जैविक तुल्यता निम्नलिखित मापदंडों द्वारा निर्धारित की जाती है। जेनरिक और ड्रग तुल्यता। जैव समानता डेटा का उपयोग

दुनिया के किसी भी देश में दवा नीति का अंतिम लक्ष्य आबादी को सुरक्षित, प्रभावी, उच्च गुणवत्ता और वहनीय प्रदान करना है दवाओं. इस नीति में प्रमुख बिंदुओं में से एक जेनेरिक दवाओं का व्यापक उपयोग है।

यू.एस. रुडिक, इंस्टीट्यूट ऑफ थेरेपी का नाम एल.टी. यूक्रेन के माइनर एकेडमी ऑफ मेडिकल साइंसेज, खार्कोव

सबसे अधिक बार, जेनरिक का उपयोग सामाजिक रूप से महत्वपूर्ण बीमारियों के लिए किया जाता है जिनमें उच्च प्रसार होता है (धमनी उच्च रक्तचाप, पुरानी हृदय विफलता, तपेदिक, मधुमेहऔर आदि।)। इस संबंध में, यह स्पष्ट है कि सामाजिक के पाठ्यक्रम और परिणाम पर अनुकूल प्रभाव पड़ता है महत्वपूर्ण रोगअपेक्षाकृत किफायती और उच्च गुणवत्ता वाले जेनरिक का उपयोग करके ही हासिल किया जा सकता है।

डब्ल्यूएचओ की परिभाषा के अनुसार, "जेनेरिक" शब्द का अर्थ चिकित्सा पद्धति में इस्तेमाल की जाने वाली दवा से है, जो एक अभिनव (मूल) दवा के साथ परस्पर क्रिया करती है, जो एक नियम के रूप में, निर्माता कंपनी से लाइसेंस के बिना उत्पादित होती है और एक की समाप्ति के बाद बेची जाती है। पेटेंट या अन्य अनन्य अधिकार।

एक सामान्य उत्पाद को निम्नलिखित मानदंडों को पूरा करना चाहिए:

• मूल दवा के समान सक्रिय संघटक होते हैं;
• समान जैवउपलब्धता है;
• उसी में जारी खुराक की अवस्था;
• गुणवत्ता, दक्षता और सुरक्षा बनाए रखना;
• पेटेंट संरक्षण नहीं है;
• मूल दवा की तुलना में कम लागत है;
• फार्माकोपियल आवश्यकताओं का अनुपालन, जीएमपी (अच्छे विनिर्माण अभ्यास) शर्तों के तहत उत्पादित किया जाना;
• उपयोग और सावधानियों के लिए समान संकेत हैं।

जैसा कि नैदानिक ​​​​अभ्यास से पता चलता है, एक ही दवा के रूपों और खुराक में एक ही सक्रिय सामग्री वाले औषधीय उत्पाद, लेकिन विभिन्न उद्यमों में उत्पादित, दोनों के संदर्भ में महत्वपूर्ण रूप से भिन्न हो सकते हैं चिकित्सीय प्रभावकारिता, और उनके चिकित्सा उपयोग के लिए निर्देशों में प्रदान की गई प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की आवृत्ति की आवृत्ति।

ईयू निर्देश 2001/83 भी मूल को परिभाषित करता है इसी तरह की दवाएं. एक औषधीय उत्पाद अनिवार्य रूप से मूल उत्पाद के समान ही होता है यदि वह के संबंध में समान मात्रात्मक और गुणात्मक संरचना के मानदंडों को पूरा करता है सक्रिय सामग्रीएक ही खुराक के रूप में, और जैव-समतुल्य है, जब तक कि यह वैज्ञानिक रूप से स्पष्ट नहीं है कि यह सुरक्षा और प्रभावकारिता के मामले में मूल दवा से अलग है।

डॉक्टर और मरीज दोनों के लिए मुख्य मुद्दों में से एक जेनेरिक और मूल दवाओं की अदला-बदली की समस्या है।

अंतर्राष्ट्रीय समुदाय, राष्ट्रीय स्वास्थ्य सेवाएं विभिन्न कंपनियों द्वारा उत्पादित जेनेरिक दवाओं की प्रभावशीलता और सुरक्षा के मूल्यांकन के लिए साक्ष्य-आधारित मानदंड विकसित करने और व्यवहार में लाने में रुचि रखती हैं।

आधुनिक अवधारणाओं के अनुसार, एक जेनेरिक और एक दवा-ब्रांड की अनुरूपता तीन महत्वपूर्ण घटकों पर आधारित होती है, जिन्हें फार्मास्युटिकल, फार्माकोकाइनेटिक और चिकित्सीय तुल्यता कहा जाता है।

यूरोप में, दवाओं को माना जाता है औषधीय रूप से समकक्ष, यदि उनमें समान मात्रा में और समान खुराक के रूप में समान सक्रिय पदार्थ होते हैं, तो समान या समान मानकों की आवश्यकताओं को पूरा करते हैं।

अमेरिकी परिभाषा के अनुसार, औषधीय रूप से समकक्ष दवाओं में एक ही खुराक के रूप में समान सक्रिय तत्व होते हैं, प्रशासन के एक ही मार्ग के लिए अभिप्रेत हैं और सक्रिय पदार्थों की शक्ति या एकाग्रता में समान हैं।

लेकिन फ़ार्मास्यूटिकल रूप से समकक्ष एजेंट आवश्यक रूप से चिकित्सीय रूप से समकक्ष नहीं होंगे, अर्थात। ऐसे, जिसके उपयोग के बाद एक ही दाढ़ की खुराक में, प्रभावकारिता और सुरक्षा के संदर्भ में प्रभाव वास्तव में समान होता है। हाँ, में पंजीकृत रूसी संघएरिथ्रोमाइसिन जब उच्च आवृत्ति के साथ अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है, तो थ्रोम्बोटिक जटिलताएं होती हैं, जबकि यूरोप में एबट से एरिथ्रोमाइसिन का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है अंतःशिरा प्रशासन, जबकि अंतःशिरा जलसेक के लिए सबसे सुरक्षित मैक्रोलाइड एंटीबायोटिक माना जाता है।

दवा के उपयोग की सुरक्षा में सहायक पदार्थ एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। जेनेरिक दवाएं बनाते समय, मूल संरचना को संरक्षित करने की आवश्यकता होनी चाहिए excipientsए, जो, हालांकि, हमेशा ज्ञात नहीं होता है। डब्ल्यूएचओ की सिफारिशों के आधार पर जेनेरिक दवाओं में सहायक सामग्री के उपयोग को नियंत्रित किया जाता है।

मूल्यांकन करते समय फार्माकोकाइनेटिक तुल्यता (या जैव समानता)मानव शरीर में दवाओं के अवशोषण और वितरण की विशेषताओं की तुलना की जाती है। डब्ल्यूएचओ की परिभाषा के अनुसार, "दो औषधीय उत्पादों को जैव-समतुल्य माना जाता है यदि वे औषधीय रूप से समकक्ष हैं, समान जैवउपलब्धता है और, जब एक ही खुराक पर प्रशासित किया जाता है, तो पर्याप्त प्रभावकारिता और सुरक्षा प्रदान करते हैं।"

यूरोपीय संघ (ईयू) और संयुक्त राज्य अमेरिका के देशों में अपनाई गई परिभाषाएँ कुछ भिन्न हैं।

यूरोपीय सूत्रीकरण के अनुसार, दो औषधीय उत्पाद जैव-समतुल्य हैं यदि वे औषधीय रूप से समकक्ष या वैकल्पिक हैं और यदि उनकी जैवउपलब्धता (दर और अवशोषण की सीमा) एक ही दाढ़ की खुराक पर प्रशासन के बाद इस हद तक समान है कि उनकी प्रभावकारिता और सुरक्षा अनिवार्य रूप से समान है। .

अमेरिकी परिभाषा के अनुसार, जैव-समतुल्य दवाएं औषधीय रूप से समकक्ष या औषधीय रूप से वैकल्पिक दवाएं हैं जिनकी समान प्रयोगात्मक परिस्थितियों में परीक्षण किए जाने पर तुलनीय जैवउपलब्धता होती है।

एक जैव-तुल्यता अध्ययन अनिवार्य रूप से (मौखिक उत्पादों के लिए) एक तुलनात्मक जैवउपलब्धता परीक्षण है। प्रत्येक अध्ययन दवा के लिए, अवशोषण की पूर्णता की विशेषता वाले मुख्य फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर निर्धारित किए जाने चाहिए: एकाग्रता-समय वक्र (एयूसी) के तहत क्षेत्र, अवशोषण की दर (सी अधिकतम, टी अधिकतम) और सक्रिय पदार्थ के विसर्जन की दर (के एल, टी 1/2)। यह निष्कर्ष निकालने के लिए कि इन मापदंडों में कोई अंतर नहीं है, विचरण का विश्लेषण लागू किया जाता है और 90% विश्वास अंतराल की गणना की जाती है। तुल्यता की पुष्टि करने के लिए, यह आवश्यक है कि अध्ययन दवा के जैवउपलब्धता मापदंडों के अनुपात का 90% विश्वास अंतराल -80 और +125% संदर्भ दवा के मूल्यों से आगे न जाए।

साथ ही, यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि दवाओं की जैव समानता के बारे में बात करना असंभव है यदि यह सुनिश्चित नहीं है कि दवा का उत्पादन कहां और कैसे किया गया था। यदि इस बात की कोई निश्चितता नहीं है कि जिस उत्पादन स्थल पर इस दवा का निर्माण किया गया है, वह जीएमपी आवश्यकताओं का अनुपालन करती है, तो जैव-तुल्यता अध्ययन, साथ ही अन्य नैदानिक ​​परीक्षणों में संलग्न होना व्यर्थ है, क्योंकि दवाओं की गुणवत्ता बैच से बैच तक बनाए नहीं रखी जाती है। वैश्विक अर्थ में, जीएमपी एक दवा में गुणवत्ता का चरण-दर-चरण, व्यवस्थित और चरण-दर-चरण "एम्बेडिंग" है। इस संबंध में, जैव-समतुल्यता अध्ययन का केवल एक हिस्सा है सामान्य प्रणालीदवाओं की गुणवत्ता आश्वासन।

सभी जेनरिकों में जैव-समतुल्यता सिद्ध होनी चाहिए, क्योंकि सिद्धांत रूप में केवल जैव-समतुल्य दवाओं में समान नैदानिक ​​प्रभावकारिता और सुरक्षा प्रोफ़ाइल हो सकती है।

1984 में, संयुक्त राज्य अमेरिका के राष्ट्रपति ने कानून में एक कानून पर हस्ताक्षर किए, जिसके लिए FDA (खाद्य एवं औषधि प्रशासन) को अनुमोदित नुस्खे और ओवर-द-काउंटर दवाओं की सूची सार्वजनिक रूप से उपलब्ध कराने की आवश्यकता थी। इस कानून ने पहली बार एक नई धारणा पेश की कि जैव-समतुल्य दवाएं चिकित्सीय रूप से समकक्ष हैं और इसलिए विनिमेय हैं। संस्करण चिकित्सीय तुल्यता मूल्यांकन के साथ स्वीकृत दवा उत्पाद- एक सूची कहा जाता है "ऑरेंज बुक" (ऑरेंज बुक), - उनकी सुरक्षा और प्रभावकारिता के आधार पर FDA द्वारा अनुमोदित दवाओं की पहचान करता है। ऑरेंज बुक की स्थिति के बारे में बोलते हुए, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि सूची का उपयोग करके दवाओं के चिकित्सीय तुल्यता के अपने मूल्यांकन के बारे में सूचित करके, एफडीए एक दवा के चुनाव पर जनता, विशेषज्ञों और अधिकृत निकायों को अपनी सिफारिशें प्रदान करता है। इस तरह के मूल्यांकन को किसी विशेष दवा के उपयोग पर प्रतिबंध के रूप में या इस बात के प्रमाण के रूप में नहीं लिया जाना चाहिए कि उनमें से एक दूसरे के लिए बेहतर है। ऑरेंज बुक ज्यादातर मल्टीसोर्स दवाओं को एक-दूसरे से अलग करने का काम नहीं करती है, लेकिन यह बताती है कि उपलब्ध टूल ने संदर्भ उत्पाद के लिए उनकी चिकित्सीय तुल्यता साबित करने की समस्या को हल किया है या नहीं। चिकित्सीय तुल्यता एक वैज्ञानिक निर्णय है, जबकि सामान्य प्रतिस्थापन की लागत-बचत प्रथा भी सामाजिक और आर्थिक विचारों पर आधारित है।

ऑरेंज बुक के बारे में आया क्योंकि, स्वास्थ्य सेवा प्रणाली में पैसे बचाने के लिए, संयुक्त राज्य में लगभग हर राज्य ने सामान्य प्रतिस्थापन को प्रोत्साहित करने के लिए कानून और / या नियम बनाए हैं। इन कानूनों के कार्यान्वयन के लिए दवाओं की एक सकारात्मक या नकारात्मक सूची बनाने की आवश्यकता थी (वे जो मूल दवा को या तो बदल सकती हैं या नहीं)। FDA विशेषज्ञों ने एक एकल औषधि सूत्र तैयार किया है, जिसमें औषधियों की चिकित्सीय तुल्यता का मूल्यांकन पत्र कोड के रूप में प्रस्तुत किया गया था। चिकित्सीय तुल्यता का वर्णन करने वाले अक्षर कोडों की प्रणाली आपको शीघ्रता से यह निर्धारित करने की अनुमति देती है कि क्या एक निश्चित दवा को संदर्भ एक (पहला अक्षर) के जैव-समतुल्य होने के लिए स्थापित किया गया है और एफडीए मूल्यांकन (दूसरा पत्र) के बारे में अतिरिक्त जानकारी प्राप्त करने के लिए। जिन दो मुख्य श्रेणियों में जेनेरिक दवाओं को वर्गीकृत किया जा सकता है, उन्हें ए और बी लेबल किया जाता है।श्रेणी ए में वे दवाएं शामिल हैं जो चिकित्सीय रूप से अन्य फ़ार्मास्यूटिकल रूप से समकक्ष उत्पादों के बराबर हैं जिनके लिए:

• कोई ज्ञात या संदिग्ध जैव-समतुल्यता समस्या नहीं; उन्हें खुराक के रूप के आधार पर एए, एएन, एओ, एपी या एटी अक्षरों द्वारा नामित किया गया है;
• जैव-समतुल्यता के साथ वास्तविक या संभावित समस्याओं को जैव-समतुल्यता के पर्याप्त प्रमाण द्वारा हल किया जा सकता है; ऐसे मामलों में, पदनाम AB का उपयोग किया जाता है।

कोड बी उन दवाओं को दर्शाता है जिन्हें एफडीए वर्तमान में अन्य औषधीय रूप से समकक्ष उत्पादों के लिए चिकित्सीय रूप से गैर-समतुल्य मानता है, अर्थात वास्तविक या संभावित जैव-समतुल्यता समस्याओं को पर्याप्त जैव-समतुल्यता निर्धारण द्वारा हल नहीं किया जा सकता है। अक्सर समस्या विशिष्ट खुराक के रूप में होती है, न कि सक्रिय संघटक के साथ। ऐसे मामलों में, पदनाम बीसी, बीडी, बीई, बीएन, बीपी, बीआर, बीएस, बीटी, बीएक्स या बी लागू होते हैं।

