Biologinen vastaavuus määritetään seuraavilla parametreilla. Geneeriset lääkkeet ja lääkkeiden vastaavuus. Bioekvivalenssitietojen käyttö

Huumepolitiikan perimmäinen tavoite missä tahansa maailman maassa on tarjota väestölle turvallista, tehokasta, laadukasta ja kohtuuhintaista lääkkeitä. Yksi tämän politiikan avainkohdista on geneeristen lääkkeiden laaja käyttö.

Yu.S. Rudyk, L.T.:n mukaan nimetty terapiainstituutti. Ukrainan pieni lääketieteen akatemia, Kharkov

Yleisimmin geneerisiä lääkkeitä käytetään yhteiskunnallisesti merkittäviin sairauksiin, joilla on suuri esiintyvyys (hypertensio, krooninen sydämen vajaatoiminta, tuberkuloosi, diabetes jne.). Tältä osin on selvää, että suotuisa vaikutus kurssin ja tuloksen sosiaalinen merkittäviä sairauksia voidaan saavuttaa vain käyttämällä suhteellisen edullisia ja laadukkaita geneerisiä lääkkeitä.

WHO:n määritelmän mukaan termillä "geneerinen" tarkoitetaan lääketieteessä käytettävää lääkettä, jota käytetään korvattuna innovatiivisen (alkuperäisen) lääkkeen kanssa ja joka on valmistettu pääsääntöisesti ilman tekijän lisenssiä ja myydään lääkkeen voimassaolon päätyttyä. patentti tai muut yksinoikeudet.

Geneerisen tuotteen on täytettävä seuraavat kriteerit:

• sisältää samaa vaikuttavaa ainetta kuin alkuperäinen lääke;
• niillä on samanlainen hyötyosuus;
• myönnetty samassa annosmuoto;
• säilyttää laatu, tehokkuus ja turvallisuus;
• ei ole patenttisuojaa;
• on alhaisemmat kustannukset verrattuna alkuperäiseen lääkkeeseen;
• noudattaa farmakopean vaatimuksia, oltava valmistettu hyvän tuotantotavan (GMP) mukaisesti;
• niillä on samat käyttöohjeet ja varotoimet.

Kuten kliininen käytäntö osoittaa, lääkkeet, jotka sisältävät samoja vaikuttavia aineita samoissa lääkemuodoissa ja -annoksissa, mutta jotka on valmistettu eri yrityksissä, voivat erota merkittävästi toisistaan terapeuttista tehoa ja niiden lääketieteellisen käytön ohjeissa mainittujen haittavaikutusten esiintymistiheys.

EU:n direktiivi 2001/83 määrittelee myös aineellisen sisällön samanlaisia ​​lääkkeitä. Lääkevalmiste on olennaisesti sama kuin alkuperäinen tuote, jos se täyttää saman määrällisen ja laadullisen koostumuksen kriteerit. aktiiviset ainesosat, samassa annosmuodossa, ja se on bioekvivalentti, ellei ole tieteellisesti selvää, että se eroaa alkuperäisestä lääkkeestä turvallisuuden ja tehon suhteen.

Yksi sekä lääkärin että potilaan keskeisistä ongelmista on geneeristen ja alkuperäisten lääkkeiden vaihdettavuuden ongelma.

Kansainvälinen yhteisö, kansalliset terveyspalvelut ovat kiinnostuneita kehittämään ja toteuttamaan näyttöön perustuvia kriteereitä eri yritysten valmistamien geneeristen lääkkeiden tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi.

Nykyaikaisten käsitysten mukaan geneerisen ja lääkemerkin yhteensopivuus perustuu kolmeen tärkeään komponenttiin, joita kutsutaan farmaseuttiseksi, farmakokineettiseksi ja terapeuttiseksi vastaavuudeksi.

Euroopassa lääkkeiden katsotaan olevan farmaseuttisesti vastaava, jos ne sisältävät samanlaisia ​​vaikuttavia aineita samassa määrässä ja samassa annostusmuodossa, täyttävät samojen tai vastaavien standardien vaatimukset.

Amerikkalaisen määritelmän mukaan farmaseuttisesti vastaavat lääkkeet sisältävät samat vaikuttavat aineet samassa annosmuodossa, ne on tarkoitettu samaan antoreittiin ja ovat identtisiä teholtaan tai vaikuttavien aineiden pitoisuuksilta.

Mutta farmaseuttisesti vastaavat aineet eivät välttämättä ole terapeuttisesti vastaavia, ts. sellaisia, joiden käytön jälkeen samassa mooliannoksessa vaikutus tehon ja turvallisuuden kannalta on itse asiassa sama. Kyllä, rekisteröity Venäjän federaatio erytromysiini, kun sitä annettiin suonensisäisesti usein, aiheutti tromboottisia komplikaatioita, kun taas Euroopassa Abbottin erytromysiiniä käytetään laajalti suonensisäinen anto, vaikka sitä pidetään turvallisimpana makrolidiantibioottina suonensisäiseen infuusioon.

Apuaineilla on tärkeä rooli huumeiden käytön turvallisuudessa. Geneerisiä lääkkeitä luotaessa on vaadittava alkuperäisen koostumuksen säilyttämistä apuaineista a, jota ei kuitenkaan aina tiedetä. Apuaineiden käyttöä geneerisissä lääkkeissä säännellään WHO:n suositusten perusteella.

Arvioitaessa farmakokineettinen vastaavuus (tai bioekvivalenssi) vertaillaan lääkkeiden imeytymisen ja jakautumisen ominaisuuksia ihmiskehossa. WHO:n määritelmän mukaan "kaksi lääkettä katsotaan bioekvivalentiksi, jos ne ovat farmaseuttisesti vastaavia, niillä on sama biologinen hyötyosuus ja jos ne antavat samalla annoksella riittävän tehon ja turvallisuuden."

Euroopan unionin (EU) ja USA:n maissa omaksutut määritelmät ovat hieman erilaisia.

Eurooppalaisen formulaation mukaan kaksi lääkevalmistetta ovat bioekvivalentteja, jos ne ovat farmaseuttisesti vastaavia tai vaihtoehtoisia ja jos niiden biologinen hyötyosuus (imeytymisnopeus ja -aste) samalla mooliannoksella annon jälkeen on samanlainen siinä määrin, että niiden teho ja turvallisuus ovat olennaisesti samat. .

Amerikkalaisen määritelmän mukaan bioekvivalentit lääkkeet ovat farmaseuttisesti vastaavia tai farmaseuttisesti vaihtoehtoisia lääkkeitä, joilla on vertailukelpoinen hyötyosuus, kun niitä testataan vastaavissa koeolosuhteissa.

Bioekvivalenssitutkimus on pohjimmiltaan (oraalisten tuotteiden osalta) vertaileva hyötyosuustesti. Jokaiselle tutkimuslääkkeelle on määritettävä tärkeimmät farmakokineettiset parametrit, jotka kuvaavat imeytymisen täydellisyyttä: pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala (AUC), imeytymisnopeus (C max , T max) ja vaikuttavan aineen erittymisnopeus (Kel, T 1/2). Sen päättelemiseksi, että näissä parametreissa ei ole eroja, käytetään varianssianalyysiä ja lasketaan 90 %:n luottamusvälit. Vastaavuuden vahvistamiseksi vaaditaan, että tutkimuslääkkeen hyötyosuusparametrien suhteiden 90 %:n luottamusvälit eivät ylitä -80 ja +125 % vertailulääkkeen arvoista.

Samalla on tärkeää huomata, että lääkkeiden bioekvivalenssista on mahdotonta puhua, jos ei ole varmaa tietoa, missä ja miten lääke on valmistettu. Jos ei ole varmuutta siitä, että tuotantopaikka, jossa tämä lääke valmistetaan, täyttää GMP-vaatimukset, on turha ryhtyä bioekvivalenssitutkimuksiin ja muihin kliinisiin kokeisiin, koska lääkkeiden laatua ei ylläpidetä erästä toiseen. Globaalissa mielessä GMP on vaiheittaista, systemaattista ja vaiheittaista laadun " upottamista" lääkkeeseen. Tässä suhteessa bioekvivalenssitutkimukset ovat vain osa yhteinen järjestelmä lääkkeiden laadunvarmistus.

Kaikilla geneerisilla lääkkeillä on oltava todistettu bioekvivalenssi, koska teoriassa vain bioekvivalenteilla lääkkeillä voi olla samanlainen kliininen teho- ja turvallisuusprofiili.

