يتم تحديد التكافؤ البيولوجي من خلال المعلمات التالية. علم الوراثة ومعادلة الأدوية. استخدام بيانات التكافؤ الحيوي

الهدف النهائي لسياسة المخدرات في أي بلد في العالم هو تزويد السكان بسلامة وفعالية وعالية الجودة وبأسعار معقولة الأدوية. أحد النقاط الرئيسية في هذه السياسة هو انتشار استخدام الأدوية الجنيسة.

يوس. Rudyk ، معهد العلاج الذي يحمل اسم L.T. الأكاديمية الصغرى للعلوم الطبية في أوكرانيا ، خاركوف

في أغلب الأحيان ، تُستخدم الأدوية الجنيسة للأمراض المهمة اجتماعيًا التي تنتشر بشكل كبير (ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، قصور القلب المزمن ، السل ، داء السكريوإلخ.). في هذا الصدد ، من الواضح أن لها تأثير إيجابي على مسار ونتائج الاجتماعية أمراض كبيرةلا يمكن تحقيقه إلا باستخدام الأدوية الجنيسة عالية الجودة وبأسعار معقولة نسبيًا.

وفقًا لتعريف منظمة الصحة العالمية ، يُفهم مصطلح "عام" على أنه دواء يستخدم في الممارسة الطبية بالتبادل مع دواء مبتكر (أصلي) ، يتم إنتاجه ، كقاعدة عامة ، بدون ترخيص من الشركة المنشئة وبيعه بعد انتهاء صلاحية براءات الاختراع أو الحقوق الحصرية الأخرى.

يجب أن يفي المنتج العام بالمعايير التالية:

• تحتوي على نفس العنصر النشط مثل الدواء الأصلي ؛
• لديهم نفس التوافر البيولوجي ؛
• صدر في نفسه شكل جرعات;
• الحفاظ على الجودة والكفاءة والسلامة ؛
• ليس لديك حماية براءات الاختراع ؛
• لها تكلفة أقل مقارنة بالعقار الأصلي ؛
• يتوافق مع متطلبات دستور الأدوية ، ويتم إنتاجه في ظل ظروف GMP (ممارسات التصنيع الجيدة) ؛
• لها نفس مؤشرات الاستخدام والاحتياطات.

كما تظهر الممارسة السريرية ، فإن المنتجات الطبية التي تحتوي على نفس المكونات النشطة في نفس الأشكال والجرعات الصيدلانية ، ولكن يتم إنتاجها في مؤسسات مختلفة ، يمكن أن تختلف اختلافًا كبيرًا من حيث الفعالية العلاجية، وتواتر حدوث ردود الفعل السلبية المنصوص عليها في التعليمات الخاصة باستخدامها الطبي.

كما يحدد توجيه الاتحاد الأوروبي 2001/83 المضمون عقاقير مماثلة. المنتج الطبي هو في الأساس نفس المنتج الأصلي إذا كان يفي بمعايير نفس التركيب الكمي والنوعي فيما يتعلق مكونات نشطة، من نفس شكل الجرعات ، وهو مكافئ بيولوجيًا ، ما لم يكن واضحًا علميًا أنه يختلف عن الدواء الأصلي من حيث الأمان والفعالية.

واحدة من القضايا الرئيسية لكل من الطبيب والمريض هي مشكلة قابلية تبادل الأدوية الجنيسة والأصلية.

يهتم المجتمع الدولي والخدمات الصحية الوطنية بتطوير وتطبيق معايير قائمة على الأدلة لتقييم فعالية وسلامة الأدوية الجنيسة التي تنتجها شركات مختلفة.

وفقًا للمفاهيم الحديثة ، يعتمد توافق العلامة التجارية العامة والعلامة التجارية على ثلاثة مكونات مهمة ، يشار إليها باسم التكافؤ الصيدلاني والدوائي والعلاجي.

في أوروبا ، تعتبر الأدوية كذلك مكافئ صيدلانيًا، إذا كانت تحتوي على مواد فعالة متشابهة بنفس الكمية وبنفس شكل الجرعات ، تفي بمتطلبات نفس المعايير أو معايير مماثلة.

وفقًا للتعريف الأمريكي ، تحتوي الأدوية المكافئة صيدلانيًا على نفس المكونات النشطة في نفس شكل الجرعة ، وهي مخصصة لنفس طريقة الإعطاء وهي متطابقة في الفعالية أو تركيز المواد الفعالة.

لكن العوامل المكافئة صيدلانيًا لن تكون بالضرورة مكافئة علاجيًا ، أي. هذا ، بعد استخدامه في نفس الجرعة المولية ، يكون التأثير من حيث الفعالية والأمان هو نفسه في الواقع. نعم ، مسجل في الاتحاد الروسيتسبب الإريثروميسين عند تناوله عن طريق الوريد بتردد عالٍ في حدوث مضاعفات جلطة ، بينما يُستخدم الإريثروميسين من أبوت في أوروبا على نطاق واسع في الوريد، بينما يعتبر المضاد الحيوي الأكثر أمانًا لماكرولايد للتسريب في الوريد.

تلعب السواغات دورًا مهمًا في سلامة استخدام المخدرات. عند إنشاء الأدوية الجنيسة ، يجب أن يكون مطلوبًا للحفاظ على التركيب الأصلي سواغأ ، والتي ، مع ذلك ، ليست معروفة دائمًا. يتم تنظيم استخدام المكونات المساعدة في الأدوية الجنيسة بناءً على توصيات منظمة الصحة العالمية.

عند التقييم معادلة حركية الدواء (أو التكافؤ الحيوي)تتم مقارنة خصائص امتصاص وتوزيع الأدوية في جسم الإنسان. وفقًا لتعريف منظمة الصحة العالمية ، "يعتبر منتجان دوائيان متكافئين بيولوجيًا إذا كانا متكافئين صيدلانيًا ، ولهما نفس التوافر البيولوجي ، وعند إعطائهما بنفس الجرعة ، يوفران الفعالية والأمان الملائمين."

تختلف التعريفات المعتمدة في دول الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة إلى حد ما.

وفقًا للصيغة الأوروبية ، يكون منتجان دوائيان متكافئين بيولوجيًا إذا كانا معادلين صيدلانيًا أو بديلًا وإذا كان التوافر البيولوجي (معدل الامتصاص ومدى الامتصاص) بعد الإعطاء بنفس الجرعة المولية مشابهًا لدرجة أن فعاليتهما وسلامتهما متماثلتان بشكل أساسي .

وفقًا للتعريف الأمريكي ، فإن الأدوية المتكافئة بيولوجيًا هي أدوية مكافئة صيدلانيًا أو أدوية بديلة صيدلانيًا لها توافر حيوي مماثل عند اختبارها في ظل ظروف تجريبية مماثلة.

تعتبر دراسة التكافؤ الحيوي في الأساس (للمنتجات الفموية) اختبار التوافر الحيوي المقارن. لكل دواء دراسة ، يجب تحديد المعلمات الحركية الدوائية الرئيسية التي تميز اكتمال الامتصاص: المنطقة الواقعة تحت منحنى وقت التركيز (AUC) ، ومعدل الامتصاص (C max ، T max) ومعدل إفراز المادة الفعالة (K el ، T 1/2). لاستنتاج عدم وجود اختلافات في هذه المعلمات ، تم تطبيق تحليل التباين وحساب 90 ٪ من فترات الثقة. لتأكيد التكافؤ ، يجب ألا تتجاوز فترات الثقة 90٪ لنسب معلمات التوافر البيولوجي لعقار الدراسة -80 و + 125٪ من قيم الدواء المرجعي.

في الوقت نفسه ، من المهم ملاحظة أنه من المستحيل التحدث عن التكافؤ الحيوي للأدوية إذا لم يكن معروفًا على وجه اليقين مكان وكيفية إنتاج الدواء. إذا لم يكن هناك يقين من أن موقع الإنتاج حيث يتم تصنيع هذا الدواء يتوافق مع متطلبات GMP ، فلا جدوى من الانخراط في دراسات التكافؤ الحيوي ، بالإضافة إلى التجارب السريرية الأخرى ، لأن جودة الأدوية لا يتم الحفاظ عليها من دفعة إلى أخرى. بالمعنى العالمي ، فإن ممارسات التصنيع الجيدة (GMP) هي عبارة عن "ترسيخ" الجودة في الدواء خطوة بخطوة ومنهجية وخطوة. في هذا الصدد ، فإن دراسات التكافؤ الحيوي ليست سوى جزء من نظام مشتركضمان جودة الأدوية.

يجب أن يكون لجميع الأدوية الجنيسة تكافؤ حيوي مثبت ، لأنه من الناحية النظرية يمكن أن يكون للأدوية المتكافئة بيولوجيًا فقط فعالية سريرية وملف تعريف أمان مماثل.

في عام 1984 ، وقع رئيس الولايات المتحدة قانونًا يتطلب من إدارة الغذاء والدواء (FDA) أن تجعل قائمة الأدوية المعتمدة التي تصرف دون وصفة طبية متاحة للجمهور. قدم هذا القانون لأول مرة افتراضًا جديدًا بأن الأدوية المتكافئة بيولوجيًا مكافئة علاجيًا وبالتالي قابلة للتبادل. الإصدار المنتجات الدوائية المعتمدة مع تقييمات المعادلة العلاجية- قائمة تسمى "الكتاب البرتقالي" (الكتاب البرتقالي)، - يحدد الأدوية المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء بناءً على سلامتها وفعاليتها. عند الحديث عن حالة الكتاب البرتقالي ، تجدر الإشارة إلى أنه من خلال الإبلاغ عن تقييمها للتكافؤ العلاجي للأدوية باستخدام القائمة ، تقدم إدارة الغذاء والدواء توصياتها للجمهور والمتخصصين والهيئات المعتمدة بشأن اختيار الدواء. مثل هذا التقييم لا ينبغي أن يؤخذ على أنه حظر على استخدام دواء معين ، أو كدليل على أن أحدهما مفضل على آخر. لا يعمل الكتاب البرتقالي في الغالب على تمييز الأدوية متعددة المصادر عن بعضها البعض ، ولكنه يوضح ما إذا كانت الأدوات المتاحة قد حلت مشكلة إثبات تكافؤها العلاجي مع المنتج المرجعي أم لا. التكافؤ العلاجي هو حكم علمي ، في حين أن ممارسة توفير التكلفة للاستبدال العام تستند أيضًا إلى الاعتبارات الاجتماعية والاقتصادية.

ظهر الكتاب البرتقالي لأنه من أجل توفير المال في نظام الرعاية الصحية ، قامت كل ولاية تقريبًا في الولايات المتحدة بسن قوانين و / أو لوائح لتشجيع الاستبدال العام. يتطلب تنفيذ هذه القوانين إنشاء قائمة إيجابية أو سلبية من الأدوية (تلك التي يمكن أو لا يمكن أن تحل محل الدواء الأصلي). أنشأ خبراء إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) كتيبًا واحدًا للأدوية ، حيث تم تقديم تقييم التكافؤ العلاجي للأدوية في شكل رمز حرف. يتيح لك نظام رموز الحروف الذي يصف التكافؤ العلاجي تحديد ما إذا كان قد تم إنشاء دواء معين ليكون مكافئًا بيولوجيًا للعقار المرجعي (الحرف الأول) والحصول على معلومات إضافية حول تقييم إدارة الغذاء والدواء (الحرف الثاني). يتم تصنيف الفئتين الرئيسيتين اللتين يمكن تصنيف الأدوية الجنيسة إليهما على A و B.تشمل الفئة (أ) الأدوية المعادلة علاجيًا للمنتجات الأخرى المكافئة صيدلانيًا والتي:

• لا توجد قضايا التكافؤ الحيوي المعروفة أو المشتبه بها ؛ يتم تحديدها بواسطة الأحرف AA أو AN أو AO أو AP أو AT ، اعتمادًا على شكل الجرعة ؛
• يمكن حل المشكلات الفعلية أو المحتملة المتعلقة بالتكافؤ الحيوي من خلال الأدلة الكافية على التكافؤ الحيوي ؛ في مثل هذه الحالات ، يتم استخدام التسمية AB.

يشير الرمز B إلى الأدوية التي تعتبرها إدارة الغذاء والدواء حاليًا غير مكافئة من الناحية العلاجية للمنتجات الأخرى المكافئة صيدلانيًا ، أي أن مشاكل التكافؤ الحيوي الفعلية أو المحتملة لا يمكن حلها عن طريق تحديد التكافؤ الحيوي المناسب. غالبًا ما تكمن المشكلة في شكل الجرعة المحدد ، وليس العنصر النشط. في مثل هذه الحالات ، يتم تطبيق التعيينات BC أو BD أو BE أو BN أو BP أو BR أو BS أو BT أو BX أو B.