एक समय में, FDA ने फार्मास्युटिकल कंपनियों की गतिविधियों के साथ-साथ चिकित्सा उत्पादों के वितरकों (तथाकथित प्रायोजकों) के स्वामित्व या प्रभावित उद्यमों पर एक मसौदा गाइड प्रकाशित किया था। सार्वजनिक सुनवाई और मसौदे की चर्चा की आवश्यकता इस तथ्य के कारण थी कि व्यक्तियों और लोगों के समूहों ने राज्य विधानसभाओं, फार्मास्युटिकल संगठनों और दवा नियंत्रण समितियों से संपर्क किया, कुछ दवाओं की अदला-बदली की समस्या के बारे में चिंता व्यक्त की, विशेष रूप से सीमित चिकित्सीय दवाओं के साथ। अनुक्रमणिका। वे विशेष रूप से इस बात में रुचि रखते थे कि क्या इस तरह की दवाओं की सुरक्षा और प्रभावकारिता बदल जाएगी, अगर एक प्रसिद्ध निर्माता की दवा के बजाय, एफडीए द्वारा चिकित्सीय रूप से समकक्ष के रूप में मान्यता प्राप्त दवा, लेकिन एक पंजीकृत ट्रेडमार्क द्वारा संरक्षित नहीं थी, को बदल दिया गया था। 1998 में, इस मुद्दे को स्पष्ट करने के लिए FDA स्वास्थ्य आयुक्त स्टुअर्ट एल. नाइटिंगेल का एक पत्र प्रकाशित किया गया था। नीचे उसका सारांश है: "दवाओं के लिए चिकित्सीय तुल्यता के निर्धारण के आधार पर, FDA ने एक बयान जारी किया है:

• किसी प्रसिद्ध ब्रांड को अपंजीकृत ब्रांड से बदलते समय अतिरिक्त नैदानिक ​​परीक्षणों की आवश्यकता नहीं होती है;
• दवा के सूत्र या निर्माण प्रक्रिया को बदलते समय कोई विशेष सावधानी बरतने की आवश्यकता नहीं है, बशर्ते कि ये परिवर्तन FDA द्वारा FDA के कानूनों और विनियमों के अनुसार अनुमोदित हों;
• जैसा कि ऑरेंज बुक में कहा गया है, एफडीए के अनुसार, चिकित्सीय रूप से समकक्ष पाए जाने वाली दवाओं से समान नैदानिक ​​प्रभाव होने की उम्मीद की जा सकती है, भले ही दवा ज्ञात हो या नई;
• किसी भी दवा वर्ग को किसी अन्य वर्ग से अलग व्यवहार करने की कोई आवश्यकता नहीं है यदि एफडीए ने प्रश्न में दवाओं के लिए चिकित्सीय तुल्यता निर्धारित की है।"

एफडीए के मुताबिक, चिकित्सीय समकक्षदवाओं को निम्नलिखित सामान्य आवश्यकताओं को पूरा करने के लिए माना जाता है:

ए) उनकी प्रभावशीलता और सुरक्षा सिद्ध हो गई है;

बी) वे औषधीय रूप से समकक्ष हैं, अर्थात्:

• एक ही खुराक के रूप में समान सक्रिय अवयवों की समान मात्रा होती है और प्रशासन के एक ही मार्ग के लिए अभिप्रेत है;
• शक्ति, गुणवत्ता, शुद्धता और पहचान के लिए आवश्यकताओं को पूरा करना;

ग) जैव समतुल्य हैं, अर्थात्:

• कोई ज्ञात या संभावित जैव-समतुल्यता मुद्दे नहीं हैं और वे इन विट्रो मानक को पूरा करते हैं, या
• यदि मौजूदा ज्ञात या संभावित समस्याओं को जैव-समतुल्यता अध्ययन आयोजित करके समाप्त किया जा सकता है;

घ) निर्देशों में पर्याप्त निर्देश;

ई) जीएमपी आवश्यकताओं के अनुसार निर्मित।

डब्ल्यूएचओ की परिभाषा के अनुसार, दो दवाओं को चिकित्सीय रूप से समकक्ष माना जाता है यदि वे औषधीय रूप से समकक्ष हैं, दवा पदार्थ की समान जैव उपलब्धता है और जब एक ही दाढ़ की खुराक पर प्रशासित किया जाता है, तो उनकी कार्रवाई उचित प्रभावकारिता और सुरक्षा प्रदान करती है।

इस प्रकार, चिकित्सीय तुल्यता विनिमेयता के लिए एक बुनियादी आवश्यकता है। दवाई.

यूरोपीय संघ के देशों, संयुक्त राज्य अमेरिका, रूसी संघ, आदि के लिए अपनाई गई जेनेरिक दवाओं के चिकित्सा और जैविक गुणवत्ता नियंत्रण के लिए दवाओं की जैव समानता का निर्धारण मुख्य मानदंड है।

यह माना जाता है कि यदि दवाओं की जैव-समतुल्यता सिद्ध हो जाती है, तो जेनेरिक दवाओं के अतिरिक्त नैदानिक ​​परीक्षण करने की कोई आवश्यकता नहीं है, क्योंकि जैव-समतुल्यता की उपस्थिति इंगित करती है कि अध्ययन दवा की सभी प्रभावकारिता और सुरक्षा संकेतक तुलनीय हैं।बायोइक्विवेलेंस परीक्षण स्वस्थ स्वयंसेवकों या रोगियों में नैदानिक ​​​​अध्ययन हैं जिन्हें एक जांच औषधीय उत्पाद के प्रशासन के लिए संकेत दिया गया है।

जेनेरिक दवाओं की जैव-समतुल्यता का मूल्यांकन प्रासंगिक अंतरराष्ट्रीय और राष्ट्रीय मानकों द्वारा कड़ाई से नियंत्रित किया जाता है। वर्तमान में, यूक्रेन में, दवा बाजार के गहन विस्तार के कारण, विभिन्न उत्पादन की दवाओं के एनालॉग्स के बीच प्रतिस्पर्धा बढ़ रही है। उनमें से कई (विशेषकर घरेलू दवाओं के लिए) की जैव-समतुल्यता सिद्ध नहीं हुई है। इन दवाओं के सीमित कार्यक्रम पर आयोजित नैदानिक ​​परीक्षण हमेशा उनकी प्रभावशीलता और सुरक्षा के बारे में पर्याप्त वस्तुनिष्ठ जानकारी प्रदान नहीं कर सकते हैं।

पर दिशा निर्देशोंडब्ल्यूएचओ विभिन्न स्रोतों (तथाकथित मल्टीसोर्स ड्रग्स) से उपलब्ध समान दवाओं की अदला-बदली का निर्धारण करने के लिए नोट करता है कि चिकित्सीय तुल्यता की पुष्टि करने के लिए अक्सर जैव-समतुल्यता का उपयोग किया जाता है. हालाँकि, यह भी संभव है अन्य दृष्टिकोण, अर्थात्:

1. फार्माकोडायनामिक विशेषताओं का तुलनात्मक निर्धारण (उदाहरण के लिए, पुतली का फैलाव, हृदय गति या रक्तचाप में परिवर्तन), जब फार्माकोडायनामिक प्रतिक्रिया को मापना आसान होता है या फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों की तुलना में अधिक विश्वसनीय होता है, या दवाओं के लिए स्थानीय कार्रवाई;
2. एक सीमित दायरे में तुलनात्मक नैदानिक ​​परीक्षण, जब न तो फार्माकोकाइनेटिक और न ही फार्माकोडायनामिक अध्ययन निर्णायक सबूत प्रदान करते हैं;
3. इन विट्रो परीक्षणों में, उदाहरण के लिए, एक खुराक के रूप (विघटन परीक्षण) की घुलनशीलता का निर्धारण, जिसमें कई बिंदुओं पर स्थापित घुलनशीलता प्रोफ़ाइल के रूप में शामिल है।

अंत में, कुछ मामलों में, चिकित्सीय समकक्षता के विशिष्ट प्रमाण की आवश्यकता नहीं होती है, उदाहरण के लिए, बशर्ते कि सभी रासायनिक (जैसे, अशुद्धता प्रोफ़ाइल), दवा (जैसे, स्थिरता) और विनिर्माण (जीएमपी) संकेतक चुने हुए संदर्भ के अनुरूप हों। दूसरे शब्दों में, यह माना जाता है कि इन मामलों में तकनीकी मापदंडों की अनुरूपता अपने आप में चिकित्सीय तुल्यता की गारंटी देती है। सभी मामलों में, हम दवाओं के साथ तुलनात्मक परीक्षणों के बारे में बात कर रहे हैं, जिनकी चिकित्सीय प्रभावकारिता सिद्ध मानी जाती है।

पूर्वगामी के आधार पर, यह स्पष्ट है कि चिकित्सीय तुल्यता में फार्मास्युटिकल तुल्यता और मानदंडों में से एक शामिल है:

• मनुष्यों में जैव समानता का अध्ययन;
• मनुष्यों में फार्माकोडायनामिक अध्ययन;
• क्लिनिकल परीक्षण;
• इन विट्रो विघटन परीक्षण (कुछ मामलों में)।

सामान्य उत्पादन और गुणवत्ता नियंत्रण भी excipients पर निर्भर करते हैं। उनके लिए आवश्यकताएं सक्रिय पदार्थ के समान होनी चाहिए। Excipients या ड्रग शेल की संरचना में कोई भी परिवर्तन दवा की गुणवत्ता, इसकी जैव उपलब्धता, विषाक्त या एलर्जी की घटनाओं को महत्वपूर्ण रूप से बदल सकता है।

चिकित्सीय तुल्यता की अवधारणा केवल उन्हीं सक्रिय अवयवों वाली दवाओं पर लागू होती है और एक ही नैदानिक ​​स्थितियों (उदाहरण के लिए, सिरदर्द के लिए निर्धारित पेरासिटामोल और एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड) में उपयोग किए जाने वाले विभिन्न चिकित्सीय उत्पादों पर लागू नहीं होती है।

एक औषधीय उत्पाद जो चिकित्सीय तुल्यता के लिए उपरोक्त मानदंडों को पूरा करता है, उसे ऐसा माना जाता है, भले ही वह कुछ विशेषताओं में भिन्न हो, जैसे कि फॉर्म, टैबलेट मार्किंग, पैकेजिंग, एक्सीसिएंट्स (डाई, प्रिजर्वेटिव सहित), समाप्ति तिथि और निर्देशों में न्यूनतम अंतर। (उदाहरण के लिए, फार्माकोकाइनेटिक्स पर एक विशिष्ट जानकारी की उपस्थिति), साथ ही भंडारण की स्थिति।यदि किसी विशेष रोगी के उपचार में इस तरह के अंतर महत्वपूर्ण हैं, तो डॉक्टर की आवश्यकता हो सकती है कि एक विशेष ब्रांड उसे फार्मेसी से निकाल दिया जाए। इस सीमा के अलावा, FDA का मानना ​​है कि चिकित्सीय रूप से समकक्ष के रूप में वर्गीकृत दवाओं को प्रतिस्थापित किया जा सकता है, जो पूरी तरह से निर्धारित दवा के अपेक्षित प्रभाव और सुरक्षा प्रोफ़ाइल को बनाए रखने के लिए प्रतिस्थापन पर निर्भर करता है।

यह स्वीकार किया जाना चाहिए कि यूरोपीय संघ और अमेरिका दोनों में, कई विशेषज्ञ फार्माकोकाइनेटिक तुल्यता पर सवाल उठाते हैं क्योंकि ड्रग इंटरचेंजबिलिटी का आकलन करने का एकमात्र तरीका है।कई प्रकाशन दवाओं की जैव समानता के अध्ययन में महत्वपूर्ण कार्यप्रणाली संबंधी कमियों को इंगित करते हैं, जिससे यह तथ्य सामने आ सकता है कि ब्रांडेड और जेनेरिक दवाओं के बीच मौजूदा अंतर की पहचान नहीं की जाएगी। यूरोपीय आवश्यकताओं और एफडीए नियमों के अनुसार, व्यक्तिगत फार्माकोकाइनेटिक संकेतक 20% तक भिन्न हो सकते हैं। यह माना जाता है कि रक्त प्लाज्मा में सक्रिय घटक की सांद्रता में -20 से + 25% तक की उतार-चढ़ाव चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं है, हालांकि, बुजुर्ग रोगियों या रोगियों के अन्य कमजोर समूहों के लिए, यहां तक ​​​​कि एकाग्रता में इस तरह के मामूली परिवर्तन भी होते हैं। औषधीय पदार्थ के जोखिम को बढ़ा सकता है दुष्प्रभाव.

उदाहरण के लिए, यह माना जाता है कि कुछ सीमाएं दवाओं के अस्तित्व से जुड़ी हो सकती हैं, जो रक्त प्लाज्मा में दवा के चिकित्सीय सांद्रता के अपेक्षाकृत छोटे प्रसार (कुछ एंटीडिपेंटेंट्स - पेरोक्सेटीन, फ्लुओक्सेटीन, सीतालोप्राम) और / या गैर-रेखीय फार्माकोकाइनेटिक्स द्वारा विशेषता हैं। (मानदंड और एंटीपीलेप्टिक दवाएं)।

इस स्थिति में, इस पैरामीटर में भी छोटे परिवर्तन, जो जैव-समतुल्यता परीक्षण (-20 से + 25% तक) की स्वीकार्य सीमा के भीतर हैं, नैदानिक ​​प्रभावकारिता और/या सहनशीलता के लिए महत्वपूर्ण हो सकते हैं।

फलस्वरूप, ब्रांडेड और जेनेरिक दवाओं के गुणों में महत्वपूर्ण विसंगतियां संभव हैं. उदाहरण के लिए, 100% से नीचे जैव-समतुल्यता मान के साथ, दवा प्रभावी नहीं हो सकती है। इसके विपरीत, माना संकेतक में वृद्धि के साथ, साइड इफेक्ट की संख्या में वृद्धि की उम्मीद की जानी चाहिए। विशेष रूप से चिंता कम चिकित्सीय सूचकांक वाली दवाएं हैं (दवा की न्यूनतम प्रभावी खुराक और इसकी अधिकतम जहरीली खुराक के बीच का अंतर) - डिगॉक्सिन, फ़िनाइटोइन, कार्बामाज़ेपिन, साइक्लोस्पोरिन, वारफारिन। इस स्थिति में फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन के लिए आवश्यकताओं को सख्त और विस्तारित करने की आवश्यकता है। मापदंडों में अंतर को 10-15% तक कम करने के मुद्दे पर चर्चा की जा रही है, जिससे बॉर्डरलाइन फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों वाली दवाओं की संख्या कम हो जाएगी।

बायोइक्विवेलेंस परीक्षण के उपयोग पर एक और सीमा फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों में महत्वपूर्ण परिवर्तनशीलता के साथ दवाओं (सेराट्रलाइन, फ्लुओक्सेटीन, क्लोरप्रोमाज़िन, क्लोज़ापाइन) के अस्तित्व को लागू करती है, जो विशेष रूप से, दवा चयापचय प्रक्रियाओं की जटिलता (साइटोक्रोम सिस्टम, की उपस्थिति) पर निर्भर करती है। कई उत्सर्जन मार्ग, आदि।) ऐसी परिवर्तनशीलता प्रकृति में "अंतर-व्यक्तिगत" हो सकती है। एक मामले में, यह जुड़ा हुआ है, उदाहरण के लिए, साइटोक्रोम के आनुवंशिक बहुरूपता के साथ, जो विभिन्न जनसंख्या आबादी में मनाया जाता है, दूसरे में, इन एंजाइमों की कार्यात्मक स्थिति के साथ, जो विभिन्न बाहरी प्रभावों के प्रभाव में एक ही व्यक्ति में बदलता है। कारक (उदाहरण के लिए, अंगूर के रस का उपयोग)। इसलिए, एक समान आहार का सेवन करने वाले स्वयंसेवकों के एक छोटे समूह पर किए गए जैव-समतुल्यता परीक्षण के परिणाम वास्तविक नैदानिक ​​स्थितियों के लिए मान्य नहीं हो सकते हैं।

एकल का उपयोग करने के लिए एक गंभीर रूप से कथित प्रवृत्ति भी है प्रतिदिन की खुराकदवाएं।

यह ज्ञात है कि कई दवाएं (एमियोडेरोन, डिजिटलिस तैयारी, साइकोट्रोपिक दवाएं) एक निश्चित अवधि में बार-बार निर्धारित की जाती हैं, और नैदानिक ​​​​प्रभाव प्राप्त करने के लिए, दवा की एक स्थिर (चिकित्सीय) एकाग्रता प्राप्त करना आवश्यक है। रक्त प्लाज्मा और / या ऊतक, जो स्वस्थ स्वयंसेवकों में जैव-समतुल्यता अध्ययन में उपयोग किए जाने वाले की तुलना में काफी अधिक हो सकता है।