Vuonna 1984 Yhdysvaltain presidentti allekirjoitti lain, joka velvoittaa FDA:n (Food and Drug Administration) julkaisemaan luettelon hyväksytyistä reseptilääkkeistä ja reseptivapaista lääkkeistä. Tämä laki esitti ensimmäistä kertaa uuden oletuksen, jonka mukaan bioekvivalentit lääkkeet ovat terapeuttisesti samanarvoisia ja siksi keskenään vaihdettavissa. Painos Hyväksytyt lääkevalmisteet, joilla on terapeuttisen vastaavuuden arviointi- lista nimeltä "Orange Book" (Orange Book), - tunnistaa FDA:n hyväksymät lääkkeet niiden turvallisuuden ja tehokkuuden perusteella. Orange Bookin asemasta puhuttaessa on huomattava, että ilmoittamalla arviostaan ​​lääkkeiden terapeuttisesta vastaavuudesta luettelon avulla FDA tarjoaa suosituksiaan yleisölle, asiantuntijoille ja valtuutetuille elimille lääkkeen valinnasta. Tällaista arviointia ei pitäisi pitää tietyn lääkkeen käyttökiellona tai todisteena siitä, että yksi niistä on parempi kuin toinen. Oranssin kirjan tarkoituksena ei ole lähinnä erottaa useista eri lähteistä peräisin olevia lääkkeitä toisistaan, vaan se kertoo, ovatko saatavilla olevat välineet ratkaisseet ongelman, joka liittyy niiden terapeuttisen vastaavuuden osoittamiseen vertailuvalmisteen kanssa vai ei. Terapeuttinen vastaavuus on tieteellinen arvio, kun taas geneerisen korvaamisen kustannussäästökäytäntö perustuu myös sosiaalisiin ja taloudellisiin näkökohtiin.

Orange Book syntyi, koska säästääkseen rahaa terveydenhuoltojärjestelmässä käytännöllisesti katsoen jokainen Yhdysvaltojen osavaltio on säätänyt lakeja ja/tai määräyksiä geneeristen lääkkeiden korvaamisen edistämiseksi. Näiden lakien täytäntöönpano edellytti positiivisen tai negatiivisen luettelon luomista huumeista (niistä, jotka joko voivat korvata tai eivät voi korvata alkuperäistä lääkettä). FDA:n asiantuntijat ovat luoneet yhden lääkekaavan, jossa lääkkeiden terapeuttisen vastaavuuden arviointi esitettiin kirjainkoodin muodossa. Terapeuttista vastaavuutta kuvaavien kirjainkoodien avulla voit nopeasti määrittää, onko tietty lääke todettu bioekvivalenssiksi vertailulääkkeen kanssa (ensimmäinen kirjain) ja saada lisätietoja FDA:n arvioinnista (toinen kirjain). Kaksi pääluokkaa, joihin geneeriset lääkkeet voidaan luokitella, ovat merkinnät A ja B. Luokkaan A kuuluvat lääkkeet, jotka vastaavat terapeuttisesti muita farmaseuttisesti vastaavia tuotteita, joille:

• ei tunnettuja tai epäiltyjä bioekvivalenssiongelmia; ne on merkitty kirjaimilla AA, AN, AO, AP tai AT annosmuodosta riippuen;
• todelliset tai mahdolliset bioekvivalenssiongelmat voidaan ratkaista riittävällä todisteella bioekvivalenssista; näissä tapauksissa käytetään nimitystä AB.

Koodi B tarkoittaa lääkkeitä, joita FDA ei tällä hetkellä pidä terapeuttisesti samanarvoisina muiden farmaseuttisesti vastaavien tuotteiden kanssa, eli todellisia tai mahdollisia bioekvivalenssiongelmia ei voida ratkaista riittävällä bioekvivalenssimäärityksellä. Usein ongelma on tietyssä annosmuodossa, ei aktiivisessa ainesosassa. Tällaisissa tapauksissa käytetään nimityksiä BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX tai B.

FDA julkaisi aikoinaan opasluonnoksen lääkeyhtiöiden toiminnasta sekä yrityksistä, jotka olivat lääkkeiden jakelijoiden (ns. sponsorien) omistuksessa tai joihin he vaikuttivat. Julkisten kuulemisten ja luonnoksen keskustelun tarve johtui siitä, että yksittäiset henkilöt ja ihmisryhmät ottivat yhteyttä osavaltioiden lainsäätäjiin, lääkejärjestöihin ja lääkevalvontakomiteoihin ilmaisivat huolensa joidenkin lääkkeiden, erityisesti lääkkeiden, joilla on rajoitettu terapeuttinen vaikutus, vaihdettavuusongelmasta. indeksi. He olivat erityisen kiinnostuneita siitä, muuttuuko tällaisten lääkkeiden turvallisuus ja tehokkuus, jos tunnetun valmistajan lääkkeen tilalle korvattaisiin FDA:n terapeuttisesti vastaavaksi tunnustama lääke, jota ei ole suojattu rekisteröidyllä tavaramerkillä. Vuonna 1998 FDA:n terveyskomissaarin Stuart L. Nightingalen kirje julkaistiin tämän asian selventämiseksi. Alla on hänen yhteenvetonsa: "FDA on antanut lausunnon lääkkeiden terapeuttisen vastaavuuden määrittämisen perusteella:

• ylimääräisiä kliinisiä testejä ei tarvita, kun tunnettu tuotemerkki korvataan rekisteröimättömällä tuotemerkillä;
• erityisiä varotoimia ei tarvitse toteuttaa lääkkeen kaavaa tai valmistusprosessia muutettaessa edellyttäen, että FDA on hyväksynyt nämä muutokset FDA:n lakien ja määräysten mukaisesti;
• kuten Orange Bookissa todetaan, FDA:n mukaan terapeuttisesti vastaaviksi todetuilla lääkkeillä voidaan odottaa olevan sama kliininen vaikutus riippumatta siitä, onko lääke tunnettu vai uusi;
• Mitään lääkeluokkaa ei tarvitse käsitellä eri tavalla kuin toista luokkaa, jos FDA on määrittänyt kyseisten lääkkeiden terapeuttisen vastaavuuden."

FDA:n mukaan terapeuttisesti vastaava lääkkeiden katsotaan täyttävän seuraavat yleiset vaatimukset:

a) niiden tehokkuus ja turvallisuus on todistettu;

b) ne ovat farmaseuttisesti vastaavia, nimittäin:

• sisältävät saman määrän identtisiä vaikuttavia aineosia samassa annosmuodossa ja ne on tarkoitettu samaan antoreittiin;
• täytettävä tehoa, laatua, puhtautta ja identiteettiä koskevat vaatimukset;

c) ovat bioekvivalentteja, nimittäin:

• ei ole tunnettuja tai mahdollisia bioekvivalenssiongelmia ja ne täyttävät in vitro -standardin tai
• jos olemassa olevat tunnetut tai mahdolliset ongelmat voidaan poistaa tekemällä bioekvivalenssitutkimuksia;

d) riittävät ohjeet ohjeissa;

e) valmistettu GMP-vaatimusten mukaisesti.

WHO:n määritelmän mukaan kahta lääkettä pidetään terapeuttisesti samanarvoisina, jos ne ovat farmaseuttisesti samanarvoisia, niillä on sama lääkeaineen biologinen hyötyosuus ja samalla molaarisella annoksella annettuna niiden vaikutus takaa asianmukaisen tehon ja turvallisuuden.

Siten terapeuttinen vastaavuus on vaihdettavuuden perusedellytys. lääkkeet.

Lääkkeiden bioekvivalenssin määrittäminen on geneeristen lääkkeiden lääketieteellisen ja biologisen laadunvalvonnan pääkriteeri, joka on hyväksytty EU-maihin, Yhdysvaltoihin, Venäjän federaatioon jne.

Uskotaan, että jos lääkkeiden bioekvivalenssi on todistettu, geneeristen lääkkeiden kliinisiä lisätutkimuksia ei ole tarpeen tehdä, koska bioekvivalenssin olemassaolo osoittaa, että kaikki tutkimuslääkkeen teho- ja turvallisuusindikaattorit ovat vertailukelpoisia. Bioekvivalenssitutkimukset ovat kliinisiä tutkimuksia terveillä vapaaehtoisilla tai potilailla, joille on tarkoitettu tutkimuslääkkeen anto.