في وقت من الأوقات ، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) مسودة دليل حول أنشطة شركات الأدوية ، وكذلك الشركات التي يملكها أو يتأثر بها الموزعون (ما يسمى الرعاة) للمنتجات الطبية. ترجع الحاجة إلى جلسات الاستماع العامة ومناقشة المسودة إلى حقيقة أن الأفراد والجماعات قد اقتربوا من المجالس التشريعية للولاية والمنظمات الصيدلانية ولجان مراقبة المخدرات ، معربين عن قلقهم بشأن مشكلة قابلية بعض الأدوية للتبادل ، ولا سيما الأدوية ذات العلاج العلاجي المحدود. فهرس. كانوا مهتمين بشكل خاص بما إذا كانت سلامة وفعالية مثل هذه الأدوية ستتغير إذا تم استبدال دواء معترف به من قبل إدارة الغذاء والدواء باعتباره مكافئًا علاجيًا ، ولكن غير محمي بعلامة تجارية مسجلة ، بدلاً من دواء من مصنع معروف. في عام 1998 ، تم نشر رسالة من ستيوارت إل نايتنجيل ، مفوض الصحة التابع لإدارة الغذاء والدواء ، لتوضيح هذه المسألة. فيما يلي ملخصه: "بناءً على تحديد التكافؤ العلاجي للأدوية ، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بيانًا:

• لا يلزم إجراء اختبارات سريرية إضافية عند استبدال علامة تجارية مشهورة بعلامة تجارية غير مسجلة ؛
• لا يلزم اتخاذ احتياطات خاصة عند تغيير الصيغة أو عملية تصنيع الدواء ، بشرط أن تتم الموافقة على هذه التغييرات من قبل إدارة الغذاء والدواء وفقًا لقوانين ولوائح إدارة الغذاء والدواء ؛
• كما هو مذكور في الكتاب البرتقالي ، وفقًا لإدارة الغذاء والدواء ، يمكن توقع أن يكون للأدوية التي تم العثور عليها مكافئة علاجيًا نفس التأثير السريري ، بغض النظر عما إذا كان الدواء معروفًا أم جديدًا ؛
• ليست هناك حاجة لمعالجة أي فئة من الأدوية بشكل مختلف عن فئة أخرى إذا حددت إدارة الغذاء والدواء التكافؤ العلاجي للأدوية المعنية ".

وفقًا لإدارة الغذاء والدواء ، مكافئ علاجيتعتبر الأدوية مستوفية للمتطلبات العامة التالية:

أ) تم إثبات فعاليتها وسلامتها ؛

ب) أنها متكافئة صيدلانيًا ، وهي:

• تحتوي على نفس الكمية من المكونات النشطة المتطابقة في نفس شكل الجرعة ومخصصة لنفس طريقة الإعطاء ؛
• تلبية متطلبات الفاعلية والجودة والنقاء والهوية ؛

ج) تكافئ بيولوجيًا ، وهي:

• لا توجد مشكلات معروفة أو محتملة تتعلق بالتكافؤ الحيوي وهي تلبي معايير المختبر ، أو
• إذا كان من الممكن التخلص من المشاكل المعروفة أو المحتملة عن طريق إجراء دراسات التكافؤ الحيوي ؛

د) تعليمات كافية في التعليمات ؛

هـ) مُصنَّعة وفقًا لمتطلبات GMP.

وفقًا لتعريف منظمة الصحة العالمية ، يعتبر دواءان مكافئان علاجيًا إذا كانا متكافئين صيدلانيًا ، ولهما نفس التوافر البيولوجي لمادة الدواء ، وعندما يتم تناولهما بنفس الجرعة المولية ، فإن عملهما يوفر الفعالية والأمان المناسبين.

وبالتالي ، فإن التكافؤ العلاجي هو مطلب أساسي للتبادل. أدوية.

تحديد التكافؤ الحيوي للأدوية هو المعيار الرئيسي لمراقبة الجودة الطبية والبيولوجية للأدوية الجنيسة ، المعتمدة لدول الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة الأمريكية والاتحاد الروسي ، إلخ.

يُعتقد أنه إذا تم إثبات التكافؤ الحيوي للأدوية ، فلا داعي لإجراء تجارب إكلينيكية إضافية للأدوية الجنيسة ، حيث يشير وجود التكافؤ الحيوي إلى أن جميع مؤشرات الفعالية والأمان لعقار الدراسة قابلة للمقارنة.تجارب التكافؤ الحيوي هي دراسات إكلينيكية على متطوعين أصحاء أو مرضى تمت الإشارة إليهم لإعطاء منتج طبي تجريبي.

يتم تنظيم تقييم التكافؤ الحيوي للأدوية الجنيسة بشكل صارم من خلال المعايير الدولية والوطنية ذات الصلة. حاليًا ، في أوكرانيا ، نظرًا للتوسع المكثف في سوق الأدوية ، تزداد المنافسة بين نظائرها من الأدوية من مختلف الإنتاج. لم يتم إثبات التكافؤ الحيوي للعديد منها (خاصة للأدوية المنزلية). لا يمكن أن توفر التجارب السريرية التي أجريت على برنامج محدود من هذه الأدوية دائمًا معلومات موضوعية كافية حول فعاليتها وسلامتها.

في القواعد الارشاديةمنظمة الصحة العالمية لتحديد قابلية تبادل الأدوية المماثلة المتاحة من مصادر مختلفة (ما يسمى بالأدوية متعددة المصادر) ، تلاحظ أن غالبًا ما يستخدم التكافؤ الحيوي لتأكيد التكافؤ العلاجي. ومع ذلك ، فمن الممكن أيضا طرق أخرى، يسمى:

1. التحديد المقارن للخصائص الدوائية (على سبيل المثال ، توسع الحدقة ، والتغيرات في معدل ضربات القلب أو ضغط الدم) ، عندما يكون قياس الاستجابة الديناميكية الدوائية أسهل أو أكثر موثوقية من المعلمات الحركية الدوائية ، أو للأدوية العمل المحلي;
2. التجارب السريرية المقارنة في نطاق محدود ، عندما لا تقدم دراسات الحرائك الدوائية ولا دراسات الديناميكا الدوائية دليلًا قاطعًا ؛
3. الاختبارات في المختبر ، على سبيل المثال ، تحديد قابلية الذوبان في شكل جرعة (اختبار الذوبان) ، بما في ذلك في شكل ملف تعريف الذوبان الذي تم تحديده في عدة نقاط.

أخيرًا ، في بعض الحالات ، لا يلزم وجود دليل محدد على التكافؤ العلاجي ، على سبيل المثال ، بشرط أن تتوافق جميع المؤشرات الكيميائية (على سبيل المثال ، ملف تعريف الشوائب) ، والمستحضرات الصيدلانية (مثل الاستقرار) والتصنيع (GMP) مع تلك الخاصة بالمرجع المختار. وبعبارة أخرى ، يعتبر في هذه الحالات أن مطابقة المعايير التقنية في حد ذاتها تضمن التكافؤ العلاجي. في جميع الحالات ، نحن نتحدث عن تجارب مقارنة مع الأدوية ، والتي تعتبر فعاليتها العلاجية مثبتة.

وبناء على ما تقدم يتضح ذلك يشمل التكافؤ العلاجي المعادلة الصيدلانية وأحد المعايير:

• دراسة التكافؤ الحيوي في البشر ؛
• دراسات الديناميكا الدوائية في البشر.
• التجارب السريرية
• اختبار الذوبان في المختبر (في بعض الحالات).

يعتمد الإنتاج العام ومراقبة الجودة أيضًا على السواغات. يجب أن تكون متطلباتهم مماثلة للمادة الفعالة. أي تغيير في تكوين السواغات أو قشرة الدواء يمكن أن يغير بشكل كبير جودة الدواء ، وتوافره البيولوجي ، ويؤدي إلى ظواهر سامة أو حساسية.

ينطبق مفهوم التكافؤ العلاجي فقط على الأدوية التي تحتوي على نفس المكونات النشطة ولا ينطبق على المنتجات العلاجية المختلفة المستخدمة في نفس المواقف السريرية (على سبيل المثال ، الباراسيتامول وحمض أسيتيل الساليسيليك الموصوف للصداع).

يعتبر المنتج الطبي الذي يفي بالمعايير المذكورة أعلاه للتكافؤ العلاجي كذلك ، حتى لو كان يختلف في بعض الخصائص ، مثل الشكل ، وعلامة الأقراص ، والتعبئة ، والسواغات (بما في ذلك الأصباغ ، والمواد الحافظة) ، وتاريخ انتهاء الصلاحية ، والحد الأدنى من الاختلافات في التعليمات (على سبيل المثال ، وجود معلومات محددة عن الحرائك الدوائية) ، وكذلك شروط التخزين.إذا كانت هذه الاختلافات مهمة في علاج مريض معين ، فقد يطلب الطبيب صرف علامة تجارية معينة له من الصيدلية. بصرف النظر عن هذا القيد ، تعتقد إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أن الأدوية المصنفة على أنها مكافئة علاجيًا يمكن استبدالها ، بالاعتماد كليًا على البديل للحفاظ على التأثيرات المتوقعة وملف تعريف السلامة للعقار الموصوف.

يجب الاعتراف بذلك في كل من الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة ، يشكك العديد من الخبراء في معادلة الحرائك الدوائية باعتبارها الطريقة الوحيدة لتقييم قابلية تبادل الأدوية.يشير عدد من المنشورات إلى أوجه قصور منهجية كبيرة في دراسة التكافؤ البيولوجي للأدوية ، والتي يمكن أن تؤدي إلى حقيقة أنه لن يتم تحديد الاختلافات الحالية بين الأدوية ذات العلامات التجارية والعقاقير العامة. وفقًا للمتطلبات الأوروبية ولوائح إدارة الغذاء والدواء ، قد تختلف مؤشرات الحرائك الدوائية الفردية بنسبة تصل إلى 20٪. يُعتقد أن التقلبات في تركيز المكون النشط في بلازما الدم في النطاق من -20 إلى + 25٪ ليست مهمة سريريًا ، ومع ذلك ، بالنسبة للمرضى المسنين أو المجموعات الضعيفة الأخرى من المرضى ، حتى هذه التغييرات الطفيفة في التركيز من المادة الطبية قد يزيد من المخاطر آثار جانبية.

من المفترض ، على سبيل المثال ، أن بعض القيود قد تترافق مع وجود أدوية تتميز بانتشار صغير نسبيًا للتركيزات العلاجية للدواء في بلازما الدم (بعض مضادات الاكتئاب - باروكستين ، فلوكستين ، سيتالوبرام) و / أو حركية دوائية غير خطية (الأدوية المعيارية ومضادات الصرع).

في هذه الحالة ، حتى التغييرات الصغيرة في هذه المعلمة ، والتي تقع ضمن الحدود المسموح بها لاختبار التكافؤ الحيوي (من -20 إلى + 25٪) ، قد تكون مهمة للفعالية السريرية و / أو التحمل.

بالتالي، من الممكن وجود اختلافات كبيرة في خصائص الأدوية ذات العلامات التجارية والعقاقير العامة. على سبيل المثال ، مع قيم التكافؤ الحيوي أقل من 100٪ ، قد لا يكون الدواء فعالاً. على العكس من ذلك ، مع زيادة المؤشر المدروس ، ينبغي توقع زيادة في عدد الآثار الجانبية. تثير القلق بشكل خاص الأدوية ذات المؤشر العلاجي المنخفض (الفرق بين الحد الأدنى للجرعة الفعالة من الدواء والجرعة السامة القصوى) - الديجوكسين ، الفينيتوين ، الكاربامازبين ، السيكلوسبورين ، الوارفارين. هذا الموقف يتطلب تشديد وتوسيع متطلبات دراسات الحرائك الدوائية. تتم مناقشة مسألة تقليل الاختلافات في المعلمات إلى 10-15 ٪ ، مما سيقلل من عدد الأدوية ذات المعلمات الحركية الدوائية الحدودية.

قيد آخر يفرض على استخدام اختبار التكافؤ الحيوي ينتج عن وجود أدوية (سيرترالين ، فلوكستين ، كلوربرومازين ، كلوزابين) مع تباين كبير في المعلمات الحركية الدوائية ، والتي تعتمد بشكل خاص على تعقيد عمليات التمثيل الغذائي للدواء (نظام السيتوكروم ، وجود عدة طرق إفراز ، وما إلى ذلك). يمكن أن يكون هذا التباين "داخل الفرد" في الطبيعة. في إحدى الحالات ، يرتبط ، على سبيل المثال ، بالتعدد الجيني للأشكال السيتوكرومية ، والذي لوحظ في مجموعات سكانية مختلفة ، في الحالة الأخرى ، بالحالة الوظيفية لهذه الإنزيمات ، والتي تتغير في نفس الشخص تحت تأثير مختلف العوامل الخارجية. عوامل (على سبيل المثال ، استخدام عصير الجريب فروت). لذلك ، قد لا تكون نتائج اختبار التكافؤ الحيوي الذي تم إجراؤه على مجموعة صغيرة من المتطوعين الذين تناولوا نظامًا غذائيًا مشابهًا صالحة للظروف السريرية الحقيقية.

هناك أيضًا نزعة مدركة بشكل نقدي لاستخدام مفردة جرعة يوميةالمخدرات.

من المعروف أن العديد من الأدوية (الأميودارون ، مستحضرات الديجيتال ، المؤثرات العقلية) توصف بشكل متكرر على مدى فترة زمنية معينة ، ومن أجل الحصول على تأثير إكلينيكي ، من الضروري تحقيق تركيز ثابت (علاجي) للدواء في بلازما الدم و / أو الأنسجة ، والتي يمكن أن تكون أعلى بكثير من تلك المستخدمة في دراسات التكافؤ الحيوي لدى متطوعين أصحاء.