यह भी ध्यान में रखना चाहिए कि वास्तव में क्लिनिकल अभ्यासजेनेरिक दवाएं लंबे समय से मरीजों द्वारा ली जाती हैं अलग अलग उम्र, लिंग, शरीर का वजन, अक्सर कॉमरेड (कॉमोर्बिड) पैथोलॉजी से पीड़ित होता है। ऐसी स्थिति में, ब्रांडेड और जेनेरिक दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक गुण, उनके बीच छोटे रासायनिक अंतर होने के कारण, काफी भिन्न हो सकते हैं। पैथोलॉजी एक निश्चित मूल्य प्राप्त करती है जठरांत्र पथ. इस रोग के रोगियों को जटिल तंत्रदवा का अवशोषण आसानी से बिगड़ा हुआ है। साथ ही, ब्रांडेड और जेनेरिक दवाओं की रासायनिक संरचना में मामूली अंतर भी उनकी जैव समानता का उल्लंघन कर सकता है।

विशेष रूप से, ऐसी स्थिति उत्पन्न हो सकती है जब जेनरिक में उपयोग किए जाने वाले निष्क्रिय फॉर्मूलेशन (फिलर्स) एक खुराक में निर्धारित किए जाने पर, दवाओं के अवशोषण, वितरण और चयापचय को प्रभावित किए बिना, लंबे समय तक उपयोग के साथ गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट, यकृत या की कार्यात्मक स्थिति को प्रभावित कर सकते हैं। गुर्दे इस तरह से कि दवाओं की फार्माकोकाइनेटिक तुल्यता काफी बिगड़ा हुआ है।

एक उदाहरण के रूप में, हम मूल और सामान्य निकरगोलिन तैयारियों के अंशों की विभिन्न रचनाओं का हवाला दे सकते हैं, जिनका व्यापक रूप से विभिन्न आयु के रोगियों द्वारा उपयोग किया जाता है, जिनमें बुजुर्ग रोगी भी शामिल हैं, जो अक्सर कई प्रकार की बीमारियों से पीड़ित होते हैं। सहवर्ती रोगआंतरिक अंग।

सहवर्ती दैहिक विकृति की उपस्थिति भी एक अन्य समस्या से जुड़ी है जो जैव-समानता परीक्षण के परिणामों के नैदानिक ​​​​उपयोग को महत्वपूर्ण रूप से जटिल बनाती है। स्वस्थ स्वयंसेवकों के विपरीत, सहरुग्णता वाले रोगियों को अक्सर विभिन्न सोमाटोट्रोपिक दवाएं लेने के लिए मजबूर किया जाता है, विशेष रूप से, जो पेरिस्टलसिस को बढ़ाते या घटाते हैं, जो आंत में दवा के विनाश को प्रभावित करते हैं। यह संभव है कि यह प्रभाव, विद्यमान होने के कारण, यद्यपि न्यूनतम, भिन्नताओं के कारण हो रासायनिक संरचनामूल और जेनेरिक दवाएं अस्पष्ट हो सकती हैं। तदनुसार, इन दवाओं की जैव-समतुल्यता को बदलने के लिए स्थितियां उत्पन्न होती हैं।

चर्चा की गई आपत्तियां केवल सैद्धांतिक विचार नहीं हैं। प्रासंगिक प्रकाशनों में, विभिन्न दवाओं की जैव-समतुल्यता की पुन: जाँच के परिणामों के बारे में बहुत सारी जानकारी है। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि जेनरिक का एक बड़ा हिस्सा इस तरह के परीक्षण में विफल रहता है। तो, 1995-1996 में यूके में आयोजित किया गया। 2427 जेनेरिक दवाओं के विश्लेषण में 228 महत्वपूर्ण अंतर पाए गए। संयुक्त राज्य अमेरिका में कोई कम हड़ताली डेटा प्राप्त नहीं हुआ था। FDA ने पाया है कि देश में उपलब्ध 20% तक ब्रांडेड और जेनेरिक दवाएं बायोइक्विवेलेंट नहीं हैं और इसलिए इनका परस्पर उपयोग नहीं किया जा सकता है।

एनालाप्रिल की तैयारी के नैदानिक ​​गैर-समतुल्यता के उदाहरण दिए गए हैं। यह दिखाया गया है कि रोगियों में रक्तचाप के लक्ष्य स्तर को प्राप्त करने में नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता धमनी का उच्च रक्तचापजाने-माने निर्माताओं के 4 जेनेरिक एनालाप्रिल मूल दवा (रेनिटेक, एमएसडी) की तुलना में कम थे। अध्ययन किए गए जेनरिक फार्माकोकाइनेटिक रूप से रेनिटेक के बराबर थे। प्राप्त परिणामों के आधार पर, लेखकों ने निष्कर्ष निकाला कि जेनेरिक एनालाप्रिल की तैयारी की चिकित्सीय समानता समान नहीं है।

धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में मूल इंडैपामाइड (आरिफॉन, सर्वियर) और इसके जेनरिक की चिकित्सीय गैर-समतुल्यता की रिपोर्ट वी.आई. पेट्रोव एट अल। , जबकि तुलनात्मक दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल मेल खाते थे।

विशेष महत्व रोगाणुरोधी दवाओं के लिए जेनरिक की समानता है, क्योंकि कम रोगाणुरोधी गतिविधि से चिकित्सा की नैदानिक ​​प्रभावशीलता में कमी हो सकती है, जो गंभीर रूप से बीमार रोगियों के उपचार में विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, और रोगाणुओं के प्रतिरोधी रूपों का तेजी से प्रसार होता है। मूल फ्लुकोनाज़ोल (डिफ्लुकन, फाइज़र) और जेनेरिक दवाओं की माइकोलॉजिकल गतिविधि के एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि जेनेरिक दवाओं की गतिविधि विभिन्न प्रकारजीनस कैंडिडा का कवक डिफ्लुकन की तुलना में 2 गुना कम है। उसी समय, जेनरिक मूल दवा के जैव-समतुल्य थे।

प्रकाशनों में से एक एबॉट द्वारा उत्पादित मूल क्लैरिथ्रोमाइसिन की गुणवत्ता और एशिया और लैटिन अमेरिका के 13 देशों से इसकी 40 जेनरिक की गुणवत्ता के तुलनात्मक विश्लेषण पर डेटा प्रदान करता है। यह पता चला कि 8 तैयारियों में सक्रिय पदार्थ की सामग्री डेवलपर कंपनी के मानकों को पूरा नहीं करती थी, 28 जेनरिक में विघटन पर जारी सक्रिय संघटक की मात्रा मूल की तुलना में काफी कम थी, हालांकि उन सभी में उपयुक्त था विशिष्टता। 40 में से चौबीस उत्पाद दूषित पदार्थों के लिए एबॉट की अनुशंसित 3% सीमा को पार कर गए।

मूल दवा (क्लाफोरन, होचस्ट) की तुलना में 4 पुनरुत्पादित सेफोटैक्सिम तैयारियों में ठोस कणों की मात्रा 10 गुना बढ़ गई थी। जेनरिक में निहित ये कण इस्केमिक ऊतकों में माइक्रोकिरकुलेशन को बाधित कर सकते हैं और गंभीर रोगियों में श्वसन संकट सिंड्रोम और कई अंग विफलता के विकास में योगदान कर सकते हैं।

साहित्य ब्रांडेड और जेनेरिक क्लोजापाइन (क्लोजारिल, नोवार्टिस फार्मास्यूटिकल्स और क्लोजापाइन, जेनिथ गोल्डलाइन फार्मास्यूटिकल्स) की तुलना के परिणाम प्रस्तुत करता है। अध्ययन के दौरान, यह पाया गया कि फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों के संदर्भ में इन साइकोट्रोपिक दवाओं के बीच विसंगति सिज़ोफ्रेनिया से पीड़ित 40% रोगियों में देखी गई है।

ब्रांडेड दवाओं एमिट्रिप्टिलाइन हाइड्रोक्लोराइड, नॉर्ट्रिप्टिलाइन हाइड्रोक्लोराइड, डेसिप्रामाइन, ट्रिमिप्रामाइन मैलेट और उनके जेनरिक के बीच जैव समानता में महत्वपूर्ण अंतर थे।

फ़िनाइटोइन, दवाओं के विभिन्न जेनरिकों की जैव-समतुल्यता पर 100 से अधिक अध्ययन किए गए हैं वैल्प्रोइक एसिड, जिसने मूल और जेनेरिक दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों में महत्वपूर्ण अंतर प्रकट किया।

चिकित्सीय तुल्यता के बारे में बोलते हुए, हमें आर। मोफसेन एट अल द्वारा अध्ययन का उल्लेख करना चाहिए, जो स्थिर रोगियों में असफल प्रतिस्थापन के 7 मामलों का वर्णन करता है। मानसिक स्थिति, जो एक साइको-न्यूरोलॉजिकल बोर्डिंग स्कूल में थे, उन्होंने क्लोज़ापाइन को इसके जेनेरिक के लिए ब्रांडेड किया। इस बात पर जोर दिया जाता है कि चिकित्सा में निर्दिष्ट परिवर्तन फार्मेसी द्वारा अप्रत्याशित रूप से किया गया था और न तो डॉक्टरों और न ही संस्थान के चिकित्सा कर्मचारियों को इसके बारे में पता था। उनके लिए, रोगियों में मानसिक विकारों की बहाली के लिए यह एक पूर्ण आश्चर्य था, जिसकी गंभीरता 7 में से 5 मामलों में आवश्यक थी। तत्काल उपायरोगियों को एक मनोरोग अस्पताल में स्थानांतरित करने के लिए। इसी तरह का एक मामला पैरॉक्सिटाइन (पैक्सिल) ब्रांड नाम से इसके सामान्य संस्करण में स्विच करते समय सामने आया है।

संयुक्त राज्य अमेरिका में काम कर रहे 301 न्यूरोलॉजिस्टों के एक हालिया सर्वेक्षण में, उनमें से 204 (67.8%) ने दौरे की पुनरावृत्ति का अनुभव किया और 168 (55.8%) ने साइड इफेक्ट में वृद्धि की सूचना दी जब ब्रांड-नाम एंटीपीलेप्टिक दवाओं से जेनेरिक दवाओं पर स्विच किया गया। ।

हम उन 11 मामलों का वर्णन करते हैं जिनमें ब्रांडेड लैमोट्रीजीन को उसके जेनरिक से बदलने के बाद, मिर्गी के दौरे पर नियंत्रण खो गया था।

इन अध्ययनों के परिणामस्वरूप, नॉर्वे सहित कई देशों ने ब्रांडेड एंटीपीलेप्टिक दवाओं से जेनेरिक दवाओं के रोगियों के स्थानांतरण को प्रतिबंधित करने वाले निर्णयों को अपनाया है, और जर्मनी में इस प्रक्रिया की बिल्कुल भी अनुशंसा नहीं की जाती है।

कई नियंत्रित अध्ययनों से पता चला है कि ब्रांड नाम कार्बामाज़ेपिन से जेनेरिक कार्बामाज़ेपिन में स्विच करने पर, दौरे की अचानक पुनरावृत्ति होती है।

मई 2000 में अमेरिकन जर्नल ऑफ कार्डियोलॉजी में प्रकाशित एक अन्य पेपर, 64 इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल विशेषज्ञों, इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी स्टिमुलेशन के लिए नॉर्थ अमेरिकन सोसाइटी के सदस्यों की राय का हवाला देता है, जो आवर्तक अतालता (वेंट्रिकुलर फाइब्रिलेशन, वेंट्रिकुलर टैचीकार्डिया, एट्रियल फाइब्रिलेशन और एट्रियल) के 32 मामलों की रिपोर्ट करते हैं। टैचीकार्डिया) ब्रांडेड एंटीरैडमिक दवा अमियोडेरोन (कॉर्डेरोन, सनोफी-सिंथेलाबो) को उसके जेनरिक से बदलने के दौरान।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि मूल और जेनेरिक दवाओं के चिकित्सीय तुल्यता पर भी प्रकाशन हैं। एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड अध्ययन ने क्रोनिक सिज़ोफ्रेनिया वाले आउट पेशेंट के दो समानांतर समूहों की जांच की, जिनका इलाज ब्रांड-नाम फ़्लुफ़ेनाज़िन डिकनोनेट के साथ किया गया था। पहले समूह को इसके जेनेरिक में बदल दिया गया था, दूसरे समूह को मूल दवा पर छोड़ दिया गया था। 12 सप्ताह के बाद, दोनों समूहों में स्थिति में कोई महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं हुआ, जैसा कि सकारात्मक और नकारात्मक सिंड्रोम के एक विशेष पैमाने द्वारा निर्धारित किया गया था।

पुरानी बीमारियों की बात करें तो, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि उनमें से कई की पुनरावृत्ति होती है। इसे देखते हुए, आधुनिक सिफारिशें स्टॉप थेरेपी के साथ-साथ दीर्घकालिक रखरखाव चिकित्सा प्रदान करती हैं। व्यवहार में, अक्सर ऐसी स्थिति होती है जब चिकित्सा को रोकना, जिसे अक्सर अस्पताल में किया जाता है, मूल दवा के साथ किया जाता है। भविष्य में, रोगी को छुट्टी मिलने के बाद, "आर्थिक" विचारों के कारण, इस दवा को अक्सर इसकी जेनेरिक दवा से बदल दिया जाता है। ऊपर प्रस्तुत आंकड़ों के आलोक में, यह स्पष्ट है कि प्रश्न में प्रतिस्थापन तभी संभव है जब मूल और जेनेरिक दवाओं के फार्मास्यूटिकल, फार्माकोकाइनेटिक और चिकित्सीय तुल्यता में विश्वास हो।

ऐसी रिपोर्टें हैं कि फार्मास्युटिकल बाजार में जेनेरिक दवाओं की शुरूआत से हमेशा स्वास्थ्य देखभाल की लागत कम नहीं होती है। हाल ही में कनाडा के एक अध्ययन ने विश्लेषण किया कि जेनेरिक और ब्रांड-नाम क्लोज़ापाइन के बीच रिलेप्स दरों में 11% का अंतर जेनेरिक क्लोज़ापाइन के लागत लाभ को नकार देता है। इसी तरह के डेटा एंटीपीलेप्टिक दवाओं के लिए प्राप्त किए गए थे।

उपरोक्त डेटा, कई अन्य लोगों की तरह, रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय के मुख्य नैदानिक ​​​​औषधविज्ञानी के अनुसार, प्रोफेसर यू.बी. बेलौसोव, जेनेरिक दवाओं की सस्तीता के बारे में मिथक को दूर करते हैं, क्योंकि उनके उपयोग की लागत मूल दवाओं के उपयोग की तुलना में बहुत अधिक है। आम धारणा के विपरीत कि जेनेरिक दवाएं उपचार की प्रत्यक्ष लागत को कम करती हैं, प्रतिस्पर्धा को बढ़ावा देती हैं और ब्रांडेड दवाओं के लिए कम कीमतों को बढ़ावा देती हैं, और यहां तक ​​​​कि नैदानिक ​​​​अभ्यास में लागत प्रभावी चिकित्सा प्रौद्योगिकियों को पेश करने का एक तरीका है, कुछ हालिया शोध अन्यथा सुझाव देते हैं।

