Ekuivalenca biologjike përcaktohet nga parametrat e mëposhtëm. Gjenerikët dhe ekuivalenca e barnave. Përdorimi i të dhënave të bioekuivalencës

Qëllimi përfundimtar i politikës së drogës në çdo vend të botës është t'i ofrojë popullatës një pajisje të sigurt, efektive, me cilësi të lartë dhe të përballueshme. medikamente. Një nga pikat kyçe në këtë politikë është përdorimi i gjerë i barnave gjenerike.

Yu.S. Rudyk, Instituti i Terapisë me emrin L.T. Akademia e Vogël e Shkencave Mjekësore të Ukrainës, Kharkov

Më shpesh, gjenerikët përdoren për sëmundje të rëndësishme shoqërore që kanë një prevalencë të lartë (hipertension arterial, dështim kronik i zemrës, tuberkuloz, diabetit dhe etj.). Në këtë drejtim, është e qartë se një efekt i favorshëm në rrjedhën dhe rezultatin e sociale sëmundje të rëndësishme mund të arrihet vetëm duke përdorur gjenerikë relativisht të përballueshëm dhe me cilësi të lartë.

Sipas përkufizimit të OBSH-së, termi "gjenerik" kuptohet se nënkupton një ilaç që përdoret në praktikën mjekësore në mënyrë të ndërsjellë me një ilaç inovativ (origjinal), i prodhuar, si rregull, pa licencë nga kompania krijuese dhe shitet pas skadimit të afatit. patentë ose të drejta të tjera ekskluzive.

Një produkt gjenerik duhet të plotësojë kriteret e mëposhtme:

• përmbajnë të njëjtin përbërës aktiv si ilaçi origjinal;
• kanë biodisponueshmëri të ngjashme;
• lëshuar në të njëjtën formë dozimi;
• ruajnë cilësinë, efikasitetin dhe sigurinë;
• nuk ka mbrojtje për patentë;
• kanë një kosto më të ulët në krahasim me ilaçin origjinal;
• të jetë në përputhje me kërkesat farmakopeale, të prodhohet nën kushtet e GMP (praktikë e mirë prodhuese);
• kanë të njëjtat indikacione për përdorim dhe masa paraprake.

Siç tregon praktika klinike, produktet medicinale që përmbajnë të njëjtat përbërës aktivë në të njëjtat forma dhe doza farmaceutike, por të prodhuara në ndërmarrje të ndryshme, mund të ndryshojnë ndjeshëm si në aspektin e efikasiteti terapeutik, dhe shpeshtësia e shfaqjes së reaksioneve anësore të parashikuara në udhëzimet për përdorimin e tyre mjekësor.

Direktiva e BE-së 2001/83 përcakton edhe përmbajtjen droga të ngjashme. Një produkt medicinal është në thelb i njëjtë me produktin origjinal nëse plotëson kriteret për të njëjtën përbërje sasiore dhe cilësore në lidhje me përbërësit aktivë, të së njëjtës formë dozimi dhe është bioekuivalent, përveç nëse është shkencërisht e qartë se ai ndryshon nga ilaçi origjinal për sa i përket sigurisë dhe efikasitetit.

Një nga çështjet kryesore si për mjekun ashtu edhe për pacientin është problemi i këmbyeshmërisë së barnave gjenerike dhe origjinale.

Komuniteti ndërkombëtar, shërbimet shëndetësore kombëtare janë të interesuar të zhvillojnë dhe vënë në praktikë kriteret e bazuara në fakte për vlerësimin e efektivitetit dhe sigurisë së barnave gjenerike që prodhohen nga kompani të ndryshme.

Sipas koncepteve moderne, përputhshmëria e një marke gjenerike dhe një marke bari bazohet në tre komponentë të rëndësishëm, të referuar si ekuivalenca farmaceutike, farmakokinetike dhe terapeutike.

Në Evropë, ilaçet konsiderohen të jenë ekuivalente farmaceutike, nëse përmbajnë substanca aktive të ngjashme në të njëjtën sasi dhe në të njëjtën formë dozimi, plotësojnë kërkesat e standardeve të njëjta ose të ngjashme.

Sipas përkufizimit amerikan, barnat farmaceutikisht ekuivalente përmbajnë të njëjtat përbërës aktivë në të njëjtën formë dozimi, janë të destinuara për të njëjtën rrugë administrimi dhe janë identike në fuqinë ose përqendrimin e substancave aktive.

Por agjentët farmaceutikisht ekuivalent nuk do të jenë domosdoshmërisht ekuivalent nga ana terapeutike, dmth. të tilla, pas përdorimit të të cilave në të njëjtën dozë molare, efekti për sa i përket efikasitetit dhe sigurisë është në fakt i njëjtë. Po, i regjistruar në Federata Ruse eritromicina kur administrohet intravenoz me frekuencë të lartë shkakton komplikime trombotike, ndërsa në Evropë eritromicina nga Abbott përdoret gjerësisht për. administrim intravenoz, ndërsa konsiderohet si antibiotiku makrolid më i sigurt për infuzion intravenoz.

Eksipientët luajnë një rol të rëndësishëm në sigurinë e përdorimit të drogës. Kur krijohen barna gjenerike, duhet të kërkohet ruajtja e përbërjes origjinale eksipientë a, e cila, megjithatë, nuk dihet gjithmonë. Përdorimi i përbërësve ndihmës në barnat gjenerike rregullohet në bazë të rekomandimeve të OBSH-së.

Gjatë vlerësimit ekuivalenca farmakokinetike (ose bioekuivalenca) krahasohen veçoritë e përthithjes dhe shpërndarjes së barnave në trupin e njeriut. Sipas përkufizimit të OBSH-së, "dy produkte medicinale konsiderohen të jenë bioekuivalente nëse janë farmaceutikisht ekuivalente, kanë të njëjtën biodisponibilitet dhe, kur administrohen në të njëjtën dozë, ofrojnë efikasitet dhe siguri të duhur".

Përkufizimet e miratuara në vendet e Bashkimit Evropian (BE) dhe në SHBA janë disi të ndryshme.

Sipas formulimit evropian, dy produkte medicinale janë bioekuivalente nëse janë farmaceutikisht ekuivalente ose alternative dhe nëse biodisponueshmëria e tyre (shkalla dhe shkalla e përthithjes) pas administrimit në të njëjtën dozë molare është e ngjashme në masën që efikasiteti dhe siguria e tyre janë në thelb të njëjta. .

Sipas përkufizimit amerikan, barnat bioekuivalente janë barna farmaceutike ekuivalente ose farmaceutike alternative që kanë biodisponueshmëri të krahasueshme kur testohen në kushte të ngjashme eksperimentale.

Një studim bioekuivalence është në thelb (për produktet orale) një test krahasues i biodisponueshmërisë. Për çdo medikament të studimit, duhet të përcaktohen parametrat kryesorë farmakokinetikë që karakterizojnë plotësinë e përthithjes: zona nën kurbën e përqendrimit-kohë (AUC), shkalla e përthithjes (C max, T max) dhe shpejtësia e ekskretimit të substancës aktive. (K el , T 1/2) . Për të konkluduar se nuk ka dallime në këto parametra, aplikohet analiza e variancës dhe llogariten intervalet e besimit 90%. Për të konfirmuar ekuivalencën, kërkohet që intervalet e besueshmërisë 90% të raporteve të parametrave të biodisponibilitetit të ilaçit të studimit të mos shkojnë përtej -80 dhe +125% të vlerave të barit të referencës.

Në të njëjtën kohë, është e rëndësishme të theksohet se është e pamundur të flitet për bioekuivalencën e barnave nëse nuk dihet me siguri se ku dhe si është prodhuar ilaçi. Nëse nuk ka siguri që vendi i prodhimit ku prodhohet ky medikament përputhet me kërkesat e GMP, është e kotë të përfshiheni në studime të bioekuivalencës, si dhe në prova të tjera klinike, sepse cilësia e barnave nuk ruhet nga grupi në grup. Në një kuptim global, GMP është një "ngulitje" hap pas hapi, sistematike dhe hap pas hapi e cilësisë në një ilaç. Në këtë drejtim, studimet e bioekuivalencës janë vetëm një pjesë e sistemi i përbashkët sigurimi i cilësisë së barnave.

Të gjitha gjenerikët duhet të kenë bioekuivalencë të provuar, pasi në teori vetëm barnat bioekuivalente mund të kenë efikasitet klinik dhe profil sigurie të ngjashme.

Në vitin 1984, Presidenti i Shteteve të Bashkuara nënshkroi në ligj një ligj që kërkon që FDA (Administrata e Ushqimit dhe Barnave) të bëjë publike një listë të barnave të miratuara me recetë dhe pa recetë. Ky ligj prezantoi për herë të parë një supozim të ri se barnat bioekuivalente janë terapeutike ekuivalente dhe për këtë arsye të këmbyeshme. Botim Produkte të miratuara medikamentoze me vlerësime të barazvlefshmërisë terapeutike- thirret një listë "Libri Portokalli" (Libri Portokalli), - identifikon barnat e miratuara nga FDA bazuar në sigurinë dhe efikasitetin e tyre. Duke folur për statusin e Librit Portokalli, duhet theksuar se duke informuar për vlerësimin e saj për ekuivalencën terapeutike të barnave që përdorin listën, FDA ofron rekomandimet e saj për publikun, specialistët dhe organet e autorizuara për zgjedhjen e një bari. Një vlerësim i tillë nuk duhet të merret si ndalim i përdorimit të një droge të caktuar, apo si dëshmi se njëri prej tyre është i preferueshëm ndaj një tjetri. Libri Portokalli nuk shërben më së shumti për të dalluar ilaçet me shumë burime nga njëra-tjetra, por informon nëse mjetet e disponueshme e kanë zgjidhur problemin e vërtetimit të ekuivalencës së tyre terapeutike me produktin referencë apo jo. Ekuivalenca terapeutike është një gjykim shkencor, ndërsa praktika e kursimit të kostos së zëvendësimit gjenerik bazohet gjithashtu në konsiderata sociale dhe ekonomike.

Libri Portokalli erdhi sepse, për të kursyer para në sistemin e kujdesit shëndetësor, pothuajse çdo shtet në Shtetet e Bashkuara ka miratuar ligje dhe/ose rregullore për të inkurajuar zëvendësimin e përgjithshëm. Zbatimi i këtyre ligjeve kërkonte krijimin e një liste pozitive ose negative të barnave (ato që ose mund ose nuk mund të zëvendësojnë ilaçin origjinal). Ekspertët e FDA kanë krijuar një formulë të vetme të barnave, në të cilën vlerësimi i ekuivalencës terapeutike të barnave është paraqitur në formën e një kodi shkronjash. Sistemi i kodeve të shkronjave që përshkruan ekuivalencën terapeutike ju lejon të përcaktoni shpejt nëse një ilaç i caktuar është vërtetuar të jetë bioekuivalent me atë të referencës (shkronja e parë) dhe të merrni informacion shtesë në lidhje me vlerësimin e FDA (letra e dytë). Dy kategoritë kryesore në të cilat mund të klasifikohen barnat gjenerike janë të etiketuara A dhe B. Kategoria A përfshin barna që janë terapeutikisht ekuivalente me produkte të tjera farmaceutike ekuivalente për të cilat:

• asnjë çështje e njohur ose e dyshuar e bioekuivalencës; ato përcaktohen me shkronjat AA, AN, AO, AP ose AT, në varësi të formës së dozimit;
• problemet aktuale ose të mundshme me bioekuivalencën mund të zgjidhen me dëshmi adekuate të bioekuivalencës; në raste të tilla përdoret emërtimi AB.

Kodi B tregon barnat që FDA aktualisht i konsideron si terapeutik jo ekuivalente me produkte të tjera farmaceutike ekuivalente, d.m.th., problemet aktuale ose të mundshme të bioekuivalencës nuk mund të zgjidhen me përcaktimin adekuat të bioekuivalencës. Shpesh problemi qëndron tek forma specifike e dozimit, jo tek përbërësi aktiv. Në raste të tilla zbatohen emërtimet BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX ose B.