كما يجب أن يؤخذ في الاعتبار أنه في الواقع الممارسة السريريةيتم تناول الأدوية الجنيسة من قبل المرضى لفترة طويلة أعمار مختلفة، والجنس ، ووزن الجسم ، وغالبا ما يعانون من الأمراض المرضية (المرضية المشتركة). في مثل هذه الحالة ، يمكن أن تختلف خصائص الحرائك الدوائية للأدوية ذات العلامات التجارية والعقاقير العامة ، بسبب وجود اختلافات كيميائية صغيرة بينهما ، بشكل كبير. يكتسب علم الأمراض قيمة معينة الجهاز الهضمي. المرضى الذين يعانون من هذا المرض لديهم آلية معقدةيتأثر امتصاص الدواء بسهولة. في الوقت نفسه ، يمكن حتى للاختلافات الطفيفة في التركيب الكيميائي للأدوية ذات العلامات التجارية والعقاقير العامة أن تؤدي إلى انتهاك التكافؤ الحيوي.

على وجه الخصوص ، قد تنشأ حالة عندما يمكن أن تؤثر التركيبات الخاملة (الحشوات) المستخدمة في الأدوية الجنيسة ، عند وصفها بجرعة واحدة ، دون التأثير على امتصاص الأدوية وتوزيعها واستقلابها ، مع الاستخدام المطول ، على الحالة الوظيفية للجهاز الهضمي أو الكبد أو الكلى بطريقة تؤدي إلى ضعف كبير في معادلة الحرائك الدوائية للأدوية.

على سبيل المثال ، يمكننا الاستشهاد بتركيبات مختلفة من سواغات مستحضرات النيكرجولين الأصلية والعامة ، المستخدمة على نطاق واسع من قبل المرضى من مختلف الأعمار ، بما في ذلك المرضى المسنين ، الذين يعانون في كثير من الأحيان من مجموعة واسعة من الأمراض المصاحبةاعضاء داخلية.

يرتبط وجود علم الأمراض الجسدي المصاحب أيضًا بمشكلة أخرى تعقد بشكل كبير الاستخدام السريري لنتائج اختبار التكافؤ الحيوي. على عكس المتطوعين الأصحاء ، غالبًا ما يُجبر المرضى المصابون بأمراض مصاحبة على تناول العديد من الأدوية الموجهة للجسد ، ولا سيما تلك التي تزيد أو تقلل من التمعج ، مما يؤثر على تدمير الدواء في الأمعاء. من الممكن أن يكون هذا التأثير ، بسبب الاختلافات القائمة ، وإن كانت ضئيلة التركيب الكيميائييمكن أن تكون الأدوية الأصلية والعامة غامضة. وفقًا لذلك ، تنشأ شروط لتغيير التكافؤ الحيوي لهذه الأدوية.

الاعتراضات التي نوقشت ليست مجرد اعتبارات نظرية. في المنشورات ذات الصلة ، هناك الكثير من المعلومات حول نتائج إعادة فحص التكافؤ الحيوي للأدوية المختلفة. تشير هذه البيانات إلى أن نسبة كبيرة من الأدوية الجنيسة تفشل في مثل هذا الاختبار. لذلك ، عقدت في المملكة المتحدة في 1995-1996. وجد تحليل 2427 من الأدوية الجنيسة 228 فروقًا ذات دلالة إحصائية. لم يتم الحصول على بيانات أقل إثارة للدهشة في الولايات المتحدة. وجدت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أن ما يصل إلى 20٪ من الأدوية ذات العلامات التجارية والعقاقير العامة المتوفرة في الدولة ليست مكافئة بيولوجيًا وبالتالي لا يمكن استخدامها بالتبادل.

يتم إعطاء أمثلة على عدم التكافؤ السريري لمستحضرات إنالابريل. لقد ثبت أن الفعالية السريرية في تحقيق المستوى المستهدف لضغط الدم لدى المرضى المصابين ارتفاع ضغط الدم الشريانيكان 4 إنالابريل عام من الشركات المصنعة المعروفة أقل من العقار الأصلي (Renitec ، MSD). الأدوية التي تمت دراستها كانت مكافئة من الناحية الدوائية لـ Renitec. بناءً على النتائج التي تم الحصول عليها ، استنتج المؤلفون أن التكافؤ العلاجي لمستحضرات إنالابريل العامة ليس هو نفسه.

أفاد V.I. بيتروف وآخرون. ، بينما تزامنت خصائص الحرائك الدوائية للأدوية التي تمت مقارنتها.

من الأهمية بمكان تكافؤ الأدوية الجنيسة للأدوية المضادة للميكروبات ، حيث يمكن أن يؤدي النشاط المنخفض لمضادات الميكروبات إلى انخفاض الفعالية السريرية للعلاج ، وهو أمر مهم بشكل خاص في علاج المرضى المصابين بأمراض خطيرة ، والانتشار السريع للأشكال المقاومة للميكروبات. أظهرت دراسة حديثة للنشاط الفطري للفلوكونازول الأصلي (ديفلوكان ، فايزر) والأدوية الجنيسة أن نشاط الأدوية الجنيسة ضد أنواع مختلفةالفطريات من جنس المبيضات أقل مرتين من فطر Diflucan. في الوقت نفسه ، كانت الأدوية الجنيسة مكافئة بيولوجيًا للعقار الأصلي.

توفر إحدى المنشورات بيانات عن تحليل مقارن لجودة كلاريثروميسين الأصلي الذي أنتجته شركة أبوت و 40 نوعًا من الأدوية من 13 دولة في آسيا وأمريكا اللاتينية. اتضح أنه في 8 مستحضرات لم يكن محتوى المادة الفعالة مطابقًا لمعايير الشركة المطورة ، ففي 28 نوعًا من الأدوية كانت كمية المكون النشط التي تم إطلاقها عند الذوبان أقل بكثير من تلك الموجودة في الأصل ، على الرغم من احتوائها جميعًا على الكمية المناسبة. تخصيص. تجاوز أربعة وعشرون منتجًا من أصل 40 منتجًا حد 3٪ الذي أوصت به شركة أبوت للملوثات.

تمت زيادة كمية الجسيمات الصلبة في 4 مستحضرات سيفوتاكسيم معاد إنتاجها 10 مرات مقارنة بالعقار الأصلي (كلافوران ، هويشت). يمكن لهذه الجسيمات الموجودة في الأدوية الجنيسة أن تعطل دوران الأوعية الدقيقة في الأنسجة الإقفارية وتساهم في تطور متلازمة الضائقة التنفسية وفشل الأعضاء المتعددة في المرضى الخطرين.

تقدم الأدبيات نتائج مقارنة بين كلوزابين ذي العلامات التجارية والعامة (كلوزاريل ، نوفارتيس للأدوية وكلوزابين ، زينيث جولدلاين للأدوية). في سياق الدراسة ، وجد أن التناقض بين هذه المؤثرات العقلية من حيث المعلمات الدوائية لوحظ في 40 ٪ من المرضى الذين يعانون من مرض انفصام الشخصية.

كانت هناك فروق ذات دلالة إحصائية في التكافؤ الحيوي بين الأدوية ذات العلامات التجارية أميتريبتيلين هيدروكلوريد ، هيدروكلوريد نورتريبتيلين ، ديسيبرامين ، تريميبرامين ماليات والأدوية الخاصة بهم.

تم إجراء أكثر من 100 دراسة حول التكافؤ الحيوي للأدوية المختلفة من الفينيتوين حمض الفالبوريك، والتي كشفت عن اختلافات معنوية في المعلمات الحركية الدوائية للأدوية الأصلية والعقاقير.

بالحديث عن التكافؤ العلاجي ، يجب أن نذكر الدراسة التي أجراها R. حاله عقليه، الذين كانوا في مدرسة داخلية نفسية وعصبية ، وصفوا كلوزابين بأنه عام. يتم التأكيد على أن التغيير المحدد في العلاج تم إجراؤه بشكل غير متوقع من قبل الصيدلية ولم يعرف عنه الأطباء ولا الطاقم الطبي في المؤسسة. بالنسبة لهم ، كانت مفاجأة كاملة لاستئناف الاضطرابات الذهانية لدى المرضى ، والتي تطلبت شدتها في 5 من 7 حالات. تدابير عاجلةلنقل المرضى إلى مستشفى للأمراض النفسية. تم الإبلاغ عن حالة مماثلة عند التبديل من الاسم التجاري paroxetine (Paxil) إلى نسخته العامة.

في دراسة استقصائية حديثة شملت 301 من أطباء الأعصاب العاملين في الولايات المتحدة ، عانى 204 (67.8٪) منهم تكرار النوبات و 168 (55.8٪) أبلغوا عن زيادة في الآثار الجانبية عند التحول من الأدوية المضادة للصرع ذات الأسماء التجارية إلى الأدوية الجنيسة.

وصفنا 11 حالة فقدت فيها السيطرة على نوبات الصرع بعد استبدال لاموتريجين ذي العلامات التجارية بأدويةها.

نتيجة لهذه الدراسات ، اتخذ عدد من البلدان ، بما في ذلك النرويج ، قرارات تقيد نقل المرضى من الأدوية المضادة للصرع ذات العلامات التجارية إلى الأدوية الجنيسة ، وفي ألمانيا لا يوصى بهذا الإجراء على الإطلاق.

أظهر عدد من الدراسات الخاضعة للرقابة أنه عند التحول من الاسم التجاري كاربامازيبين إلى الكاربامازيبين العام ، هناك تكرار مفاجئ للنوبات.

ورقة أخرى ، نشرت في المجلة الأمريكية لأمراض القلب في مايو 2000 ، تستشهد برأي 64 من خبراء الفسيولوجيا الكهربية ، أعضاء في جمعية أمريكا الشمالية لتحفيز الفيزيولوجيا الكهربية ، الذين أبلغوا عن 32 حالة من عدم انتظام ضربات القلب (الرجفان البطيني ، عدم انتظام دقات القلب البطيني ، الرجفان الأذيني والأذيني). عدم انتظام دقات القلب) أثناء استبدال عقار الأميودارون المضاد لاضطراب النظم ذي العلامات التجارية (كوردارون ، سانوفي سينثيلابو) بأدويةها.

وتجدر الإشارة إلى أن هناك أيضًا منشورات حول التكافؤ العلاجي للأدوية الأصلية والجنيسة. فحصت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية مجموعتين متوازيتين من المرضى الخارجيين المصابين بالفصام المزمن الذين عولجوا باستخدام اسم العلامة التجارية فلوفينازين ديكانوات. تم تحويل المجموعة الأولى إلى عامها ، وتركت المجموعة الثانية على الدواء الأصلي. بعد 12 أسبوعًا ، لم يكن هناك تغيير كبير في الحالة في كلا المجموعتين ، كما هو محدد بمقياس خاص للمتلازمة الإيجابية والسلبية.

عند الحديث عن الأمراض المزمنة ، تجدر الإشارة إلى أن الكثير منها يميل إلى التكرار. في ضوء ذلك ، تنص التوصيات الحديثة على علاج صيانة طويل الأمد إلى جانب إيقاف العلاج. من الناحية العملية ، غالبًا ما يكون هناك موقف عند إيقاف العلاج ، والذي يتم إجراؤه غالبًا في المستشفى ، باستخدام دواء أصلي. في المستقبل ، بعد خروج المريض من المستشفى ، غالبًا ما يتم استبدال هذا الدواء ، لاعتبارات "اقتصادية" ، بأدوية عامة. في ضوء البيانات المقدمة أعلاه ، من الواضح أن الاستبدال المعني ممكن فقط إذا كانت هناك ثقة في التكافؤ الصيدلاني والدوائي والعلاجي للعقاقير الأصلية والعقاقير.

هناك تقارير تفيد بأن إدخال الأدوية الجنيسة في سوق الأدوية لا يؤدي دائمًا إلى انخفاض تكاليف الرعاية الصحية المباشرة. حللت دراسة كندية حديثة أن الفرق 11٪ في معدلات الانتكاس بين الكلوزابين العام واسم العلامة التجارية ينفي ميزة التكلفة للكلوزابين العام. تم الحصول على بيانات مماثلة للأدوية المضادة للصرع.

البيانات المذكورة أعلاه ، مثل العديد من البيانات الأخرى ، وفقًا لرئيس الصيدلة السريرية في وزارة الصحة في الاتحاد الروسي ، البروفيسور Yu.B. بيلوسوف ، يبدد الأسطورة حول رخص الأدوية الجنيسة ، لأن تكاليف استخدامها أعلى بكثير مما هي عليه عند استخدام الأدوية الأصلية. على عكس الاعتقاد الشائع بأن الأدوية الجنيسة تقلل من التكاليف المباشرة للعلاج ، وتعزز المنافسة وتخفض أسعار الأدوية ذات العلامات التجارية ، بل إنها طريقة واحدة لإدخال تقنيات طبية فعالة من حيث التكلفة في الممارسة السريرية ، تشير بعض الأبحاث الحديثة إلى خلاف ذلك.

يعتقد العالم أن الانتقال من الأدوية غير المكلفة إلى الأدوية الأصلية مفيد للمرضى والمجتمع ككل. ويعتقد أنه من غير المقبول نقل بيانات الفعالية والسلامة التي تم الحصول عليها من الأدوية الأصلية إلى نسخها. إن توافر المعلومات الكاملة حول الامتثال لمتطلبات ممارسات التصنيع الجيدة في إنتاج دواء عام ، معادله الحرائكي الدوائي والعلاجي عند مقارنته بالعقار الأصلي يجعل من المعقول البحث عن مزايا الاقتصاد الدوائي للعقار العام. خلاف ذلك ، يمكن أن تتحول مؤشرات الأسعار المواتية رسميًا إلى تكاليف إضافية ضخمة ، على سبيل المثال ، لعلاج غير المرغوب فيه آثار جانبية. وفقًا لـ Yu.B. Belousova ، الممارسة التي تطورت في الاتحاد الروسي ، مما يسمح تطبيق طبيعامة على أساس بيانات التكافؤ الحيوي وحدها غير صحيحة. لتحديد التكافؤ العلاجي ، من الضروري إجراء كل من المحدود والكبير الأبحاث السريريةفعالية دواء عام في مرض معين ، دراسة الفعالية المقارنة للأدوية الأصلية والمستنسخة باستخدام نقاط نهاية واضحة. يعني التكافؤ العلاجي أيضًا تنظيم دراسات لملامح سلامة الأدوية الجنيسة مع مراقبة مكثفة لمدة 5 سنوات بعد تسجيل الآثار الضارة.