वैज्ञानिक का मानना ​​है कि सस्ती जेनरिक से मूल दवाओं में संक्रमण रोगियों और समग्र रूप से समाज दोनों के लिए फायदेमंद है। उनका मानना ​​​​है कि मूल दवाओं पर प्राप्त प्रभावकारिता और सुरक्षा डेटा को उनकी प्रतियों में स्थानांतरित करना अस्वीकार्य है। केवल जेनेरिक के उत्पादन में जीएमपी आवश्यकताओं के अनुपालन के बारे में पूरी जानकारी की उपलब्धता, इसकी फार्माकोकाइनेटिक और चिकित्सीय तुल्यता जब मूल दवा के साथ तुलना की जाती है, तो जेनेरिक के फार्माकोइकोनॉमिक लाभों की खोज करना उचित होता है। अन्यथा, औपचारिक रूप से अनुकूल मूल्य संकेतक बड़ी अतिरिक्त लागतों में बदल सकते हैं, उदाहरण के लिए, अवांछित उपचार के लिए दुष्प्रभाव. यू.बी. के अनुसार बेलौसोवा, वह अभ्यास जो रूसी संघ में विकसित हुआ है, अनुमति देता है चिकित्सा आवेदनकेवल जैव-समतुल्यता डेटा पर आधारित जेनेरिक गलत है। चिकित्सीय तुल्यता निर्धारित करने के लिए, सीमित और बड़े दोनों का संचालन करना आवश्यक है नैदानिक ​​अनुसंधानएक विशिष्ट बीमारी में एक जेनेरिक दवा की प्रभावशीलता, स्पष्ट समापन बिंदुओं का उपयोग करके मूल और पुनरुत्पादित दवाओं की तुलनात्मक प्रभावशीलता का अध्ययन। चिकित्सीय तुल्यता का अर्थ प्रतिकूल प्रभावों के पंजीकरण के बाद 5 वर्षों तक गहन निगरानी के साथ जेनरिक की सुरक्षा प्रोफ़ाइल के अध्ययन का संगठन भी है।

जाहिर है, मूल दवाएं हमेशा जेनेरिक दवाओं के विरोध में रहेंगी, लेकिन फार्मास्युटिकल बाजार में उनकी प्रतिस्पर्धा मूल और जेनेरिक दोनों दवाओं के उत्पादन के लिए गुणवत्ता आवश्यकताओं के सख्त अनुपालन पर आधारित होनी चाहिए, जैव-समतुल्यता विश्लेषण के परिणामों पर, साथ ही साथ नैदानिक परीक्षण डेटा। इसलिए, क्लिनिकल प्रैक्टिस में जेनेरिक दवाओं का व्यापक उपयोग उनके फार्मास्युटिकल, फार्माकोकाइनेटिक और सबसे ऊपर, मूल दवाओं के चिकित्सीय समकक्ष के चिकित्सकों के लिए उपलब्ध स्पष्ट संकेतों पर आधारित होना चाहिए।

संदर्भों की सूची संपादकीय में है

फार्मास्युटिकल तुल्यता

औषधीय उत्पाद औषधीय रूप से समकक्ष होते हैं यदि उनमें समान सक्रिय पदार्थ समान मात्रा में और समान खुराक के रूप में होते हैं, समान या समान मानकों की आवश्यकताओं को पूरा करते हैं, और सक्रिय पदार्थों की शक्ति या एकाग्रता में समान होते हैं। अक्सर, सक्रिय पदार्थ की समान सामग्री के बावजूद, जेनेरिक दवा मूल रूप से excipients की संरचना में भिन्न होती है।

समाधान के 5 मिलीलीटर के संदर्भ में मूल दवा विगैमॉक्स और जेनेरिक मोक्सीसिन की संरचना

• विगैमॉक्स (28)
• मोक्सीसिन (29)

सक्रिय संघटक ऑक्सीफ्लोक्सासिन हाइड्रोक्लोराइड 0.02725 ग्राम मोक्सीफ्लोक्सासिन हाइड्रोक्लोराइड 0.02725 ग्राम

परिरक्षक बेंजालकोनियम क्लोराइड

अन्य अंश सोडियम क्लोराइड सोडियम क्लोराइड

बोरिक एसिड

हाइड्रोक्लोरिक एसिड और/या सोडियम हाइड्रोक्साइड (पीएच समायोजन के लिए)

इंजेक्शन के लिए पानी

जेनेरिक मोक्सीफ्लोक्सासिन हाइड्रोक्लोराइड में एक संरक्षक होता है, मूल दवा विगैमॉक्स में एक संरक्षक नहीं होता है।

जैव समानता

दो औषधीय उत्पादों को जैव-समतुल्य माना जाता है यदि वे औषधीय रूप से समकक्ष हैं, समान जैवउपलब्धता है और, जब एक ही खुराक पर प्रशासित किया जाता है, तो वे पर्याप्त प्रभावकारिता और सुरक्षा प्रदान करने के समान होते हैं। जैवउपलब्धता से तात्पर्य दवा के सक्रिय संघटक या सक्रिय घटक के अवशोषण की दर और अनुपात से है, जो आवेदन के बिंदु पर कार्य करना शुरू कर देता है।

संक्षेप में, जैव समानता शरीर के तरल पदार्थ और ऊतकों में एकाग्रता के संदर्भ में मूल और सामान्य के अवशोषण की दर और डिग्री की समानता है। तुलनात्मक जैव समानता अध्ययन के परिणामों की विश्वसनीयता काफी हद तक अनुपालन (जीएमपी - अच्छा नैदानिक ​​अभ्यास) पर निर्भर करती है और इसे स्वतंत्र, बहुकेंद्र, यादृच्छिक, नियंत्रित, दीर्घकालिक होना चाहिए।

यदि एक जेनेरिक को अन्य देशों में उपयोग के लिए अनुमोदित किया जाता है, तो यह रूसी संघ में एक सरलीकृत योजना (जैव समानता का निर्धारण किए बिना) के अनुसार पंजीकृत है। इस प्रकार, रूसी संघ में विदेशी जेनरिक का पंजीकरण करते समय, हम बड़े पैमाने पर दवा कंपनियों द्वारा प्रस्तुत किए गए डोजियर पर भरोसा करते हैं। कुछ मामलों में ऐसा "भोलापन" रोगियों के लिए महंगा है, क्योंकि। जेनरिक अपने फार्माकोकाइनेटिक गुणों के मामले में मूल दवा से मेल नहीं खा सकते हैं। मूल क्लैरिथ्रोमाइसिन के लिए जेनरिक की जैव समानता की नियंत्रण जांच के उदाहरण पर, सी.एन. नाइटिंगेल एट अल ने यूएसपी मानकों का उपयोग करते हुए जैव समानता के लिए मूल 40-कॉपी क्लैरिथ्रोमाइसिन उत्पाद की तुलना की। अध्ययन से पता चला है कि 70% जेनेरिक मूल दवा की तुलना में बहुत अधिक धीरे-धीरे घुलते हैं, जो उनके अवशोषण के लिए महत्वपूर्ण है। उत्पाद की एक इकाई में सक्रिय सिद्धांत की मात्रा के संदर्भ में 80% जेनरिक मूल से भिन्न होते हैं। अधिकांश नमूनों में सक्रिय सिद्धांत से संबंधित अशुद्धियों की मात्रा मूल से अधिक है। "सर्वश्रेष्ठ" जेनेरिक में वे 2% थे, "सबसे खराब" में - 32%। अशुद्धियों की उपस्थिति ने प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की गंभीरता को निर्धारित किया।

नेत्र रोग विशेषज्ञ एक समान स्थिति का सामना करते हैं। कांगडन एन.जी. एट अल (2001), एक यादृच्छिक डबल-ब्लाइंड अध्ययन के परिणामों के आधार पर, ब्रांडेड दवा प्राप्त करने वाले रोगियों की तुलना में जेनेरिक एनएसएआईडी - डाइक्लोफेनाक के स्थानीय उपयोग के संबंध में कंजाक्तिवा और कॉर्निया की जलन के मामलों की प्रबलता को स्थापित किया। .

उद्धरण के लिए:मेरेडिथ पी.ए. मूल का प्रतिस्थापन दवाओंजेनरिक के लिए: अम्लोदीपिन के विभिन्न लवणों की जैव समानता और चिकित्सीय तुल्यता // आरएमजे। 2009. नंबर 18। एस. 1150