Në një kohë, FDA botoi një draft udhëzues për aktivitetet e kompanive farmaceutike, si dhe të ndërmarrjeve që ishin në pronësi ose të ndikuar nga shpërndarësit (të ashtuquajturit sponsorë) të produkteve mjekësore. Nevoja për dëgjime publike dhe diskutime të draftit ishte për faktin se individë dhe grupe njerëzish iu drejtuan legjislaturave shtetërore, organizatave farmaceutike dhe komiteteve të kontrollit të barnave, duke shprehur shqetësimin për problemin e këmbyeshmërisë së disa barnave, veçanërisht barnave me terapeutikë të kufizuar. indeks. Ata ishin veçanërisht të interesuar nëse siguria dhe efikasiteti i barnave të tilla do të ndryshonte nëse, në vend të një medikamenti nga një prodhues i njohur, do të zëvendësohej një ilaç i njohur nga FDA si ekuivalent terapeutik, por jo i mbrojtur nga një markë e regjistruar tregtare. Në vitin 1998, një letër nga Komisioneri Shëndetësor i FDA, Stuart L. Nightingale u botua për të sqaruar këtë çështje. Më poshtë është përmbledhja e tij: “Bazuar në përcaktimin e ekuivalencës terapeutike për barnat, FDA ka lëshuar një deklaratë:

• nuk kërkohen teste klinike shtesë kur zëvendësohet një markë e njohur me një markë të paregjistruar;
• nuk ka nevojë të merren masa paraprake të veçanta gjatë ndryshimit të formulës ose procesit të prodhimit të barit, me kusht që këto ndryshime të miratohen nga FDA në përputhje me ligjet dhe rregulloret e FDA;
• siç thuhet në Librin Portokalli, sipas FDA-së, medikamentet e gjetura si ekuivalente terapeutike mund të pritet të kenë të njëjtin efekt klinik, pavarësisht nëse ilaçi është i njohur apo i ri;
• nuk ka nevojë të trajtohet asnjë klasë ilaçesh ndryshe nga një klasë tjetër nëse FDA ka përcaktuar ekuivalencën terapeutike për barnat në fjalë.”

Sipas FDA, ekuivalente terapeutike Medikamentet konsiderohet se plotësojnë kërkesat e përgjithshme të mëposhtme:

a) efektiviteti dhe siguria e tyre janë vërtetuar;

b) ato janë farmaceutike ekuivalente, përkatësisht:

• përmbajnë të njëjtën sasi të përbërësve aktivë identikë në të njëjtën formë dozimi dhe janë të destinuara për të njëjtën rrugë administrimi;
• plotësojnë kërkesat për fuqinë, cilësinë, pastërtinë dhe identitetin;

c) janë bioekuivalente, përkatësisht:

• nuk ka probleme të njohura ose të mundshme të bioekuivalencës dhe ato plotësojnë standardin in vitro, ose
• nëse problemet ekzistuese të njohura ose të mundshme mund të eliminohen duke kryer studime të bioekuivalencës;

d) udhëzimet adekuate në udhëzime;

e) prodhuar në përputhje me kërkesat e GMP.

Sipas përkufizimit të OBSH-së, dy barna konsiderohen ekuivalente terapeutike nëse janë ekuivalente farmaceutikisht, kanë të njëjtën biodisponibilitet të substancës medikamentoze dhe, kur administrohen në të njëjtën dozë molare, veprimi i tyre siguron efikasitetin dhe sigurinë e duhur.

Kështu, ekuivalenca terapeutike është një kërkesë themelore për këmbyeshmërinë. barna.

Përcaktimi i bioekuivalencës së barnave është kriteri kryesor për kontrollin mjekësor dhe biologjik të cilësisë së barnave gjenerike, i miratuar për vendet e BE-së, SHBA, Federatën Ruse, etj.

Besohet se nëse vërtetohet bioekuivalenca e barnave, nuk ka nevojë të kryhen prova klinike shtesë të barnave gjenerike, pasi prania e bioekuivalencës tregon se të gjithë treguesit e efikasitetit dhe sigurisë së ilaçit të studiuar janë të krahasueshëm. Provat e bioekuivalencës janë studime klinike në vullnetarë të shëndetshëm ose pacientë të cilët janë të indikuar për administrimin e një produkti medicinal në kërkim.

Vlerësimi i bioekuivalencës së barnave gjenerike rregullohet rreptësisht nga standardet përkatëse ndërkombëtare dhe kombëtare. Aktualisht, në Ukrainë, për shkak të zgjerimit intensiv të tregut farmaceutik, konkurrenca midis analogëve të ilaçeve të prodhimit të ndryshëm po rritet. Bioekuivalenca e shumë prej tyre (veçanërisht për barnat vendase) nuk është vërtetuar. Provat klinike të kryera në një program të kufizuar të këtyre barnave nuk mund të japin gjithmonë informacion mjaft objektiv në lidhje me efektivitetin dhe sigurinë e tyre.

AT udhëzime OBSH për të përcaktuar këmbyeshmërinë e barnave të ngjashme të disponueshme nga burime të ndryshme (të ashtuquajturat barna me shumë burime), vëren se bioekuivalenca përdoret më shpesh për të konfirmuar ekuivalencën terapeutike. Megjithatë, është gjithashtu e mundur qasje të tjera, domethënë:

1. përcaktimi krahasues i karakteristikave farmakodinamike (për shembull, zgjerimi i pupilës, ndryshimet në rrahjet e zemrës ose presionin e gjakut), kur përgjigja farmakodinamike është më e lehtë për t'u matur ose më e besueshme se parametrat farmakokinetikë, ose për barnat veprim lokal;
2. provat klinike krahasuese në një fushë të kufizuar, kur as studimet farmakokinetike dhe as farmakodinamike nuk japin prova përfundimtare;
3. testet in vitro, për shembull, përcaktimi i tretshmërisë së një forme dozimi (testi i shpërbërjes), përfshirë në formën e një profili të tretshmërisë të vendosur në disa pika.

Së fundi, në disa raste, nuk kërkohet dëshmi specifike e ekuivalencës terapeutike, për shembull, me kusht që të gjithë treguesit kimikë (p.sh. profili i papastërtisë), farmaceutikë (p.sh. stabiliteti) dhe prodhues (GMP) të korrespondojnë me ato të referencës së zgjedhur. Me fjalë të tjera, konsiderohet se në këto raste konformiteti i parametrave teknikë garanton në vetvete ekuivalencën terapeutike. Në të gjitha rastet, bëhet fjalë për prova krahasuese me medikamente, efikasiteti terapeutik i të cilave konsiderohet i provuar.

Bazuar në sa më sipër, është e qartë se ekuivalenca terapeutike përfshin ekuivalencën farmaceutike dhe një nga kriteret:

• studimi i bioekuivalencës tek njerëzit;
• studime farmakodinamike te njerëzit;
• provat klinike;
• testi i tretjes in vitro (në disa raste).

Prodhimi gjenerik dhe kontrolli i cilësisë varen gjithashtu nga eksipientët. Kërkesat për to duhet të jenë të njëjta si për substancën aktive. Çdo ndryshim në përbërjen e eksipientëve ose guaskës së barit mund të ndryshojë ndjeshëm cilësinë e barit, biodisponueshmërinë e tij, të çojë në fenomene toksike ose alergjike.

Koncepti i ekuivalencës terapeutike zbatohet vetëm për barnat që përmbajnë të njëjtët përbërës aktivë dhe nuk zbatohet për produkte të ndryshme terapeutike të përdorura në të njëjtat situata klinike (për shembull, paracetamoli dhe acidi acetilsalicilik të përshkruara për dhimbje koke).

Një produkt medicinal që plotëson kriteret e mësipërme për ekuivalencën terapeutike konsiderohet i tillë, edhe nëse ndryshon në disa karakteristika, si forma, etiketimi i tabletave, paketimi, eksipientët (përfshirë ngjyrat, konservantët), data e skadencës dhe ndryshimet minimale në udhëzime. (për shembull, prania e një informacioni specifik mbi farmakokinetikën), si dhe kushtet e ruajtjes. Nëse dallime të tilla janë të rëndësishme në trajtimin e një pacienti të caktuar, mjeku mund të kërkojë që një markë e veçantë t'i jepet atij nga farmacia. Përveç këtij kufizimi, FDA beson se barnat e klasifikuara si ekuivalente terapeutike mund të zëvendësohen, duke u mbështetur tërësisht në zëvendësimin për të ruajtur efektet e pritura dhe profilin e sigurisë të barit të përshkruar.

Duhet pranuar se si në BE ashtu edhe në SHBA, shumë ekspertë vënë në pikëpyetje ekuivalencën farmakokinetike si e vetmja mënyrë për të vlerësuar shkëmbimin e barnave. Një numër botimesh vënë në dukje mangësi të rëndësishme metodologjike në studimin e bioekuivalencës së barnave, të cilat mund të çojnë në faktin se dallimet ekzistuese midis barnave të markës dhe atyre gjenerike nuk do të identifikohen. Sipas kërkesave evropiane dhe rregulloreve të FDA-së, treguesit individualë farmakokinetikë mund të ndryshojnë deri në 20%. Besohet se luhatjet në përqendrimin e përbërësit aktiv në plazmën e gjakut në rangun nga -20 në + 25% nuk ​​janë klinikisht të rëndësishme, megjithatë, për pacientët e moshuar ose grupe të tjera të rrezikuara të pacientëve, madje edhe ndryshime të tilla të vogla në përqendrim. e substancës medicinale mund të rrisë rrezikun efekte anësore.

Supozohet, për shembull, se disa kufizime mund të lidhen me ekzistencën e barnave të karakterizuara nga një përhapje relativisht e vogël e përqendrimeve terapeutike të barit në plazmën e gjakut (disa antidepresivë - paroxetine, fluoxetine, citalopram) dhe / ose farmakokinetikë jolineare (normotimikë dhe barna antiepileptike).

Në këtë situatë, edhe ndryshimet e vogla në këtë parametër, të cilat janë shumë brenda kufijve të lejuar të testit të bioekuivalencës (nga -20 në + 25%), mund të jenë të rëndësishme për efikasitetin klinik dhe/ose tolerueshmërinë.

Rrjedhimisht, Mospërputhje të konsiderueshme në vetitë e barnave të markës dhe gjenerike janë të mundshme. Për shembull, me vlera bioekuivalente nën 100%, ilaçi mund të mos jetë efektiv. Përkundrazi, me një rritje të treguesit të konsideruar, duhet të pritet një rritje e numrit të efekteve anësore. Shqetësues i veçantë janë barnat me një indeks të ulët terapeutik (ndryshimi midis dozës minimale efektive të barit dhe dozës së tij maksimale toksike) - digoksina, fenitoina, karbamazepina, ciklosporina, warfarina. Kjo situatë kërkon shtrëngim dhe zgjerim të kërkesave për studime farmakokinetike. Po diskutohet çështja e uljes së diferencave në parametra në 10-15%, e cila do të reduktojë numrin e barnave me parametra farmakokinetikë kufitarë.

Një kufizim tjetër imponon përdorimin e rezultateve të testit të bioekuivalencës, ekzistenca e barnave (sertraline, fluoksetinë, klorpromazinë, clozapine) me ndryshueshmëri të konsiderueshme në parametrat farmakokinetikë, gjë që varet, veçanërisht, nga kompleksiteti i proceseve të metabolizmit të barnave (sistemi citokrom, prania e disa rrugë ekskretimi, etj.). Një ndryshueshmëri e tillë mund të jetë "intra-individuale" në natyrë. Në një rast, ajo shoqërohet, për shembull, me polimorfizmin gjenetik të citokromeve, i cili vërehet në popullata të ndryshme të popullsisë, në tjetrin, me gjendjen funksionale të këtyre enzimave, e cila ndryshon në të njëjtin person nën ndikimin e llojeve të ndryshme të jashtme. faktorë (për shembull, përdorimi i lëngut të grejpfrutit). Prandaj, rezultatet e një testi bioekuivalence të kryer në një grup të vogël vullnetarësh që konsumuan një dietë të ngjashme mund të mos jenë të vlefshme për kushte reale klinike.

Ekziston gjithashtu një tendencë e perceptuar në mënyrë kritike për të përdorur një të vetme doza e perditshme droga.

Dihet se shumë barna (amiodaroni, preparatet digitalis, barna psikotrope) përshkruhen në mënyrë të përsëritur gjatë një periudhe të caktuar kohore, dhe për të marrë një efekt klinik, kërkohet të arrihet një përqendrim i qëndrueshëm (terapeutik) i barit në. plazma e gjakut dhe/ose indet, të cilat mund të jenë dukshëm më të larta se ajo e përdorur në studimet e bioekuivalencës në vullnetarë të shëndetshëm.

Gjithashtu duhet pasur parasysh se realisht praktika klinike barnat gjenerike merren nga pacientët për një kohë të gjatë moshave të ndryshme, gjinia, pesha trupore, që shpesh vuan nga patologjia komorbide (komorbide). Në një situatë të tillë, vetitë farmakokinetike të barnave të markës dhe gjenerike, për shkak të ekzistencës së dallimeve kimike qoftë edhe të vogla midis tyre, mund të ndryshojnë ndjeshëm. Patologjia merr një vlerë të caktuar traktit gastrointestinal. Pacientët me këtë sëmundje kanë mekanizëm kompleks përthithja e drogës dëmtohet lehtësisht. Në të njëjtën kohë, edhe ndryshimet e vogla në përbërjen kimike të barnave të markës dhe gjenerike mund të çojnë në shkelje të bioekuivalencës së tyre.