من الواضح أن الأدوية الأصلية ستعارض دائمًا الأدوية الجنيسة ، ولكن يجب أن تستند منافستها في سوق الأدوية إلى الامتثال الصارم لمتطلبات الجودة لإنتاج كل من الأدوية الأصلية والعقاقير ، بناءً على نتائج تحليلات التكافؤ الحيوي ، وكذلك التحليلات السريرية. بيانات المحاكمة. لذلك ، ينبغي أن يستند الاستخدام الواسع النطاق للأدوية الجنيسة في الممارسة السريرية إلى المؤشرات الواضحة المتاحة لممارسيها الصيدلاني ، والحركية الدوائية ، وقبل كل شيء ، التكافؤ العلاجي مع الأدوية الأصلية.

قائمة المراجع في الافتتاحية

المعادلة الصيدلانية

تكون المنتجات الطبية مكافئة صيدلانيًا إذا كانت تحتوي على نفس المواد الفعالة بنفس الكمية وبنفس شكل الجرعات ، وتفي بمتطلبات نفس المعايير أو ما شابهها ، وتكون متطابقة في الفعالية أو تركيز المواد الفعالة. في كثير من الأحيان ، على الرغم من نفس محتوى المادة الفعالة ، يختلف الدواء العام عن الأصل في تكوين السواغات.

تكوين الدواء الأصلي Vigamox و Moxicin العام من حيث 5 مل من المحلول

• فيجاموكس (28)
• موكسيسين (29)

العنصر النشط أوكسيفلوكساسين هيدروكلوريد 0.02725 جم هيدروكلوريد موكسيفلوكساسين 0.02725 جم

كلوريد البنزالكونيوم الحافظة

سواغ أخرى كلوريد الصوديوم كلوريد الصوديوم

حمض البوريك

حمض الهيدروكلوريك و / أو هيدروكسيد الصوديوم (لتعديل الأس الهيدروجيني)

ماء للحقن

يحتوي هيدروكلوريد موكسيفلوكساسين العام على مادة حافظة ، ولا يحتوي الدواء الأصلي فيغاموكس على مادة حافظة.

التكافؤ الحيوي

يعتبر منتجان دوائيان متكافئين بيولوجيًا إذا كانا متكافئين صيدلانيًا ، ولهما نفس التوافر البيولوجي ، وعند تناولهما بنفس الجرعة ، يكونان متشابهين لتوفير الفعالية والأمان المناسبين. يشير التوافر البيولوجي إلى معدل ونسبة امتصاص العنصر النشط أو المكون النشط للدواء ، والذي يبدأ في العمل عند نقطة التطبيق.

التكافؤ البيولوجي في جوهره هو تكافؤ معدل ودرجة الامتصاص الأصلي والعام بنفس الجرعات من حيث التركيز في سوائل الجسم وأنسجته. تعتمد موثوقية نتائج دراسة التكافؤ الحيوي المقارنة إلى حد كبير على الامتثال (GMP - الممارسة السريرية الجيدة) ويجب أن تكون مستقلة ومتعددة المراكز وعشوائية ومضبوطة وطويلة الأجل.

إذا تمت الموافقة على عام للاستخدام في بلدان أخرى ، يتم تسجيله في الاتحاد الروسي وفقًا لمخطط مبسط (بدون تحديد التكافؤ الحيوي). وبالتالي ، عند تسجيل الأدوية الجنيسة الأجنبية في الاتحاد الروسي ، فإننا نثق إلى حد كبير في الملفات المقدمة من شركات الأدوية. مثل هذه "السذاجة" في بعض الحالات مكلفة للمرضى ، لأن. قد لا تتطابق الأدوية الجنيسة مع الدواء الأصلي من حيث خصائصها الحركية. في مثال فحص التحكم في التكافؤ الحيوي للأدوية مع كلاريثروميسين الأصلي ، سي. قارن Nightingale et al منتج كلاريثروميسين الأصلي المكون من 40 نسخة للتكافؤ الحيوي باستخدام معايير USP. أظهرت الدراسة أن 70٪ من الأدوية الجنيسة تذوب بشكل أبطأ بكثير من الدواء الأصلي ، وهو أمر بالغ الأهمية لامتصاصها. 80٪ من الأدوية تختلف عن الأصل من حيث مقدار المادة الفعالة في وحدة واحدة من المنتج. كمية الشوائب التي لا تتعلق بالمبدأ النشط في معظم العينات أكبر مما كانت عليه في الأصل. في "أفضل" عام كانوا 2٪ ، في "الأسوأ" - 32٪. حدد وجود الشوائب شدة ردود الفعل السلبية.

يواجه أطباء العيون موقفًا مشابهًا. Congdon N.G. أثبت وآخرون (2001) ، بناءً على نتائج دراسة عشوائية مزدوجة التعمية ، غلبة حالات تهيج الملتحمة والقرنية فيما يتعلق بالاستخدام المحلي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية العامة - ديكلوفيناك مقارنةً بالمرضى الذين تلقوا الدواء ذي العلامة التجارية .

للاقتباس:ميريديث ب. استبدال الأصل الأدويةللأدوية: التكافؤ الحيوي والتكافؤ العلاجي لأملاح أملوديبين // RMJ. 2009. رقم 18. ص 1150