परिभाषा के अनुसार, एक जेनेरिक एक औषधीय उत्पाद है, जिसके सक्रिय पदार्थ का नुस्खा पेटेंट और / या अनन्य अधिकार द्वारा संरक्षित नहीं है। एक अभिनव ब्रांड और एक जेनेरिक की अदला-बदली के तथ्य की पुष्टि करने के लिए, उनकी जैव समानता स्थापित करना आवश्यक है। दवा बाजार में जेनेरिक दवाएं काफी प्रतिस्पर्धी हैं। लेकिन उनकी जैव समानता को ध्यान में रखते हुए, ये पदार्थ पंजीकृत दवाओं से भिन्न हो सकते हैं, और उनका उपयोग कई संभावित महत्वपूर्ण पहलुओं से जुड़ा हुआ है। निम्नलिखित समीक्षा जेनेरिक और मालिकाना फ़ार्मुलों के बीच काल्पनिक अंतर और नैदानिक ​​अभ्यास के लिए उनके निहितार्थ पर डेटा प्रस्तुत करती है। एक विरोधी को एक उदाहरण के रूप में माना जाता है कैल्शियम चैनल Amlodipine हृदय रोगों के उपचार के लिए एक दवा है, जैसे उच्च रक्तचाप और एनजाइना पेक्टोरिस, जिसका उपयोग दो लवणों के रूप में किया जाता है: बेसिलेट (Norvasc, Istin और Amlor *) और Maleate (कुछ जेनरिक)।
तरीकों
प्रकाशन की तारीख पर प्रतिबंध के बिना वैज्ञानिक डेटा मेड-लाइन और EMBASE के साहित्य डेटाबेस में एक खोज अगस्त 2008 में की गई थी। खोज पैरामीटर पर पूर्ण-पाठ लेख थे अंग्रेजी भाषादोनों कीवर्ड (एम्लोडिपिन, जैवउपलब्धता, स्थिरता, विषाक्तता, जेनेरिक दवाएं, चिकित्सीय समकक्ष) और टेक्स्ट-स्वतंत्र शब्द (एम्लोडिपिन बेसिलेट, एम्लोडिपाइन मैलेट, समकक्ष, दिशानिर्देश, लवण) युक्त हैं। इसके अलावा, संदर्भों की सूची के अनुसार ग्रंथ सूची का विश्लेषण किया गया था। "जैव-समतुल्यता" और "चिकित्सीय तुल्यता" की खोज के परिणामों को व्यवस्थित समीक्षा का आधार नहीं माना गया। फिर भी, नीचे दी गई समीक्षा को अभी भी व्यवस्थित माना जा सकता है, क्योंकि इसमें अम्लोदीपिन मैलेट (दी गई सीमाओं के अधीन) पर सभी उपलब्ध वैज्ञानिक डेटा शामिल हैं। इस मुद्दे को समर्पित प्रमुख यूरोपीय और अमेरिकी वेबसाइटों से भी जानकारी प्रदान की जाती है।
अवधारणाओं की शब्दावली
"समानता" और "समानता"
शब्दों में कुछ अंतर के बावजूद, यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी (ईएएमए) और यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफडीए) दोनों के विशेषज्ञ "फार्मास्युटिकल विकल्प" और "फार्मास्युटिकल समकक्ष" की अवधारणाओं को एक समान तरीके से परिभाषित करते हैं (तालिका 1)। जेनेरिक दवाएं - वैकल्पिक या समकक्ष - में सक्रिय अवयवों की संरचना मूल दवा के समान होती है। हालांकि, वे आकार, आकार, रंग, एक सपाट सतह पर पायदान (निशान) के विन्यास, रिलीज तंत्र (तत्काल, संशोधित, आदि), एक्सीसिएंट्स (रंग, सुगंध, संरक्षक, बाइंडर, फिलर्स, स्नेहक) में इससे भिन्न हो सकते हैं। विघटनकारी एजेंट, आदि), उत्पादन की विधि, समाप्ति तिथि, पैकेजिंग के प्रकार और कुछ प्रतिबंधों के साथ, लेबलिंग द्वारा। एक्सीसिएंट्स की विभिन्न रचनाओं की अनुमति है, जिन्हें निष्क्रिय माना जाता है, हालांकि, जेनेरिक में मूल दवा के रूप में सक्रिय और सहायक घटकों का समान अनुपात होना चाहिए।
परिभाषा के अनुसार, जैव-समतुल्यता का अर्थ दवाओं के बीच अवशोषण की दर और डिग्री (यानी, जैवउपलब्धता) के संदर्भ में एक महत्वपूर्ण अंतर की अनुपस्थिति है, जब उनका उपयोग एक ही दाढ़ की खुराक (तालिका 1) में किया जाता है। बायोइक्विवेलेंट दवाओं को "काफी हद तक सजातीय" माना जाता है, जैसा कि एफडीए द्वारा मान्यता प्राप्त है। उनके पास "एक ही गुणात्मक और मात्रात्मक संरचना (अर्थात् सक्रिय सक्रिय पदार्थों की सामग्री), खुराक के रूप में है और इस हद तक जैव-समतुल्य हैं कि वैज्ञानिक अनुसंधानयह साबित नहीं हुआ है कि चिकित्सकीय नुस्खे वाली दवा इसकी प्रभावशीलता और सुरक्षा के मामले में मूल दवा से अलग है। विरोधाभासी रूप से, ईएएलएस दिशानिर्देशों (तालिका 1) में चिकित्सीय तुल्यता की दो व्याख्याएं हैं: फार्मास्युटिकल रूप से समकक्ष दवाओं को सिद्ध जैव-समानता की उपस्थिति में चिकित्सीय रूप से समकक्ष माना जाता है, लेकिन फार्मास्युटिकल रूप से वैकल्पिक दवाओं के मामले में, अतिरिक्त (पूर्व-) नैदानिक ​​​​परीक्षण हो सकते हैं। आवश्यक डेटा जो हमें उनकी चिकित्सीय तुल्यता के बारे में बात करने की अनुमति देगा।
ये सभी शर्तें जेनेरिक दवाओं के उपयोग के लिए कानूनी आवश्यकताओं में परिलक्षित होती हैं। अगर हम फार्मास्युटिकल समकक्ष दवाओं के बारे में बात कर रहे हैं, तो वे नई दवाओं (ANDA) के पंजीकरण के लिए कम प्रक्रिया पर लागू होते हैं। एएनडीए के लिए आवेदन करते समय, प्रायोजक को फार्मास्युटिकल रूप से समकक्ष जेनेरिक और पेटेंट उत्पाद (चित्र 1) के बीच जैव-समतुल्यता का प्रमाण देना होगा, जिसे चिकित्सीय रूप से समकक्ष के रूप में परिभाषित किया गया है। के लिए आवेदन के विपरीत नई दवा(एनडीए), जिसकी फाइलिंग उच्च गुणवत्ता की आवश्यकताओं को लागू करती है, एएनडीए के मामले में, नैदानिक ​​सुरक्षा और प्रभावकारिता पर डेटा प्रदान करना आवश्यक नहीं है (चित्र 1)।
मूल्यांकन और मानदंड
जैव समानता
इस तथ्य के बावजूद कि विभिन्न देशजैव समानता का आकलन करने के लिए विभिन्न तरीकों का उपयोग किया जाता है, विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यूएचओ) के दिशानिर्देश एक सामान्य सिफारिश देते हैं - सामान्य शरीर के वजन के साथ 18-55 वर्ष की आयु के कम से कम 12 चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ वयस्क स्वयंसेवकों को क्रॉस-सेक्शनल अध्ययन में शामिल करने के लिए। व्यवहार में, 18-24 चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ और अपेक्षाकृत युवा स्वयंसेवकों के समूहों में यादृच्छिक दो-चरण क्रॉसओवर अध्ययनों में जैव समानता का अध्ययन किया जाता है। आम तौर पर, एक सामान्य या मूल दवा की एक खुराक मानक शर्तों के तहत ली जाती है (पोषण की प्रकृति, खपत किए गए तरल पदार्थ की मात्रा, शारीरिक गतिविधि का स्तर और दवा लेने के समय को ध्यान में रखते हुए)। अंतर-विषय परिवर्तनशीलता को कम करने के लिए, मानक नमूने बनाए जाते हैं और मानकीकृत प्रोटोकॉल का उपयोग किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप सांख्यिकीय रूप से स्वीकार्य सीमा से परे होने वाले किसी भी विचलन को व्यंजनों में अंतर के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है, न कि व्यक्तिगत विशेषताओं के लिए। विषय इसके अलावा, प्राप्त आंकड़ों से पता चलता है कि सक्रिय घटक की प्रणालीगत रिलीज का आकलन अधिक संवेदनशील है यदि अध्ययन कई खुराक के बजाय एकल खुराक के साथ किया जाता है। चूंकि भोजन और मौखिक औषधीय उत्पादों का एक साथ सेवन जैव-समानता को प्रभावित कर सकता है, इसलिए इसकी सिफारिश की जाती है (लंबे समय तक कार्रवाई वाली दवाओं के मामले में) या यहां तक ​​कि आवश्यक (दवा और खाद्य घटकों की बातचीत के मामले में) सामग्री के अतिरिक्त परीक्षण की सिफारिश की जाती है। मानकीकृत भोजन सेट अप।
दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक प्रभावों का मूल्यांकन और सांख्यिकीय रूप से विश्लेषण किया जाता है जैसे कि प्लाज्मा एकाग्रता बनाम समय वक्र (एयूसी) और अधिकतम प्लाज्मा एकाग्रता (सीएमएक्स) के तहत क्षेत्र। ये संकेतक दवा के अवशोषण की डिग्री और दर (यानी जैवउपलब्धता) और इसके जोखिम, अंतिम आधा जीवन (t 1/2), उन्मूलन दर स्थिर (λ Z) और - विशिष्ट परिस्थितियों में सबसे सटीक निर्धारण की अनुमति देते हैं। - मूत्र उत्सर्जन की दर (एएस)। जैव समानता पर विचार किया जा सकता है यदि जेनेरिक/मूल दवा अनुपात के लिए AUC और Cmax का 90% विश्वास अंतराल (CI) 0.80 और 1.25 के बीच हो। चूंकि डेटा को तुलना के लिए लघुगणकीय रूप से लिया जाता है, इसलिए एक विषमता है जिसे -20%/+25% नियम कहा जाता है। हालांकि, एक संकीर्ण चिकित्सीय सूचकांक वाली दवाओं के लिए (यानी, न्यूनतम प्रभावी एकाग्रता और न्यूनतम विषाक्त एकाग्रता के बीच एक छोटा सा अंतर) - इम्यूनोसप्रेसेन्ट्स, एंटीपीलेप्टिक्स, कार्डियक ग्लाइकोसाइड्स (डिगॉक्सिन), एंटीकोआगुलंट्स (वारफारिन) - की सीमा ये मान कम हो जाते हैं। यह इस तथ्य के कारण है कि इस तरह के सिस्टम स्तर में अपेक्षाकृत छोटे उतार-चढ़ाव भी औषधीय पदार्थफार्माकोडायनामिक्स में ध्यान देने योग्य परिवर्तन को भड़का सकता है, अर्थात्, उनकी प्रभावशीलता या घटना की आवृत्ति दुष्प्रभाव. उच्च अंतःविषय परिवर्तनशीलता (> 30%) के साथ दवाओं के मामले में और सीएमएक्स तक पहुंचने पर थोड़ी विषाक्तता, ईएएलएस (लेकिन एफडीए नहीं) 90% सीआई सीएमएक्स को 0.75-1.33 तक बढ़ाने की अनुमति देता है। जैव समानता स्थापित करने के लिए tmax का मूल्यांकन करने की आवश्यकता शासी कानूनों द्वारा निर्धारित की जाती है। यह आंशिक रूप से tmax के विश्लेषण के लिए एक समान सांख्यिकीय विधियों की कमी के कारण है - एक मान जो (निरंतर चर AUC और Cmax के विपरीत) असतत है और प्रोटोकॉल में निर्दिष्ट नमूना योजना पर निर्भर करता है। इस प्रकार, एफडीए के विपरीत, ईएएलएस को केवल टीएमएक्स निर्धारित करने की आवश्यकता होती है यदि तेजी से रिलीज / कार्रवाई की शुरुआत के नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण संकेत हैं या यदि साइड इफेक्ट के संकेत होते हैं।
मुद्दे पर मतभेद
परस्पर
ईएएलएस जैव-समतुल्य दवाओं की अदला-बदली के संबंध में कोई स्पष्ट सिफारिश नहीं करता है। एफडीए के अनुसार, अमेरिका में, लगभग 20% जेनेरिक पंजीकृत ब्रांडों के जैव समकक्ष नहीं हैं, और इसलिए इन दवाओं को विनिमेय नहीं माना जा सकता है। लेकिन विडंबना यह है कि एफडीए के विशेषज्ञ बताते हैं कि इस बात का कोई दस्तावेजी सबूत नहीं है कि कोई विशेष जेनेरिक दवा संबंधित पेटेंट की गई मूल दवा की जगह नहीं ले सकती। इस प्रकार, डॉक्टरों को चिंता करने की ज़रूरत नहीं है यदि रोगी मूल दवा को अस्वीकार कर देता है और जेनेरिक (या एक जेनेरिक से दूसरे में परिवर्तन) में बदल जाता है।
हालाँकि, जैव-समतुल्यता की शब्दावली और इसके मूल्यांकन के दृष्टिकोण में अंतर को देखते हुए, साथ ही चिकित्सीय तुल्यता के मानदंड में (जो दवा की चिकित्सीय प्रभावकारिता पर सवाल उठाता है), विनिमेयता के विभिन्न पहलुओं पर विचार करना उचित लगता है।
अनुसंधान साक्ष्य
जैव समानता
एक नियम के रूप में, जैव-समतुल्यता अध्ययन के परिणामों का उपयोग स्वास्थ्य सेवा संगठनों द्वारा नियमों के विकास के लिए किया जाता है, लेकिन बहुत कम ही प्रकाशित होते हैं। आमतौर पर यह डेटा संबंधित वेबसाइटों पर स्वतंत्र रूप से उपलब्ध होता है या सूचना की स्वतंत्रता अधिनियम (यदि यह अमेरिकी शोध डेटा है) के माध्यम से प्राप्त किया जा सकता है, लेकिन आंशिक रूप से प्रतिबंधित पहुंच अभी भी सामान्य वैज्ञानिक समुदाय द्वारा उनके आसान विश्लेषण और सत्यापन को रोकता है।
कुछ दवाओं की जैव-समतुल्यता के बारे में निष्कर्ष मुख्य रूप से चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ स्वयंसेवकों से जुड़े अपेक्षाकृत छोटे निश्चित-खुराक परीक्षणों के परिणामों पर आधारित होते हैं। इसलिए, इस तरह के अध्ययनों के दौरान, दवाओं की संतुलन एकाग्रता हासिल नहीं की जाती है। लेकिन बहुमत के मामले में पुराने रोगोंचिकित्सीय प्रभाव प्राप्त करने के लिए, न केवल दवा की ऐसी एकाग्रता को प्राप्त करना आवश्यक है, बल्कि इसे लंबे समय तक बनाए रखना भी आवश्यक है। यदि रोगी रखरखाव चिकित्सा पर है, तो उसके रक्त में दवा का स्तर आमतौर पर एक खुराक (कभी-कभी कई बार) लेने के बाद से अधिक होता है। इस प्रकार, नैदानिक ​​​​रूप से स्वस्थ स्वयंसेवकों से जुड़े अध्ययनों के दौरान, प्राप्त डेटा नैदानिक ​​​​अभ्यास में देखी गई वास्तविक स्थितियों को नहीं दर्शाता है। यह कुछ कठिनाइयों का कारण बन सकता है, क्योंकि यह संभव है कि रखरखाव चिकित्सा के दौरान दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स काल्पनिक रूप से निष्क्रिय excipients (भराव) और अशुद्धियों के प्रभाव में और / या सक्रिय चयापचयों के संचय के परिणामस्वरूप बदल जाते हैं। इसके अलावा, चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ स्वयंसेवकों के एक सजातीय समूह की विशेषताओं और रोगियों के नमूने में अंतर होने की संभावना है (बाद के मामले में, ये विभिन्न सह-रुग्णता वाले वृद्ध लोग हैं, जो उच्च रक्तचाप और / या के लिए विभिन्न प्रकार की दवाएं ले रहे हैं। कोरोनरी रोगदिल), और इसलिए डेटा को एक्सट्रपलेशन नहीं किया जा सकता है। दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स शारीरिक उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं की पृष्ठभूमि के खिलाफ भी बदल सकते हैं, एक साथ उपयोग की जाने वाली दवाओं के साथ बातचीत के परिणामस्वरूप और / या सहवर्ती रोगों की उपस्थिति के कारण। इसलिए, एक स्वस्थ व्यक्ति पर औषधीय पदार्थ के प्रभाव और दैनिक नैदानिक ​​अभ्यास में उसी दवा के प्रभाव की तुलना नहीं की जा सकती है। विशिष्ट उदाहरण प्रोकेन हाइड्रोक्लोराइड हैं, जिसके अवशोषण की डिग्री चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ व्यक्तियों और तीव्र रोधगलन वाले रोगियों में सांख्यिकीय रूप से काफी भिन्न होती है, और जेनेरिक वेरापामिल, जो केवल युवा और नैदानिक ​​​​रूप से मूल उत्पाद के लिए जैवसक्रिय है। स्वस्थ लोगलेकिन बुजुर्ग मरीजों में नहीं।
इसके अलावा, 0.8 से 1.25 तक के तुल्यता मूल्यों की भी आलोचना की जाती है, क्योंकि सैद्धांतिक रूप से तुलनात्मक दवाओं के अवशोषण की दर और / या डिग्री वास्तव में 20% (चित्र 2) से भिन्न हो सकती है। एक पंजीकृत व्यापार नाम वाली दवाओं के लिए, मानक बहुत सख्त (5%) हैं, और एक संकीर्ण चिकित्सीय सूचकांक वाली दवाओं के लिए, आवश्यकताओं को सरल बनाया गया है। जैव उपलब्धता में छोटे अंतर महत्वपूर्ण हो जाते हैं जब दवा पानी में खराब घुलनशील होती है, इसमें गैर-रैखिक कैनेटीक्स और/या एक संशोधित रिलीज प्रोफ़ाइल होती है।
इस तथ्य से जुड़ी एक अधिक मौलिक समस्या है कि वास्तव में जैव-समतुल्य दवाओं का किसी विशेष रोगी पर समान प्रभाव होता है (अर्थात, चिकित्सीय रूप से समकक्ष)। लेकिन व्यवहार में, यह निर्धारित करना संभव नहीं है, क्योंकि जैवउपलब्धता अध्ययन जैवउपलब्धता के संदर्भ में औसत तुल्यता को दर्शाते हुए, जेनरिक और मूल उत्पादों के औसत मूल्यों का विश्लेषण करता है। हालांकि, यह न्याय करने के लिए पर्याप्त नहीं है कि कैसे विनिमेय दवाएं हैं। अन्य दृष्टिकोणों का उपयोग करके प्राप्त परिणामों को अधिक विश्वसनीय माना जा सकता है - जनसंख्या या व्यक्ति: वे आपको न केवल औसत जैव-समतुल्यता का मूल्यांकन करने की अनुमति देते हैं, बल्कि विषयों के भीतर और बीच जैव उपलब्धता के वितरण में समानता भी। हालांकि, नियामक वैकल्पिक तरीकों को अधिकृत नहीं करते हैं, और उनके कार्यान्वयन की अनुमति केवल विशेष परिस्थितियों में ही दी जाती है।
अवधारणा के नियामक मानदंड
"चिकित्सीय समानता"
चिकित्सीय तुल्यता के बारे में बोलते हुए, जो जैव-समतुल्यता द्वारा स्थापित है, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि excipients की पहचान एक सख्त आवश्यक शर्त नहीं है। हालांकि, बाद की संरचना स्थिरता सुनिश्चित करने और बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है दिखावटउत्पाद, और इसलिए भराव की सामग्री में अंतर एक विसंगति का कारण बन सकता है उपचारात्मक प्रभावऔर सुरक्षा/सहिष्णुता प्रोफ़ाइल। इसके अलावा, दवाओं के टैबलेट रूपों का शेल्फ जीवन उनकी उत्पादन प्रक्रिया (संपीड़न दबाव स्तर, घूर्णन या अन्य मशीनों का उपयोग, आदि) की विशेषताओं पर निर्भर करता है। अधिकांश जैव-तुल्यता अध्ययनों में, इन पहलुओं पर ध्यान दिए जाने की संभावना नहीं है।
यह सर्वविदित है कि उपचार के परिणामों के संदर्भ में एक ही चिकित्सीय वर्ग की सभी दवाएं विनिमेय नहीं हैं, और यह कई कारकों के कारण हो सकता है। इस मामले में सामान्य और मूल उत्पाद कोई अपवाद नहीं हैं। इस प्रकार, सभी उच्चरक्तचापरोधी दवाओं को इस आधार पर पंजीकृत किया जाता है कि वे कम करती हैं धमनी दाब(नरक)। एक विशिष्ट मात्रा में रक्तचाप को कम करने से, इन दवाओं के (गैर) घातक स्ट्रोक, मायोकार्डियल इंफार्क्शन, या दिल की विफलता के जोखिम को कम करने के निश्चित समापन बिंदुओं पर समान प्रभाव होने की उम्मीद है। लेकिन अगर जेनेरिक में, उदाहरण के लिए, सक्रिय संघटक का एक और नमक होता है, तो यह धारणा सच नहीं हो सकती है। इसलिए, औषधीय पदार्थों की विनिमेयता स्थापित करने के लिए, कुछ नैदानिक ​​​​घटनाओं की घटना की आवृत्ति को प्राथमिक अंत बिंदु के रूप में देखते हुए, लंबी अवधि में सीधे उनकी तुलना करना अधिक उपयुक्त है। हालांकि यह सभी जेनरिक पर लागू नहीं होता है, इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि वे आधुनिक सिफारिशों के लिए नहीं, बल्कि जैविक रूप से समान दवाओं (यानी जैव प्रौद्योगिकी का उपयोग करके उत्पादित जैविक, जेनेरिक और चिकित्सा उत्पादों) पर नियमों के लिए अधिक उपयुक्त हैं। इन पदार्थों के लिए ईएएलएस दिशानिर्देशों के अनुसार, दवा बाजार में पंजीकृत होने से पहले उनका (पूर्व-) चिकित्सकीय परीक्षण किया जाना चाहिए।
सक्रिय संघटक का नमक
एक प्रमुख कारक के रूप में
ईएएलए और एफडीए द्वारा पेटेंट वाली दवाओं के वैकल्पिक नमक को नया माना जाता है रासायनिक यौगिक. फिर भी, अन्य लवणों के उपयोग के साथ पिछले (नैदानिक) अनुभव के कारण ऐसी दवाओं के लिए पंजीकरण प्रक्रिया बहुत सरल है। यदि यह विश्वसनीय रूप से स्थापित हो जाता है कि फार्माकोकाइनेटिक्स, फार्माकोडायनामिक्स और / या दवा के सक्रिय पदार्थ की विषाक्तता, जिसमें एक अलग प्रकार का नमक होता है, नहीं बदलता है (और ये कारक दवा की प्रभावकारिता और / या सुरक्षा को प्रभावित कर सकते हैं), तो फॉर्म 505बी पर आवेदन दाखिल करने की संक्षिप्त प्रक्रिया (2), या एक हाइब्रिड एनडीए लागू होती है।
चिकित्सीय उपयोग के लिए दवाओं में लगभग आधे सक्रिय तत्व लवण हैं (मुक्त एसिड या क्षार के बजाय)। औषधीय उत्पादों के वैकल्पिक प्रकार के लवणों का संश्लेषण उनके अनुकूलन की एक विधि है भौतिक और रासायनिक गुण- जैसे घुलनशीलता, हीड्रोस्कोपिसिटी, (थर्मो) स्थिरता, घुलनशीलता, तरलता, गिरावट तंत्र - संरचना को बदले बिना। लेकिन ये समान गुण यह निर्धारित करते हैं कि शरीर में दवा को किस हद तक बनाए रखा जाता है, और इसलिए, नमक का रूप इसकी जैविक विशेषताओं (यानी फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स), नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता को प्रभावित कर सकता है। वर्तमान में, कोई विश्वसनीय तरीके नहीं हैं जो सटीकता के साथ भविष्यवाणी करने की अनुमति देंगे कि नमक के प्रकार में परिवर्तन सक्रिय पदार्थ की स्थिति को कैसे प्रभावित करेगा।