Në veçanti, mund të lindë një situatë kur formulimet inerte (mbushësit) të përdorur në gjenerikë, kur përshkruhen në një dozë të vetme, pa ndikuar në thithjen, shpërndarjen dhe metabolizmin e barnave, me përdorim të zgjatur mund të ndikojnë në gjendjen funksionale të traktit gastrointestinal, mëlçisë ose veshkave në mënyrë të tillë që ekuivalenca farmakokinetike e barnave të dëmtohet ndjeshëm.

Si shembull, mund të citojmë përbërje të ndryshme të eksipientëve të preparateve origjinale dhe gjenerike të nicergoline, të përdorura gjerësisht nga pacientë të moshave të ndryshme, duke përfshirë pacientët e moshuar, shpesh që vuajnë nga një gamë e gjerë sëmundjet shoqëruese organet e brendshme.

Prania e patologjisë somatike shoqëruese shoqërohet edhe me një problem tjetër që vështirëson ndjeshëm përdorimin klinik të rezultateve të testit të bioekuivalencës. Ndryshe nga vullnetarët e shëndetshëm, pacientët me sëmundje shoqëruese shpesh detyrohen të marrin medikamente të ndryshme somatotrope, në veçanti ato që rrisin ose ulin peristaltikën, të cilat ndikojnë në shkatërrimin e barit në zorrë. Është e mundur që ky ndikim, për shkak të dallimeve ekzistuese, megjithëse minimale përbërje kimike barnat origjinale dhe gjenerike mund të jenë të paqarta. Prandaj, krijohen kushte për ndryshimin e bioekuivalencës së këtyre barnave.

Kundërshtimet e diskutuara nuk janë thjesht konsiderata teorike. Në botimet përkatëse ka shumë informacion për rezultatet e rikontrollit të bioekuivalencës së barnave të ndryshme. Këto të dhëna tregojnë se një pjesë e konsiderueshme e gjenerikëve dështojnë në një testim të tillë. Pra, mbajtur në MB në 1995-1996. një analizë e 2427 barnave gjenerike gjeti 228 dallime të rëndësishme. Jo më pak të dhëna të habitshme u morën në Shtetet e Bashkuara. FDA ka zbuluar se deri në 20% të barnave të markës dhe gjenerike të disponueshme në vend nuk janë bioekuivalente dhe për këtë arsye nuk mund të përdoren në mënyrë të ndërsjellë.

Janë dhënë shembuj të jo-ekuivalencës klinike të preparateve enalapril. Është treguar se efikasiteti klinik në arritjen e nivelit të synuar të presionit të gjakut në pacientët me hipertensioni arterial 4 enalapril gjenerik nga prodhuesit e njohur ishte më i ulët se ai i ilaçit origjinal (Renitec, MSD). Gjenerikët e studiuar ishin farmakokinetikisht ekuivalent me Renitec. Bazuar në rezultatet e marra, autorët arritën në përfundimin se ekuivalenca terapeutike e preparateve gjenerike enalapril nuk është e njëjtë.

Jo-ekuivalenca terapeutike e indapamidit origjinal (Arifon, Servier) dhe gjenerikëve të tij në pacientët me hipertension arterial raportohet nga V.I. Petrov etj. , ndërsa profilet farmakokinetike të barnave të krahasuara përkonin.

Me rëndësi të veçantë është ekuivalenca e gjenerikëve për barnat antimikrobiale, pasi aktiviteti i ulët antimikrobik mund të çojë në një ulje të efektivitetit klinik të terapisë, e cila është veçanërisht e rëndësishme në trajtimin e pacientëve të sëmurë rëndë dhe përhapjen e shpejtë të formave rezistente të mikrobeve. Një studim i fundit i aktivitetit mykologjik të flukonazolit origjinal (Diflucan, Pfizer) dhe barnave gjenerike tregoi se aktiviteti i barnave gjenerike kundër lloje te ndryshme kërpudhat e gjinisë Candida janë 2 herë më të ulëta se ajo e Diflucan. Në të njëjtën kohë, gjenerikët ishin bioekuivalent me ilaçin origjinal.

Një nga botimet ofron të dhëna mbi një analizë krahasuese të cilësisë së klaritromicinës origjinale të prodhuar nga Abbott dhe 40 gjenerikët e saj nga 13 vende të Azisë dhe Amerikës Latine. Rezultoi se në 8 preparate përmbajtja e substancës aktive nuk plotësonte standardet e kompanisë zhvilluese, në 28 gjenerikë sasia e përbërësit aktiv të lëshuar pas tretjes ishte dukshëm më e ulët se ajo e origjinalit, megjithëse të gjitha kishin përmbajtjen e duhur. Specifikim. Njëzet e katër nga 40 produktet tejkaluan kufirin e rekomanduar të Abbott prej 3% për ndotësit.

Sasia e grimcave të ngurta në 4 preparate cefotaksime të riprodhuara u rrit 10 herë në krahasim me ilaçin origjinal (Klaforan, Hoechst). Këto grimca të përfshira në gjenerikë mund të prishin mikroqarkullimin në indet ishemike dhe të kontribuojnë në zhvillimin e sindromës së shqetësimit të frymëmarrjes dhe dështimit të shumëfishtë të organeve në pacientët e rëndë.

Literatura paraqet rezultatet e një krahasimi të klozapinës së markës dhe asaj gjenerike (Clozaril, Novartis Pharmaceuticals dhe clozapine, Zenith Goldline Pharmaceuticals). Gjatë studimit, u konstatua se mospërputhja midis këtyre barnave psikotrope për sa i përket parametrave farmakokinetikë vërehet në 40% të pacientëve që vuajnë nga skizofrenia.

Kishte dallime domethënëse në bioekuivalencën midis barnave të markës amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, desipramine, trimipramine maleate dhe gjenerikëve të tyre.

Më shumë se 100 studime janë kryer mbi bioekuivalencën e gjenerikëve të ndryshëm të fenitoinës, barnave acid valproik, i cili zbuloi dallime të rëndësishme në parametrat farmakokinetikë të barnave origjinale dhe gjenerike.

Duke folur për ekuivalencën terapeutike, duhet përmendur studimi i R. Mofsen et al., i cili përshkruan 7 raste të zëvendësimit të pasuksesshëm në pacientët me stabil. gjendje mendore, të cilët ishin në një shkollë me konvikt psiko-neurologjik, e quajtën clozapine si gjeneriken e saj. Theksohet se ndryshimi i specifikuar në terapi është bërë në mënyrë të papritur nga farmacia dhe për këtë nuk kanë ditur as mjekët dhe as personeli mjekësor i institucionit. Për ta ishte një surprizë e plotë për rifillimin e çrregullimeve psikotike te pacientët, ashpërsia e të cilave në 5 nga 7 raste kërkonte. masat urgjente për transferimin e pacientëve në një spital psikiatrik. Një rast i ngjashëm është raportuar kur kalohet nga emri i markës paroxetine (Paxil) në versionin e tij gjenerik.

Në një studim të kohëve të fundit me 301 neurologë që punojnë në Shtetet e Bashkuara, 204 (67.8%) prej tyre përjetuan një përsëritje të krizave dhe 168 (55.8%) raportuan një rritje të efekteve anësore kur kalonin nga barnat e markës antiepileptike në ato gjenerike.

Ne përshkruajmë 11 raste në të cilat, pas zëvendësimit të lamotriginës së markës me gjenerikët e saj, kontrolli mbi krizat epileptike humbi.

Si rezultat i këtyre studimeve, një sërë vendesh, përfshirë Norvegjinë, kanë marrë vendime që kufizojnë kalimin e pacientëve nga barnat antiepileptike të markës në barna gjenerike dhe në Gjermani kjo procedurë nuk rekomandohet fare.

Një numër studimesh të kontrolluara kanë treguar se kur kaloni nga karbamazepina e markës në karbamazepinë gjenerike, ka një përsëritje të papritur të krizave.

Një punim tjetër, i botuar në American Journal of Cardiology në maj 2000, citon mendimin e 64 ekspertëve elektrofiziologjikë, anëtarë të Shoqatës së Amerikës së Veriut për Stimulimin e Elektrofiziologjisë, të cilët raportojnë 32 raste të aritmive të përsëritura (fibrilacion ventrikular, takikardi ventrikulare, fibrilacion atrial dhe atrial takikardi) gjatë zëvendësimit të ilaçit antiaritmik të markës amiodarone (Cordaron, Sanofi-Synthelabo) me gjenerikët e tij.

Duhet theksuar se ka edhe botime për ekuivalencën terapeutike të barnave origjinale dhe gjenerike. Një studim i rastësishëm, dyfish i verbër ekzaminoi dy grupe paralele pacientësh ambulatorë me skizofreni kronike të trajtuar me flufenazinë dekanoate të markës. Grupi i parë u kalua në gjeneriken e tij, grupi i dytë u la në ilaçin origjinal. Pas 12 javësh, nuk kishte asnjë ndryshim të rëndësishëm në gjendjen në të dy grupet, siç përcaktohet nga një shkallë e veçantë e sindromës pozitive dhe negative.

Duke folur për sëmundjet kronike, duhet theksuar se shumë prej tyre kanë tendencë të përsëriten. Në funksion të kësaj, rekomandimet moderne parashikojnë terapinë afatgjatë të mirëmbajtjes së bashku me ndërprerjen e terapisë. Në praktikë, shpesh ekziston një situatë kur ndërprerja e terapisë, e cila më së shpeshti kryhet në spital, kryhet me një ilaç origjinal. Në të ardhmen, pasi pacienti të shkarkohet, ky medikament, për arsye "ekonomike", shpesh zëvendësohet me ilaçin e tij gjenerik. Në dritën e të dhënave të paraqitura më sipër, është e qartë se zëvendësimi në fjalë është i mundur vetëm nëse ka besim në ekuivalencën farmaceutike, farmakokinetike dhe terapeutike të barnave origjinale dhe gjenerike.

Ka raporte se futja e barnave gjenerike në tregun farmaceutik jo gjithmonë çon në uljen e kostove direkte të kujdesit shëndetësor. Një studim i fundit kanadez analizoi se diferenca prej 11% në shkallën e rikthimit midis clozapines gjenerike dhe asaj të markës, mohon avantazhin e kostos së clozapines gjenerike. Të dhëna të ngjashme u morën edhe për barnat antiepileptike.

Të dhënat e mësipërme, si shumë të tjera, sipas kryefarmakologut klinik të Ministrisë së Shëndetësisë së Federatës Ruse, profesor Yu.B. Belousov, shpërndani mitin për çmimin e lirë të barnave gjenerike, pasi kostot e përdorimit të tyre janë shumë më të larta sesa kur përdorni ilaçe origjinale. Në kundërshtim me besimin popullor se ilaçet gjenerike reduktojnë kostot direkte të trajtimit, nxisin konkurrencën dhe çmimet më të ulëta për barnat e markës, dhe madje janë një mënyrë për të futur teknologji mjekësore me kosto efektive në praktikën klinike, disa kërkime të fundit sugjerojnë të kundërtën.

Shkencëtari beson se kalimi nga ilaçet gjenerike të lira në ilaçet origjinale është i dobishëm si për pacientët ashtu edhe për shoqërinë në tërësi. Ai beson se është e papranueshme transferimi i të dhënave të efikasitetit dhe sigurisë të marra nga barnat origjinale në kopjet e tyre. Vetëm disponueshmëria e informacionit të plotë mbi përputhshmërinë me kërkesat e GMP në prodhimin e një gjenerike, ekuivalenca e tij farmakokinetike dhe terapeutike në krahasim me ilaçin origjinal e bën të arsyeshme kërkimin e avantazheve farmakoekonomike të një gjenerike. Përndryshe, treguesit zyrtarisht të favorshëm të çmimeve mund të kthehen në kosto të mëdha shtesë, për shembull, për trajtimin e të padëshiruarve efekte anësore. Sipas Yu.B. Belousova, praktika që është zhvilluar në Federatën Ruse, duke lejuar aplikimi mjekësor gjenerike e bazuar vetëm në të dhënat e bioekuivalencës është e pasaktë. Për të përcaktuar ekuivalencën terapeutike, është e nevojshme të kryhet si i kufizuar ashtu edhe i madh hulumtimet klinike efektiviteti i një ilaçi gjenerik në një sëmundje specifike, studimi i efektivitetit krahasues të barnave origjinale dhe të riprodhuara duke përdorur pika përfundimtare të qarta. Ekuivalenca terapeutike nënkupton edhe organizimin e studimeve të profilit të sigurisë së gjenerikëve me monitorim intensiv për 5 vjet pas regjistrimit të efekteve negative.