وفقًا للتعريف ، فإن العام هو منتج طبي ، لا تكون وصفة المادة الفعالة الخاصة به محمية ببراءة اختراع و / أو حق استئثاري. لتأكيد حقيقة قابلية التبادل بين علامة تجارية مبتكرة وعلامة تجارية عامة ، من الضروري إثبات التكافؤ الحيوي بينهما. في سوق الأدوية ، تعتبر الأدوية الجنيسة منافسة تمامًا. ولكن حتى مع الأخذ في الاعتبار التكافؤ الحيوي ، فقد تختلف هذه المواد عن الأدوية المسجلة ، ويرتبط استخدامها بعدد من الجوانب المهمة المحتملة. تقدم المراجعة التالية بيانات عن الاختلافات الافتراضية بين الأدوية الجنيسة والصيغ المسجلة الملكية وآثارها على الممارسة السريرية. يعتبر المضاد كمثال قنوات الكالسيومأملوديبين دواء لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية ، مثل ارتفاع ضغط الدم والذبحة الصدرية ، ويستخدم على شكل أملحين: بيسيلات (نورفاسك ، إستين وأملور *) وماليت (بعض الأدوية الجنيسة).
طُرق
تم إجراء بحث في قواعد البيانات الأدبية عن البيانات العلمية Med-line و EMBASE في أغسطس 2008 دون قيود على تاريخ النشر. كانت معلمات البحث عبارة عن نصوص كاملة للمقالات في اللغة الإنجليزيةتحتوي على كل من الكلمات الرئيسية (أملوديبين ، التوافر البيولوجي ، الاستقرار ، السمية ، الأدوية الجنيسة ، التكافؤ العلاجي) والمصطلحات المستقلة عن النص (أملوديبين بيسيلات ، أملوديبين ماليات ، التكافؤ ، الإرشادات ، الأملاح). بالإضافة إلى ذلك ، تم تحليل الببليوغرافيا وفقًا لقائمة المراجع. لم يتم اعتبار نتائج البحث عن "التكافؤ الحيوي" و "التكافؤ العلاجي" كأساس لمراجعة منهجية. ومع ذلك ، لا يزال من الممكن اعتبار المراجعة أدناه منهجية ، لأنها تشمل جميع البيانات العلمية المتاحة عن ماليات أملوديبين (تخضع لقيود معينة). يتم توفير المعلومات أيضًا من مواقع الويب الأوروبية والأمريكية الرائدة المخصصة لهذه المشكلة.
مصطلحات المفاهيم
"التكافؤ" و "التشابه"
على الرغم من بعض الاختلافات في الصياغة ، فإن الخبراء من كل من وكالة الأدوية الأوروبية (EAMA) وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) يحددون مفاهيم "البديل الصيدلاني" و "المعادلة الصيدلانية" بطريقة مماثلة (الجدول 1). الأدوية الجنيسة - البديلة أو المكافئة - لها نفس تركيبة المكونات النشطة مثل الدواء المنشئ. ومع ذلك ، قد تختلف عنها في الشكل والحجم واللون وتكوين الشقوق (العلامات) على سطح مستو ، وآلية التحرير (فورية ، ومعدلة ، وما إلى ذلك) ، والسواغات (الأصباغ ، والعطور ، والمواد الحافظة ، والمواد اللاصقة ، والحشوات ، ومواد التشحيم ، عوامل التفكك ، وما إلى ذلك) ، حسب طريقة الإنتاج وتاريخ انتهاء الصلاحية ونوع التعبئة والتغليف ، مع بعض القيود ، وضع العلامات. يُسمح بتركيبات مختلفة من السواغات ، والتي من المفترض أن تكون خاملة ، ومع ذلك ، يجب أن يكون للعقار العام نفس نسبة المكونات النشطة والمساعدة مثل العقار الأصلي.
وفقًا للتعريف ، يعني التكافؤ الحيوي عدم وجود فرق كبير بين الأدوية من حيث معدل ودرجة الامتصاص (أي التوافر البيولوجي) عند استخدامها في نفس الجرعة المولية (الجدول 1). تعتبر الأدوية المتكافئة بيولوجيًا "متجانسة إلى حد كبير" ، على النحو المعترف به من قبل إدارة الغذاء والدواء. لديهم نفس التركيب النوعي والكمي (أي محتوى المواد الفعالة الفعالة) ، شكل الجرعات ومتكافئ بيولوجيًا إلى الحد الذي بحث علميلم يتم إثبات أن الدواء الموصوف طبيًا يختلف عن الدواء الأصلي من حيث فعاليته وسلامته. من المفارقات ، هناك تفسيران للتكافؤ العلاجي في إرشادات EALS (الجدول 1): تعتبر الأدوية المكافئة صيدلانيًا مكافئة علاجيًا في وجود تكافؤ حيوي مثبت ، ولكن في حالة الأدوية البديلة صيدلانيًا ، قد تكون التجارب السريرية الإضافية (قبل) البيانات المطلوبة التي تسمح لنا بالتحدث عن تكافؤهم العلاجي.
تنعكس كل هذه الشروط في المتطلبات القانونية لاستخدام الأدوية الجنيسة. إذا كنا نتحدث عن الأدوية المكافئة صيدلانيًا ، فإنها تنطبق على الإجراء المخفّض لتسجيل الأدوية الجديدة (ANDA). عند التقدم بطلب للحصول على ANDA ، يجب على الراعي تقديم دليل على التكافؤ الحيوي بين منتج عام مكافئ صيدلانيًا ومنتجًا حائزًا على براءة اختراع (الشكل 1) ، والذي يتم تعريفه على أنه مكافئ علاجي. على عكس تطبيق دواء جديد(NDA) ، التي يفرض التسجيل عليها متطلبات جودة عالية ، في حالة ANDA ، ليس من الضروري توفير بيانات حول السلامة والفعالية السريرية (الشكل 1).
التقييم والمعايير
التكافؤ الحيوي
على الرغم من حقيقة أن في دول مختلفةيتم استخدام طرق مختلفة لتقييم التكافؤ الحيوي ، وتعطي إرشادات منظمة الصحة العالمية (WHO) توصية عامة - لتضمين في دراسة مقطعية ما لا يقل عن 12 متطوعًا بالغًا يتمتعون بصحة جيدة سريريًا تتراوح أعمارهم بين 18-55 عامًا بوزن طبيعي للجسم. في الممارسة العملية ، تتم دراسة التكافؤ الحيوي في دراسات متقاطعة عشوائية من مرحلتين في مجموعات من 18-24 متطوعًا صحيًا سريريًا وشبابًا نسبيًا. عادة ، يتم تناول جرعة واحدة من دواء عام أو منشأ في ظل ظروف قياسية (مع مراعاة طبيعة التغذية وكمية السوائل المستهلكة ومستوى النشاط البدني ووقت تناول الدواء). لتقليل التباين بين الموضوعات ، يتم تشكيل العينات القياسية واستخدام البروتوكولات الموحدة ، ونتيجة لذلك يمكن أن تُعزى أي انحرافات تحدث تتجاوز النطاق المقبول إحصائيًا إلى الاختلاف في الوصفات ، وليس إلى الخصائص الفردية لـ المواضيع. علاوة على ذلك ، تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى أن تقييم الإطلاق الجهازي للمكون النشط يكون أكثر حساسية إذا أجريت الدراسات بجرعة واحدة ، بدلاً من جرعات متعددة. نظرًا لأن تناول الطعام والمنتجات الطبية عن طريق الفم في وقت واحد قد يؤثر على التكافؤ الحيوي ، فمن المستحسن (في حالة الأدوية ذات التأثير المطول) أو حتى مطلوب (في حالة تفاعل الدواء ومكوناته) إجراء اختبار إضافي للمكونات التي تصنع حتى مجموعة الطعام الموحدة.
يتم تقييم تأثيرات الحرائك الدوائية للأدوية وتحليلها إحصائيًا من حيث المعلمات مثل المنطقة الواقعة تحت تركيز البلازما مقابل منحنى الوقت (AUC) وأقصى تركيز للبلازما (Cmax). تتيح هذه المؤشرات التحديد الأكثر دقة لدرجة ومعدل امتصاص الدواء (أي التوافر البيولوجي) والتعرض له ، ونصف العمر النهائي (t 1/2) ، وثابت معدل الإطراح (λ Z) و- في ظروف محددة - معدل إفراز المسالك البولية (AS). يمكن اعتبار التكافؤ الحيوي إذا كانت فترة الثقة 90٪ (CI) للجامعة الأمريكية بالقاهرة و Cmax لنسبة الدواء العام / الأصلي بين 0.80 و 1.25. نظرًا لأن البيانات مأخوذة لوغاريتميًا للمقارنة ، فهناك عدم تناسق يسمى قاعدة -20٪ / + 25٪. ومع ذلك ، بالنسبة للأدوية ذات الجرعة الحرجة التي لها مؤشر علاجي ضيق (أي اختلاف بسيط بين الحد الأدنى للتركيز الفعال والحد الأدنى للتركيز السمي) - مثبطات المناعة ، ومضادات الصرع ، وجليكوسيدات القلب (الديجوكسين) ، ومضادات التخثر (الوارفارين) - حدود يتم تقليل هذه القيم. هذا يرجع إلى حقيقة أنه حتى التقلبات الصغيرة نسبيًا في مستوى النظام من هذا القبيل المواد الطبيةيمكن أن تثير تغييرًا ملحوظًا في الديناميكيات الدوائية ، أي فعاليتها أو تكرار حدوثها آثار جانبية. في حالة الأدوية ذات التباين العالي داخل الكائن (> 30٪) والسمية القليلة عند الوصول إلى Cmax ، تسمح EALS (ولكن ليس FDA) بتمديد 90٪ CI Cmax إلى 0.75-1.33. يتم تحديد الحاجة إلى تقييم tmax لإثبات التكافؤ الحيوي من خلال القوانين الحاكمة. يرجع هذا جزئيًا إلى عدم وجود طرق إحصائية موحدة لتحليل tmax - وهي قيمة منفصلة (على عكس المتغيرات المستمرة AUC و Cmax) وتعتمد على خطة أخذ العينات المحددة في البروتوكول. وبالتالي ، على عكس إدارة الغذاء والدواء ، تتطلب EALS فقط تحديد tmax إذا كانت هناك مؤشرات مهمة سريريًا للإفراج السريع / بدء الإجراء أو في حالة ظهور علامات على الآثار الجانبية.
الخلافات حول هذه القضية
التبادلية
لا تقدم EALS أي توصيات واضحة بشأن قابلية تبادل الأدوية التكافؤ بيولوجيًا. وفقًا لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، فإن حوالي 20٪ من الأدوية الجنيسة في الولايات المتحدة ليست مكافئة بيولوجية للعلامات التجارية المسجلة ، وبالتالي لا يمكن اعتبار هذه الأدوية قابلة للتبادل. ولكن من المفارقات أن خبراء إدارة الغذاء والدواء يشيرون إلى أنه لا يوجد دليل موثق على أن دواءً عامًا معينًا لا يمكن أن يحل محل العقار الأصلي المسجل براءة اختراع. وبالتالي ، لا داعي للقلق إذا كان المريض يرفض الدواء الأصلي ويتحول إلى الدواء العام (أو يتغير من عام إلى آخر).
ومع ذلك ، نظرًا للاختلافات في مصطلحات التكافؤ الحيوي ونهج تقييمه ، وكذلك في معايير التكافؤ العلاجي (الذي يثير مسألة الفعالية العلاجية للدواء) ، يبدو من المناسب النظر في جوانب مختلفة من القابلية للتبادل.
الأدلة البحثية
التكافؤ الحيوي
كقاعدة عامة ، يتم استخدام نتائج دراسات التكافؤ الحيوي من قبل مؤسسات الرعاية الصحية لتطوير اللوائح ، ولكن نادرًا ما يتم نشرها. عادةً ما تكون هذه البيانات متاحة مجانًا على المواقع الإلكترونية ذات الصلة أو يمكن الحصول عليها من خلال قانون حرية المعلومات (إذا كانت بيانات بحث أمريكية) ، ولكن الوصول المقيد جزئيًا لا يزال يحول دون تحليلها والتحقق منها بسهولة من قبل المجتمع العلمي العام.
تستند الاستنتاجات حول التكافؤ الحيوي لبعض الأدوية بشكل أساسي إلى نتائج تجارب جرعة ثابتة صغيرة نسبيًا تضم ​​متطوعين أصحاء سريريًا. لذلك ، في سياق هذه الدراسات ، لا يتحقق تركيز توازن الأدوية. لكن في حالة الأغلبية الأمراض المزمنةلتحقيق تأثير علاجي ، من الضروري ليس فقط تحقيق مثل هذا التركيز للدواء ، ولكن أيضًا للحفاظ عليه لفترة طويلة. إذا كان المريض يخضع للعلاج الوقائي ، فعادةً ما يكون مستوى الدواء في دمه أعلى منه بعد تناول جرعة واحدة (أحيانًا عدة مرات). وبالتالي ، في سياق الدراسات التي شملت متطوعين أصحاء سريريًا ، فإن البيانات التي تم الحصول عليها لا تعكس المواقف الحقيقية التي لوحظت في الممارسة السريرية. هذا يمكن أن يسبب بعض الصعوبات ، لأنه من الممكن أن تتغير الحرائك الدوائية للعقار أثناء العلاج الوقائي تحت تأثير السواغات الخاملة (الحشو) والشوائب و / أو نتيجة لتراكم المستقلبات النشطة. بالإضافة إلى ذلك ، من المرجح أن تختلف خصائص مجموعة متجانسة من المتطوعين الأصحاء سريريًا وعينة من المرضى (في الحالة الأخيرة ، هؤلاء هم كبار السن الذين يعانون من أمراض مصاحبة مختلفة ، ويتناولون مجموعة متنوعة من الأدوية لارتفاع ضغط الدم و / أو مرض الشريان التاجيقلوب) ، وبالتالي لا يمكن استقراء البيانات. قد تتغير الحرائك الدوائية للعقار أيضًا على خلفية عمليات الشيخوخة الفسيولوجية ، نتيجة للتفاعل مع الأدوية المستخدمة في وقت واحد و / أو بسبب وجود أمراض مصاحبة. لذلك ، لا يمكن مقارنة تأثير مادة طبية على الشخص السليم وتأثير نفس الدواء في الممارسة السريرية اليومية. ومن الأمثلة النموذجية هيدروكلوريد البروكايين ، تختلف درجة الامتصاص لدى الأفراد الأصحاء سريريًا والمرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد اختلافًا كبيرًا من الناحية الإحصائية ، وفيراباميل العام ، وهو مكافئ بيولوجيًا للمنتج الأصلي فقط في الشباب والمرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد. الأشخاص الأصحاءولكن ليس في المرضى المسنين.
علاوة على ذلك ، يتم أيضًا انتقاد قيم التكافؤ التي تتراوح من 0.8 إلى 1.25 ، لأنه من الناحية النظرية يمكن أن يختلف معدل و / أو درجة امتصاص الأدوية المقارنة بنسبة 20٪ (الشكل 2). بالنسبة للأدوية التي تحمل اسمًا تجاريًا مسجلاً ، تكون المعايير أكثر صرامة (5٪) ، وبالنسبة للأدوية ذات المؤشر العلاجي الضيق ، يتم تبسيط المتطلبات. تصبح الاختلافات الصغيرة في التوافر البيولوجي مهمة عندما يكون الدواء ضعيف الذوبان في الماء ، وله حركيات غير خطية و / أو ملف تعريف تحرير معدل.
هناك مشكلة أكثر جوهرية مرتبطة بحقيقة أن الأدوية المتكافئة بيولوجيًا لها نفس التأثير على مريض معين (أي أنها مكافئة علاجيًا). لكن في الممارسة العملية ، لا يمكن تحديد ذلك ، لأن دراسات التكافؤ الحيوي تحلل متوسط ​​قيم الأدوية الجنيسة والمنتجات الأصلية ، مما يعكس متوسط ​​التكافؤ من حيث التوافر البيولوجي. ومع ذلك ، هذا لا يكفي للحكم على مدى قابلية الأدوية للتبادل. يمكن اعتبار النتائج التي يتم الحصول عليها باستخدام مناهج أخرى أكثر موثوقية - السكان أو الأفراد: فهي تسمح لك بتقييم ليس فقط متوسط ​​التكافؤ الحيوي ، ولكن أيضًا المساواة في توزيع التوافر البيولوجي داخل الموضوعات وفيما بينها. ومع ذلك ، لا يأذن المنظمون باتباع نهج بديلة ، ولا يُسمح بتنفيذها إلا في حالات خاصة.
القواعد التنظيمية للمفهوم
"التكافؤ العلاجي"
عند الحديث عن التكافؤ العلاجي ، الذي تم إنشاؤه بواسطة التكافؤ الحيوي ، تجدر الإشارة إلى أن هوية السواغات ليست شرطًا ضروريًا تمامًا. ومع ذلك ، فإن تكوين الأخير يلعب دورًا مهمًا في ضمان الاستقرار والمحافظة عليه مظهر خارجيالمنتج ، وبالتالي فإن الاختلافات في محتوى مواد الحشو قد تسبب تناقضًا تأثير علاجيوملف تعريف السلامة / التسامح. بالإضافة إلى ذلك ، يعتمد العمر الافتراضي لأقراص الأدوية على خصائص عملية إنتاجها (مستوى ضغط الضغط ، واستخدام الآلات الدوارة أو غيرها من الأجهزة ، وما إلى ذلك). في معظم دراسات التكافؤ الحيوي ، من غير المرجح أن تؤخذ هذه الجوانب في الاعتبار.
من المعروف أنه ليست كل الأدوية في نفس الفئة العلاجية قابلة للتبادل من حيث نتائج العلاج ، وقد يكون هذا بسبب عدد من العوامل. المنتجات العامة والأصلية في هذه الحالة ليست استثناء. وبالتالي ، يتم تسجيل جميع الأدوية الخافضة للضغط على أساس أنها تقلل الضغط الشرياني(الجحيم). من خلال خفض ضغط الدم بمقدار معين ، من المتوقع أن يكون لهذه الأدوية نفس التأثير على نقاط النهاية الثابتة لتقليل مخاطر السكتة الدماغية (غير المميتة) أو احتشاء عضلة القلب أو قصور القلب. ولكن إذا احتوى العام ، على سبيل المثال ، على ملح آخر من المكون النشط ، فقد لا يكون هذا الافتراض صحيحًا. لذلك ، من أجل إثبات قابلية تبادل المواد الطبية ، فمن الأنسب مقارنتها مباشرة على مدى فترة طويلة من الزمن ، مع الأخذ في الاعتبار تكرار حدوث بعض الأحداث السريرية كنقطة نهاية أولية. على الرغم من أن هذا لا ينطبق على جميع الأدوية الجنيسة ، إلا أنه يجب التأكيد على أنها أكثر ملاءمة ليس للتوصيات الحديثة ، ولكن للوائح المتعلقة بالعقاقير المماثلة بيولوجيًا (مثل الأدوية البيولوجية والأدوية والمنتجات الطبية المنتجة باستخدام التكنولوجيا الحيوية). وفقًا لإرشادات EALS لهذه المواد ، يجب اختبارها (قبل) سريريًا قبل تسجيلها في سوق الأدوية.
ملح المادة الفعالة
كعامل رئيسي
تعتبر EALA و FDA الأملاح البديلة للأدوية الحاصلة على براءة اختراع جديدة مركبات كيميائية. ومع ذلك ، فإن إجراءات التسجيل لمثل هذه الأدوية مبسطة إلى حد كبير بسبب الخبرة (السريرية) السابقة في استخدام أملاح أخرى. إذا ثبت بشكل موثوق أن الحرائك الدوائية و / أو الديناميكيات الدوائية و / أو سمية المادة الفعالة للدواء ، والتي تحتوي على نوع مختلف من الملح ، لا تتغير (وهذه العوامل يمكن أن تؤثر على فعالية و / أو سلامة الدواء) ، عندئذٍ يكون الإجراء المختصر لتقديم طلب على النموذج 505b قابلاً للتطبيق (2) ، أو نموذج NDA مختلط.