Geneeristen lääkkeiden bioekvivalenssin arviointia säätelevät tiukasti asiaa koskevat kansainväliset ja kansalliset standardit. Tällä hetkellä Ukrainassa lääkemarkkinoiden intensiivisen laajentumisen vuoksi kilpailu erilaisten lääkkeiden analogien välillä lisääntyy. Monien niistä (etenkin kotimaisten lääkkeiden) bioekvivalenssia ei ole todistettu. Näiden lääkkeiden rajoitetulla ohjelmalla tehdyt kliiniset tutkimukset eivät aina pysty antamaan riittävän objektiivista tietoa niiden tehokkuudesta ja turvallisuudesta.

AT ohjeita WHO määrittää eri lähteistä saatavien samankaltaisten lääkkeiden (niin sanotut monilähdelääkkeet) keskenään vaihdettavuuden, toteaa, että Bioekvivalenssia käytetään useimmiten terapeuttisen vastaavuuden vahvistamiseen. Se on kuitenkin myös mahdollista muita lähestymistapoja, nimittäin:

1. farmakodynaamisten ominaisuuksien vertaileva määritys (esim. pupillien laajeneminen, sydämen sykkeen tai verenpaineen muutokset), kun farmakodynaaminen vaste on helpompi mitata tai luotettavampi kuin farmakokineettiset parametrit, tai lääkkeille paikallista toimintaa;
2. vertailevat kliiniset tutkimukset rajoitetussa laajuudessa, kun farmakokineettiset tai farmakodynaamiset tutkimukset eivät anna ratkaisevaa näyttöä;
3. in vitro -testit, esimerkiksi annosmuodon liukoisuuden määrittäminen (liukenemistesti), mukaan lukien useissa kohdissa määritetyn liukoisuusprofiilin muodossa.

Lopuksi joissakin tapauksissa erityistä näyttöä terapeuttisesta vastaavuudesta ei vaadita, esimerkiksi edellyttäen, että kaikki kemialliset (esim. epäpuhtausprofiili), farmaseuttiset (esim. stabiilisuus) ja valmistusindikaattorit (GMP) vastaavat valitun referenssin indikaattoreita. Toisin sanoen katsotaan, että näissä tapauksissa teknisten parametrien yhdenmukaisuus itsessään takaa terapeuttisen vastaavuuden. Kaikissa tapauksissa puhumme vertailevista kokeista lääkkeillä, joiden terapeuttinen teho katsotaan todistetuksi.

Edellä olevan perusteella on selvää terapeuttinen vastaavuus sisältää farmaseuttisen vastaavuuden ja yhden kriteereistä:

• bioekvivalenssin tutkimus ihmisillä;
• farmakodynaamiset tutkimukset ihmisillä;
• kliiniset tutkimukset;
• in vitro -liukenemistesti (joissakin tapauksissa).

Yleinen tuotanto ja laadunvalvonta riippuvat myös apuaineista. Niitä koskevien vaatimusten tulee olla samat kuin tehoaineelle. Mikä tahansa muutos apuaineiden koostumuksessa tai lääkekuoressa voi muuttaa merkittävästi lääkkeen laatua, sen biologista hyötyosuutta, johtaa toksisiin tai allergisiin ilmiöihin.

Terapeuttisen vastaavuuden käsite koskee vain samoja vaikuttavia aineita sisältäviä lääkkeitä, ei samoissa kliinisissä tilanteissa käytettäviä erilaisia ​​terapeuttisia valmisteita (esim. parasetamoli ja asetyylisalisyylihappo, joka on määrätty päänsärkyyn).

Lääkevalmiste, joka täyttää yllä mainitut terapeuttisen vastaavuuden kriteerit, katsotaan sellaiseksi, vaikka se eroaisikin joidenkin ominaisuuksien, kuten muodon, tabletin merkinnän, pakkauksen, apuaineiden (mukaan lukien väriaineet, säilöntäaineet), viimeisen käyttöpäivämäärän ja ohjeiden vähimmäiserot. (esimerkiksi farmakokinetiikkaa koskevien erityisten tietojen olemassaolo), sekä säilytysolosuhteet. Jos tällaiset erot ovat tärkeitä tietyn potilaan hoidossa, lääkäri voi vaatia, että hänelle jaetaan tietty tuotemerkki apteekista. Tätä rajoitusta lukuun ottamatta FDA uskoo, että terapeuttisesti vastaaviksi luokitellut lääkkeet voidaan korvata, luotaen täysin substituutioon määrätyn lääkkeen odotettujen vaikutusten ja turvallisuusprofiilin ylläpitämiseksi.

Se on myönnettävä sekä EU:ssa että Yhdysvalloissa monet asiantuntijat kyseenalaistavat farmakokineettisen vastaavuuden ainoana tapana arvioida lääkkeiden vaihdettavuutta. Useat julkaisut tuovat esiin merkittäviä metodologisia puutteita lääkkeiden bioekvivalenssin tutkimuksessa, mikä voi johtaa siihen, että olemassa olevia eroja merkki- ja geneeristen lääkkeiden välillä ei tule tunnistamaan. Eurooppalaisten vaatimusten ja FDA:n määräysten mukaan yksittäiset farmakokineettiset indikaattorit voivat poiketa jopa 20 %. Uskotaan, että vaihtelut aktiivisen komponentin pitoisuudessa veriplasmassa välillä -20 - + 25 % eivät ole kliinisesti merkittäviä, mutta iäkkäille potilaille tai muille herkille potilasryhmille jopa tällaiset pienetkin pitoisuuden muutokset lääkeaineen käyttö voi lisätä riskiä sivuvaikutukset.

Oletetaan esimerkiksi, että tietyt rajoitukset voivat liittyä sellaisten lääkkeiden olemassaoloon, joille on ominaista lääkkeen terapeuttisten pitoisuuksien suhteellisen pieni leviäminen veriplasmassa (jotkut masennuslääkkeet - paroksetiini, fluoksetiini, sitalopraami) ja/tai epälineaarinen farmakokinetiikka (normotimicit ja epilepsialääkkeet).

Tässä tilanteessa pienetkin muutokset tässä parametrissa, jotka ovat selvästi bioekvivalenssitestin sallituissa rajoissa (-20 - + 25 %), voivat olla merkittäviä kliinisen tehon ja/tai siedettävyyden kannalta.

Näin ollen Merkittävät erot merkkilääkkeiden ja geneeristen lääkkeiden ominaisuuksissa ovat mahdollisia. Esimerkiksi, jos bioekvivalenssiarvot ovat alle 100%, lääke ei ehkä ole tehokas. Päinvastoin, tarkasteltavan indikaattorin kasvaessa on odotettavissa sivuvaikutusten määrän lisääntymistä. Erityisen huolestuttavia ovat lääkkeet, joilla on alhainen terapeuttinen indeksi (ero lääkkeen pienimmän tehokkaan annoksen ja sen maksimaalisen toksisen annoksen välillä) - digoksiini, fenytoiini, karbamatsepiini, syklosporiini, varfariini. Tämä tilanne edellyttää farmakokineettisten tutkimusten vaatimusten tiukentamista ja laajentamista. Käsitellään parametrien erojen vähentämistä 10-15 prosenttiin, mikä vähentää sellaisten lääkkeiden määrää, joiden farmakokineettiset parametrit ovat rajalliset.

Toinen rajoitus asettaa bioekvivalenssitestitulosten käytölle lääkkeitä (sertraliini, fluoksetiini, klooripromatsiini, klotsapiini), joiden farmakokineettiset parametrit vaihtelevat merkittävästi, mikä riippuu erityisesti lääkeaineenvaihduntaprosessien monimutkaisuudesta (sytokromijärjestelmä, useita erittymisreittejä jne.). Tällainen vaihtelu voi olla luonteeltaan "yksilönsisäistä". Yhdessä tapauksessa se liittyy esimerkiksi sytokromien geneettiseen polymorfismiin, jota havaitaan eri populaatiopopulaatioissa, toisaalta näiden entsyymien toimintatilaan, joka muuttuu samassa henkilössä erilaisten ulkoisten tekijöiden vaikutuksesta. tekijät (esimerkiksi greippimehun käyttö). Siksi pienelle vapaaehtoisten ryhmälle, jotka nauttivat samankaltaista ruokavaliota, tehdyn bioekvivalenssitestin tulokset eivät välttämättä päde todellisiin kliinisiin tiloihin.

On myös kriittisesti havaittu taipumus käyttää singleä päivittäinen annos huumeita.