मूल उत्पाद के पेटेंट की समाप्ति से पहले जैव-समतुल्यता पर जानकारी वाले एएनडीए के लिए आवेदन करने और दवा बाजार में आधिकारिक पंजीकरण प्राप्त करने में सक्षम होने के लिए, दवा कंपनियां अक्सर जेनेरिक दवाओं के उत्पादन में अन्य प्रकार के लवणों का उपयोग करती हैं। ऐसे जेनरिक को स्वतः ही प्रवर्तक उत्पाद के फार्मास्यूटिकल समकक्ष नहीं माना जाना चाहिए, बल्कि उन्हें एक फार्मास्युटिकल विकल्प के रूप में माना जाना चाहिए, अर्थात। सक्रिय पदार्थ का रासायनिक व्युत्पन्न। यह तार्किक रूप से इसका अनुसरण करता है कि ऐसे जेनरिक की चिकित्सीय तुल्यता को केवल जैव-समतुल्यता डेटा के आधार पर नहीं आंका जा सकता है, और व्यवहार में उनके व्यापक परिचय के लिए अतिरिक्त प्रीक्लिनिकल और नैदानिक ​​​​परीक्षणों की आवश्यकता होती है।
अवशोषण पर प्रभाव
सहिष्णुता और सुरक्षा
किसी दवा की विलेयता में परिवर्तन के कारण उसकी जैवउपलब्धता को प्रभावित करने वाला एक अन्य कारक ठोस अवस्था बहुरूपता है। इसे क्रिस्टलीय अवस्था में होने पर किसी पदार्थ की एक कड़ाई से आदेशित संरचना और / या अणुओं की व्यवस्था को बनाए रखने की क्षमता के रूप में परिभाषित किया जाता है।
लवण जल में विलेयता तथा विलेयता दर में भिन्न होते हैं। ये विशेषताएं विवो में दवा के अवशोषण की डिग्री निर्धारित करती हैं, और इसलिए इसके फार्माकोकाइनेटिक्स और जैविक गुण। यह एक बार फिर जैव समानता अध्ययन की आवश्यकता को इंगित करता है, हालांकि दवाओं की सहनशीलता और सुरक्षा के मुद्दों पर हमेशा विचार नहीं किया जाता है। उदाहरण के लिए, नमक बनाने वाले एजेंटों के संयुग्मित उद्धरण या आयन लवण के साथ प्रतिक्रिया कर सकते हैं, जिससे एक विषाक्त प्रभाव हो सकता है। ये डेटा प्रावाडोलिन नरेट के प्रीक्लिनिकल परीक्षणों से प्राप्त किए गए थे, जिनमें से नेफ्रोटॉक्सिसिटी को मेनिक एसिड के गठन के कारण दिखाया गया है। नमक के प्रकार को बदलने से अन्य अप्रत्याशित परिणाम हो सकते हैं। तो, ग्रासनली परीक्षण में प्रायोगिक जानवरों में पाए गए अल-प्री-नोलोल के कुछ लवणों के उपयोग की पृष्ठभूमि के खिलाफ जठरांत्र संबंधी मार्ग का विघटन इसकी घुलनशीलता में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है। अंत में, उनका उल्लंघन किया जा सकता है दवाओं का पारस्परिक प्रभाव: पाया गया कि संवेदनाहारी प्रोपोक्सीफीन हाइड्रोक्लोराइड अस्थिर करता है एसिटाइलसैलीसिलिक अम्ल.
स्थिरता पर प्रभाव
और इष्टतम वर्तनी
नमक की हाइग्रोस्कोपिसिटी और हाइड्रोफोबिसिटी आंशिक रूप से दवा के सक्रिय पदार्थ की स्थिरता को निर्धारित करती है, खासकर अगर यह आसानी से हाइड्रोलाइज्ड हो। नमक के कम गलनांक के मामले में, तैयारी का प्लास्टिक विरूपण होता है, इसके बाद सक्रिय पदार्थ का जमना या एकत्रीकरण होता है। नतीजतन, दवा की खुराक सार्वभौमिक होना बंद हो जाती है, और ठोस खुराक के रूप की अन्य विशेषताएं बिगड़ जाती हैं, जो औद्योगिक उत्पादन प्रक्रिया को नकारात्मक रूप से प्रभावित करती हैं।
जैविक रूप से सक्रिय अशुद्धियाँ
रासायनिक अशुद्धियाँ जो किसी विशेष दवा के संश्लेषण के दौरान या उसकी अस्थिरता के कारण प्रकट होती हैं, जब इसका उपयोग किया जाता है तो विषाक्त प्रभाव पैदा कर सकता है। इसलिए, अशुद्धियों की सामग्री मनुष्यों में प्रयुक्त दवाओं के पंजीकरण के लिए तकनीकी आवश्यकताओं के सामंजस्य पर अंतर्राष्ट्रीय सम्मेलन के नियामक दस्तावेजों में निर्धारित स्वीकार्य सीमा से अधिक नहीं होनी चाहिए।
नमक के रूप में परिवर्तन के कारण दवा की अस्थिरता को अम्लोदीपिन मैलेट (चित्र 3) के उदाहरण का उपयोग करके प्रदर्शित किया जा सकता है। बेसिलेट (चित्र 3) के विपरीत, मैलेट का क्षरण होता है, जिसके परिणामस्वरूप रासायनिक अशुद्धियाँ बनती हैं। ऐसी ही एक प्रतिक्रिया असंतृप्त मैलिक एसिड के लिए प्राथमिक अमीन समूह के अम्लोदीपिन का जोड़ है। यह पक्ष प्रतिक्रिया दवा के सक्रिय पदार्थ के नमक के संश्लेषण के चरण में और तैयार उत्पादों के उत्पादन और भंडारण के दौरान दोनों जगह होती है। प्रायोगिक औषधीय योगों की स्थिरता का अध्ययन करते समय, यह पाया गया कि अशुद्धियों की सामग्री 2% तक पहुंच सकती है। यह स्पष्ट नहीं है कि इसका कोई नैदानिक ​​महत्व है, लेकिन यह निश्चित रूप से ज्ञात है कि इन अशुद्धियों की जैविक गतिविधि अम्लोदीपिन की विशेषताओं से मेल नहीं खाती है। शुद्ध (>99%) अवक्रमण उत्पादों (100 एनएम) के लिगैंड और एंजाइम विश्लेषण के परिणाम दर्शाते हैं एक विस्तृत श्रृंखलाउनके द्वारा मध्यस्थता वाले आणविक और ऊतक प्रभाव, जिसमें एक पृथक हृदय की मांसपेशी की बिगड़ती सिकुड़न भी शामिल है।
इसके अलावा, अम्लोदीपिन मैलेट की संरचना में उच्च-प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी का संचालन करते समय, 0.43 से 1.42% की मात्रा में 6 प्रकार की अशुद्धियाँ पाई गईं। अम्लोदीपिन मैलेट (लेकिन बगल में नहीं) की गोलियों में, दो मुख्य गिरावट उत्पादों की पहचान की गई, जो एक बार फिर इन औषधीय यौगिकों की एक अलग स्थिरता प्रोफ़ाइल की परिकल्पना की पुष्टि करता है। इस प्रकार, अम्लोदीपिन मैलेट में निहित अस्थिरता, जो तैयार खुराक के रूप में अशुद्धियों की उपस्थिति का कारण बनती है (यानी, जैविक रूप से सक्रिय गिरावट उत्पाद), हमें अम्लोदीपिन के मैलिक और बगल के लवण की समानता के बारे में बात करने की अनुमति नहीं देता है।
सक्रिय घटक के नमक के रूप को बदलने के परिणामस्वरूप अशुद्धता और गिरावट वाले उत्पाद संभावित रूप से जीनोटॉक्सिक प्रभाव डाल सकते हैं। हाल ही में, ईएएलएस क्लिनिकल मेडिसिन कमेटी द्वारा जीनोटॉक्सिक अशुद्धियों पर अलग से मार्गदर्शन जारी किया गया है। यह सामान्य रूपरेखा प्रस्तुत करता है और प्रायोगिक उपकरणमें निहित जीनोटॉक्सिक अशुद्धियों के प्रभाव को बेअसर कैसे करें दवाईनए सक्रिय पदार्थों के आधार पर संश्लेषित। अमेरिका, कनाडा और जापान में इस तरह के कोई दिशानिर्देश नहीं हैं, और अभी तक कोई समाधान नहीं मिला है।
Amlodipine besylate और amlodipine Maleate: एक संक्षिप्त सारांश
अम्लोदीपिन बगल में नैदानिक ​​​​डेटा
एल्लोडाइपिन की क्रिया का तंत्र, एक डायहाइड्रोपाइरीडीन कैल्शियम विरोधी, संवहनी दीवार की चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं को आराम देना और परिधीय संवहनी प्रतिरोध को कम करना है, जिसके परिणामस्वरूप प्रणालीगत रक्तचाप में कमी आती है। परिधीय और कोरोनरी वाहिकाओं के फैलाव का कारण बनने की क्षमता के कारण, यह एनजाइना के हमले को रोकता है, जो आंशिक रूप से मायोकार्डियल ऑक्सीजन की मांग में कमी और कोरोनरी वाहिकाओं के स्वर में कमी (यानी, उनकी ऐंठन को हटाने) के कारण भी होता है। . यह सब मिलकर कोरोनरी रक्त प्रवाह की बहाली को निर्धारित करता है।
1992 में फाइजरप्रति दिन 1 बार (खुराक 2.5-5-10 मिलीग्राम) लेने के लिए टैबलेट के रूप में जारी अम्लोदीपाइन बेसिलेट, इसके तहत पंजीकरण व्यापार के नामनॉरवास्क (यूएसए और अधिकांश यूरोप), ईस्टिन (ग्रेट ब्रिटेन, आयरलैंड) और अमलोर (बेल्जियम, फ्रांस)। अम्लोदीपिन को निर्धारित करने के संकेत हैं धमनी का उच्च रक्तचाप, दीर्घकालिक स्थिर एनजाइनाऔर वैसोस्पैस्टिक एनजाइना (प्रिंज़मेटल या वैरिएंट)।
इसके विकास के चरण और पंजीकरण के बाद दोनों में अम्लोदीपिन की नैदानिक ​​प्रोफ़ाइल का सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया है। उनकी बातों पर विशेष ध्यान दिया जाता था औषधीय गुण, साथ ही दीर्घकालिक सुरक्षा और प्रभावकारिता (निश्चित समापन बिंदुओं के विश्लेषण के साथ)। अम्लोदीपिन की सुरक्षा और प्रभावकारिता पर लगभग सभी डेटा इसके गैर-सिलेट नमक से संबंधित हैं। हाल ही में पूर्ण किए गए मेटा-विश्लेषण के परिणाम बताते हैं कि स्ट्रोक को रोकने के साधन के रूप में, इनमें से एक के रूप में हृदय रोगअन्य एंटीहाइपरटेन्सिव ड्रग्स और प्लेसिबो (खतरा अनुपात 0.81 पर पी) की तुलना में अम्लोदीपिन बगल में अधिक प्रभावी है<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipine besylate और amlodipine Maleate
अधिकांश यूरोपीय देशों में, अम्लोदीपिन के लिए पेटेंट 2004 में समाप्त हो गया, संयुक्त राज्य अमेरिका में इसे 2007 तक बढ़ा दिया गया था। मूल पेटेंट ब्रांड के अलावा, कई यूरोपीय देशों (जर्मनी, स्वीडन, ग्रेट ब्रिटेन, आदि) में, अफ्रीका में, जेनेरिक सक्रिय संघटक के रूप में एम्लोडिपाइन मैलेट युक्त दवाएं भी दिखाई दी हैं। 2007 के बाद से, एम्लोडिपाइन बेसिलेट के जेनेरिक संस्करण भी दुनिया भर में उपलब्ध हो गए हैं।
Amlodipine मूल रूप से एक मैलिक एसिड नमक का उपयोग करके उत्पादित किया गया था, लेकिन बाद में कई कारणों से छोड़ दिया गया था, जिसमें दवा की अंतर्निहित अस्थिरता और टैबलेट मोल्डिंग के साथ समस्याएं शामिल थीं। कृन्तकों में मैलिक एसिड के नेफ्रोटॉक्सिक प्रभाव के बारे में जानकारी को भी ध्यान में रखना आवश्यक है। इसके बाद, अन्य अध्ययनों (ऊपर देखें) में मेनिक एसिड और प्रावाडोलिन नरेट दोनों में एक जहरीले प्रभाव की उपस्थिति की पुष्टि की गई थी। इस प्रकार, मनुष्यों में अम्लोदीपिन नरेट के व्यावसायिक योगों की सुरक्षा के बारे में संदेह निराधार नहीं हैं, जिसके कारण व्यवहार में इसके व्यापक उपयोग से पहले कई नैदानिक ​​परीक्षण हुए।
केवल कुछ अध्ययनों के दौरान अम्लोदीपिन नरेट की जैव समानता का एक तुलनात्मक अध्ययन किया गया था, और केवल एक के परिणाम प्रकाशित किए गए थे। आवश्यक उच्च रक्तचाप में अम्लोदीपिन नरेट की प्रभावकारिता और सुरक्षा पर सार्वजनिक रूप से उपलब्ध डेटा, लेकिन स्थिर एनजाइना नहीं।
नॉरवास्क/एम्लोडिपाइन बेसिलेट (फाइजर) के लिए एम्लोडिपाइन मैलेट (ओमाइक्रोन फार्मा) की एक एकल खुराक जैव समानता का अध्ययन एक समूह में एक खुले, यादृच्छिक, दो-चरण क्रॉसओवर अध्ययन में 24 चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ स्वयंसेवकों (उम्र 24-45 वर्ष) के समूह में किया गया था। 24 चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ स्वयंसेवकों में से (उम्र 24-45 वर्ष)। चूंकि एयूसी और सीमैक्स के संदर्भ में इन पदार्थों के बीच कोई सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर नहीं था, और एल्लोडाइपिन मैलेट (तालिका 2) के लिए सीआई सीमाएं ईएएलएस (सीमैक्स 0.75-1.33 के लिए) द्वारा अनुमत सीमा के भीतर थीं, इसलिए उनकी जैव समानता के बारे में निष्कर्ष निकाला गया था। . जाहिरा तौर पर, नैदानिक ​​​​अभ्यास में, दोनों लवण विनिमेय हैं, क्योंकि रक्त प्लाज्मा में अम्लोदीपिन मैलेट के कैनेटीक्स केवल अणु के गुणों से ही निर्धारित होते हैं। हालांकि, संयुक्त राज्य अमेरिका में, इन खुराक रूपों को इस तथ्य के कारण विनिमेय नहीं माना जाएगा कि उच्च परिवर्तनशीलता वाली दवाओं की आवश्यकताएं यहां सख्त हैं।
इस तथ्य को देखते हुए कि रक्त में अम्लोदीपिन की संतुलन सांद्रता बहुत अधिक होनी चाहिए, और उच्च रक्तचाप अक्सर बुजुर्गों में विकसित होता है (यह दिखाया गया है कि ऐसे लोगों में अम्लोदीपिन के फार्माकोकाइनेटिक्स में परिवर्तन होता है), इसके पक्ष में एक मजबूत तर्क है। कई खुराक में दवाओं को निर्धारित करके बुजुर्ग रोगियों को शामिल करने वाले अध्ययनों में जैव-समतुल्यता का मूल्यांकन करने की आवश्यकता है।
दो बहुकेंद्रीय यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों में अम्लोदीपिन बगल और अम्लोदीपिन नरेट की प्रभावकारिता और सुरक्षा का विश्लेषण किया गया। पहला दक्षिण कोरिया (एन = 118) में 8 सप्ताह के लिए किया गया था, इसका उद्देश्य नॉरवास्क (फाइजर) और अम्लोदीपिन नरेट (निर्माता अज्ञात) की तुलना करना था। दूसरा अध्ययन डबल-ब्लाइंड (3 महीने के लिए) के रूप में शुरू हुआ और फिर ओपन-लेबल (6 महीने के लिए) के रूप में जारी रहा; पोलिश वैज्ञानिकों ने 250 लोगों के समूह में नॉरवास्क (फाइजर) और टेनॉक्स (क्रका, स्लोवेनिया) का मूल्यांकन किया। दोनों अध्ययनों में चरण 2-3 धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगी शामिल थे। प्रारंभ में, दो सप्ताह के लिए, पहले विषयों द्वारा ली गई दवाओं को रद्द कर दिया गया था, और फिर एम्लोडिपाइन बेसिलेट या एम्लोडिपाइन मैलेट को प्रति दिन 5-10 मिलीग्राम 1 बार की खुराक पर निर्धारित किया गया था। कोरियाई अध्ययन के परिणामों के अनुसार, एक पूर्वनिर्धारित मानदंड (4 मिमीएचजी का डायस्टोलिक बीपी परिवर्तन) के अनुसार, अम्लोदीपिन मैलेट की प्रभावशीलता अम्लोदीपिन बेसिलेट (छवि 4) से अधिक नहीं थी। हालाँकि, इस मूल्य का चुनाव मनमाना था और अच्छी तरह से स्थापित नियामक मानदंडों द्वारा समर्थित नहीं था, और उपलब्ध महामारी विज्ञान के आंकड़ों से पता चलता है कि डायस्टोलिक बीपी में इस तरह के उतार-चढ़ाव हृदय संबंधी परिणामों को प्रभावित कर सकते हैं: यदि हम 61 कोहोर्ट अध्ययन और 147 यादृच्छिक परीक्षणों के परिणामों के अधीन हैं। एक मेटा-विश्लेषण, यह पता चला है कि डायस्टोलिक रक्तचाप में 4 मिमी एचजी से परिवर्तन होता है। कोरोनरी हृदय रोग की आवृत्ति में 20% और स्ट्रोक - 29% तक अंतर का कारण बनता है। इसके अलावा, एम्लोडिपाइन बेसिलेट के साथ चिकित्सा के दौरान, थोड़ी बड़ी संख्या में रोगियों ने रक्तचाप को नियंत्रित करने में कामयाबी हासिल की, जो कि अम्लोदीपिन मैलेट (क्रमशः 92 और 86%) के उपयोग की तुलना में है। 3 महीने के बाद एंटीहाइपरटेन्सिव के रूप में दोनों दवाओं की तुलनीय प्रभावशीलता के बारे में बात करना संभव हो गया, जिसके दौरान पोलैंड में अध्ययन किया गया था (चित्र 4 ए)। हालांकि पिछले 6 महीनों में रक्तचाप में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण 0.9 मिमी एचजी की वृद्धि हुई थी। अम्लोदीपिन नरेट समूह में (p<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
दोनों अध्ययनों के परिणामों में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर की अनुपस्थिति ने उनके लेखकों को यह निष्कर्ष निकालने के लिए प्रेरित किया कि अम्लोदीपिन मैलेट को अम्लोदीपिन बगल के विकल्प के रूप में माना जा सकता है। हालांकि, किसी को जल्दबाजी में सामान्यीकरण नहीं करना चाहिए और यह कहना चाहिए कि ये दवाएं विनिमेय हैं, क्योंकि ये अध्ययन समावेश और बहिष्करण मानदंड को स्पष्ट रूप से परिभाषित नहीं करते हैं, नमूना आकार सीमित है, और कोई दीर्घकालिक परिणाम (> 3 महीने) नहीं हैं। उनके एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभाव के संदर्भ में दवाओं की चिकित्सीय तुल्यता के बारे में बात करने के लिए, कम से कम 6 महीने की अवधि के साथ कम से कम 600 लोगों के समूह में परीक्षणों की आवश्यकता होती है। उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के साथ उपचार का मुख्य लक्ष्य निश्चित समापन बिंदुओं (यानी, स्ट्रोक और एमआई की घटनाओं को कम करना) को प्रभावित करना है, इसलिए चिकित्सीय तुल्यता का अध्ययन करते समय सबसे अच्छा समाधान प्रभावों की प्रत्यक्ष तुलना के साथ बड़े पैमाने पर, दीर्घकालिक नैदानिक ​​अध्ययन करना है। . इनमें से एक दीर्घकालिक (लगभग 4.4 वर्ष) अध्ययनों में एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित डिज़ाइन था। लेकिन प्रकाशित रिपोर्ट में प्लेसबो की तुलना में एंटीहाइपरटेन्सिव थेरेपी के सभी समूहों में प्रमुख हृदय संबंधी घटनाओं की संचयी घटना पर डेटा होता है, जो कि एम्लोडिपाइन मैलेट के एक स्वतंत्र मूल्यांकन की संभावना को बाहर करता है। यह भी स्थापित करने की आवश्यकता है कि क्या एम्लोडिपाइन मैलेट एक एंटीजेनल एजेंट के रूप में एम्लोडिपाइन बेसिलेट के चिकित्सीय समकक्ष है।
निष्कर्ष
इस तथ्य के बावजूद कि जैव-समतुल्यता और चिकित्सीय तुल्यता जैसी अवधारणाओं की शब्दावली को कई दशक पहले परिभाषित किया गया था, अभी भी जेनरिक और मूल दवाओं की अदला-बदली के बारे में विवाद हैं। जैव समानता, जैसा कि यूरोपीय और अमेरिकी विशेषज्ञ बताते हैं, चिकित्सीय तुल्यता का तात्पर्य है, लेकिन गारंटी नहीं देता है। यह कई कारणों से हो सकता है, सहित। जैव समानता में उतार-चढ़ाव के साथ जेनरिक के लिए अनुमति दी गई है और इन दवाओं के प्रमुख मूल्यांकन केवल अल्पकालिक अध्ययन के दौरान युवा और चिकित्सकीय रूप से स्वस्थ व्यक्तियों की एक छोटी संख्या को शामिल करते हैं। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि निश्चित अंतिम बिंदुओं के साथ नैदानिक ​​परीक्षणों से डेटा की कमी जो लंबे समय में जेनेरिक दवाओं की प्रभावकारिता और सुरक्षा को इंगित करती है, सामान्य रूप से आधुनिक मानदंडों की प्रासंगिकता पर संदेह करती है, क्योंकि रोगी कुछ जोखिम में है।
यद्यपि जेनरिक और ब्रांड-नाम वाली दवाओं में समान सक्रिय तत्व होने चाहिए, प्रशासन का एक ही मार्ग होना चाहिए, समान शक्ति, गुणवत्ता, शुद्धता और औषधीय संबद्धता होनी चाहिए, वे भिन्न हो सकते हैं, उदाहरण के लिए, अशुद्धियों की संरचना में जो निष्क्रिय होनी चाहिए, लेकिन जरूरी नहीं कि ऐसा हो। इसके अलावा, हालांकि एक दवा के आवेदन को दाखिल करने को सरल बनाना संभव है जिसमें नमक का एक अलग रूप होता है, नमक के प्रकार को बदलने से दवा प्रोफ़ाइल प्रभावित हो सकती है, जैसा कि कई टिप्पणियों से प्रमाणित होता है (उदाहरण के लिए, एम्लोडिपाइन बेसिलेट का मूल ब्रांड और जेनेरिक अम्लोदीपिन नरेट)। यद्यपि दोनों योगों को परिभाषा के अनुसार जैव-समतुल्य दिखाया गया है, फिर भी लंबे समय तक वास्तविक नैदानिक ​​​​सेटिंग्स में उनकी तुलना सीधे तौर पर नहीं की गई है। इसके अलावा, जानवरों में मैलिक एसिड / मैलेट की (संभावित) नेफ्रोटॉक्सिसिटी और / या सक्रिय पदार्थ या अन्य प्रक्रियाओं के क्षरण के कारण दवा में जैविक रूप से सक्रिय अशुद्धियों की उपस्थिति के कारण एल्लोडाइपिन मैलेट की तैयारी के अनुचित निर्धारण से बचा जाना चाहिए। अम्लोदीपिन बेसिलेट और मैलिक साल्ट की चिकित्सीय विनिमेयता के बारे में पूरे विश्वास के साथ बोलने के लिए कई अध्ययन करना आवश्यक है।