ما يقرب من نصف المكونات النشطة في الأدوية للاستخدام العلاجي هي الأملاح (وليس الأحماض أو القواعد الحرة). إن تركيب أنواع بديلة من أملاح المنتجات الطبية هو طريقة لتحسينها الخصائص الفيزيائية والكيميائية- مثل الذوبان ، الرطوبة ، الاستقرار (الحراري) ، الذوبان ، السيولة ، آلية التحلل - دون تغيير الهيكل. لكن هذه الخصائص نفسها تحدد مدى احتفاظ الجسم بالدواء ، وبالتالي ، يمكن أن يؤثر شكل الملح على خصائصه البيولوجية (أي الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية) ، والفعالية السريرية. في الوقت الحالي ، لا توجد طرق موثوقة تسمح بالتنبؤ بدقة بكيفية تأثير التغيير في نوع الملح على حالة المادة الفعالة.
من أجل التمكن من التقدم بطلب للحصول على ANDA يحتوي على معلومات عن التكافؤ الحيوي والحصول على تسجيل رسمي في سوق الأدوية قبل انتهاء صلاحية براءة المنتج الأصلي ، غالبًا ما تستخدم شركات الأدوية أنواعًا أخرى من الأملاح في إنتاج الأدوية الجنيسة. لا ينبغي اعتبار هذه الأدوية المكافئة تلقائيًا للمنتج المنشئ ، بل يجب اعتبارها بديلاً دوائيًا ، أي مشتق كيميائي من المادة الفعالة. ويترتب على ذلك منطقيًا أن التكافؤ العلاجي لمثل هذه الأدوية لا يمكن الحكم عليه فقط على أساس بيانات التكافؤ الحيوي ، وهناك حاجة إلى تجارب إضافية قبل السريرية والسريرية لإدخالها على نطاق واسع في الممارسة.
تأثير على الامتصاص
التسامح والسلامة
هناك عامل آخر يؤثر على التوافر البيولوجي للدواء بسبب التغيرات في قابليته للذوبان وهو تعدد الأشكال في الحالة الصلبة. يتم تعريفه على أنه قدرة مادة ما على الحفاظ على تشكيل و / أو ترتيب جزيئات مرتب بدقة عندما تكون في حالة بلورية.
تختلف الأملاح في قابليتها للذوبان في الماء ومعدل الذوبان. تحدد هذه الخصائص درجة امتصاص الدواء في الجسم الحي ، ومن ثم حركته الدوائية وخصائصه البيولوجية. يشير هذا مرة أخرى إلى الحاجة إلى دراسات التكافؤ الحيوي ، على الرغم من أن قضايا التحمل والسلامة للأدوية لا يتم أخذها في الاعتبار دائمًا. على سبيل المثال ، الكاتيونات المترافقة أو الأنيونات من العوامل المكونة للملح يمكن أن تتفاعل مع الأملاح ، مما يسبب تأثيرًا سامًا. تم الحصول على هذه البيانات من التجارب قبل السريرية ل pravadolin maleate ، والتي ثبت أن السمية الكلوية لها ناتجة عن تكوين حمض الماليك. يمكن أن يؤدي تغيير نوع الملح إلى عواقب أخرى غير متوقعة. لذلك ، فإن اضطراب الجهاز الهضمي على خلفية استخدام بعض أملاح البري نولول ، الذي تم اكتشافه في حيوانات التجارب في اختبار المريء ، يرتبط بزيادة قابليته للذوبان. أخيرًا ، يمكن انتهاكها تفاعل الأدوية: وجد أن هيدروكلوريد البروبوكسيفين المخدر يزعزع الاستقرار حمض أسيتيل الساليسيليك.
التأثير على الاستقرار
والهجاء الأمثل
تحدد رطوبة الملح ونفاذه للماء جزئيًا ثبات المادة الفعالة للدواء ، خاصةً إذا كان يتحلل بالماء بسهولة. في حالة وجود نقطة انصهار منخفضة للملح ، يحدث تشوه بلاستيكي للمستحضر ، يليه تصلب أو تجميع للمادة الفعالة. نتيجة لذلك ، تتوقف جرعة الدواء عن كونها عامة ، وتتدهور الخصائص الأخرى للشكل الجرعات الصلبة ، مما يؤثر سلبًا على عملية الإنتاج الصناعي.
الشوائب النشطة بيولوجيا
يمكن أن تؤدي الشوائب الكيميائية التي تظهر أثناء تخليق دواء معين أو بسبب عدم استقراره إلى حدوث تأثيرات سامة عند استخدامه. لذلك ، يجب ألا يتجاوز محتوى الشوائب الحدود المسموح بها المنصوص عليها في الوثائق التنظيمية للمؤتمر الدولي لتنسيق المتطلبات الفنية لتسجيل الأدوية المستخدمة في البشر.
يمكن إثبات عدم استقرار الدواء بسبب التغيير في شكل الملح باستخدام مثال ماليات أملوديبين (الشكل 3). على عكس الباذن (الشكل 3) ، تخضع ماليات للتدهور ، مما يؤدي إلى تكوين شوائب كيميائية. أحد هذه التفاعلات هو إضافة مجموعة الأمين الأولية من أملوديبين إلى حمض الماليك غير المشبع. يحدث هذا التفاعل الجانبي في كل من مرحلة تخليق ملح المادة الفعالة للدواء ، وأثناء إنتاج وتخزين المنتجات النهائية. عند دراسة ثبات الصيغ الدوائية التجريبية وجد أن محتوى الشوائب يمكن أن يصل إلى 2٪. ليس من الواضح ما إذا كان لهذا أي أهمية سريرية ، ولكن من المعروف على وجه اليقين أن النشاط البيولوجي لهذه الشوائب لا يتطابق مع خصائص أملوديبين. تشير نتائج تحليل اللجند والإنزيم لمنتجات التحلل المنقى (> 99٪) (100 نانومتر) مجال واسعالتأثيرات الجزيئية والأنسجة التي تتوسطها ، بما في ذلك تفاقم انقباض عضلة القلب المعزولة.
علاوة على ذلك ، عند إجراء تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء في تكوين ماليات أملوديبين ، تم العثور على 6 أنواع من الشوائب بكمية من 0.43 إلى 1.42٪. في أقراص أملوديبين ماليات (ولكن ليس بيسيلات) ، تم تحديد منتجين رئيسيين للتحلل ، مما يؤكد مرة أخرى فرضية ملف ثبات مختلف لهذه المركبات الطبية. وبالتالي ، فإن عدم الاستقرار المتأصل في ماليات أملوديبين ، والذي يتسبب في ظهور الشوائب في شكل الجرعة النهائية (أي منتجات التحلل النشط بيولوجيًا) ، لا يسمح لنا بالحديث عن تكافؤ أملوديبين أملوديبين.
يمكن أن يكون للشوائب ومنتجات التحلل نتيجة لتغيير شكل ملح المكون النشط تأثير سام على الجينات. في الآونة الأخيرة ، أصدرت لجنة الأدوية السريرية لـ EALS إرشادات منفصلة حول الشوائب السامة للجينات. يقدم المخطط العام و نصيحة عمليةكيفية تحييد تأثير الشوائب السامة للجينات الموجودة في أدويةتوليفها على أساس المواد الفعالة الجديدة. لا توجد مثل هذه الإرشادات في الولايات المتحدة وكندا واليابان ، ولم يتم العثور على حل بديل حتى الآن.
أملوديبين بيسيلات وأملوديبين ماليات: ملخص موجز
البيانات السريرية على أملوديبين بيسيلات
تتمثل آلية عمل أملوديبين ، وهو مضاد الكالسيوم ثنائي هيدروبيريدين ، في إرخاء خلايا العضلات الملساء في جدار الأوعية الدموية وتقليل مقاومة الأوعية الدموية الطرفية ، مما يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم النظامي. نظرًا لقدرته على التسبب في توسع الأوعية المحيطية والشرايين التاجية ، فإنه يوقف نوبة الذبحة الصدرية ، والتي تُعزى جزئيًا أيضًا إلى انخفاض الطلب على الأكسجين في عضلة القلب وانخفاض نبرة الأوعية التاجية (أي إزالة تشنجها) . كل هذا معًا يحدد استعادة تدفق الدم التاجي.
في عام 1992 فايزرتم إطلاق أملوديبين بيسيلات في شكل أقراص لأخذ مرة واحدة يوميًا (جرعة 2.5-5-10 مجم) ، وتسجيله تحت الأسماء التجاريةنورفاسك (الولايات المتحدة الأمريكية ومعظم دول أوروبا) وإيستن (بريطانيا العظمى وأيرلندا) وأملور (بلجيكا وفرنسا). مؤشرات لوصف أملوديبين ارتفاع ضغط الدم الشرياني، مزمن الذبحة الصدرية المستقرةوالذبحة الصدرية التشنجية الوعائية (Prinzmetal أو البديل).
تمت دراسة الملف السريري للأملوديبين بنشاط في كل من مرحلة تطويره وبعد التسجيل. تم إيلاء اهتمام خاص له الخصائص الدوائية، وكذلك الأمان والفعالية على المدى الطويل (مع تحليل نقاط النهاية الثابتة). تتعلق جميع البيانات المتعلقة بسلامة وفعالية أملوديبين تقريبًا بالملح غير السيلاتي. تشير نتائج التحليل التلوي المكتمل مؤخرًا إلى أنه كوسيلة لمنع السكتة الدماغية ، باعتبارها واحدة من أمراض القلب والأوعية الدموية، أملوديبين بيزيلات أكثر فعالية من الأدوية الأخرى الخافضة للضغط والعلاج الوهمي (نسبة الخطورة 0.81 عند p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
أملوديبين بيسيلات وأملوديبين ماليات
في معظم البلدان الأوروبية ، انتهت صلاحية براءة اختراع أملوديبين في عام 2004 ، وتم تمديدها في الولايات المتحدة الأمريكية حتى عام 2007. بالإضافة إلى العلامة التجارية الأصلية المسجلة ، في العديد من البلدان الأوروبية (ألمانيا ، السويد ، بريطانيا العظمى ، إلخ) ، في أفريقيا ، عام ظهرت أيضًا الأدوية التي تحتوي على ماليات أملوديبين كعنصر نشط. منذ عام 2007 ، أصبحت الإصدارات العامة من أملوديبين بيسيلات متاحة أيضًا في جميع أنحاء العالم.
تم إنتاج أملوديبين في الأصل باستخدام ملح حمض الماليك ، ولكن تم التخلي عنه في وقت لاحق لعدد من الأسباب ، بما في ذلك عدم الاستقرار المتأصل للدواء ومشاكل تشكيل الأقراص. من الضروري أيضًا مراعاة المعلومات حول التأثير الكلوي لحمض الماليك في القوارض. بعد ذلك ، تم تأكيد وجود تأثير سام في كل من حمض الماليك وبرافادولين ماليات في دراسات أخرى (انظر أعلاه). وبالتالي ، فإن الشكوك حول سلامة المستحضرات التجارية لأملوديبين ماليات في البشر لا أساس لها من الصحة ، مما أدى إلى عدد من التجارب السريرية قبل استخدامه على نطاق واسع في الممارسة العملية.
تم إجراء دراسة مقارنة للتكافؤ الحيوي لماليات أملوديبين في سياق دراسات قليلة فقط ، وتم نشر نتائج واحدة فقط. البيانات المتاحة للجمهور عن فعالية وسلامة أملوديبين ماليات في ارتفاع ضغط الدم الأساسي ، ولكن ليس الذبحة الصدرية المستقرة.
تمت دراسة التكافؤ الحيوي لجرعة واحدة من ماليات أملوديبين (Omicron Pharma) إلى Norvasc / Amlodipine besylate (Pfizer) في مجموعة من 24 متطوعًا يتمتعون بصحة جيدة سريريًا (تتراوح أعمارهم بين 24 و 45 عامًا) في دراسة مفتوحة وعشوائية على مرحلتين كروس في مجموعة من 24 متطوعًا يتمتعون بصحة جيدة سريريًا (تتراوح أعمارهم بين 24 و 45 عامًا). نظرًا لعدم وجود فرق ذي دلالة إحصائية بين هذه المواد من حيث AUC و Cmax ، وكانت حدود CI لأملوديبين ماليات (الجدول 2) ضمن الحدود المسموح بها من قبل EALS (لـ Cmax 0.75-1.33) ، تم استنتاجها حول التكافؤ الحيوي. . على ما يبدو ، في الممارسة السريرية ، يكون كلا الأملاح قابلين للتبادل ، حيث يتم تحديد حركية ماليات أملوديبين في بلازما الدم فقط من خلال خصائص الجزيء نفسه. ومع ذلك ، في الولايات المتحدة ، لن يتم اعتبار أشكال الجرعات هذه قابلة للتبديل نظرًا لحقيقة أن متطلبات الأدوية ذات التباين العالي أكثر صرامة هنا.
بالنظر إلى حقيقة أن تركيز توازن أملوديبين في الدم يجب أن يكون أعلى من ذلك بكثير ، وغالبًا ما يتطور ارتفاع ضغط الدم لدى كبار السن (لقد ثبت أن الحرائك الدوائية للأملوديبين عند هؤلاء الأشخاص تخضع لتغييرات) ، هناك حجة قوية لصالح بحاجة إلى تقييم التكافؤ الحيوي في الدراسات التي تشمل المرضى المسنين عن طريق وصف الأدوية بجرعات متعددة.
تم تحليل فعالية وسلامة أملوديبين بيسيلات وأملوديبين ماليات في تجربتين معشاة ذات شواهد متعددة المراكز. تم تنفيذ الأول لمدة 8 أسابيع في كوريا الجنوبية (العدد = 118) ، وكان الغرض منه مقارنة Norvasc (Pfizer) و amlodipine maleate (الشركة المصنعة غير معروفة). بدأت الدراسة الثانية على أنها مزدوجة التعمية (لمدة 3 أشهر) ثم استمرت كعنوان مفتوح (لمدة 6 أشهر) ؛ قام العلماء البولنديون بتقييم نورفاسك (فايزر) وتينوكس (كركا ، سلوفينيا) في مجموعة من 250 شخصًا. اشتملت الدراستان على مرضى يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني في المرحلة 2-3. في البداية ، لمدة أسبوعين ، تم إلغاء الأدوية التي سبق تناولها من قبل الأشخاص ، ثم تم وصف أملوديبين بيسيلات أو أملوديبين ماليات بجرعة 5-10 مجم 1 مرة في اليوم. وفقًا لنتائج الدراسة الكورية ، وفقًا لمعيار محدد مسبقًا (تغيير ضغط الدم الانبساطي بمقدار 4 مم زئبق) ، لم تتجاوز فعالية ماليات أملوديبين فعالية أملوديبين بيسيلات (الشكل 4). ومع ذلك ، كان اختيار هذه القيمة تعسفيًا وغير مدعوم بمعايير تنظيمية راسخة ، وتشير البيانات الوبائية المتاحة إلى أن مثل هذه التقلبات في ضغط الدم الانبساطي يمكن أن تؤثر على نتائج القلب والأوعية الدموية: إذا أخضعنا نتائج 61 دراسة أترابية و 147 تجربة عشوائية إلى التحليل التلوي تبين أن التغير في ضغط الدم الانبساطي بمقدار 4 ملم زئبق. يسبب اختلافًا في معدل الإصابة بأمراض القلب التاجية بنسبة 20٪ ، والسكتة الدماغية - بنسبة 29٪. علاوة على ذلك ، أثناء العلاج بأملوديبين بيسيلات ، تمكن عدد أكبر قليلاً من المرضى من التحكم في ضغط الدم مقارنة باستخدام ماليات أملوديبين (92 و 86 ٪ على التوالي). أصبح من الممكن التحدث عن الفعالية المقارنة لكلا العقارين كمضادات لارتفاع ضغط الدم بعد 3 أشهر ، والتي أجريت خلالها الدراسة في بولندا (الشكل 4 أ). على الرغم من حدوث زيادة ذات دلالة إحصائية في ضغط الدم بمقدار 0.9 ملم زئبق في الأشهر الستة الماضية. في مجموعة ماليات أملوديبين (ص<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
أدى عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية في نتائج كلتا الدراستين مؤلفيها إلى استنتاج أن أملوديبين ماليات يمكن اعتباره بديلاً عن أملوديبين بيسيلات. ومع ذلك ، لا ينبغي للمرء أن يتسرع في التعميمات ويقول إن هذه الأدوية قابلة للتبادل ، لأن هذه الدراسات لا تحدد بوضوح معايير التضمين والاستبعاد ، وحجم العينة محدود ، ولا توجد نتائج طويلة الأجل (> 3 أشهر). للحديث عن التكافؤ العلاجي للأدوية من حيث تأثيرها الخافض للضغط ، يلزم إجراء تجارب على مجموعات من 600 شخص على الأقل لمدة 6 أشهر على الأقل. الهدف الرئيسي من العلاج بالأدوية الخافضة للضغط هو التأثير على نقاط النهاية الثابتة (أي تقليل حدوث السكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب) ، لذا فإن أفضل حل عند دراسة التكافؤ العلاجي هو إجراء دراسات إكلينيكية واسعة النطاق وطويلة الأمد مع مقارنة مباشرة للتأثيرات. . واحدة من هذه الدراسات طويلة المدى (حوالي 4.4 سنة) كان لها تصميم عشوائي مزدوج التعمية يتم التحكم فيه وهمي. لكن التقرير المنشور لا يحتوي إلا على بيانات عن الوقوع التراكمي لأحداث القلب والأوعية الدموية الرئيسية في جميع مجموعات العلاج الخافض للضغط مقارنةً بالدواء الوهمي ، مما يستبعد إمكانية إجراء تقييم مستقل لأملوديبين ماليات. يجب أيضًا تحديد ما إذا كان أملوديبين ماليات هو المكافئ العلاجي لأملوديبين بيزيلات كعامل مضاد للذبحة الصدرية.
استنتاج
على الرغم من حقيقة أن المصطلحات الخاصة بمفاهيم مثل التكافؤ الحيوي والتكافؤ العلاجي قد تم تحديدها منذ عدة عقود ، لا تزال هناك خلافات حول قابلية تبادل الأدوية والعقاقير الأصلية. يشير التكافؤ الحيوي ، كما يشير الخبراء الأوروبيون والأمريكيون ، إلى التكافؤ العلاجي ولكنه لا يضمنه. قد يكون هذا بسبب عدد من الأسباب ، بما في ذلك. مع التقلبات في التكافؤ الحيوي المسموح به للأدوية الجنسية والتقييم السائد لهذه الأدوية فقط في سياق الدراسات قصيرة المدى التي تشمل عددًا صغيرًا من الشباب والأفراد الأصحاء سريريًا. والأهم من ذلك ، أن الافتقار إلى البيانات من التجارب السريرية ذات النقاط النهائية الثابتة التي من شأنها أن تشير إلى فعالية وسلامة الأدوية الجنيسة على المدى الطويل يلقي بظلال من الشك على ملاءمة المعايير الحديثة بشكل عام ، لأن المريض معرض لخطر معين.
على الرغم من أن الأدوية الجنيسة والأدوية التي تحمل اسم العلامة التجارية يجب أن تحتوي على نفس المكونات النشطة ، ولها نفس طريقة الإعطاء ، ولها نفس القوة والجودة والنقاء والانتماء الدوائي ، فقد تختلف ، على سبيل المثال ، في تكوين الشوائب التي يجب أن تكون خاملة ، ولكن ليس بالضرورة كذلك. بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من أنه من الممكن تبسيط إيداع طلب دواء يحتوي على شكل مختلف من الملح ، فإن تغيير نوع الملح يمكن أن يؤثر على ملف تعريف الدواء ، كما يتضح من العديد من الملاحظات (على سبيل المثال ، العلامة التجارية الأصلية لأملوديبين بيسيلات و أملوديبين ماليات عام). على الرغم من أن كلا الصيغتين قد ثبت أنهما متكافئان بيولوجيًا بحكم التعريف ، إلا أنهما لم تتم مقارنتهما بشكل مباشر في البيئات السريرية الحقيقية على مدى فترة طويلة من الزمن. علاوة على ذلك ، يجب تجنب الوصفات غير المبررة لمستحضرات أملوديبين ماليات بسبب السمية الكلوية (المحتملة) لحمض الماليك / الماليات في الحيوانات و / أو وجود شوائب نشطة بيولوجيًا في الدواء بسبب تحلل المادة الفعالة أو عمليات أخرى. من الضروري إجراء عدد من الدراسات من أجل التحدث بثقة تامة حول قابلية التبادل العلاجي لأملاح أملوديبين بيسيلات وأملاح ماليك.