Natyrisht, barnat origjinale do të jenë gjithmonë kundër atyre gjenerike, por konkurrenca e tyre në tregun farmaceutik duhet të bazohet në respektimin e rreptë të kërkesave të cilësisë për prodhimin e barnave origjinale dhe gjenerike, në rezultatet e analizave të bioekuivalencës, si dhe në klinikë. të dhënat e provës. Prandaj, përdorimi i gjerë i barnave gjenerike në praktikën klinike duhet të bazohet në indikacione të qarta të disponueshme për praktikuesit për ekuivalencën e tyre farmaceutike, farmakokinetike dhe, mbi të gjitha, terapeutike me barnat origjinale.

Lista e referencave është në editorial

Ekuivalenca farmaceutike

Produktet medicinale janë farmaceutike ekuivalente nëse përmbajnë të njëjtat substanca aktive në të njëjtën sasi dhe në të njëjtën formë dozimi, plotësojnë kërkesat e standardeve të njëjta ose të ngjashme dhe janë identike në fuqinë ose përqendrimin e substancave aktive. Shpesh, pavarësisht përmbajtjes së njëjtë të substancës aktive, ilaçi gjenerik ndryshon nga origjinali në përbërjen e eksipientëve.

Përbërja e barit origjinal Vigamox dhe gjenerik Moxicin në terma prej 5 ml tretësirë

• Vigamox (28)
• Moxicin (29)

Përbërësi aktiv oxyfloxacin hydrochloride 0,02725 g moxifloxacin hydrochloride 0,02725 g

konservues klorur benzalkonium

Eksipientë të tjerë klorur natriumi klorur natriumi

acid borik

acid klorhidrik dhe/ose hidroksid natriumi (për rregullimin e pH)

ujë për injeksion

Hidrokloridi gjenerik i moxifloxacin përmban një ruajtës, ilaçi origjinal Vigamox nuk përmban një konservues.

Bioekuivalenca

Dy produkte medicinale konsiderohen të jenë bioekuivalente nëse janë farmaceutikisht ekuivalente, kanë të njëjtën biodisponibilitet dhe, kur administrohen në të njëjtën dozë, janë të ngjashëm për të siguruar efikasitetin dhe sigurinë e duhur. Biodisponueshmëria i referohet shkallës dhe proporcionit të përthithjes së përbërësit aktiv ose përbërësit aktiv të barit, i cili fillon të veprojë në pikën e aplikimit.

Në thelb, bioekuivalenca është ekuivalenca e shkallës dhe shkallës së përthithjes së origjinalit dhe gjenerikës në të njëjtat doza për sa i përket përqendrimit në lëngjet dhe indet e trupit. Besueshmëria e rezultateve të një studimi krahasues të bioekuivalencës varet kryesisht nga pajtueshmëria (GMP - praktikë e mirë klinike) dhe duhet të jetë e pavarur, shumëqendrore, e rastësishme, e kontrolluar, afatgjatë.

Nëse një gjenerik miratohet për përdorim në vende të tjera, ai regjistrohet në Federatën Ruse sipas një skeme të thjeshtuar (pa përcaktuar bioekuivalencën). Kështu, kur regjistrojmë gjenerikë të huaj në Federatën Ruse, ne i besojmë kryesisht dosjeve të paraqitura nga kompanitë farmaceutike. Një “marrëveshje” e tillë në disa raste është e kushtueshme për pacientët, sepse. gjenerikët mund të mos përputhen me ilaçin origjinal për sa i përket vetive të tyre farmakokinetike. Në shembullin e një kontrolli kontrolli të bioekuivalencës së gjenerikëve me klaritromicinën origjinale, C.N. Nightingale et al krahasuan produktin origjinal të klaritromicinës me 40 kopje për bioekuivalencë duke përdorur standardet USP. Studimi tregoi se 70% e gjenerikëve treten shumë më ngadalë se ilaçi origjinal, i cili është kritik për përthithjen e tyre. 80% e gjenerikëve ndryshojnë nga origjinali për sa i përket sasisë së parimit aktiv në një njësi të produktit. Sasia e papastërtive që nuk janë të lidhura me parimin aktiv në shumicën e mostrave është më e madhe se në origjinal. Në gjenerikën "më të mirë" ato ishin 2%, në "më të keqen" - 32%. Prania e papastërtive përcaktoi ashpërsinë e reaksioneve negative.

Okulistët përballen me një situatë të ngjashme. Congdon N.G. et al (2001), bazuar në rezultatet e një studimi të rastësishëm të dyfishtë të verbër, konstatuan mbizotërimin e rasteve të acarimit të konjuktivës dhe kornesë në lidhje me përdorimin lokal të NSAID-it gjenerik - diklofenak në krahasim me pacientët që morën ilaçin e markës. .

Për citim: Meredith P.A. Zëvendësimi i origjinalit medikamente për gjenerikët: bioekuivalenca dhe ekuivalenca terapeutike e kripërave të ndryshme të amlodipinës // RMJ. 2009. Nr 18. S. 1150