Tiedetään, että monia lääkkeitä (amiodaroni, digitalis-valmisteet, psykotrooppiset lääkkeet) määrätään toistuvasti tietyn ajan kuluessa, ja kliinisen vaikutuksen saavuttamiseksi on saavutettava vakaa (terapeuttinen) lääkkeen pitoisuus veriplasmaa ja/tai kudosta, joka voi olla merkittävästi suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä bioekvivalenssitutkimuksissa käytetty.

On myös pidettävä mielessä, että todellisuudessa hoitokäytäntö potilaat käyttävät geneerisiä lääkkeitä pitkään eri ikäisiä, sukupuoli, ruumiinpaino, kärsivät usein komorbidista (samanaikaisesta) patologiasta. Tällaisessa tilanteessa merkki- ja geneeristen lääkkeiden farmakokineettiset ominaisuudet voivat vaihdella merkittävästi niiden välisten pientenkin kemiallisten erojen vuoksi. Patologia saa tietyn arvon Ruoansulatuskanava. Tätä sairautta sairastavilla potilailla on monimutkainen mekanismi lääkkeen imeytyminen heikkenee helposti. Samaan aikaan pienetkin erot merkki- ja geneeristen lääkkeiden kemiallisessa koostumuksessa voivat johtaa niiden bioekvivalenssin rikkomiseen.

Erityisesti voi syntyä tilanne, jossa geneerisessä lääkkeessä käytettävät inertit formulaatiot (täyteaineet) kerta-annoksena määrättäessä, vaikuttamatta lääkkeiden imeytymiseen, jakautumiseen ja aineenvaihduntaan, voivat pitkäaikaisessa käytössä vaikuttaa maha-suolikanavan, maksan tai maksan toimintatilaan. munuaisissa siten, että lääkkeiden farmakokineettinen vastaavuus heikkenee merkittävästi.

Esimerkkinä voidaan mainita erilaisia ​​alkuperäisten ja geneeristen nicergoliinivalmisteiden apuaineiden koostumuksia, joita käyttävät laajalti eri-ikäiset potilaat, mukaan lukien iäkkäät potilaat, jotka usein kärsivät monenlaisista sairauksista. samanaikaiset sairaudet sisäelimet.

Samanaikaisen somaattisen patologian esiintymiseen liittyy myös toinen ongelma, joka vaikeuttaa merkittävästi bioekvivalenssitestin tulosten kliinistä käyttöä. Toisin kuin terveet vapaaehtoiset, potilaat, joilla on samanaikainen sairaus, joutuvat usein ottamaan erilaisia ​​somatotrooppisia lääkkeitä, erityisesti sellaisia, jotka lisäävät tai vähentävät peristaltiikkaa, mikä vaikuttaa lääkkeen tuhoutumiseen suolistossa. On mahdollista, että tämä vaikutus johtuu olemassa olevista, vaikkakin vähäisistä eroista kemiallinen koostumus alkuperäiset ja geneeriset lääkkeet voivat olla epäselviä. Näin ollen syntyy ehtoja näiden lääkkeiden bioekvivalenssin muuttamiselle.

Käsitellyt vastaväitteet eivät ole pelkästään teoreettisia pohdintoja. Asiaan liittyvissä julkaisuissa on paljon tietoa eri lääkkeiden bioekvivalenssin uudelleentarkastelun tuloksista. Nämä tiedot osoittavat, että merkittävä osa geneerisista lääkkeistä epäonnistuu tällaisessa testauksessa. Joten pidettiin Isossa-Britanniassa vuosina 1995-1996. 2427 geneerisen lääkkeen analyysissä havaittiin 228 merkittävää eroa. Yhtä huomiota herättäviä tietoja saatiin Yhdysvalloissa. FDA on havainnut, että jopa 20 % maassa saatavilla olevista merkki- ja geneerisistä lääkkeistä ei ole bioekvivalentteja eikä niitä siksi voida käyttää keskenään.

Esimerkkejä enalapriilivalmisteiden kliinisestä epävastaavuudesta annetaan. On osoitettu, että kliininen teho tavoite verenpaineen saavuttamisessa potilailla, joilla on hypertensio 4 tunnettujen valmistajien geneerinen enalapriili oli alhaisempi kuin alkuperäisen lääkkeen (Renitec, MSD). Tutkitut geneeriset lääkkeet vastasivat farmakokineettisesti Renitecia. Saatujen tulosten perusteella kirjoittajat päättelivät, että geneeristen enalapriilivalmisteiden terapeuttinen vastaavuus ei ole sama.

Alkuperäisen indapamidin (Arifon, Servier) ja sen geneeristen lääkkeiden terapeuttisen epäekvivalenssin potilailla, joilla on hypertensio, on raportoinut V.I. Petrov et ai. , kun taas verrattujen lääkkeiden farmakokineettiset profiilit olivat samat.

Erityisen tärkeää on geneeristen lääkkeiden vastaavuus mikrobilääkkeille, sillä alhainen antimikrobinen aktiivisuus voi johtaa hoidon kliinisen tehokkuuden heikkenemiseen, mikä on erityisen tärkeää vakavasti sairaiden potilaiden hoidossa, ja resistenttien mikrobimuotojen nopeaan leviämiseen. Tuore tutkimus alkuperäisen flukonatsolin (Diflucan, Pfizer) ja geneeristen lääkkeiden mykologisesta aktiivisuudesta osoitti, että geneeristen lääkkeiden vaikutus monenlaisia Candida-suvun sienten määrä on 2 kertaa pienempi kuin Diflucanin. Samaan aikaan geneeriset lääkkeet olivat biologisesti samanarvoisia alkuperäisen lääkkeen kanssa.

Yksi julkaisuista sisältää tietoja vertailevasta analyysistä Abbottin valmistaman alkuperäisen klaritromysiinin ja sen 40 geneerisen lääkkeen laadusta 13 Aasian ja Latinalaisen Amerikan maasta. Kävi ilmi, että 8 valmisteessa vaikuttavan aineen pitoisuus ei vastannut kehittäjäyhtiön vaatimuksia, 28 geneerisessä lääkkeessä liukenemisen yhteydessä vapautuneen vaikuttavan aineen määrä oli merkittävästi pienempi kuin alkuperäisessä, vaikka niissä kaikissa oli sopiva erittely. 24 40 tuotteesta ylitti Abbottin suositteleman 3 %:n rajan kontaminanteille.

Neljässä toistetussa kefotaksiimivalmisteessa kiinteiden hiukkasten määrä kasvoi 10 kertaa alkuperäiseen lääkkeeseen verrattuna (Klaforan, Hoechst). Nämä geneeristen valmisteiden sisältämät hiukkaset voivat häiritä mikroverenkiertoa iskeemisissä kudoksissa ja edistää hengitysvaikeusoireyhtymän ja monielinten vajaatoiminnan kehittymistä vaikeilla potilailla.

Kirjallisuudessa esitetään tuotemerkin ja geneerisen klotsapiinin (Clozaril, Novartis Pharmaceuticals ja clozapine, Zenith Goldline Pharmaceuticals) vertailun tulokset. Tutkimuksen aikana havaittiin, että näiden psykotrooppisten lääkkeiden välinen ero farmakokineettisten parametrien suhteen havaitaan 40 %:lla skitsofreniaa sairastavista potilaista.

Bioekvivalenssissa oli merkittäviä eroja merkkilääkkeiden amitriptyliinihydrokloridin, nortriptyliinihydrokloridin, desipramiinin, trimipramiinimaleaatin ja niiden geneeristen lääkkeiden välillä.

Yli 100 tutkimusta on tehty fenytoiinin eri geneeristen lääkkeiden bioekvivalenssista. valproiinihappo, joka paljasti merkittäviä eroja alkuperäisten ja geneeristen lääkkeiden farmakokineettisissä parametreissa.

Terapeuttisesta vastaavuudesta puhuttaessa on mainittava R. Mofsenin et al.:n tutkimus, jossa kuvataan 7 epäonnistunutta korvaamistapausta potilailla, joilla on vakaa henkinen tila, jotka olivat psyko-neurologisessa sisäoppilaitoksessa, nimittivät klotsapiinia sen geneeriseksi tuotteeksi. Korostetaan, että määritelty terapiamuutos tuli apteekista yllättäen, eivätkä lääkärit tai laitoksen hoitohenkilökunta tienneet siitä. Heille se oli täydellinen yllätys potilaiden psykoottisten häiriöiden uudelleen alkamisesta, joiden vakavuus viidellä tapauksesta 7:stä vaati kiireelliset toimenpiteet potilaiden siirtämiseksi psykiatriseen sairaalaan. Samanlainen tapaus on raportoitu vaihdettaessa tuotenimestä paroksetiini (Paxil) sen geneeriseen versioon.