* Norvask و Istin و Amlor هي تداولات مسجلة
العلامات التجارية الجديدة لشركة Pfizer

خلاصة من إعداد د. إ. ب. تريتياك
بناء على مقال بقلم ب. ميريديث
"المخاوف المحتملة بشأن الاستبدال العام: التكافؤ البيولوجي مقابل التكافؤ العلاجي
بأشكال مختلفة من ملح أملوديبين "
البحث والرأي الطبي الحالي 2009 ؛
المجلد. 25 ، رقم 9: 2179-2189

الموضوع الفعلي

معادلة الأدوية العامة: الجوانب الصيدلانية

A. P. Arzamastsev، V. L. Dorofeev

أكاديمية موسكو الطبية. آي إم سيتشينوفا

حل الاختبار

اختبارات الحرائك الدوائية باهظة الثمن وطويلة. لذلك ، في السنوات الأخيرة ، تمت مناقشة مسألة قابلية تطبيق اختبار "الذوبان" ، المعروف جيدًا من تحليل الأدوية ، لإثبات التكافؤ الحيوي للأدوية.

طبعا هناك مشكلة ارتباط بين نتائج التجارب التي أجريت في المختبر و في فيفو, لأن مثل هذا الارتباط ليس من الممكن دائمًا اكتشافه. علاوة على ذلك ، على الرغم من الاختلافات الواضحة في معدل الإفراج في المختبر, قد لا يتم الكشف عن اختلافات كبيرة في التوافر البيولوجي ، والعكس صحيح - نفس مؤشرات اختبار "الذوبان" لا تحدد دائمًا التكافؤ الحيوي للأدوية. ومع ذلك ، فمن المعروف أنه في حالة عدم التكافؤ العلاجي للأدوية ، غالبًا ما يكون هناك اختلاف في معدل إطلاق المادة الفعالة من شكل الجرعة ، مما يبرر استخدام اختبار "الذوبان" كبديل عن اختبارات الحرائك الدوائية.

بالنسبة لأشكال الجرعات الفموية الصلبة (أقراص ، ذرات ، كبسولات ، حبيبات) ، يعد اختبار الذوبان أحد أهم معايير الجودة. في الواقع ، استخدامه في تحليل الأدوية

المخدرات وهناك محاولة لإدخال اختبار في RD ، والذي ، إلى جانب تقييم التكافؤ الصيدلاني ، من شأنه أن يسمح على الأقل بإجراء تقييم تقريبي للتكافؤ الحيوي.

من المعروف أن مجموعتين من العوامل تؤثران على إطلاق مادة دوائية من المستحضر.

1. الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد
نشوئها.

1. 
   ذوبان مادة.
2. 
   حجم الجسيمات المادة.
3. 
   الحالة البلورية للمادة.

1. 
   تكنولوجيا التصنيع.
2. 
   سواغ.

وفقًا لهذه المعايير ، يتم تمييز 4 مجموعات من المواد:

1. 
   تذوب جيدًا ويتم امتصاصها جيدًا.
2. 
   ضعيف الذوبان وجيد الامتصاص.
3. 
   تذوب جيدًا ويتم امتصاصها بشكل سيئ.
4. 
   ضعيف الذوبان وسوء الامتصاص.

تعتبر أدوية المجموعة الثانية كائنات كلاسيكية للبحث في اختبار "الذوبان" ، نظرًا لأن تكنولوجيا الإنتاج لها أهمية قصوى: حجم جسيم المادة ، وحالتها البلورية ، ونوع وخصائص الجرعة شكل.

6 www. ادارة الاغذية والعقاقير. حكومة.

في نفس الوقت ، السؤال الذي يطرح نفسه هو الحاجة إلى استخدام اختبار "الذوبان" للمواد من المجموعتين الأولى والثالثة. لا تؤثر خصائص شكل الجرعة وحجم الجسيمات والحالة البلورية للمادة في هذه الحالة بشكل كبير على إطلاق المادة الفعالة. علاوة على ذلك ، في المجموعة الأولى لا توجد "اختناقات" على الإطلاق. ومع ذلك ، تشير إدارة الغذاء والدواء في هذه الحالة إلى أن الاختبار يستحق إجراء ، وإذا تم إطلاق المادة الفعالة في 15 دقيقة بنسبة 85٪ على الأقل ، فيمكننا القول إن الذوبان لا يؤثر على التوافر البيولوجي ، لأن العامل المحدد في هذه الحالة سوف يكون معدل إفراغ المعدة.

بخصوص ارتباط الاختبار في فيفو و في المختبر تشير إدارة الغذاء والدواء إلى أنه من المرجح العثور على مثل هذا الارتباط للمجموعة الثانية وأقل احتمالًا في المجموعتين الأولى والثالثة.

ثم يظهر السؤال التالي: هل اختبارات الذوبان التي يتم إجراؤها في إطار RD كافية للتوصل إلى استنتاج حول التكافؤ الحيوي بناءً على نتائجها؟ يتم تقييم الأدوية وفقًا لاختبار "الذوبان" في تحليل الأدوية في وقت واحد. هذا عادة ما يكون 45 دقيقة ، ما لم ينص على خلاف ذلك على وجه التحديد في RD لمنتج طبي معين. أظهر عدد من المؤلفين أن تحليل النقطة الواحدة غير كافٍ لمقارنة الأدوية الجنيسة. يعطي مثل هذا التحليل فكرة تقريبية فقط عن درجة إطلاق المادة الفعالة. علاوة على ذلك ، فإن كل مصنع ، وفقًا للمتطلبات العامة لدستور الأدوية ، له الحرية في اختيار وسيط الذوبان وسرعة دوران أداة التحريك أو السلة بشكل مستقل. وإذا فشل في إنتاج نوعية عامة (مكافئ حيوي للمنشئ) ، فيمكنه ببساطة زيادة سرعة الخلط للوصول إلى الذوبان الذي يضرب به المثل 70٪ في 45 دقيقة.

لذلك ، عند استخدام اختبار الذوبان لتقييم التكافؤ الحيوي ، يجب الحصول على عدة نقاط زمنية ، على أساسها يتم بناء منحنى الإطلاق ، ويجب إجراء دراسة عقار الاختبار والدواء المرجعي في نفس الظروف. تشير الدلائل الإرشادية لمنظمة الصحة العالمية إلى أنه في بعض الحالات ، يمكن أن تستخدم مقارنة ملفات تعريف الذوبان للأدوية المختبرة والأصلية كأساس لاستنتاج التكافؤ الحيوي.

سؤال آخر: متى يمكن تحديد التكافؤ الحيوي يمكن أن يقتصر على

اختبار الذوبان؟ توصي منظمة الصحة العالمية بالتركيز ، أولاً ، على معدل الذوبان: من الممكن عدم إجراء دراسات الحرائك الدوائية إذا كان الدواء سريعًا جدًا (85٪ على الأقل في 15 دقيقة) أو سريعًا (85٪ على الأقل في 30 دقيقة) يتحرر من الجرعة شكل. ثانيًا ، يجب أيضًا إثبات تشابه ملفات تعريف الإطلاق للاختبار والمستحضرات الأصلية (باستثناء حالة "85٪ على الأقل في 15 دقيقة" - انظر أدناه).