Sipas përkufizimit, një gjenerik është një produkt medicinal, përshkrimi i substancës aktive të të cilit nuk mbrohet nga një patentë dhe/ose e drejtë ekskluzive. Për të konfirmuar faktin e këmbyeshmërisë së një marke inovative dhe një gjenerike, është e nevojshme të përcaktohet bioekuivalenca e tyre. Në tregun farmaceutik, barnat gjenerike janë mjaft konkurruese. Por edhe duke marrë parasysh bioekuivalencën e tyre, këto substanca mund të ndryshojnë nga ilaçet e regjistruara dhe përdorimi i tyre shoqërohet me një sërë aspektesh potencialisht të rëndësishme. Rishikimi i mëposhtëm paraqet të dhëna mbi ndryshimet hipotetike midis gjenerikës dhe formulave të pronarit dhe implikimet e tyre për praktikën klinike. Një antagonist konsiderohet si shembull kanalet e kalciumit Amlodipina është një ilaç për trajtimin e sëmundjeve kardiovaskulare, si hipertensioni dhe angina pectoris, i cili përdoret në formën e dy kripërave: besilate (Norvasc, Istin dhe Amlor *) dhe maleate (disa gjenerikë).
Metodat
Një kërkim në bazat e të dhënave të literaturës të të dhënave shkencore Med-line dhe EMBASE u krye në gusht 2008 pa kufizime në datën e botimit. Parametrat e kërkimit ishin artikuj me tekst të plotë gjuhe angleze që përmbajnë të dyja fjalët kyçe (amlodipinë, biodisponibilitet, stabilitet, toksicitet, barna gjenerike, ekuivalencë terapeutike) dhe terma të pavarura nga teksti (amlodipinë besilate, amlodipinë maleate, ekuivalencë, udhëzime, kripëra). Gjithashtu, bibliografia u analizua sipas listës së referencave. Rezultatet e kërkimit për "bioekuivalencë" dhe "ekuivalencë terapeutike" nuk u konsideruan si bazë për një rishikim sistematik. Sidoqoftë, rishikimi i mëposhtëm mund të konsiderohet ende sistematik, pasi përfshin të gjitha të dhënat shkencore të disponueshme mbi maleate amlodipine (në varësi të kufizimeve të dhëna). Informacioni ofrohet gjithashtu nga faqet kryesore evropiane dhe amerikane të dedikuara për këtë çështje.
Terminologjia e koncepteve
"ekuivalenca" dhe "ngjashmëria"
Pavarësisht disa ndryshimeve në formulim, ekspertët si nga Agjencia Evropiane e Barnave (EAMA) ashtu edhe nga Administrata e Ushqimit dhe Barnave të SHBA (FDA) përcaktojnë konceptet e "alternativës farmaceutike" dhe "ekuivalencës farmaceutike" në mënyrë të ngjashme (Tabela 1). Barnat gjenerike - alternative ose ekuivalente - kanë të njëjtën përbërje të përbërësve aktivë si ilaçi fillestar. Megjithatë, ato mund të ndryshojnë prej tij në formën, madhësinë, ngjyrën, konfigurimin e pikave (shenjave) në një sipërfaqe të sheshtë, mekanizmin e lëshimit (të menjëhershëm, të modifikuar, etj.), lëndët ndihmëse (ngjyra, aroma, konservues, lidhës, mbushës, lubrifikantë, agjentët shpërbërës, etj.), sipas mënyrës së prodhimit, datës së skadencës, llojit të paketimit dhe, me disa kufizime, etiketimit. Lejohen kompozime të ndryshme të eksipientëve, të cilët supozohet se janë inerte, megjithatë, gjenerika duhet të ketë të njëjtin raport të përbërësve aktivë dhe ndihmës si ilaçi origjinal.
Sipas përkufizimit, bioekuivalenca nënkupton mungesën e një ndryshimi të rëndësishëm midis barnave për sa i përket shkallës dhe shkallës së përthithjes (d.m.th., biodisponueshmërisë) kur ato përdoren në të njëjtën dozë molare (Tabela 1). Barnat bioekuivalente konsiderohen "thelbësisht homogjene", siç njihet nga FDA. Ato “kanë të njëjtën përbërje cilësore dhe sasiore (nënkupton përmbajtjen e substancave aktive), formë dozimi dhe janë bioekuivalente në masën që kërkimin shkencor nuk është vërtetuar që ilaçi me recetë mjekësore ndryshon nga ai origjinal për nga efektiviteti dhe siguria e tij. Në mënyrë paradoksale, ekzistojnë dy interpretime të ekuivalencës terapeutike në udhëzimet EALS (Tabela 1): barnat farmaceutike ekuivalente konsiderohen terapeutike ekuivalente në prani të bioekuivalencës së provuar, por në rastin e barnave alternative farmaceutike, mund të bëhen prova klinike shtesë (para). të kërkuara.të dhëna që do të na lejonin të flasim për ekuivalencën e tyre terapeutike.
Të gjitha këto terma pasqyrohen në kërkesat ligjore për përdorimin e barnave gjenerike. Nëse po flasim për barna farmaceutikisht ekuivalente, atëherë ato janë të zbatueshme për procedurën e reduktuar për regjistrimin e barnave të reja (ANDA). Kur aplikoni për një ANDA, një sponsor duhet të sigurojë prova të bioekuivalencës midis një produkti gjenerik ekuivalent farmaceutik dhe të patentuar (Figura 1), i cili përkufizohet si ekuivalent terapeutik. Ndryshe nga aplikacioni për ilaç i ri(NDA), depozitimi i së cilës imponon kërkesa të larta cilësore, në rastin e ANDA-së, nuk është e nevojshme të jepen të dhëna për sigurinë dhe efikasitetin klinik (Fig. 1).
Vlerësimi dhe kriteret
bioekuivalencë
Pavarësisht se në vende të ndryshme përdoren metoda të ndryshme për vlerësimin e bioekuivalencës, udhëzimet e Organizatës Botërore të Shëndetësisë (OBSH) japin një rekomandim të përgjithshëm - të përfshihen në një studim ndërsektorial të paktën 12 vullnetarë të rritur klinikisht të shëndetshëm të moshës 18-55 vjeç me peshë trupore normale. Në praktikë, bioekuivalenca studiohet në studime të kryqëzuara të rastësishme me dy faza në grupe prej 18-24 vullnetarësh klinikisht të shëndetshëm dhe relativisht të rinj. Zakonisht, një dozë e vetme e një bari gjenerik ose origjinal merret në kushte standarde (duke marrë parasysh natyrën e të ushqyerit, sasinë e lëngjeve të konsumuara, nivelin e aktivitetit fizik dhe kohën e marrjes së barit). Për të minimizuar ndryshueshmërinë ndërmjet subjekteve, formohen mostra standarde dhe përdoren protokolle të standardizuara, si rezultat i të cilave çdo devijim që ndodh që shkon përtej diapazonit të pranueshëm statistikisht, mund t'i atribuohet ndryshimit në receta, dhe jo karakteristikave individuale të lëndët. Për më tepër, të dhënat e marra sugjerojnë se vlerësimi i çlirimit sistemik të komponentit aktiv është më i ndjeshëm nëse studimet kryhen me një dozë të vetme dhe jo me doza të shumta. Meqenëse marrja e njëkohshme e ushqimit dhe produkteve medicinale nga goja mund të ndikojë në bioekuivalencën, rekomandohet (në rastin e barnave me veprim të zgjatur) ose madje kërkohet (në rastin e ndërveprimit të ilaçit dhe përbërësve ushqimorë) testime shtesë të përbërësve që përbëjnë deri te grupi ushqimor i standardizuar.
Efektet farmakokinetike të barnave vlerësohen dhe analizohen statistikisht në terma të parametrave të tillë si zona nën kurbën e përqendrimit plazmatik kundrejt kohës (AUC) dhe përqendrimi maksimal në plazmë (Cmax). Këta indikatorë lejojnë përcaktimin më të saktë të shkallës dhe shkallës së përthithjes së barit (d.m.th. biodisponueshmëria) dhe ekspozimit të tij, gjysmëjetës përfundimtare (t 1/2), shkallës konstante të eliminimit (λ Z) dhe - në rrethana specifike. - shkalla e sekretimit urinar (AS). Bioekuivalenca mund të merret parasysh nëse intervali 90% i besueshmërisë (CI) i AUC dhe Cmax për raportin e barit gjenerik/origjinal është midis 0.80 dhe 1.25. Meqenëse të dhënat merren në mënyrë logaritmike për krahasim, ekziston një asimetri e quajtur rregulli -20%/+25%. Megjithatë, për barnat me një dozë kritike që kanë një indeks të ngushtë terapeutik (d.m.th., një ndryshim i vogël midis përqendrimit minimal efektiv dhe përqendrimit minimal toksik) - imunosupresorët, antiepileptikët, glikozidet kardiake (digoksina), antikoagulantët (warfarina) - kufijtë e këto vlera janë ulur. Kjo për faktin se edhe luhatjet relativisht të vogla në nivelin e sistemit të tillë substancat medicinale mund të provokojë një ndryshim të dukshëm në farmakodinamikë, përkatësisht, efektivitetin e tyre ose shpeshtësinë e shfaqjes efekte anësore. Në rastin e barnave me ndryshueshmëri të lartë brenda subjektit (>30%) dhe toksicitet të vogël kur arrihet Cmax, EALS (por jo FDA) lejon zgjerimin e Cmax CI 90% në 0.75-1.33. Nevoja për të vlerësuar tmax për të vendosur bioekuivalencën përcaktohet nga ligjet qeverisëse. Kjo është pjesërisht për shkak të mungesës së metodave uniforme statistikore për analizën e tmax - një vlerë që (ndryshe nga variablat e vazhdueshme AUC dhe Cmax) është diskrete dhe varet nga plani i kampionimit të specifikuar në protokoll. Kështu, ndryshe nga FDA, EALS kërkon që tmax të përcaktohet vetëm nëse ka indikacione klinikisht domethënëse të lëshimit të shpejtë/fillimit të veprimit ose nëse shfaqen shenja të efekteve anësore.
Dallimet në këtë çështje
këmbyeshmëria
EALS nuk bën ndonjë rekomandim të qartë në lidhje me ndërkëmbueshmërinë e barnave bioekuivalente. Sipas FDA, në SHBA, rreth 20% e gjenerikëve nuk janë bioekuivalente të markave të regjistruara, dhe për këtë arsye këto barna nuk mund të konsiderohen të këmbyeshme. Por në mënyrë paradoksale, ekspertët e FDA theksojnë se nuk ka asnjë provë të dokumentuar që një ilaç i veçantë gjenerik nuk mund të zëvendësojë ilaçin përkatës të patentuar. Kështu, mjekët nuk duhet të shqetësohen nëse pacienti refuzon ilaçin origjinal dhe kalon në gjenerik (ose ndryshon nga një gjenerik në tjetrin).
Megjithatë, duke pasur parasysh ndryshimet në terminologjinë e bioekuivalencës dhe qasjet ndaj vlerësimit të saj, si dhe në kriteret për ekuivalencën terapeutike (që ngre pyetjen e efikasitetit terapeutik të ilaçit), duket e përshtatshme të merren parasysh aspekte të ndryshme të ndërrueshmërisë.
Dëshmi kërkimore
bioekuivalencë
Si rregull, rezultatet e studimeve të bioekuivalencës përdoren nga organizatat e kujdesit shëndetësor për zhvillimin e rregulloreve, por publikohen shumë rrallë. Zakonisht këto të dhëna disponohen lirisht në faqet e internetit përkatëse ose mund të merren nëpërmjet Aktit të Lirisë së Informacionit (nëse janë të dhëna kërkimore amerikane), por aksesi pjesërisht i kufizuar ende përjashton analizën dhe verifikimin e tyre të lehtë nga komuniteti i përgjithshëm shkencor.
Përfundimet në lidhje me bioekuivalencën e barnave të caktuara bazohen kryesisht në rezultatet e provave relativisht të vogla me dozë fikse që përfshijnë vullnetarë klinikisht të shëndetshëm. Prandaj, gjatë studimeve të tilla, përqendrimi ekuilibër i barnave nuk arrihet. Por në rastin e shumicës semundje kronike për të arritur një efekt terapeutik, është e nevojshme jo vetëm të arrihet një përqendrim i tillë i barit, por edhe të ruhet për një kohë të gjatë. Nëse pacienti është në terapi mirëmbajtjeje, atëherë niveli i barit në gjakun e tij është zakonisht më i lartë se pas marrjes së një doze të vetme (nganjëherë disa herë). Kështu, në rrjedhën e studimeve që përfshijnë vullnetarë klinikisht të shëndetshëm, të dhënat e marra nuk pasqyrojnë situatat reale të vëzhguara në praktikën klinike. Kjo mund të shkaktojë vështirësi të caktuara, pasi është e mundur që gjatë terapisë së mirëmbajtjes, farmakokinetika e barit të ndryshojë nën ndikimin e eksipientëve hipotetikisht inertë (mbushës) dhe papastërtive dhe / ose si rezultat i akumulimit të metabolitëve aktivë. Për më tepër, karakteristikat e një grupi homogjen vullnetarësh klinikisht të shëndetshëm dhe një kampion pacientësh ka të ngjarë të ndryshojnë (në rastin e fundit, këta janë njerëz të moshuar me sëmundje të ndryshme shoqëruese, që marrin një sërë ilaçesh për hipertension dhe / ose sëmundje koronare zemrat), dhe për këtë arsye të dhënat nuk mund të ekstrapolohen. Farmakokinetika e barit gjithashtu mund të ndryshojë në sfondin e proceseve fiziologjike të plakjes, si rezultat i ndërveprimit me barnat e përdorura njëkohësisht dhe / ose për shkak të pranisë së sëmundjeve shoqëruese. Prandaj, nuk mund të krahasohet efekti i një substance medicinale në një person të shëndetshëm dhe efektet e të njëjtit ilaç në praktikën e përditshme klinike. Shembuj tipikë janë hidrokloruri i prokainës, shkalla e përthithjes së të cilit tek individët klinikisht të shëndetshëm dhe pacientët me infarkt akut të miokardit është statistikisht dukshëm e ndryshme, dhe verapamili gjenerik, i cili është bioekuivalent me produktin origjinal vetëm tek të rinjtë dhe klinikisht. njerëz të shëndetshëm por jo te pacientët e moshuar.
Më tej, vlerat e ekuivalencës që variojnë nga 0.8 në 1.25 gjithashtu kritikohen, sepse teorikisht shkalla dhe/ose shkalla e përthithjes së barnave të krahasuara mund të ndryshojë në fakt me 20% (Fig. 2). Për barnat me një emër tregtar të regjistruar, standardet janë shumë më të rrepta (5%), dhe për barnat me një indeks të ngushtë terapeutik, kërkesat janë thjeshtuar. Ndryshimet e vogla në disponueshmërinë biologjike bëhen të rëndësishme kur ilaçi është pak i tretshëm në ujë, ka kinetikë jolineare dhe/ose një profil të modifikuar çlirimi.
Ekziston një problem më themelor që lidhet me faktin se barnat vërtet bioekuivalente kanë të njëjtin efekt në një pacient të caktuar (d.m.th., janë ekuivalent terapeutik). Por në praktikë, nuk është e mundur të përcaktohet kjo, pasi studimet e bioekuivalencës analizojnë vlerat mesatare për gjenerikët dhe produktet origjinale, duke reflektuar ekuivalencën mesatare për sa i përket biodisponueshmërisë. Megjithatë, kjo nuk mjafton për të gjykuar se sa të këmbyeshëm janë barnat. Më të besueshme mund të konsiderohen rezultatet që merren duke përdorur qasje të tjera - popullatë ose individuale: ato ju lejojnë të vlerësoni jo vetëm bioekuivalencën mesatare, por edhe barazinë në shpërndarjen e biodisponueshmërisë brenda dhe midis subjekteve. Megjithatë, rregullatorët nuk autorizojnë qasje alternative dhe zbatimi i tyre lejohet vetëm në situata të veçanta.
Normat rregullatore të konceptit
"ekuivalenca terapeutike"
Duke folur për ekuivalencën terapeutike, e cila përcaktohet nga bioekuivalenca, duhet theksuar se identiteti i eksipientëve nuk është një kusht rreptësisht i domosdoshëm. Megjithatë, përbërja e kësaj të fundit luan një rol të rëndësishëm në sigurimin e stabilitetit dhe ruajtjen pamjen produkt, dhe për këtë arsye ndryshimet në përmbajtjen e mbushësve mund të shkaktojnë mospërputhje veprim terapeutik dhe profilin e sigurisë/tolerancës. Për më tepër, afati i ruajtjes së formave të tabletave të barnave varet nga karakteristikat e procesit të prodhimit të tyre (niveli i presionit të kompresimit, përdorimi i makinerive rrotulluese ose të tjera, etj.). Në shumicën e studimeve të bioekuivalencës, këto aspekte nuk ka gjasa të merren parasysh.
Dihet mirë se jo të gjitha barnat në të njëjtën klasë terapeutike janë të këmbyeshme për sa i përket rezultateve të trajtimit, dhe kjo mund të jetë për shkak të një sërë faktorësh. Produktet gjenerike dhe origjinale në këtë rast nuk bëjnë përjashtim. Kështu, të gjitha barnat antihipertensive regjistrohen në bazë të uljes së tyre presioni arterial(FERRI). Duke ulur presionin e gjakut me një sasi të caktuar, këto barna pritet të kenë të njëjtin efekt në pikat përfundimtare fikse të reduktimit të rrezikut të goditjes në tru (jo)fatale, infarktit të miokardit ose dështimit të zemrës. Por nëse gjenerika përmban, për shembull, një kripë tjetër të përbërësit aktiv, atëherë ky supozim mund të mos jetë i vërtetë. Prandaj, për të përcaktuar ndërkëmbueshmërinë e substancave medicinale, është më e përshtatshme që ato të krahasohen drejtpërdrejt për një periudhë të gjatë kohore, duke marrë parasysh shpeshtësinë e shfaqjes së ngjarjeve të caktuara klinike si pikën kryesore përfundimtare. Edhe pse kjo nuk vlen për të gjitha gjenerikët, duhet theksuar se ato janë shumë më të përshtatshme jo për rekomandimet moderne, por për rregulloret mbi barnat biologjikisht të ngjashme (d.m.th. biologjike, gjenerikë dhe produkte mjekësore të prodhuara duke përdorur bioteknologji). Sipas udhëzimeve të EALS për këto substanca, ato duhet të testohen (para) klinikisht përpara se të regjistrohen në tregun farmaceutik.
Kripë e përbërësit aktiv
si faktor kyç
Kripërat alternative të barnave të patentuara konsiderohen nga EALA dhe FDA si të reja komponimet kimike. Megjithatë, procedura e regjistrimit për barna të tilla është thjeshtuar shumë për shkak të përvojës së mëparshme (klinike) me përdorimin e kripërave të tjera. Nëse vërtetohet me besueshmëri se farmakokinetika, farmakodinamika dhe/ose toksiciteti i substancës aktive të barit, i cili përmban një lloj tjetër kripe, nuk ndryshon (dhe këta faktorë mund të ndikojnë në efikasitetin dhe/ose sigurinë e barit), atëherë është e zbatueshme procedura e shkurtuar për paraqitjen e një aplikimi në formularin 505b (2), ose një NDA hibride.