Äskettäisessä tutkimuksessa, johon osallistui 301 Yhdysvalloissa työskentelevää neurologia, 204 (67,8 %) heistä koki kohtausten uusiutumisen ja 168 (55,8 %) ilmoitti sivuvaikutusten lisääntymisestä vaihdettaessa tuotenimestä epilepsialääkkeitä geneerisiin lääkkeisiin.

Kuvaamme 11 tapausta, joissa merkkilamotrigiinin korvaamisen rinnakkaisvalmisteilla epilepsiakohtausten hallinta menetettiin.

Näiden tutkimusten tuloksena useat maat, mukaan lukien Norja, ovat tehneet päätöksiä, joilla rajoitetaan potilaiden siirtymistä merkkilääkkeistä geneerisiin lääkkeisiin, eikä Saksassa tätä menettelyä suositella ollenkaan.

Useat kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että kun vaihdetaan tuotenimestä karbamatsepiinista geneeriseen karbamatsepiiniin, kohtaukset toistuvat äkillisesti.

Toisessa artikkelissa, joka julkaistiin American Journal of Cardiology -lehdessä toukokuussa 2000, 64 sähköfysiologisen asiantuntijan, North American Society for Electrophysiology Stimulationin jäsenen, mielipiteet ovat raportoineet 32 ​​tapauksesta toistuvista rytmihäiriöistä (kammiovärinä, kammiotakykardia, eteisvärinä ja eteisvärinä). takykardia) korvattaessa sydämen rytmihäiriölääke amiodaroni (Cordaron, Sanofi-Synthelabo) sen geneerisillä lääkkeillä.

On huomattava, että alkuperäisten ja geneeristen lääkkeiden terapeuttisesta vastaavuudesta on myös julkaisuja. Yhdessä satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa tutkittiin kahta rinnakkaista ryhmää kroonista skitsofreniaa sairastavia avopotilaita, joita hoidettiin tuotenimellä flufenatsiinidekanoaatilla. Ensimmäinen ryhmä vaihdettiin geneeriseen, toinen ryhmä jätettiin alkuperäiseen lääkkeeseen. 12 viikon kuluttua tilassa ei ollut merkittävää muutosta kummassakaan ryhmässä, mikä määritettiin erityisellä positiivisen ja negatiivisen oireyhtymän asteikolla.

Kroonisista sairauksista puhuttaessa on huomattava, että monilla niistä on taipumus uusiutua. Tämän vuoksi nykyaikaiset suositukset mahdollistavat pitkäaikaisen ylläpitohoidon ja hoidon lopettamisen. Käytännössä on usein tilanne, jossa hoidon lopettaminen, joka useimmiten tehdään sairaalassa, suoritetaan alkuperäisellä lääkkeellä. Tulevaisuudessa, kun potilas on kotiutettu, tämä lääke korvataan usein "taloudellisista" syistä sen geneerisellä lääkkeellä. Edellä esitetyn tiedon valossa on ilmeistä, että kyseinen korvaaminen on mahdollista vain, jos luotetaan alkuperäisten ja geneeristen lääkkeiden farmaseuttiseen, farmakokineettiseen ja terapeuttiseen vastaavuuteen.

On raportoitu, että geneeristen lääkkeiden tuominen lääkemarkkinoille ei aina johda suorien terveydenhuollon kustannusten alenemiseen. Tuore kanadalainen tutkimus analysoi, että 11 %:n ero relapsien esiintymistiheyksissä geneerisen ja tuotenimellisen klotsapiinin välillä tekee tyhjäksi geneerisen klotsapiinin kustannusedun. Samanlaisia ​​tietoja saatiin epilepsialääkkeistä.

Yllä olevat tiedot, kuten monet muut, Venäjän federaation terveysministeriön päällikköfarmakologin, professori Yu.B. Belousov, hälvennä myytti geneeristen lääkkeiden halvuudesta, koska niiden käyttökustannukset ovat paljon korkeammat kuin käytettäessä alkuperäisiä lääkkeitä. Vastoin yleistä käsitystä, jonka mukaan geneeriset lääkkeet vähentävät hoitokustannuksia, edistävät kilpailua ja alentavat merkkilääkkeiden hintoja ja ovat jopa yksi tapa ottaa kustannustehokkaita lääketieteellisiä tekniikoita kliiniseen käytäntöön, jotkut viimeaikaiset tutkimukset viittaavat toisin.

Tiedemies uskoo, että siirtyminen edullisista geneerisistä alkuperäislääkkeisiin on hyödyllistä sekä potilaille että koko yhteiskunnalle. Hän uskoo, ettei ole hyväksyttävää siirtää alkuperäisistä lääkkeistä saatuja teho- ja turvallisuustietoja niiden kopioihin. Ainoastaan ​​täydellisen tiedon saatavuus GMP-vaatimusten noudattamisesta geneerisen lääkkeen tuotannossa, sen farmakokineettisestä ja terapeuttisesta vastaavuudesta alkuperäiseen lääkkeeseen verrattuna tekee kohtuulliseksi etsiä geneerisen lääkkeen farmakotaloudellisia etuja. Muuten muodollisesti edulliset hintaindikaattorit voivat muodostua valtaviksi lisäkustannuksiksi esimerkiksi ei-toivottujen hoitoon sivuvaikutukset. Yu.B. Belousova, Venäjän federaatiossa kehittynyt käytäntö, joka mahdollistaa lääketieteellinen sovellus Pelkästään bioekvivalenssitietoihin perustuva yleinen on virheellinen. Terapeuttisen vastaavuuden määrittämiseksi on tarpeen suorittaa sekä rajoitettu että suuri kliininen tutkimus geneerisen lääkkeen tehokkuus tietyssä sairaudessa, alkuperäisten ja jäljennettyjen lääkkeiden tehokkuuden vertailu selkeitä päätepisteitä käyttäen. Terapeuttisella vastaavuudella tarkoitetaan myös geneeristen lääkevalmisteiden turvallisuusprofiilitutkimusten järjestämistä intensiivisellä seurannalla viiden vuoden ajan haittavaikutusten rekisteröinnin jälkeen.

Alkuperäiset lääkkeet tulevat luonnollisesti aina vastustamaan geneerisiä lääkkeitä, mutta niiden kilpailun lääkemarkkinoilla tulee perustua sekä alkuperäisten että geneeristen lääkkeiden valmistuksen laatuvaatimusten tiukkaan noudattamiseen, bioekvivalenssianalyysien tuloksiin sekä kliinisiin lääkkeisiin. kokeilutiedot. Sen vuoksi geneeristen lääkkeiden laajan käytön kliinisessä käytännössä tulisi perustua lääkäreiden saatavilla oleviin selkeisiin indikaatioihin niiden farmaseuttisesta, farmakokineettisestä ja ennen kaikkea terapeuttisesta vastaavuudesta alkuperäisiin lääkkeisiin nähden.

Viiteluettelo on toimituksessa

Farmaseuttinen vastaavuus

Lääkkeet ovat farmaseuttisesti vastaavia, jos ne sisältävät samoja vaikuttavia aineita samassa määrässä ja samassa annostusmuodossa, täyttävät samojen tai vastaavien standardien vaatimukset ja ovat teholtaan tai vaikuttavien aineiden pitoisuudeltaan identtisiä. Usein, huolimatta samasta vaikuttavan aineen sisällöstä, geneerinen lääke eroaa alkuperäisestä apuaineiden koostumuksessa.

Alkuperäisen lääkkeen Vigamox ja geneerisen Moxicinin koostumus 5 ml:ssa liuosta

• Vigamox (28)
• Moksisiini (29)

Vaikuttava aine oksifloksasiinihydrokloridi 0,02725 g moksifloksasiinihydrokloridi 0,02725 g

säilöntäaine bentsalkoniumkloridi

Muut apuaineet natriumkloridi natriumkloridi

boorihappo

kloorivetyhappoa ja/tai natriumhydroksidia (pH:n säätöön)

injektionesteisiin käytettävä vesi

Yleinen moksifloksasiinihydrokloridi sisältää säilöntäainetta, alkuperäinen lääke Vigamox ei sisällä säilöntäainetta.