* नॉरवास्क, इस्टिन और अमलोर पंजीकृत ट्रेड हैं
फाइजर के नए ब्रांड

पीएच.डी. द्वारा तैयार सार ई.बी. त्रेताकी
पीए के लेख के आधार पर मेरेडिथ
"जेनेरिक प्रतिस्थापन के बारे में संभावित चिंताएं: जैव-समानता बनाम चिकित्सीय तुल्यता"
विभिन्न अम्लोदीपिन नमक रूपों का"
वर्तमान चिकित्सा अनुसंधान और राय 2009;
वॉल्यूम। 25, नंबर 9: 2179-2189

वास्तविक विषय

जेनेरिक दवाओं की समानता: फार्मास्युटिकल पहलू

ए. पी. अर्ज़मस्तसेव, वी. एल. डोरोफीव

मास्को मेडिकल अकादमी। आई. एम. सेचेनोवा

परीक्षण भंग

फार्माकोकाइनेटिक परीक्षण काफी महंगे और लंबे होते हैं। इसलिए, हाल के वर्षों में, फार्माकोपियल विश्लेषण से ज्ञात "विघटन" परीक्षण की प्रयोज्यता के प्रश्न पर सक्रिय रूप से जेनरिक की जैव समानता स्थापित करने के लिए चर्चा की गई है।

बेशक, किए गए प्रयोगों के परिणामों के बीच सहसंबंध की समस्या है में इन विट्रो तथा में विवो, चूंकि इस तरह के सहसंबंध का पता लगाना हमेशा संभव नहीं होता है। इसके अलावा, रिलीज की दर में स्पष्ट अंतर के बावजूद में इन विट्रो, जैवउपलब्धता में महत्वपूर्ण अंतर का पता नहीं लगाया जा सकता है, और इसके विपरीत - "विघटन" परीक्षण के समान संकेतक हमेशा जेनरिक की जैव-समतुल्यता का निर्धारण नहीं करते हैं। हालांकि, यह ज्ञात है कि दवाओं की चिकित्सीय गैर-समतुल्यता के मामले में, खुराक के रूप से सक्रिय पदार्थ की रिहाई की दर में अक्सर अंतर होता है, जो एक विकल्प के रूप में "विघटन" परीक्षण के उपयोग को सही ठहराता है। फार्माकोकाइनेटिक परीक्षण।

ठोस मौखिक खुराक रूपों (गोलियां, ड्रेजेज, कैप्सूल, ग्रेन्युल) के लिए, विघटन परीक्षण सबसे महत्वपूर्ण गुणवत्ता मानदंडों में से एक है। वास्तव में, दवा विश्लेषण में इसका उपयोग

दवा और आरडी में एक परीक्षण शुरू करने का प्रयास किया गया है, जो फार्मास्युटिकल समकक्षता के आकलन के साथ, जैव-समतुल्यता के कम से कम अनुमानित मूल्यांकन की अनुमति देगा।

यह ज्ञात है कि कारकों के दो समूह एक तैयारी से एक दवा पदार्थ की रिहाई को प्रभावित करते हैं।

1. पदार्थों के भौतिक और रासायनिक गुण
बातें

1. 
   किसी पदार्थ की विलेयता।
2. 
   पदार्थ कण आकार।
3. 
   पदार्थ की क्रिस्टलीय अवस्था।

1. 
   उत्पादन की तकनीक।
2. 
   एक्सीसिएंट्स।

इन मानदंडों के अनुसार, पदार्थों के 4 समूह प्रतिष्ठित हैं:

1. 
   वे अच्छी तरह से घुल जाते हैं और अच्छी तरह से अवशोषित हो जाते हैं।
2. 
   खराब घुलनशील और अच्छी तरह से अवशोषित।
3. 
   वे अच्छी तरह से घुल जाते हैं और खराब अवशोषित होते हैं।
4. 
   खराब घुलनशील और खराब अवशोषित।

दूसरे समूह की दवाएं "विघटन" परीक्षण पर शोध के लिए क्लासिक वस्तुएं हैं, क्योंकि यह उनके लिए है कि उत्पादन तकनीक का सबसे बड़ा महत्व है: पदार्थ का कण आकार, इसकी क्रिस्टलीय अवस्था, खुराक का प्रकार और गुण प्रपत्र।

6 www. एफडीए. शासन.

इसी समय, 1 और 3 समूहों के पदार्थों के लिए "विघटन" परीक्षण का उपयोग करने की आवश्यकता पर सवाल उठता है। इस मामले में खुराक के रूप, कण आकार और पदार्थ की क्रिस्टलीय स्थिति के गुण सक्रिय पदार्थ की रिहाई को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित नहीं करते हैं। इसके अलावा, पहले समूह में बिल्कुल भी "अड़चनें" नहीं हैं। हालांकि, इस मामले में एफडीए इंगित करता है कि परीक्षण आयोजित करने योग्य है, और यदि सक्रिय पदार्थ 15 मिनट में कम से कम 85% तक जारी किया जाता है, तो हम कह सकते हैं कि विघटन जैव उपलब्धता को प्रभावित नहीं करता है, क्योंकि इस मामले में निर्धारण कारक होगा गैस्ट्रिक खाली करने की दर हो।

परीक्षण सहसंबंध के संबंध में में विवो तथा में इन विट्रो एफडीए इंगित करता है कि इस तरह के सहसंबंध को दूसरे समूह के लिए और पहले और तीसरे के लिए कम होने की संभावना है।

निम्नलिखित प्रश्न तब उठता है: क्या आरडी के ढांचे के भीतर किए गए विघटन परीक्षण उनके परिणामों के आधार पर जैव-समानता के बारे में निष्कर्ष निकालने के लिए पर्याप्त हैं? फार्माकोपियल विश्लेषण में "विघटन" परीक्षण के अनुसार दवाओं का मूल्यांकन एक समय बिंदु पर किया जाता है। यह आमतौर पर 45 मिनट का होता है, जब तक कि किसी विशेष औषधीय उत्पाद के लिए आरडी में विशेष रूप से अन्यथा न कहा गया हो। कई लेखकों ने दिखाया है कि जेनरिक की तुलना करने के लिए एकल-बिंदु विश्लेषण अपर्याप्त है। इस तरह के विश्लेषण से केवल सक्रिय पदार्थ की रिहाई की डिग्री का अनुमानित अनुमान मिलता है। इसके अलावा, प्रत्येक निर्माता, सामान्य फार्माकोपियल आवश्यकताओं के अनुसार, विघटन माध्यम और स्टिरर या टोकरी के रोटेशन की गति को स्वतंत्र रूप से चुनने के लिए स्वतंत्र है। और अगर वह एक गुणवत्ता जेनेरिक (प्रवर्तक के जैव समकक्ष) का उत्पादन करने में विफल रहता है, तो वह 45 मिनट में लौकिक 70% विघटन तक पहुंचने के लिए मिश्रण की गति को बढ़ा सकता है।

इसलिए, जैव-समतुल्यता का आकलन करने के लिए विघटन परीक्षण का उपयोग करते समय, कई समय बिंदु प्राप्त किए जाने चाहिए, जिसके आधार पर रिलीज वक्र बनाया जाता है, और परीक्षण दवा और संदर्भ दवा का अध्ययन समान शर्तों के तहत किया जाना चाहिए। डब्ल्यूएचओ के दिशानिर्देश बताते हैं कि कुछ मामलों में, परीक्षण की गई और मूल दवाओं के विघटन प्रोफाइल की तुलना उनके जैव-समानता के निष्कर्ष के आधार के रूप में काम कर सकती है।

एक अन्य प्रश्न: जैव-समतुल्यता कब स्थापित की जाए . तक सीमित किया जा सकता है

विघटन परीक्षण? डब्ल्यूएचओ सबसे पहले, विघटन दर पर ध्यान केंद्रित करने की सिफारिश करता है: यदि दवा बहुत जल्दी (15 मिनट में कम से कम 85%) या जल्दी (30 मिनट में कम से कम 85%) खुराक से मुक्त हो जाती है, तो फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन नहीं करना संभव है। प्रपत्र। दूसरे, परीक्षण और मूल तैयारी के रिलीज प्रोफाइल की समानता को भी साबित किया जाना चाहिए ("15 मिनट में कम से कम 85%" के मामले को छोड़कर - नीचे देखें)।

फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों में, वक्र में एकाग्रता में वृद्धि के चरण के लिए कम से कम 2 अंक और इसके घटने के चरण के लिए कम से कम 5 अंक होने चाहिए। विघटन वक्र पर, केवल एकाग्रता बढ़ती है, इसलिए बिंदुओं की संख्या का चयन इस आधार पर किया जाना चाहिए कि किस दवा का विश्लेषण किया जा रहा है और इसमें कौन सा मादक पदार्थ है। पहले और तीसरे समूह की दवाओं के लिए, FDA हर 5-10 मिनट में नमूने लेने की सलाह देता है। इसका मतलब यह है कि 60-70 मिनट के भीतर असंशोधित रिलीज वाली दवाओं का विश्लेषण करते समय, विघटन वक्र पर कम से कम 6 बिंदु होने चाहिए। दो विघटन प्रोफाइल की तुलना करने के लिए, 12 परीक्षण इकाइयों और 12 नवप्रवर्तनक इकाइयों के विश्लेषण की आवश्यकता है।

रिलीज प्रोफाइल की तुलना करने के लिए, एफडीए दो मापदंडों की गणना करके, विशेष रूप से, एक मॉडल-स्वतंत्र विधि का उपयोग करने की सिफारिश करता है: अंतर कारक (/,) और समानता कारक (एफ 2 ) .