Përafërsisht gjysma e përbërësve aktivë në barnat për përdorim terapeutik janë kripëra (në vend të acideve ose bazave të lira). Sinteza e llojeve alternative të kripërave të produkteve medicinale është një metodë për optimizimin e tyre vetite fizike dhe kimike- si tretshmëria, higroskopia, (termo) stabiliteti, tretshmëria, rrjedhshmëria, mekanizmi i degradimit - pa ndryshuar strukturën. Por të njëjtat veti përcaktojnë masën në të cilën ilaçi mbahet në trup, dhe për këtë arsye, forma e kripës mund të ndikojë në karakteristikat e tij biologjike (d.m.th. farmakokinetikën dhe farmakodinamikën), efikasitetin klinik. Aktualisht, nuk ka metoda të besueshme që do të lejonin parashikimin me saktësi se si një ndryshim në llojin e kripës do të ndikojë në gjendjen e substancës aktive.
Për të qenë në gjendje të aplikoni për një ANDA që përmban informacion mbi bioekuivalencën dhe të merrni regjistrimin zyrtar në tregun farmaceutik përpara skadimit të patentës së produktit origjinal, kompanitë farmaceutike shpesh përdorin lloje të tjera kripërash në prodhimin e barnave gjenerike. Gjenerikë të tillë nuk duhet të konsiderohen automatikisht ekuivalenti farmaceutik i produktit origjinal, por ato duhet të konsiderohen si një alternativë farmaceutike, d.m.th. derivat kimik i substancës aktive. Nga kjo rrjedh logjikisht se ekuivalenca terapeutike e gjenerikëve të tillë nuk mund të gjykohet vetëm në bazë të të dhënave të bioekuivalencës dhe nevojiten prova shtesë paraklinike dhe klinike për futjen e tyre të gjerë në praktikë.
efekt në përthithje
toleranca dhe siguria
Një faktor tjetër që ndikon në disponueshmërinë biologjike të një ilaçi për shkak të ndryshimeve në tretshmërinë e tij është polimorfizmi i gjendjes së ngurtë. Përkufizohet si aftësia e një lënde për të ruajtur një konformacion të rregulluar rreptësisht dhe / ose rregullim të molekulave kur është në një gjendje kristalore.
Kripërat ndryshojnë në tretshmërinë e tyre në ujë dhe shkallën e tretjes. Këto karakteristika përcaktojnë shkallën e përthithjes së barit in vivo, dhe për rrjedhojë farmakokinetikën dhe vetitë biologjike të tij. Kjo tregon edhe një herë nevojën për studime të bioekuivalencës, megjithëse çështjet e tolerueshmërisë dhe sigurisë së barnave nuk merren gjithmonë në konsideratë në to. Për shembull, kationet e konjuguara ose anionet e agjentëve formues të kripës mund të reagojnë me kripërat, duke shkaktuar kështu një efekt toksik. Këto të dhëna janë marrë nga provat paraklinike të maleatit të pravadolinës, nefrotoksiciteti i të cilit është treguar të jetë për shkak të formimit të acidit maleik. Ndryshimi i llojit të kripës mund të ketë pasoja të tjera të paparashikueshme. Pra, prishja e traktit gastrointestinal në sfondin e përdorimit të disa kripërave të al-pre-nololit, të zbuluara në kafshë eksperimentale në testin e ezofagut, shoqërohet me një rritje të tretshmërisë së tij. Më në fund, ato mund të shkelen ndërveprimet e drogës: zbuloi se anestezi propoksifen hidroklorur destabilizohet acid acetilsalicilik.
Ndikimi në stabilitet
dhe drejtshkrimi optimal
Higroskopiteti dhe hidrofobia e kripës përcakton pjesërisht qëndrueshmërinë e substancës aktive të ilaçit, veçanërisht nëse hidrolizohet lehtësisht. Në rastin e pikës së ulët të shkrirjes së kripës, ndodh deformimi plastik i preparatit, i ndjekur nga ngurtësimi ose grumbullimi i substancës aktive. Si rezultat, doza e ilaçit pushon së qeni universale dhe karakteristikat e tjera të formës së ngurtë të dozimit përkeqësohen, gjë që ndikon negativisht në procesin e prodhimit industrial.
Papastërtitë biologjikisht aktive
Papastërtitë kimike që shfaqen gjatë sintezës së një ilaçi të caktuar ose për shkak të paqëndrueshmërisë së tij mund të provokojnë efekte toksike kur përdoret. Prandaj, përmbajtja e papastërtive nuk duhet të kalojë kufijtë e lejuar të përcaktuar në dokumentet rregullatore të Konferencës Ndërkombëtare për Harmonizimin e Kërkesave Teknike për Regjistrimin e Barnave të Përdorura te njerëzit.
Paqëndrueshmëria e barit për shkak të një ndryshimi në formën e kripës mund të demonstrohet duke përdorur shembullin e maleatit të amlodipinës (Fig. 3). Ndryshe nga besilati (Fig. 3), maleati pëson degradim, i cili rezulton në formimin e papastërtive kimike. Një reagim i tillë është shtimi i grupit primar amine të amlodipinës në acidin maleik të pangopur. Ky reagim anësor ndodh si në fazën e sintezës së kripës së substancës aktive të ilaçit, ashtu edhe gjatë prodhimit dhe ruajtjes së produkteve të gatshme. Gjatë studimit të qëndrueshmërisë së formulimeve farmakologjike eksperimentale, u zbulua se përmbajtja e papastërtive mund të arrijë 2%. Nuk është e qartë nëse kjo ka ndonjë rëndësi klinike, por dihet me siguri që aktiviteti biologjik i këtyre papastërtive nuk përputhet me karakteristikat e amlodipinës. Rezultatet e analizës së ligandit dhe enzimës së produkteve të degradimit të pastruar (>99%) (100 nM) tregojnë një gamë të gjerë efektet molekulare dhe indore të ndërmjetësuara prej tyre, duke përfshirë përkeqësimin e kontraktueshmërisë së një muskuli të izoluar të zemrës.
Më tej, gjatë kryerjes së kromatografisë së lëngshme me performancë të lartë në përbërjen e maleatit të amlodipinës, u gjetën 6 lloje të papastërtive në një sasi nga 0.43 në 1.42%. Në tabletat e amlodipinës maleate (por jo bezilate), u identifikuan dy produkte kryesore të degradimit, gjë që konfirmon edhe një herë hipotezën e një profili të ndryshëm të stabilitetit të këtyre përbërjeve medicinale. Kështu, paqëndrueshmëria e natyrshme në maleatin e amlodipinës, e cila shkakton shfaqjen e papastërtive në formën e përfunduar të dozimit (d.m.th., produkte degradimi biologjikisht aktive), nuk na lejon të flasim për ekuivalencën e kripërave maleike dhe bezilate të amlodipinës.
Papastërtitë dhe produktet e degradimit si rezultat i ndryshimit të formës së kripës së përbërësit aktiv mund të kenë një efekt gjenotoksik. Kohët e fundit, një udhëzim i veçantë për papastërtitë gjenotoksike është lëshuar nga Komiteti i Barnave Klinike EALS. Ai paraqet skicën e përgjithshme dhe këshilla praktike si të neutralizohet efekti i papastërtive gjenotoksike që përmbahen në barna të sintetizuara në bazë të substancave të reja aktive. Nuk ka udhëzime të tilla në SHBA, Kanada dhe Japoni dhe nuk është gjetur ende asnjë zgjidhje.
Amlodipine besilate dhe amlodipine maleate: një përmbledhje e shkurtër
Të dhënat klinike për amlodipin besilate
Mekanizmi i veprimit të amlodipinës, një antagonist i dihidropiridinës së kalciumit, është të relaksojë qelizat e muskujve të lëmuar të murit vaskular dhe të reduktojë rezistencën vaskulare periferike, duke rezultuar në një ulje të presionit sistemik të gjakut. Për shkak të aftësisë për të shkaktuar zgjerimin e enëve periferike dhe koronare, ndalon një sulm të anginës, i cili është pjesërisht për shkak të një rënie të kërkesës për oksigjen të miokardit dhe një ulje të tonit të enëve koronare (d.m.th., heqja e spazmës së tyre). . E gjithë kjo së bashku përcakton rivendosjen e rrjedhës koronare të gjakut.
Në vitin 1992 Pfizer bezilate amlodipinë e lëshuar në formë tabletash për marrje 1 herë në ditë (doza 2,5-5-10 mg), duke e regjistruar nën emrat tregtarë Norvask (SHBA dhe pjesa më e madhe e Evropës), Eastin (Britania e Madhe, Irlandë) dhe Amlor (Belgjikë, Francë). Indikacionet për përshkrimin e amlodipinës janë hipertensioni arterial, kronike angina e qëndrueshme dhe angina vazospastike (Prinzmetal ose variant).
Profili klinik i amlodipinës është studiuar në mënyrë aktive si në fazën e zhvillimit të tij ashtu edhe pas regjistrimit. Vëmendje e veçantë iu kushtua atij vetitë farmakologjike, si dhe sigurinë dhe efikasitetin afatgjatë (me analizën e pikave përfundimtare fikse). Pothuajse të gjitha të dhënat mbi sigurinë dhe efikasitetin e amlodipinës lidhen me kripën e saj josilat. Rezultatet e një meta-analize të përfunduar së fundmi sugjerojnë se si një mjet për parandalimin e goditjes në tru, si një nga sëmundjet kardiovaskulare, amlodipina besilati është më efektiv se barnat e tjera antihipertensive dhe placebo (raporti i rrezikut 0.81 në p.<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipine besilate dhe amlodipine maleate
Në shumicën e vendeve evropiane, patenta për amlodipinën skadoi në vitin 2004, në SHBA u zgjat deri në vitin 2007. Përveç markës origjinale të patentuar, në shumë vende evropiane (Gjermani, Suedi, Britani e Madhe, etj.), Në ​​Afrikë, gjenerike janë shfaqur edhe barna që përmbajnë amlodipin maleat si përbërës aktiv. Që nga viti 2007, versionet gjenerike të amlodipinës besylate janë bërë gjithashtu të disponueshme në mbarë botën.
Amlodipina fillimisht u prodhua duke përdorur një kripë të acidit maleik, por më vonë u braktis për një sërë arsyesh, duke përfshirë paqëndrueshmërinë e natyrshme të ilaçit dhe problemet me formimin e tabletave. Është gjithashtu e nevojshme të merret parasysh informacioni në lidhje me efektin nefrotoksik të acidit maleik te brejtësit. Më pas, prania e një efekti toksik si në acidin maleik ashtu edhe në maleatin e pravadolinës u konfirmua në studime të tjera (shih më lart). Kështu, dyshimet në lidhje me sigurinë e formulimeve komerciale të amlodipinës maleate tek njerëzit nuk janë të pabaza, gjë që çoi në një numër provash klinike përpara përdorimit të saj të gjerë në praktikë.
Një studim krahasues i bioekuivalencës së maleatit të amlodipinës u krye në rrjedhën e vetëm disa studimeve, dhe rezultatet e vetëm një u publikuan. Të dhëna të disponueshme publikisht mbi efikasitetin dhe sigurinë e amlodipinës maleate në hipertension esencial, por jo anginë stabile.
Një bioekuivalencë e vetme e dozës së maleatit të amlodipinës (Omicron Pharma) me Norvasc/amlodipin besilate (Pfizer) u studiua në një grup prej 24 vullnetarësh klinikisht të shëndetshëm (mosha 24-45 vjeç) në një studim të hapur, të rastësishëm, të kryqëzuar me dy faza në një grup. prej 24 vullnetarësh klinikisht të shëndetshëm (mosha 24-45 vjeç). Meqenëse nuk kishte dallim statistikisht domethënës midis këtyre substancave për sa i përket AUC dhe Cmax, dhe kufijtë CI për maleate amlodipine (Tabela 2) ishin brenda kufijve të lejuar nga EALS (për Cmax 0.75-1.33), u arrit në përfundimin për bioekuivalencën e tyre . Me sa duket, në praktikën klinike, të dy kripërat janë të këmbyeshme, pasi kinetika e maleatit të amlodipinës në plazmën e gjakut përcaktohet vetëm nga vetitë e vetë molekulës. Sidoqoftë, në Shtetet e Bashkuara, këto forma dozimi nuk do të konsiderohen të këmbyeshme për shkak të faktit se kërkesat për barna me ndryshueshmëri të lartë janë më të rrepta këtu.
Duke pasur parasysh faktin se përqendrimi ekuilibër i amlodipinës në gjak duhet të jetë shumë më i lartë dhe hipertensioni shpesh zhvillohet tek të moshuarit (është treguar se tek këta njerëz farmakokinetika e amlodipinës pëson ndryshime), ekziston një argument i fortë në favor të nevoja për të vlerësuar bioekuivalencën në studimet që përfshijnë pacientë të moshuar duke përshkruar barna në doza të shumëfishta.
Efikasiteti dhe siguria e amlodipinës besilat dhe amlodipinës maleate u analizuan në dy prova të kontrolluara të rastësishme shumëqendrore. E para u krye për 8 javë në Korenë e Jugut (n=118), qëllimi i saj ishte të krahasonte Norvasc (Pfizer) dhe amlodipin maleate (prodhuesi i panjohur). Studimi i dytë filloi si dyfish i verbër (për 3 muaj) dhe më pas vazhdoi si i hapur (për 6 muaj); Shkencëtarët polakë vlerësuan Norvask (Pfizer) dhe Tenox (Krka, Slloveni) në një grup prej 250 personash. Të dy studimet përfshinin pacientë me hipertension arterial të fazës 2-3. Fillimisht, për dy javë, medikamentet e marra më parë nga subjektet u anuluan, dhe më pas u përshkrua amlodipine besylate ose amlodipine maleate në një dozë 5-10 mg 1 herë në ditë. Sipas rezultateve të studimit korean, sipas një kriteri të paracaktuar (ndryshimi i presionit të gjakut diastolik prej 4 mmHg), efektiviteti i amlodipinës maleate nuk e kalonte atë të amlodipinës besilate (Fig. 4). Megjithatë, zgjedhja e kësaj vlere ishte arbitrare dhe nuk mbështetej nga norma rregullatore të vendosura mirë, dhe të dhënat epidemiologjike të disponueshme sugjerojnë se luhatje të tilla në presionin e gjakut diastolik mund të ndikojnë në rezultatet kardiovaskulare: nëse i nënshtrojmë rezultatet e 61 studimeve të grupit dhe 147 sprovave të rastësishme. një meta-analizë, rezulton se ndryshimi i presionit diastolik të gjakut me 4 mm Hg. shkakton një ndryshim në frekuencën e sëmundjeve koronare të zemrës me 20%, dhe goditje në tru - me 29%. Për më tepër, gjatë terapisë me amlodipin besilat, një numër pak më i madh pacientësh arritën të kontrollojnë presionin e gjakut në krahasim me përdorimin e amlodipinës maleate (përkatësisht 92 dhe 86%). U bë e mundur të flitej për efektivitetin e krahasueshëm të të dy ilaçeve si antihipertensivë pas 3 muajsh, gjatë të cilit studimi u krye në Poloni (Fig. 4A). Edhe pse në 6 muajt e fundit ka pasur një rritje statistikisht të rëndësishme të presionit të gjakut me 0.9 mm Hg. në grupin maleat të amlodipinës (f<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Mungesa e një ndryshimi statistikisht domethënës në rezultatet e të dy studimeve i bëri autorët e tyre të konkludojnë se amlodipina maleate mund të konsiderohet si një alternativë ndaj amlodipines besilate. Megjithatë, nuk duhet bërë përgjithësime të nxituara dhe të thuhet se këto barna janë të këmbyeshme, sepse këto studime nuk përcaktojnë qartë kriteret e përfshirjes dhe përjashtimit, madhësia e kampionit është e kufizuar dhe nuk ka rezultate afatgjata (> 3 muaj). Për të folur për ekuivalencën terapeutike të barnave për sa i përket efektit të tyre antihipertensiv, nevojiten prova në grupe të të paktën 600 personave me një kohëzgjatje prej të paktën 6 muajsh. Qëllimi kryesor i trajtimit me barna antihipertensive është të ndikojë në pikat përfundimtare fikse (d.m.th., të zvogëlojë incidencën e goditjes në tru dhe MI), kështu që zgjidhja më e mirë kur studiohet ekuivalenca terapeutike është kryerja e studimeve klinike afatgjata në shkallë të gjerë me krahasim të drejtpërdrejtë të efekteve. . Një nga këto studime afatgjata (afërsisht 4.4 vjet) kishte një dizajn të rastësishëm, të dyfishtë të verbër, të kontrolluar nga placebo. Por raporti i publikuar përmban të dhëna vetëm për incidencën kumulative të ngjarjeve të mëdha kardiovaskulare në të gjitha grupet e terapisë antihipertensive krahasuar me placebo, gjë që përjashton mundësinë e një vlerësimi të pavarur të amlodipinës maleate. Duhet gjithashtu të përcaktohet nëse maleati i amlodipinës është ekuivalenti terapeutik i amlodipinës besilat si një agjent antianginal.
konkluzioni
Përkundër faktit se terminologjia e koncepteve të tilla si bioekuivalenca dhe ekuivalenca terapeutike u përcaktua disa dekada më parë, ka ende mosmarrëveshje në lidhje me këmbyeshmërinë e barnave gjenerike dhe origjinale. Bioekuivalenca, siç theksojnë ekspertët evropianë dhe amerikanë, nënkupton, por nuk garanton ekuivalencën terapeutike. Kjo mund të jetë për shkak të një sërë arsyesh, përfshirë. me luhatje në bioekuivalencën e lejuar për gjenerikët dhe vlerësimin mbizotërues të këtyre barnave vetëm në rrjedhën e studimeve afatshkurtra që përfshijnë një numër të vogël individësh të rinj dhe klinikisht të shëndetshëm. Më e rëndësishmja, mungesa e të dhënave nga provat klinike me pika përfundimtare fikse që do të tregonin efikasitetin dhe sigurinë e barnave gjenerike në afat të gjatë hedh dyshime mbi rëndësinë e kritereve moderne në përgjithësi, pasi pacienti është në rrezik të caktuar.
Edhe pse gjenerikët dhe barnat me emër duhet të përmbajnë të njëjtët përbërës aktivë, të kenë të njëjtën rrugë administrimi, të kenë të njëjtën forcë, cilësi, pastërti dhe përkatësi farmakologjike, ato mund të ndryshojnë, për shembull, në përbërjen e papastërtive që duhet të jenë inerte, por jo domosdoshmërisht kështu. Për më tepër, megjithëse është e mundur të thjeshtohet depozitimi i një aplikimi për ilaçin që përmban një formë të ndryshme kripe, ndryshimi i llojit të kripës mund të ndikojë në profilin e ilaçit, siç dëshmohet nga shumë vëzhgime (për shembull, marka origjinale e amlodipinës besilate dhe maleate amlodipine gjenerike). Edhe pse të dy formulimet janë treguar të jenë bioekuivalente nga përkufizimi, ato ende nuk janë krahasuar drejtpërdrejt në mjediset klinike reale për një periudhë të gjatë kohore. Për më tepër, përshkrimi i pajustifikuar i preparateve maleate të amlodipinës duhet të shmanget për shkak të nefrotoksicitetit (të mundshëm) të acidit maleik/maleateve tek kafshët dhe/ose pranisë së papastërtive biologjikisht aktive në ilaç për shkak të degradimit të substancës aktive ose proceseve të tjera. Është e nevojshme të kryhen një sërë studimesh për të folur me besim të plotë për këmbyeshmërinë terapeutike të besilatit të amlodipinës dhe kripërave maleike.