Bioekvivalenssi

Kahden lääkevalmisteen katsotaan olevan bioekvivalentti, jos ne ovat farmaseuttisesti vastaavia, niillä on sama hyötyosuus ja jos ne ovat samalla annoksella samanlaisia, jotta ne tarjoavat riittävän tehon ja turvallisuuden. Biologisella hyötyosuudella tarkoitetaan lääkkeen aktiivisen aineosan tai aktiivisen komponentin imeytymisnopeutta ja -osuutta, joka alkaa vaikuttaa antohetkellä.

Pohjimmiltaan bioekvivalenssi on alkuperäisen ja geneerisen aineen imeytymisnopeuden ja -asteen vastaavuus samoilla annoksilla mitattuna kehon nesteiden ja kudosten pitoisuuksista. Vertailevan bioekvivalenssitutkimuksen tulosten luotettavuus riippuu suurelta osin hoitomyöntyvyydestä (GMP - hyvä kliininen käytäntö), ja sen tulee olla riippumaton, monikeskus, satunnaistettu, kontrolloitu, pitkäaikainen.

Jos geneerinen lääke on hyväksytty käytettäväksi muissa maissa, se rekisteröidään Venäjän federaatiossa yksinkertaistetun järjestelmän mukaisesti (ilman bioekvivalenssin määrittämistä). Kun rekisteröimme ulkomaisia ​​geneerisiä lääkkeitä Venäjän federaatiossa, luotamme suurelta osin lääkeyhtiöiden toimittamiin asiakirjoihin. Tällainen "uskous" on joissain tapauksissa kallista potilaille, koska. geneeriset lääkkeet eivät välttämättä vastaa alkuperäistä lääkettä farmakokineettisiltä ominaisuuksiltaan. Esimerkkinä geneeristen lääkkeiden ja alkuperäisen klaritromysiinin bioekvivalenssin kontrollitarkastuksesta C.N. Nightingale ym. vertasivat alkuperäistä 40 kopion klaritromysiinituotetta bioekvivalenssiin USP-standardien avulla. Tutkimus osoitti, että 70 % geneerisistä lääkkeistä liukenee paljon hitaammin kuin alkuperäinen lääke, mikä on ratkaisevaa niiden imeytymisen kannalta. 80 % geneerisista lääkkeistä eroaa alkuperäisestä vaikuttavan aineen määrän suhteen yhdessä tuoteyksikössä. Epäpuhtauksien määrä, jotka eivät liity aktiiviseen aineosaan, on useimmissa näytteissä suurempi kuin alkuperäisessä. "Parhaassa" yleisessä ne olivat 2%, "pahimmassa" - 32%. Epäpuhtauksien läsnäolo määritti haittavaikutusten vakavuuden.

Silmälääkärit kohtaavat samanlaisen tilanteen. Congdon N.G. et al (2001) totesi satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen tulosten perusteella sidekalvon ja sarveiskalvon ärsytystapausten vallitsevan yleisen NSAID:n - diklofenaakin - paikallisen käytön yhteydessä verrattuna potilaisiin, jotka saivat merkkilääkettä. .

Lainausta varten: Meredith P.A. Alkuperäisen vaihto lääkkeitä geneeriset lääkkeet: amlodipiinin eri suolojen bioekvivalenssi ja terapeuttinen vastaavuus // RMJ. 2009. Nro 18. S. 1150