अंतर कारक प्रतिशत के रूप में घटता के बीच के अंतर को दर्शाता है और निम्न सूत्र का उपयोग करके गणना की जाती है:

मैं IVसी

एक्स 100,

जेड * आर

कहाँ पे: पी -समय बिंदुओं की संख्या आर टी - बिंदु पर संदर्भ दवा से मुक्ति टी, %;

टी टी - बिंदु पर परीक्षण की तैयारी से मुक्ति टी, %.

समानता कारक अनुमान, क्रमशः, प्रतिशत में दो घटता की समानता और सूत्र द्वारा गणना की जाती है:

टी = 1

यह माना जाता है कि वक्रों के बीच कोई अंतर नहीं है यदि:

• 
  अंतर कारक 0 से 15 तक मान लेता है;
• 
  समानता कारक 50 से 100 तक मान लेता है।

• 
  ध्यान में रखे गए समय बिंदुओं की संख्या कम से कम 3 होनी चाहिए;
• 
  दोनों तैयारियों के लिए परीक्षण की स्थिति समान होनी चाहिए और नमूना एक ही समय अंतराल पर किया जाना चाहिए;
• 
  दोनों दवाओं के 85% के रिलीज स्तर तक पहुंचने के बाद, इस स्तर तक के सभी बिंदुओं और एक बाद के बिंदु को ध्यान में रखा जा सकता है;
• 
  पहली बार बिंदु के लिए भिन्नता का गुणांक 20% से अधिक नहीं होना चाहिए और बाद के बिंदुओं के लिए 10% से अधिक नहीं होना चाहिए।

दवा तुल्यता के निम्नलिखित प्रकार हैं:

दवा,
• फार्माकोकाइनेटिक,
• चिकित्सीय।

यह excipients और/या निर्माण प्रक्रियाओं में अंतर के कारण हो सकता है।

चिकित्सीय तुल्यता का अर्थ फार्माकोथेरेपी में जेनेरिक दवा की प्रवर्तक दवा की प्रभावकारिता और सुरक्षा के समान है।

दवाओं की अदला-बदली के लिए चिकित्सीय तुल्यता मुख्य आवश्यकता है। टैबलेट वाली जेनरिक के लिए, यह आम तौर पर फार्माकोकाइनेटिक तुल्यता (बायोइक्विवेलेंस) के आधार पर चिकित्सीय तुल्यता को पहचानने के लिए मान्यता प्राप्त है। फार्माकोकाइनेटिक तुल्यता (बायोइक्विवेलेंस) फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों की समानता है। स्वास्थ्य और सामाजिक विकास मंत्रालय रूसी संघ के 10.08.2004): दो दवाएं जैव-समतुल्य हैं यदि वे दवा की समान जैवउपलब्धता प्रदान करती हैं। इस प्रकार: दो दवाएं जैवउपलब्धता हैं यदि उनकी जैवउपलब्धता, अधिकतम एकाग्रता और उस तक पहुंचने का समय (क्रमशः सीएमएक्स और टीएमएक्स), साथ ही साथ जैसा कि प्रशासन के एक ही मार्ग के साथ समान दाढ़ खुराक देने के बाद वक्र (एयूसी) के तहत क्षेत्र समान हैं। उपरोक्त के लिए अंतर की सीमाएं क्या हैं झूठे संकेतक?

दवाओं को जैव-समतुल्य माना जाता है यदि अध्ययन औषधि और संदर्भ औषधि के लिए एयूसी और सी मैक्स/एयूसी के ज्यामितीय माध्य मानों के अनुपात के लिए पैरामीट्रिक दो-तरफा 90% आत्मविश्वास अंतराल की सीमा 80 की सीमा में हो - 125%; और C अधिकतम संकेतक 70-143% की सीमा में हैं।

जेनरिक के पंजीकरण के लिए जैव-समतुल्यता का निर्धारण मुख्य आवश्यकता है, क्योंकि जैव-समतुल्य दवाओं को खुराक समायोजन और अतिरिक्त चिकित्सीय अवलोकन के बिना एक दूसरे के लिए प्रतिस्थापित किया जा सकता है (यदि उपयोग के लिए संकेत और निर्देश समान हैं।
जैव-समानता के अध्ययन के लिए विनियम।

दवाओं की जैव-समतुल्यता का आकलन वर्तमान में जेनेरिक दवाओं के जैव चिकित्सा गुणवत्ता नियंत्रण का मुख्य तरीका माना जाता है। इस तरह के परीक्षण करने के लिए, निम्नलिखित स्वीकृत हैं:

जैवउपलब्धता और जैव समानता के अध्ययन के लिए सिफारिशें ("जैवउपलब्धता और जैव समानता की जांच" पर मार्गदर्शन के लिए नोट, सीपीएमपी / ईडब्ल्यूपी / क्यूडब्ल्यूपी / 1401/98, ईएमईए, 2001)। दवा नियामक प्राधिकरणों के लिए विशेष दवा उत्पादों के विपणन प्राधिकरण के लिए एक मैनुअल मल्टीसोर्स (जेनेरिक) उत्पादों का संदर्भ) डब्ल्यूएचओ, 1999)।

दवाओं के जैव-समतुल्यता के अध्ययन के लिए नियम (रूसी संघ के स्वास्थ्य और चिकित्सा उद्योग मंत्रालय की औषधीय राज्य समिति। 26 दिसंबर, 1995 के प्रोटोकॉल नंबर 23)। दवाओं के जैव-समतुल्यता का गुणात्मक अध्ययन करना। दिशानिर्देश (10 अगस्त 2004 को रूसी संघ के स्वास्थ्य और सामाजिक विकास मंत्रालय द्वारा अनुमोदित)

स्वस्थ स्वयंसेवकों को शामिल करते हुए तुलनात्मक फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन (जैव-समतुल्यता अध्ययन), जिसमें फार्माकोकाइनेटिक की गणना के साथ विभिन्न जैविक तरल पदार्थों (प्लाज्मा, रक्त, सीरम या मूत्र) में सक्रिय दवा संघटक और / या इसके मेटाबोलाइट्स की एकाग्रता समय के एक समारोह के रूप में निर्धारित की जाती है। एयूसी, सी मैक्स, टीमैक्स के रूप में संकेतक;
• कुछ जानवरों में तुलनात्मक फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन;
रोगियों को शामिल करने वाले तुलनात्मक फार्माकोडायनामिक और / या नैदानिक ​​अध्ययन (चिकित्सीय तुल्यता का अध्ययन); इन विट्रो में तुलनात्मक अध्ययन (इन विट्रो और इन विवो संकेतकों के बीच एक सिद्ध सहसंबंध की उपस्थिति में दवा तुल्यता के प्रमाण के रूप में)।

जब दवा को एक जलीय घोल के रूप में प्रशासित किया जाता है जिसमें संदर्भ दवा के समान दाढ़ खुराक में एक ही जैविक रूप से सक्रिय पदार्थ होता है; जब औषधीय रूप से समकक्ष दवाएं मौखिक उपयोग के लिए समाधान (या समाधान तैयार करने के लिए पाउडर) होती हैं (उदाहरण के लिए: सिरप, अमृत और टिंचर); जब औषधीय रूप से समकक्ष तैयारी गैसें होती हैं; जब औषधीय रूप से समकक्ष तैयारी जलीय घोल होती है, अर्थात। एक ही दाढ़ की खुराक में एक ही जैविक रूप से सक्रिय पदार्थ (जैसे आई ड्रॉप, ईयर ड्रॉप्स, सामयिक एजेंट, नेब्युलाइज़र या स्प्रे के लिए इनहेलेंट) युक्त।

प्रणालीगत कार्रवाई के मौखिक प्रशासन के मामले में तत्काल रिहाई के साथ:
- आपातकालीन देखभाल के लिए दवाएं
-संकीर्ण चिकित्सीय अक्षांश (खड़ी खुराक-प्रतिक्रिया वक्र)
प्रणालीगत कार्रवाई के गैर-मौखिक और गैर-पैरेंटेरल उपयोग (ट्रांसडर्मल पैच, सपोसिटरी, निकोटीन च्यूइंग गम, टेस्टोस्टेरोन जैल और इंट्रावागिनल गर्भनिरोधक) के लिए एपीआई या इसके रूपों से जुड़ी जैवउपलब्धता या जैव असमानता के बारे में प्रलेखित समस्याएं; प्रणालीगत कार्रवाई की एक संशोधित रिलीज के साथ ;
• जलीय घोल के रूप में नहीं, प्रणालीगत अवशोषण के बिना गैर-प्रणालीगत क्रिया (उदाहरण के लिए, मौखिक, नाक, नेत्र, त्वचाविज्ञान या मलाशय के उपयोग के लिए)।

अध्ययन के चरणों के बीच, अध्ययन के पहले चरण की पूरी दवा को खत्म करने के लिए पर्याप्त वाशआउट अवधि होनी चाहिए। रक्त के नमूने सीमैक्स, एयूसी और अन्य मापदंडों का आकलन करने के लिए पर्याप्त आवृत्ति पर लिए जाने चाहिए। चयन खुराक से पहले किया जाना चाहिए, कम से कम 1-2 चयन सीमैक्स से पहले, 2 चयन सीमैक्स पर, और 3-4 चयन उन्मूलन चरण के दौरान किए जाने चाहिए। बहुधा, जैव-समतुल्यता अध्ययनों में अवशोषण की दर और सीमा का आकलन करने के लिए, वक्र के आकार और उसके नीचे के क्षेत्र (Cmax, Tmax, AUC) का उपयोग किया जाता है।

फार्माकोकाइनेटिक जैव-समतुल्यता का निर्धारण करने के लिए सांख्यिकीय पद्धति 90% विश्वास अंतराल की स्थापना पर आधारित है जो लॉग-रूपांतरित जनसंख्या माध्य (जेनेरिक/तुलनित्र) का अनुमान लगाता है। जेनेरिक और तुलनित्र के ज्यामितीय माध्य के लिए 90% विश्वास अंतराल 80 से 125% की जैव-समतुल्यता सीमा के भीतर होना चाहिए। लॉग-रूपांतरित, एकाग्रता-निर्भर फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों का मूल्यांकन भिन्नता के विश्लेषण (एनोवा) का उपयोग करके किया जाना चाहिए। एनोवा मॉडल में आमतौर पर व्यक्तिपरक कारकों को ध्यान में रखते हुए रचना, अवधि, अनुक्रम या कैरीओवर शामिल होता है।

जेनेरिक दवाओं का पंजीकरण करते समय अक्सर ऐसी स्थिति उत्पन्न हो जाती है जब एक ही खुराक के रूप में अलग-अलग खुराक के पंजीकरण के लिए दावा किया जाता है। इस मामले में, जेनेरिक दवा की एक (कोई भी) खुराक के साथ जैव-तुल्यता अध्ययन की अनुमति दी जाती है यदि:

दवा की अलग-अलग मात्रा वाले खुराक के रूप की गुणात्मक संरचना समान है; दवा की सामग्री और दवा के विभिन्न मात्रा वाले खुराक के रूप में excipients के बीच का अनुपात समान है; विभिन्न मात्राओं वाली दवाओं की उत्पादन तकनीक दवा समान है; दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स चिकित्सीय सीमा में रैखिक है; विभिन्न खुराक वाली दवाओं के लिए दवा के विघटन कैनेटीक्स के बराबर है

यदि जैविक तरल पदार्थों में एपीआई और / या मेटाबोलाइट्स का मात्रात्मक विश्लेषण पर्याप्त सटीकता और संवेदनशीलता के साथ नहीं किया जा सकता है, यदि एपीआई सांद्रता का उपयोग किसी विशेष दवा की प्रभावकारिता और सुरक्षा को प्रदर्शित करने के लिए अंतिम परिणामों के विकल्प के रूप में नहीं किया जा सकता है।

तुलनात्मक नैदानिक ​​अध्ययन

जब फार्माकोडायनामिक या फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन करना संभव नहीं है, तो मल्टीसोर्स ड्रग्स (जेनेरिक) और तुलनित्रों की तुल्यता को प्रदर्शित करने के लिए नैदानिक ​​परीक्षण किए जाने चाहिए। चिकित्सीय अंतिम परिणाम वाले रोगियों को शामिल करते हुए नैदानिक ​​परीक्षणों में दवाओं के बीच जैव-समतुल्यता का निर्धारण करने की पद्धति उतनी विकसित नहीं है जितनी जैव-समतुल्यता पर फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों के लिए। हालांकि, कुछ महत्वपूर्ण बिंदुओं की पहचान की जा सकती है जिन्हें प्रोटोकॉल में शामिल करने की आवश्यकता है:

लक्ष्य पैरामीटर जो आमतौर पर सार्थक नैदानिक ​​​​परिणामों (आधारभूत डेटा और परिवर्तन की दर) का प्रतिनिधित्व करते हैं; स्वीकार्य सीमाओं का आकार कुछ नैदानिक ​​स्थितियों को ध्यान में रखते हुए मामला-दर-मामला आधार पर निर्धारित किया जाना चाहिए। इनमें शामिल हैं, लेकिन इन तक सीमित नहीं हैं, रोग की प्राकृतिक प्रक्रिया, मौजूदा उपचारों की प्रभावशीलता, और चयनित लक्ष्य पैरामीटर। फार्माकोकाइनेटिक बायोइक्विवेलेंस अध्ययनों (जो मानक मार्जिन का उपयोग करते हैं) के विपरीत, नैदानिक ​​​​परीक्षणों में मार्जिन का आकार चिकित्सीय वर्ग और संकेत के अनुसार व्यक्तिगत रूप से निर्धारित किया जाना चाहिए; फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों के रूप में आत्मविश्वास अंतराल के समान सांख्यिकीय सिद्धांतों का उपयोग करने की सिफारिश की जाती है।

उच्च घुलनशीलता, उच्च प्रवेश; कम घुलनशीलता, उच्च प्रवेश; उच्च घुलनशीलता, कम प्रवेश; कम घुलनशीलता, कम प्रवेश।

कई खुराकों में पंजीकरण के लिए घोषित औषधीय उत्पाद के लिए (जैव-समतुल्यता के लिए अध्ययन की गई खुराक को छोड़कर);
• एक नए उत्पादन स्थल पर निर्मित औषधीय उत्पाद के लिए;
एक औषधीय उत्पाद के लिए जिसमें एक्सीसिएंट्स की संशोधित संरचना होती है;
• एक लंबे समय से अभिनय दवा के लिए;
तुलनात्मक फार्माकोकाइनेटिक्स और बड़े जानवरों में जैव उपलब्धता के अध्ययन के आधार पर पंजीकृत एक औषधीय उत्पाद के लिए।

विघटन परीक्षण, दवाओं की जैव समानता और बायोफर्मासिटिकल वर्गीकरण प्रणाली पर डब्ल्यूएचओ सामग्री के आधार पर भी लेख तैयार किया गया था।