* Norvask, Istin dhe Amlor janë tregti të regjistruara
Markat e reja të Pfizer

Abstrakt i përgatitur nga Ph.D. E.B. Tretyak
bazuar në artikullin e P.A. Meredith
"Shqetësimet e mundshme rreth zëvendësimit gjenerik: bioekuivalenca kundrejt ekuivalencës terapeutike
të formave të ndryshme të kripës së amlodipinës"
Kërkimi dhe Opinioni aktual Mjekësor 2009;
Vëll. 25, nr. 9: 2179-2189

TEMA AKTUALE

EKUIVALENCA E BARNAVE GJENERIKE: ASPEKTET FARMACEUTIKE

A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofeev

Akademia Mjekësore e Moskës. I. M. Sechenova

SHKRIH TESTIN

Testet farmakokinetike janë mjaft të shtrenjta dhe të gjata. Prandaj, në vitet e fundit është diskutuar në mënyrë aktive çështja e zbatueshmërisë së testit të "shpërbërjes", e njohur edhe nga analiza farmakopeale, për vendosjen e bioekuivalencës së gjenerikëve.

Natyrisht, ekziston një problem i korrelacionit midis rezultateve të eksperimenteve të kryera në vitro dhe në vivo, pasi që një korrelacion i tillë nuk është gjithmonë i mundur të zbulohet. Për më tepër, pavarësisht dallimeve të qarta në shkallën e lëshimit në vitro, ndryshime të rëndësishme në disponueshmërinë biologjike mund të mos zbulohen, dhe anasjelltas - të njëjtët tregues të testit të "shpërbërjes" nuk përcaktojnë gjithmonë bioekuivalencën e gjenerikëve. Megjithatë, dihet se në rastin e joekuivalencës terapeutike të barnave, shpesh ka një ndryshim në shkallën e çlirimit të substancës aktive nga forma e dozimit, gjë që justifikon përdorimin e testit të "shpërbërjes" si një alternativë ndaj testet farmakokinetike.

Për format e ngurta të dozimit oral (tableta, drazhe, kapsula, granula), testi i tretjes është një nga kriteret më të rëndësishme të cilësisë. Në fakt, përdorimi i tij në analizën e drogës

bar dhe ka një përpjekje për të futur një test në RD, i cili, së bashku me vlerësimin e ekuivalencës farmaceutike, do të lejonte të paktën një vlerësim të përafërt të bioekuivalencës.

Dihet se dy grupe faktorësh ndikojnë në çlirimin e një lënde medikamentoze nga një preparat.

1. Vetitë fizike dhe kimike të substancave
tions.

1. 
   Tretshmëria e një lënde.
2. 
   Madhësia e grimcave të substancës.
3. 
   gjendje kristalore e lëndës.

1. 
   Teknologjia e prodhimit.
2. 
   Eksipientë.

Në përputhje me këto kritere, dallohen 4 grupe substancash:

1. 
   Ato treten mirë dhe përthithen mirë.
2. 
   I dobët i tretshëm dhe i zhytur mirë.
3. 
   Ato treten mirë dhe përthithen dobët.
4. 
   Dobët i tretshëm dhe i zhytur dobët.

Ilaçet e grupit të 2-të janë objekte klasike për kërkime mbi testin e "shpërbërjes", pasi është për ta që teknologjia e prodhimit ka rëndësinë më të madhe: madhësia e grimcave të substancës, gjendja e saj kristalore, lloji dhe vetitë e dozës. formë.

6 www. FDA. gov.

Në të njëjtën kohë, lind pyetja për nevojën e përdorimit të testit të "shpërbërjes" për substancat e grupit 1 dhe 3. Vetitë e formës së dozimit, madhësia e grimcave dhe gjendja kristalore e substancës në këtë rast nuk ndikojnë ndjeshëm në çlirimin e substancës aktive. Për më tepër, në grupin e parë nuk ka fare "fyte të ngushta". Sidoqoftë, FDA në këtë rast tregon se testi ia vlen të kryhet, dhe nëse substanca aktive lëshohet në 15 minuta me të paktën 85%, atëherë mund të themi se shpërbërja nuk ndikon në disponueshmërinë biologjike, pasi faktori përcaktues në këtë rast do të të jetë shkalla e zbrazjes së stomakut.

Në lidhje me korrelacionin e testit në vivo dhe në vitro FDA tregon se një korrelacion i tillë ka më shumë gjasa të gjendet për grupin e dytë dhe më pak të ngjarë për grupin e parë dhe të tretë.

Më pas lind pyetja e mëposhtme: a janë testet e shpërbërjes të kryera brenda kuadrit të RD të mjaftueshme për të nxjerrë një përfundim rreth bioekuivalencës bazuar në rezultatet e tyre? Vlerësimi i barnave sipas testit të "shpërbërjes" në analizën farmakopeale kryhet në një moment kohor. Zakonisht kjo është 45 minuta, përveç rasteve kur përcaktohet ndryshe në RD për një produkt të veçantë medicinal. Një numër autorësh kanë treguar se analiza me një pikë është e pamjaftueshme për të krahasuar gjenerikët. Një analizë e tillë jep një ide të përafërt vetëm për shkallën e çlirimit të substancës aktive. Për më tepër, çdo prodhues, në përputhje me kërkesat e përgjithshme farmakopeale, është i lirë të zgjedhë në mënyrë të pavarur mjedisin e tretjes dhe shpejtësinë e rrotullimit të trazuesit ose shportës. Dhe nëse ai nuk arrin të prodhojë një gjenerik cilësor (bioekuivalent me origjinalin), ai thjesht mund të rrisë shpejtësinë e përzierjes për të arritur tretjen proverbiale prej 70% në 45 minuta.

Prandaj, kur përdoret testi i shpërbërjes për të vlerësuar bioekuivalencën, duhet të merren disa pika kohore, në bazë të të cilave ndërtohet kurba e çlirimit dhe studimi i ilaçit të testuar dhe ilaçit referencë duhet të kryhet në të njëjtat kushte. Udhëzimet e OBSH-së tregojnë se në disa raste, një krahasim i profileve të shpërbërjes së barnave të testuara dhe atyre origjinale mund të shërbejë si bazë për përfundimin e bioekuivalencës së tyre.

Një pyetje tjetër: kur të vendoset bioekuivalenca mund të kufizohet

testi i shpërbërjes? OBSH rekomandon fokusimin, së pari, në shkallën e shpërbërjes: është e mundur të mos kryhen studime farmakokinetike nëse ilaçi çlirohet shumë shpejt (të paktën 85% në 15 minuta) ose shpejt (të paktën 85% në 30 minuta) nga doza. formë. Së dyti, ngjashmëria e profileve të lëshimit të testit dhe përgatitjeve origjinale duhet të vërtetohet gjithashtu (përveç rastit "të paktën 85% në 15 minuta" - shih më poshtë).