Määritelmän mukaan geneerinen on lääkevalmiste, jonka vaikuttavan aineen määrääminen ei ole patentin ja/tai yksinoikeuden suojaamaa. Innovatiivisen tuotemerkin ja geneerisen tuotteen vaihdettavuuden vahvistamiseksi on tarpeen määrittää niiden bioekvivalenssi. Lääkemarkkinoilla geneeriset lääkkeet ovat melko kilpailukykyisiä. Mutta vaikka bioekvivalenssi otettaisiin huomioon, nämä aineet voivat erota rekisteröidyistä lääkkeistä, ja niiden käyttöön liittyy useita mahdollisesti merkittäviä näkökohtia. Seuraavassa katsauksessa esitetään tietoja geneeristen ja patentoitujen kaavojen hypoteettisista eroista ja niiden vaikutuksista kliiniseen käytäntöön. Antagonistia pidetään esimerkkinä kalsiumkanavat Amlodipiini on sydän- ja verisuonitautien, kuten kohonneen verenpaineen ja angina pectoriksen, hoitoon tarkoitettu lääke, jota käytetään kahden suolan muodossa: besilaatin (Norvasc, Istin ja Amlor *) ja maleaatin (jotkut geneeriset lääkkeet).
menetelmät
Tieteellisen tiedon Med-line ja EMBASE kirjallisuustietokannoista tehtiin elokuussa 2008 ilman julkaisuajankohtaa koskevia rajoituksia. Hakuparametrit olivat kokotekstiartikkeleita aiheesta Englannin kieli sisältää sekä avainsanoja (amlodipiini, hyötyosuus, stabiilius, toksisuus, geneeriset lääkkeet, terapeuttinen vastaavuus) että tekstistä riippumattomia termejä (amlodipiinibesylaatti, amlodipiinimaleaatti, ekvivalenssi, ohjeet, suolat). Lisäksi bibliografia analysoitiin lähdeluettelon mukaan. "Bioekvivalenssin" ja "terapeuttisen vastaavuuden" haun tuloksia ei pidetty perusteena järjestelmälliselle tarkastelulle. Alla olevaa katsausta voidaan kuitenkin edelleen pitää systemaattisena, koska se sisältää kaikki saatavilla olevat tieteelliset tiedot amlodipiinimaleaatista (tietyin rajoituksin). Tietoja tarjotaan myös johtavilta eurooppalaisilta ja amerikkalaisilta verkkosivustoilta, jotka on omistettu tälle ongelmalle.
Käsitteiden terminologia
"vastaavuus" ja "samankaltaisuus"
Joistakin sanamuotoeroista huolimatta sekä Euroopan lääkeviraston (EAMA) että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) asiantuntijat määrittelevät käsitteet "farmaseuttinen vaihtoehto" ja "farmaseuttinen vastaavuus" samalla tavalla (taulukko 1). Geneerisillä lääkkeillä - vaihtoehtoisilla tai vastaavilla - on sama vaikuttavien aineiden koostumus kuin alkuperäislääkkeellä. Ne voivat kuitenkin poiketa siitä muodon, koon, värin, lovien (merkkien) muodoltaan tasaisella pinnalla, vapautumismekanismilla (välitön, modifioitu jne.), täyteaineilla (värit, hajusteet, säilöntäaineet, sideaineet, täyteaineet, voiteluaineet, hajoamisaineet jne.) valmistustavan, viimeisen käyttöpäivän, pakkaustyypin ja tietyin rajoituksin merkintöjen mukaan. Erilaiset apuaineiden koostumukset ovat sallittuja, joiden oletetaan olevan inerttejä, mutta geneerisessä lääkkeessä tulisi kuitenkin olla sama aktiivisten ja apukomponenttien suhde kuin alkuperäisessä lääkkeessä.
Määritelmän mukaan bioekvivalenssi tarkoittaa sitä, että lääkkeiden välillä ei ole merkittävää eroa imeytymisnopeuden ja -asteen (eli biologisen hyötyosuuden) suhteen, kun niitä käytetään samassa mooliannoksessa (taulukko 1). Bioekvivalentteja lääkkeitä pidetään "oleellisesti homogeenisina", kuten FDA tunnustaa. Niillä "on sama laadullinen ja määrällinen koostumus (eli vaikuttavien vaikuttavien aineiden pitoisuus), annostusmuoto ja ne ovat biologisesti samanarvoisia siinä määrin kuin tieteellinen tutkimus ei ole todistettu, että reseptilääke eroaisi alkuperäisestä tehokkuutensa ja turvallisuutensa puolesta. Paradoksaalista kyllä, EALS:n ohjeissa (taulukko 1) on kaksi tulkintaa terapeuttisesta vastaavuudesta: farmaseuttisesti vastaavia lääkkeitä pidetään terapeuttisesti vastaavina, jos bioekvivalenssi on todistettu, mutta farmaseuttisesti vaihtoehtoisten lääkkeiden tapauksessa voidaan suorittaa lisäkliinisiä (esi)tutkimuksia. tarvittavat tiedot, joiden avulla voimme puhua niiden terapeuttisesta vastaavuudesta.
Kaikki nämä ehdot näkyvät geneeristen lääkkeiden käyttöä koskevissa laillisissa vaatimuksissa. Jos puhumme farmaseuttisesti vastaavista lääkkeistä, niin niitä voidaan soveltaa uusien lääkkeiden rekisteröintimenettelyyn (ANDA) . Hakiessaan ANDA:ta sponsorin on esitettävä todisteet farmaseuttisesti vastaavan geneerisen ja patentoidun tuotteen bioekvivalenssista (kuva 1), joka määritellään terapeuttisesti vastaavaksi. Toisin kuin hakemus uusi lääke(NDA), jonka jättäminen asettaa korkeat laatuvaatimukset, ANDA:n tapauksessa kliinisestä turvallisuudesta ja tehokkuudesta ei tarvitse toimittaa tietoja (kuva 1) .
Arviointi ja kriteerit
bioekvivalenssi
Huolimatta siitä, että sisään eri maat Bioekvivalenssin arvioinnissa käytetään erilaisia ​​menetelmiä, Maailman terveysjärjestön (WHO) ohjeistus antaa yleissuosituksen - ottaa poikkileikkaustutkimukseen vähintään 12 kliinisesti tervettä aikuista, 18-55-vuotiasta ja normaalipainoista vapaaehtoista. Käytännössä bioekvivalenssia tutkitaan satunnaistetuissa kaksivaiheisissa crossover-tutkimuksissa 18-24 kliinisesti terveen ja suhteellisen nuoren vapaaehtoisen ryhmissä. Yleensä geneeristä tai alkuperäistä lääkettä otetaan kerta-annos normaaleissa olosuhteissa (ottaen huomioon ravinnon luonne, kulutetun nesteen määrä, fyysisen aktiivisuuden taso ja lääkkeen ottoaika). Aiheiden välisen vaihtelun minimoimiseksi muodostetaan vakionäytteitä ja käytetään standardoituja protokollia, minkä seurauksena kaikki tilastollisesti hyväksyttävän alueen ylittävät poikkeamat voidaan katsoa johtuvan reseptien eroista, ei reseptien yksittäisistä ominaisuuksista. aiheita. Lisäksi saadut tiedot viittaavat siihen, että aktiivisen komponentin systeemisen vapautumisen arviointi on herkempää, jos tutkimukset suoritetaan yhdellä annoksella useiden annosten sijaan. Koska ruuan ja suun kautta otettavien lääkkeiden samanaikainen nauttiminen voi vaikuttaa bioekvivalenssiin, on suositeltavaa (pitkävaikutteisten lääkkeiden tapauksessa) tai jopa pakollista (jos lääkkeen ja elintarvikkeen aineosien yhteisvaikutus on) lisätutkimuksia ainesosista, jotka vaikuttavat nostaa standardoitua ruokasarjaa.
Lääkkeiden farmakokineettiset vaikutukset arvioidaan ja analysoidaan tilastollisesti sellaisilla parametreilla kuin plasmakonsentraatio-aikakäyrän alla oleva pinta-ala (AUC) ja plasman maksimipitoisuus (Cmax). Nämä indikaattorit mahdollistavat lääkkeen imeytymisasteen ja -nopeuden (eli biologisen hyötyosuuden) ja altistumisen, lopullisen puoliintumisajan (t 1/2), eliminaationopeusvakion (λ Z) ja - tietyissä olosuhteissa tarkimman määrityksen. - virtsan erittymisnopeus (AS). Bioekvivalenssia voidaan harkita, jos geneerisen/alkuperäisen lääkkeen suhteen AUC:n ja Cmax:n 90 %:n luottamusväli (CI) on välillä 0,80–1,25. Koska tiedot otetaan logaritmisesti vertailua varten, on olemassa epäsymmetria, jota kutsutaan -20%/+25% -säännöksi. Kuitenkin kriittisen annoksen omaaville lääkkeille, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (eli pieni ero pienimmän tehokkaan pitoisuuden ja pienimmän toksisen pitoisuuden välillä) - immunosuppressantit, epilepsialääkkeet, sydämen glykosidit (digoksiini), antikoagulantit (varfariini) - rajat nämä arvot pienenevät. Tämä johtuu siitä, että jopa suhteellisen pienet vaihtelut järjestelmän tasolla lääkeaineita voivat aiheuttaa huomattavan muutoksen farmakodynamiikassa, nimittäin niiden tehokkuudessa tai esiintymistiheydessä sivuvaikutukset. Kun kyseessä ovat lääkkeet, joilla on suuri yksilönsisäinen vaihtelu (>30 %) ja vähäinen toksisuus, kun Cmax saavutetaan, EALS (mutta ei FDA) sallii 90 %:n CI Cmax:n pidentämisen arvoon 0,75-1,33. Tarve arvioida tmax bioekvivalenssin määrittämiseksi määräytyy voimassa olevissa laeissa. Tämä johtuu osittain yhtenäisten tilastollisten menetelmien puuttumisesta tmax:n analysoimiseksi – arvo, joka (toisin kuin jatkuvat muuttujat AUC ja Cmax) on diskreetti ja riippuu protokollassa määritellystä näytteenottosuunnitelmasta. Näin ollen toisin kuin FDA, EALS edellyttää tmax-arvon määrittämistä vain, jos on kliinisesti merkittäviä viitteitä nopeasta vapautumisesta/vaikutuksen alkamisesta tai jos ilmenee merkkejä sivuvaikutuksista.
Erot aiheesta
vaihdettavuus
EALS ei anna selkeitä suosituksia bioekvivalenttien lääkkeiden vaihtokelpoisuudesta. FDA:n mukaan Yhdysvalloissa noin 20 % geneerisista lääkkeistä ei ole rekisteröityjen tuotemerkkien bioekvivalentteja, joten näitä lääkkeitä ei voida pitää keskenään vaihtokelpoisina. Mutta paradoksaalista kyllä, FDA:n asiantuntijat huomauttavat, ettei ole dokumentoitua näyttöä siitä, että tietty geneerinen lääke ei voi korvata vastaavaa patentoitua alkuperäislääkettä. Lääkäreiden ei siis tarvitse huolehtia, jos potilas kieltäytyy alkuperäisestä lääkkeestä ja siirtyy geneeriseen lääkkeeseen (tai vaihtuu geneerisestä lääkkeestä toiseen).