في دراسات الحرائك الدوائية ، يجب أن يحتوي المنحنى على نقطتين على الأقل لمرحلة زيادة التركيز و 5 نقاط على الأقل لمرحلة النقصان. على منحنى الذوبان ، يزيد التركيز فقط ، لذلك يجب اختيار عدد النقاط اعتمادًا على الدواء الذي يتم تحليله وما هو المادة الدوائية التي يحتوي عليها. بالنسبة لأدوية المجموعتين الأولى والثالثة ، توصي إدارة الغذاء والدواء بأخذ عينات كل 5-10 دقائق. هذا يعني أنه عند تحليل الأدوية بدون تعديل في غضون 60-70 دقيقة ، يجب أن تكون هناك 6 نقاط على الأقل على منحنى الذوبان. لمقارنة ملفي الذوبان ، يلزم تحليل 12 وحدة اختبار و 12 وحدة مبتكر.

لمقارنة ملفات تعريف الإطلاق ، توصي إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، على وجه الخصوص ، باستخدام طريقة مستقلة عن النموذج من خلال حساب معلمتين: عامل الاختلاف (/ ،) وعامل التشابه (F 2 ) .

يوضح عامل الاختلاف الفرق بين المنحنيات كنسبة مئوية ويتم حسابه باستخدام الصيغة التالية:

أنا رابعاج

X 100,

Z * r

أين: ف -عدد النقاط الزمنية ص ر - الإفراج عن الدواء المرجعي في هذه النقطة ر, %;

تي ر - التحرر من إعداد الاختبار عند النقطة ر, %.

يقدر عامل التشابه ، على التوالي ، تشابه منحنيين بنسبة مئوية ويتم حسابه بواسطة الصيغة:

ر = 1

يعتبر عدم وجود فرق بين المنحنيات إذا:

• 
  يأخذ عامل الاختلاف القيم من 0 إلى 15 ؛
• 
  يأخذ عامل التشابه القيم من 50 إلى 100.

• 
  يجب أن يكون عدد النقاط الزمنية المأخوذة في الاعتبار 3 على الأقل ؛
• 
  يجب أن تكون ظروف الاختبار لكلا المستحضرين هي نفسها ويجب أخذ العينات في نفس الفترات الزمنية ؛
• 
  بعد الوصول إلى مستوى الإفراج عن 85 ٪ من كلا العقارين ، يمكن أخذ جميع النقاط حتى هذا المستوى ونقطة واحدة لاحقة في الاعتبار ؛
• 
  يجب ألا يزيد معامل التباين لأول نقطة زمنية عن 20٪ وللنقاط اللاحقة لا يزيد عن 10٪.

هناك الأنواع التالية من معادلة الأدوية:

الأدوية،
• الحركية الدوائية
• علاجي.

قد يكون هذا بسبب الاختلافات في السواغات و / أو عمليات التصنيع.

التكافؤ العلاجي يعني مشابهًا لفعالية الدواء المنشئ وسلامة الدواء العام في العلاج الدوائي.

التكافؤ العلاجي هو المطلب الرئيسي لقابلية تبادل الأدوية. بالنسبة للأدوية المعبأة بأقراص ، من المعترف به عمومًا التعرف على التكافؤ العلاجي على أساس التكافؤ الحركي (التكافؤ الحيوي). من الاتحاد الروسي 10.08.2004): يوجد دواءان متكافئان بيولوجيًا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي للدواء. وبالتالي: يكون هناك دواءان متكافئان بيولوجيًا إذا توفرهما البيولوجي ، وأقصى تركيز ووقت للوصول إليه (Cmax و Tmax ، على التوالي) ، أيضًا حيث أن المنطقة الواقعة تحت المنحنى (AUC) بعد إعطاء نفس الجرعة المولية بنفس طريقة الإعطاء متشابهة. ما هي حدود الاختلاف لما سبق مؤشرات خاطئة؟

تعتبر الأدوية مكافئة بيولوجيًا إذا كانت حدود فاصل الثقة المعياري على الوجهين 90 ٪ لنسبة القيم المتوسطة الهندسية لـ AUC و C max / AUC لعقار الدراسة والعقار المرجعي في نطاق 80 - 125٪ ؛ وتتراوح مؤشرات C max بين 70-143٪.

تحديد التكافؤ الحيوي هو المطلب الرئيسي لتسجيل الأدوية الجنيسة ، حيث يمكن استبدال الأدوية المتكافئة بيولوجيًا ببعضها البعض دون تعديل الجرعة والمراقبة العلاجية الإضافية (إذا كانت المؤشرات وتعليمات الاستخدام متطابقة.
قواعد دراسة التكافؤ الحيوي.

يعتبر تقييم التكافؤ الحيوي للأدوية حاليًا الطريقة الرئيسية لمراقبة الجودة الطبية الحيوية للأدوية الجنيسة. لإجراء مثل هذه الاختبارات ، تمت الموافقة على ما يلي:

توصيات لدراسة التوافر البيولوجي والتكافؤ البيولوجي (مذكرة توجيهية بشأن "التحقيق في التوافر البيولوجي والتكافؤ البيولوجي" ، CPMP / EWP / QWP / 1401/98 ، أوروبا والشرق الأوسط وأفريقيا ، 2001). إشارة إلى المنتجات متعددة المصادر (العامة) منظمة الصحة العالمية ، 1999).

قواعد إجراء دراسات التكافؤ الحيوي للأدوية (اللجنة الحكومية للأدوية التابعة لوزارة الصحة والصناعة الطبية في الاتحاد الروسي ، بروتوكول رقم 23 بتاريخ 26 كانون الأول (ديسمبر) 1995). إجراء دراسات نوعية عن التكافؤ الحيوي للأدوية. المبادئ التوجيهية (تمت الموافقة عليها من قبل وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في الاتحاد الروسي في 10 أغسطس 2004)

دراسات الحرائك الدوائية المقارنة (دراسات التكافؤ الحيوي) التي تشمل متطوعين أصحاء ، حيث يتم تحديد تركيز المكون الصيدلاني النشط و / أو مستقلباته كدالة زمنية في مختلف السوائل البيولوجية (بلازما ، دم ، مصل أو بول) مع حساب حركية الدواء مؤشرات في شكل AUC ، C max ، tmax ؛
• دراسات حركية دوائية مقارنة في حيوانات معينة ؛
الديناميكية الدوائية المقارنة و / أو الدراسات السريرية التي تشمل المرضى (دراسات التكافؤ العلاجي) ؛ الدراسات المقارنة في المختبر (كدليل على التكافؤ الصيدلاني في وجود علاقة مثبتة بين المؤشرات في المختبر وفي الجسم الحي).

عندما يتم إعطاء الدواء عن طريق الحقن في شكل محلول مائي يحتوي على نفس المادة النشطة بيولوجيًا في نفس الجرعة المولية مثل الدواء المرجعي ؛ عندما تكون الأدوية المكافئة صيدلانيًا محاليل (أو مساحيق لتحضير محلول) للاستخدام عن طريق الفم (على سبيل المثال: شراب وإكسير وصبغات) ؛ عندما تكون المستحضرات المكافئة صيدلانيًا غازات ؛ عندما تكون المستحضرات المكافئة صيدلانيًا محاليل مائية ، أي تحتوي على نفس المادة النشطة بيولوجيًا في نفس الجرعة المولية (مثل قطرات العين أو قطرات الأذن أو العوامل الموضعية أو المستنشقات للأجهزة البخاخة أو البخاخات).

للإعطاء عن طريق الفم للعمل الجهازي مع الإفراج الفوري في حالة:
- أدوية الرعاية الطارئة
- خط عرض علاجي ضيق (منحنى حاد للجرعة والاستجابة)
- مشاكل موثقة تتعلق بالتوافر البيولوجي أو التكافؤ الحيوي المرتبط بـ API أو أشكاله للاستخدام غير الفموي وغير الوريدي للعمل الجهازي (البقع عبر الجلد ، التحاميل ، علكة النيكوتين ، المواد الهلامية التستوستيرون وموانع الحمل داخل المهبل) ؛ مع إطلاق معدل للعمل الجهازي ؛
• ليس في شكل محاليل مائية ، عمل غير جهازي (على سبيل المثال ، عن طريق الفم أو الأنف أو العيون أو الجلد أو المستقيم) بدون امتصاص جهازي.

بين مراحل الدراسة ، يجب أن تكون هناك فترة تبييض كافية للتخلص من الدواء بأكمله في المرحلة الأولى من الدراسة. يجب أخذ عينات الدم بتردد كافٍ لتقييم Cmax و AUC والمعايير الأخرى. يجب إجراء التحديد قبل الجرعات ، على الأقل 1-2 تحديد قبل Cmax ، تحديدان في Cmax ، و3-4 تحديدات أثناء مرحلة الاستبعاد. في أغلب الأحيان ، لتقييم معدل ومدى الامتصاص في دراسات التكافؤ الحيوي ، يتم استخدام شكل المنحنى والمنطقة الواقعة تحته (Cmax ، Tmax ، AUC).

تعتمد الطريقة الإحصائية لتحديد التكافؤ الحيوي في الحرائك الدوائية على إنشاء فاصل ثقة بنسبة 90٪ والذي يقارب متوسط ​​السكان المحولين من خلال السجل (عام / مقارن). يجب أن يكون فاصل الثقة 90٪ للمتوسط ​​الهندسي للعامة والمقارن ضمن نطاق التكافؤ الحيوي من 80 إلى 125٪. يجب تقييم المعلمات الحركية الدوائية المحولة لوغاريتميًا والمعتمدة على التركيز باستخدام تحليل التباين (ANOVA). يشتمل نموذج ANOVA عادةً على تكوين أو فترة أو تسلسل أو ترحيل ، مع مراعاة العوامل الذاتية.

عند تسجيل الأدوية الجنيسة ، غالبًا ما تنشأ حالة عند المطالبة بجرعات مختلفة في نفس نموذج الجرعة للتسجيل. في هذه الحالة ، يُسمح بدراسة التكافؤ الحيوي مع جرعة واحدة (أي) من الدواء العام إذا:

التركيب النوعي للشكل الدوائي الذي يحتوي على كميات مختلفة من الدواء هو نفسه ؛ النسبة بين محتوى الدواء والسواغات في شكل الجرعات التي تحتوي على كميات مختلفة من الدواء هي نفسها ؛ تكنولوجيا إنتاج الأدوية التي تحتوي على كميات مختلفة من الدواء. الدواء هو نفسه ؛ الحرائك الدوائية للدواء خطية في النطاق العلاجي ؛ حركية انحلال الدواء للأدوية ذات الجرعات المختلفة تعادل

إذا كان التحليل الكمي لواجهات برمجة التطبيقات و / أو المستقلبات في السوائل البيولوجية لا يمكن إجراؤه بدقة وحساسية كافيين إذا كان لا يمكن استخدام تركيزات API كبديل للنتائج النهائية لإثبات فعالية وسلامة دواء معين.

الدراسات السريرية المقارنة

عندما لا يكون من الممكن إجراء دراسات الديناميكية الدوائية أو الحركية الدوائية ، يجب إجراء التجارب السريرية لإثبات تكافؤ الأدوية متعددة المصادر (الأدوية الجنيسة) والمقارنات. لم يتم تطوير منهجية تحديد التكافؤ الحيوي بين الأدوية في التجارب السريرية التي تشمل المرضى الذين لديهم نتيجة نهائية علاجية بشكل جيد كما هو الحال بالنسبة لدراسات الحرائك الدوائية حول التكافؤ الحيوي. ومع ذلك ، يمكن تحديد بعض النقاط المهمة التي يجب تضمينها في البروتوكول:

المعلمات المستهدفة التي عادةً ما تمثل نتائج سريرية ذات مغزى (بيانات خط الأساس ومعدل التغيير) ؛ يجب تحديد حجم الحدود المقبولة على أساس كل حالة على حدة ، مع مراعاة بعض الظروف السريرية. وتشمل هذه ، على سبيل المثال لا الحصر ، المسار الطبيعي للمرض ، وفعالية العلاجات الحالية ، والمعايير المستهدفة المختارة. على عكس دراسات التكافؤ الحيوي الحرائك الدوائية (التي تستخدم هوامش قياسية) ، يجب تحديد حجم الهوامش في التجارب السريرية بشكل فردي وفقًا للفئة العلاجية والإشارة ؛ يوصى باستخدام نفس المبادئ الإحصائية لفاصل الثقة كما هو الحال في دراسات الحرائك الدوائية.

الذوبان العالي ، الاختراق العالي ، الذوبان المنخفض ، الاختراق العالي ، الذوبان العالي ، الاختراق المنخفض ، الذوبان المنخفض ، الاختراق المنخفض.

لمنتج طبي مصرح بتسجيله بعدة جرعات (باستثناء الجرعة المدروسة من أجل التكافؤ الحيوي) ؛
• لمنتج طبي تم تصنيعه في موقع إنتاج جديد ؛
لمنتج طبي بتركيبة معدلة من السواغات ؛
• لعقار طويل المفعول
لمنتج طبي مسجل على أساس دراسة الحرائك الدوائية المقارنة والتوافر البيولوجي في الحيوانات الكبيرة.

تم إعداد المقالة أيضًا على أساس مواد منظمة الصحة العالمية حول اختبار الذوبان ، والتكافؤ الحيوي للأدوية ونظام تصنيف الأدوية البيولوجية.