Në studimet farmakokinetike, kurba duhet të përmbajë të paktën 2 pikë për fazën e rritjes së përqendrimit dhe të paktën 5 për fazën e uljes së saj. Në lakoren e shpërbërjes, përqendrimi rritet vetëm, kështu që numri i pikave duhet të zgjidhet në varësi të cilit medikament po analizohet dhe çfarë substance medikamentoze përmban. Për barnat e grupit 1 dhe 3, FDA rekomandon marrjen e mostrave çdo 5-10 minuta. Kjo do të thotë që kur analizohen barnat me çlirim të pamodifikuar brenda 60-70 minutave, duhet të ketë të paktën 6 pika në kurbën e shpërbërjes. Për të krahasuar dy profilet e shpërbërjes, kërkohet analiza e 12 njësive testuese dhe 12 njësive novatore.

Për të krahasuar profilet e lëshimit, FDA rekomandon përdorimin, në veçanti, një metodë të pavarur nga modeli duke llogaritur dy parametra: faktorin e ndryshimit (/,) dhe faktorin e ngjashmërisë (f 2 ) .

Faktori i diferencës tregon ndryshimin midis kthesave si përqindje dhe llogaritet duke përdorur formulën e mëposhtme:

I IVC

X 100,

Z*r

ku: P - numri i pikave kohore R t - lirimi nga droga referuese në pikën t, %;

T t - lirimi nga përgatitja e testit në pikë t, %.

Faktori i ngjashmërisë vlerëson, përkatësisht, ngjashmërinë e dy kthesave në përqindje dhe llogaritet me formulën:

t = 1

Konsiderohet se nuk ka dallim ndërmjet kthesave nëse:

• 
  faktori i diferencës merr vlera nga 0 në 15;
• 
  faktori i ngjashmërisë merr vlera nga 50 në 100.

• 
  numri i pikave kohore të marra në konsideratë duhet të jetë së paku 3;
• 
  kushtet e testimit për të dy preparatet duhet të jenë të njëjta dhe marrja e mostrave duhet të kryhet në të njëjtat intervale kohore;
• 
  pas arritjes së nivelit të çlirimit prej 85% të të dy barnave, mund të merren parasysh të gjitha pikat deri në këtë nivel dhe një pikë pasuese;
• 
  koeficienti i variacionit për momentin e parë duhet të jetë jo më shumë se 20% dhe për pikat pasuese jo më shumë se 10%.

Ekzistojnë llojet e mëposhtme të ekuivalencës së barnave:

farmaceutike,
• farmakokinetike,
• terapeutike.

Kjo mund të jetë për shkak të ndryshimeve në eksipientët dhe/ose proceset e prodhimit.

Ekuivalenca terapeutike do të thotë e ngjashme me efikasitetin e barit fillestar dhe sigurinë e barit gjenerik në farmakoterapi.

Ekuivalenca terapeutike është kërkesa kryesore për këmbyeshmërinë e barnave. Për gjenerikët e tabletave, përgjithësisht njihet njohja e ekuivalencës terapeutike bazuar në ekuivalencën farmakokinetike (bioekuivalenca). Ekuivalenca farmakokinetike (bioekuivalenca) është ngjashmëria e parametrave farmakokinetikë Ministria e Shëndetësisë dhe Zhvillimit Social. i Federatës Ruse 10.08.2004): Dy barna janë bioekuivalente nëse ofrojnë të njëjtën biodisponibilitet të barit Kështu: dy barna janë bioekuivalente nëse biodisponueshmëria e tyre, përqendrimi maksimal dhe koha për ta arritur atë (përkatësisht Cmax dhe Tmax). pasi sipërfaqja nën kurbë (AUC) pas dhënies së së njëjtës dozë molare me të njëjtën rrugë administrimi janë të ngjashme.Cilët janë kufijtë e diferencës për sa më sipër. tregues të rremë?

Barnat konsiderohen bioekuivalente nëse kufijtë e intervalit parametrik të dyanshëm 90% të besimit për raportin e vlerave mesatare gjeometrike të AUC dhe C max / AUC për ilaçin e studimit dhe ilaçin e referencës janë në intervalin 80 - 125% dhe treguesit C max janë në intervalin 70-143%.

Përcaktimi i bioekuivalencës është kërkesa kryesore për regjistrimin e gjenerikëve, pasi barnat bioekuivalente mund të zëvendësohen me njëri-tjetrin pa rregullim të dozës dhe vëzhgim terapeutik shtesë (nëse indikacionet dhe udhëzimet për përdorim janë identike.
RREGULLORE PËR STUDIMIN E BIOEKVIvalencës.

Vlerësimi i bioekuivalencës së barnave konsiderohet aktualisht metoda kryesore e kontrollit të cilësisë biomjekësore të barnave gjenerike. Për të kryer teste të tilla, miratohen këto:

Rekomandime për studimin e biodisponibilitetit dhe bioekuivalencës (Shënim për Udhëzues mbi "Investigimin e Biodisponibilitetit dhe Bioekuivalencës", CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001). Referenca për Produktet Multiburimore (Gjenerike) OBSH, 1999).

Rregullat për kryerjen e studimeve të bioekuivalencës së barnave (Komiteti Shtetëror Farmakologjik i Ministrisë së Shëndetësisë dhe Industrisë Mjekësore të Federatës Ruse. Protokolli nr. 23 i datës 26 dhjetor 1995) Kryerja e studimeve cilësore të bioekuivalencës së barnave. Udhëzime (miratuar nga Ministria e Shëndetësisë dhe Zhvillimit Social të Federatës Ruse më 10 gusht 2004)

Studime krahasuese farmakokinetike (studime bioekuivalence) që përfshijnë vullnetarë të shëndetshëm, në të cilat përqendrimi i përbërësit aktiv farmaceutik dhe/ose metabolitëve të tij përcaktohet si funksion i kohës në lëngje të ndryshme biologjike (plazma, gjak, serum ose urinë) me llogaritjen e farmakokinetikës treguesit në formën e AUC, C max, tmax;
• Studime krahasuese farmakokinetike në kafshë të caktuara;
Studime krahasuese farmakodinamike dhe / ose klinike që përfshijnë pacientë (studime të ekuivalencës terapeutike); Studime krahasuese in vitro (si dëshmi e ekuivalencës farmaceutike në prani të një korrelacioni të provuar midis treguesve in vitro dhe in vivo).

kur ilaçi administrohet parenteralisht në formën e një tretësire ujore që përmban të njëjtën substancë biologjikisht aktive në të njëjtën dozë molare si ilaçi referencë; kur barnat farmaceutikisht ekuivalente janë solucione (ose pluhura për përgatitjen e një solucioni) për përdorim oral (për shembull: shurupe, eliksire dhe tinktura); kur preparatet farmaceutikisht ekuivalente janë gazra; kur preparatet farmaceutikisht ekuivalente janë tretësirë ​​ujore, d.m.th. që përmbajnë të njëjtën substancë biologjikisht aktive në të njëjtën dozë molare (p.sh. pika për sy, pika veshi, agjentë topikalë, inhalatorë për nebulizatorë ose sprej).

për administrim oral të veprimit sistemik me çlirim të menjëhershëm në rast të:
- barna për kujdesin urgjent
- gjerësi e ngushtë terapeutike (kurbë e pjerrët dozë-përgjigje)
-probleme të dokumentuara në lidhje me disponueshmërinë ose bioinekuivalencën e lidhur me API ose format e tij për përdorim jo-oral dhe joparenteral të veprimit sistemik (arna transdermale, supozitorë, çamçakëz nikotine, xhel testosterone dhe kontraceptivë intravaginalë); me një çlirim të modifikuar të veprimit sistemik ;
• jo në formën e tretësirave ujore, me veprim jo-sistemik (për shembull, për përdorim oral, nazal, okulist, dermatologjik ose rektal) pa absorbim sistemik.

Midis fazave të studimit, duhet të ketë një periudhë larjeje të mjaftueshme për të eliminuar të gjithë ilaçin e fazës së parë të studimit. Mostrat e gjakut duhet të merren në një frekuencë të mjaftueshme për të vlerësuar Cmax, AUC dhe parametra të tjerë. Përzgjedhja duhet të bëhet përpara dozimit, të paktën 1–2 përzgjedhje përpara Cmax, 2 përzgjedhje në Cmax dhe 3–4 përzgjedhje gjatë fazës së eliminimit. Më shpesh, për të vlerësuar shkallën dhe shkallën e përthithjes në studimet e bioekuivalencës, përdoret forma e kurbës dhe zona nën të (Cmax, Tmax, AUC).

Metoda statistikore për përcaktimin e bioekuivalencës farmakokinetike bazohet në vendosjen e një intervali besimi prej 90% që përafron mesataren e popullatës së transformuar në log (gjenerike/krahasues). Intervali i besueshmërisë 90% për mesataren gjeometrike të gjenerikës dhe krahasuesit duhet të jetë brenda intervalit të bioekuivalencës prej 80 deri në 125%. Parametrat farmakokinetikë të log-transformuar dhe të varur nga përqendrimi duhet të vlerësohen duke përdorur analizën e variacionit (ANOVA). Një model ANOVA zakonisht përfshin përbërjen, periudhën, sekuencën ose bartjen, duke marrë parasysh faktorët subjektivë.

Gjatë regjistrimit të barnave gjenerike, shpesh lind një situatë kur kërkohen për regjistrim doza të ndryshme në të njëjtën formë dozimi. Në këtë rast, lejohet një studim bioekuivalence me një (çdo) dozë të barit gjenerik nëse:

përbërja cilësore e formës së dozimit që përmban sasi të ndryshme të barit është e njëjtë; raporti ndërmjet përmbajtjes së barit dhe eksipientëve në formën e dozimit që përmban sasi të ndryshme të barit është i njëjtë; teknologjia e prodhimit të barnave që përmbajnë sasi të ndryshme ilaçi është i njëjtë; farmakokinetika e barit është lineare në rangun terapeutik; kinetika e shpërbërjes së barit për barnat me doza të ndryshme është e barabartë me

nëse analiza sasiore e API-ve dhe/ose metabolitëve në lëngjet biologjike nuk mund të kryhet me saktësi dhe ndjeshmëri të mjaftueshme nëse përqendrimet e API nuk mund të përdoren si zëvendësim për rezultatet përfundimtare për të demonstruar efikasitetin dhe sigurinë e një bari të caktuar.

Studime klinike krahasuese

Kur nuk është e mundur të kryhen studime farmakodinamike ose farmakokinetike, duhet të kryhen prova klinike për të demonstruar ekuivalencën e barnave me shumë burime (gjenerike) dhe krahasuesve. Metodologjia për përcaktimin e bioekuivalencës midis barnave në provat klinike që përfshijnë pacientë me një rezultat përfundimtar terapeutik nuk është aq e zhvilluar sa për studimet farmakokinetike mbi bioekuivalencën. Megjithatë, mund të identifikohen disa pika të rëndësishme që duhet të përfshihen në protokoll:

Parametrat e synuar që zakonisht përfaqësojnë rezultate klinike domethënëse (të dhënat bazë dhe shkalla e ndryshimit); madhësia e kufijve të pranueshëm duhet të përcaktohet rast pas rasti, duke marrë parasysh disa kushte klinike. Këto përfshijnë, por nuk kufizohen vetëm në, rrjedhën natyrale të sëmundjes, efektivitetin e trajtimeve ekzistuese dhe parametrin e zgjedhur të synuar. Ndryshe nga studimet e bioekuivalencës farmakokinetike (të cilat përdorin margjina standarde), madhësia e kufijve në provat klinike duhet të vendoset individualisht sipas klasës terapeutike dhe indikacionit; rekomandohet përdorimi i të njëjtave parime statistikore të intervalit të besueshmërisë si në studimet farmakokinetike.

Tretshmëri e lartë, penetrim i lartë; Tretshmëri e ulët, penetrim i lartë; Tretshmëri e lartë, penetrim i ulët; tretshmëri e ulët, penetrim i ulët.

Për një produkt medicinal të deklaruar për regjistrim në disa doza (përveç dozës së studiuar për bioekuivalencë);
• Për një produkt medicinal të prodhuar në një vend të ri prodhimi;
Për një produkt medicinal me një përbërje të modifikuar të eksipientëve;
• Për një ilaç me veprim të gjatë;
Për një produkt medicinal të regjistruar në bazë të një studimi të farmakokinetikës krahasuese dhe biodisponueshmërisë në kafshë të mëdha.

Artikulli u përgatit gjithashtu në bazë të materialeve të OBSH-së për testin e shpërbërjes, bioekuivalencën e barnave dhe sistemin e klasifikimit biofarmaceutik.