Ottaen kuitenkin huomioon erot bioekvivalenssin terminologiassa ja lähestymistapoissa sen arviointiin sekä terapeuttisen vastaavuuden kriteereihin (joka herättää kysymyksen lääkkeen terapeuttisesta tehosta), näyttää tarkoituksenmukaiselta tarkastella erilaisia ​​vaihdettavuuden näkökohtia.
Tutkimustodisteet
bioekvivalenssi
Pääsääntöisesti terveydenhuollon organisaatiot käyttävät bioekvivalenssitutkimusten tuloksia sääntelyn kehittämiseen, mutta niitä julkaistaan ​​erittäin harvoin. Yleensä nämä tiedot ovat vapaasti saatavilla asiaankuuluvilla verkkosivustoilla tai ne voidaan saada Freedom of Information Actin kautta (jos se on amerikkalaista tutkimustietoa), mutta osittain rajoitettu pääsy estää silti niiden helpon analysoinnin ja todentamisen yleisen tiedeyhteisön toimesta.
Tiettyjen lääkkeiden bioekvivalenssia koskevat päätelmät perustuvat pääosin kliinisesti terveillä vapaaehtoisilla suoritettujen suhteellisen pienten kiinteäannoksisten tutkimusten tuloksiin. Siksi tällaisten tutkimusten aikana lääkkeiden tasapainopitoisuutta ei saavuteta. Mutta enemmistön tapauksessa krooniset sairaudet terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi on välttämätöntä paitsi saavuttaa tällainen lääkkeen pitoisuus, myös ylläpitää sitä pitkään. Jos potilas on ylläpitohoidossa, lääkkeen taso veressä on yleensä korkeampi kuin yhden annoksen (joskus useita kertoja) ottamisen jälkeen. Näin ollen kliinisesti terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa saadut tiedot eivät kuvasta kliinisessä käytännössä havaittuja todellisia tilanteita. Tämä voi aiheuttaa tiettyjä vaikeuksia, koska on mahdollista, että ylläpitohoidon aikana lääkkeen farmakokinetiikka muuttuu hypoteettisesti inerttien apuaineiden (täyteaineiden) ja epäpuhtauksien vaikutuksesta ja/tai aktiivisten metaboliittien kertymisen seurauksena. Lisäksi kliinisesti terveiden vapaaehtoisten homogeenisen ryhmän ja potilasotoksen ominaisuudet eroavat todennäköisesti toisistaan ​​(jälkimmäisessä tapauksessa kyseessä ovat iäkkäät ihmiset, joilla on erilaisia ​​liitännäissairauksia ja jotka käyttävät erilaisia ​​verenpainelääkkeitä ja/tai sepelvaltimotauti sydämet), joten tietoja ei voida ekstrapoloida. Lääkkeen farmakokinetiikka voi myös muuttua fysiologisten ikääntymisprosessien taustalla, johtuen vuorovaikutuksesta samanaikaisesti käytettyjen lääkkeiden kanssa ja/tai samanaikaisten sairauksien esiintymisen vuoksi. Siksi lääkeaineen vaikutusta terveeseen ihmiseen ei voida verrata saman lääkkeen vaikutuksiin päivittäisessä kliinisessä käytännössä. Tyypillisiä esimerkkejä ovat prokaiinihydrokloridi, jonka imeytymisaste kliinisesti terveillä henkilöillä ja potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti, on tilastollisesti merkitsevästi erilainen, ja geneerinen verapamiili, joka on bioekvivalentti alkuperäisen tuotteen kanssa vain nuorilla ja kliinisesti terveitä ihmisiä mutta ei iäkkäillä potilailla.
Edelleen arvostellaan myös ekvivalenssiarvoja välillä 0,8-1,25, koska teoriassa verrattujen lääkkeiden imeytymisnopeus ja/tai -aste voi itse asiassa poiketa 20 % (kuva 2). Lääkkeille, joilla on rekisteröity kauppanimi, standardit ovat paljon tiukemmat (5 %), ja lääkkeille, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, vaatimuksia yksinkertaistetaan. Pienet erot biologisessa hyötyosuudessa ovat tärkeitä, kun lääkeaine liukenee huonosti veteen, sillä on epälineaarinen kinetiikka ja/tai modifioitu vapautumisprofiili.
On olemassa perustavanlaatuisempi ongelma, joka liittyy siihen tosiasiaan, että todella bioekvivalenteilla lääkkeillä on sama vaikutus tiettyyn potilaaseen (eli ne ovat terapeuttisesti vastaavia). Käytännössä tätä ei kuitenkaan ole mahdollista määrittää, koska bioekvivalenssitutkimukset analysoivat geneeristen ja alkuperäisten tuotteiden keskiarvoja, mikä kuvastaa keskimääräistä vastaavuutta biologisen hyötyosuuden suhteen. Tämä ei kuitenkaan riitä arvioimaan huumeiden vaihtokelpoisuutta. Luotettavimpina voidaan pitää tuloksia, jotka on saatu muilla lähestymistavoilla - populaatiolla tai yksilöllä: niiden avulla voit arvioida paitsi keskimääräisen bioekvivalenssin myös biologisen hyötyosuuden jakautumisen tasa-arvoa koehenkilöiden sisällä ja välillä. Sääntelyviranomaiset eivät kuitenkaan salli vaihtoehtoisia lähestymistapoja, ja niiden toteuttaminen on sallittua vain erityistilanteissa.
Käsitteen sääntelynormit
"terapeuttinen vastaavuus"
Puhuttaessa terapeuttisesta vastaavuudesta, joka määritetään bioekvivalenssilla, on huomattava, että apuaineiden identiteetti ei ole ehdottoman välttämätön edellytys. Jälkimmäisen koostumuksella on kuitenkin tärkeä rooli vakauden ja ylläpidon varmistamisessa ulkomuoto tuote, ja siksi erot täyteainepitoisuuksissa voivat aiheuttaa eroja terapeuttista toimintaa ja turvallisuus/toleranssiprofiili. Lisäksi tablettimuotoisten lääkkeiden säilyvyys riippuu niiden valmistusprosessin ominaisuuksista (puristuspainetaso, pyörivien tai muiden koneiden käyttö jne.). Useimmissa bioekvivalenssitutkimuksissa näitä näkökohtia ei todennäköisesti oteta huomioon.
On hyvin tunnettua, että kaikki saman terapeuttisen luokan lääkkeet eivät ole keskenään vaihdettavissa hoitotuloksissa, ja tämä voi johtua useista tekijöistä. Yleiset ja alkuperäiset tuotteet eivät tässä tapauksessa ole poikkeus. Siten kaikki verenpainetta alentavat lääkkeet rekisteröidään sillä perusteella, että ne vähentävät valtimopaine(HELVETTI). Alentamalla verenpainetta tietyllä määrällä näillä lääkkeillä odotetaan olevan sama vaikutus kiinteisiin päätepisteisiin eli (ei) kuolemaan johtavan aivohalvauksen, sydäninfarktin tai sydämen vajaatoiminnan riskin vähentämiseen. Mutta jos geneerinen lääke sisältää esimerkiksi toisen vaikuttavan aineen suolan, tämä oletus ei välttämättä pidä paikkaansa. Lääkeaineiden vaihtokelpoisuuden toteamiseksi on siksi tarkoituksenmukaisempaa verrata niitä suoraan pitkällä aikavälillä ottaen huomioon tiettyjen kliinisten tapahtumien esiintymistiheys ensisijaisena päätepisteenä. Vaikka tämä ei koske kaikkia geneerisiä lääkkeitä, on korostettava, että ne eivät sovellu nykyaikaisiin suosituksiin, vaan biologisesti samankaltaisiin lääkkeisiin (eli biologisiin lääkkeisiin, geneerisiin lääkkeisiin ja bioteknologialla valmistettuihin lääkevalmisteisiin) liittyviin säännöksiin. Näitä aineita koskevien EALS-ohjeiden mukaan ne on testattava (pre)kliinisesti ennen kuin ne voidaan rekisteröidä lääkemarkkinoille.
Vaikuttavan aineen suola
keskeisenä tekijänä
EALA ja FDA pitävät patentoitujen lääkkeiden vaihtoehtoisia suoloja uutena kemialliset yhdisteet. Siitä huolimatta tällaisten lääkkeiden rekisteröintimenettely on yksinkertaistettu huomattavasti aiemman (kliinisen) kokemuksen vuoksi muiden suolojen käytöstä. Jos on luotettavasti osoitettu, että lääkkeen, joka sisältää erilaista suolaa, vaikuttavan aineen farmakokinetiikka, farmakodynamiikka ja/tai toksisuus ei muutu (ja nämä tekijät voivat vaikuttaa lääkkeen tehoon ja/tai turvallisuuteen), silloin sovelletaan lyhennettyä menettelyä hakemuksen jättämiseksi lomakkeella 505b (2) tai hybridi-NDA:ta.
Noin puolet terapeuttiseen käyttöön tarkoitettujen lääkkeiden vaikuttavista aineista on suoloja (eikä vapaita happoja tai emäksiä). Lääkevalmisteiden vaihtoehtoisten suolotyyppien synteesi on menetelmä niiden optimoimiseksi fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet- kuten liukoisuus, hygroskooppisuus, (termo)stabiilisuus, liukoisuus, juoksevuus, hajoamismekanismi - muuttamatta rakennetta. Mutta nämä samat ominaisuudet määräävät, missä määrin lääkeaine pysyy kehossa, ja siksi suolan muoto voi vaikuttaa sen biologisiin ominaisuuksiin (eli farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan), kliiniseen tehokkuuteen. Tällä hetkellä ei ole olemassa luotettavia menetelmiä, joiden avulla voitaisiin ennustaa tarkasti, kuinka suolatyypin muutos vaikuttaa vaikuttavan aineen tilaan.
Voidakseen hakea bioekvivalenssitietoja sisältävää ANDA-todistusta ja saada virallinen rekisteröinti lääkemarkkinoille ennen alkuperäisen tuotteen patentin umpeutumista, lääkeyritykset käyttävät usein muuntyyppisiä suoloja geneeristen lääkkeiden valmistuksessa. Tällaisia ​​geneerisiä lääkkeitä ei pitäisi automaattisesti pitää alkuperäisvalmisteen farmaseuttisena vastineena, vaan niitä on pidettävä farmaseuttisena vaihtoehtona, ts. vaikuttavan aineen kemiallinen johdannainen. Tästä seuraa loogisesti, että tällaisten geneeristen lääkkeiden terapeuttista vastaavuutta ei voida arvioida pelkästään bioekvivalenssitietojen perusteella, vaan tarvitaan prekliinisiä ja kliinisiä lisätutkimuksia, jotta ne voidaan ottaa laajasti käyttöön.
vaikutus imeytymiseen
suvaitsevaisuutta ja turvallisuutta
Toinen tekijä, joka vaikuttaa lääkkeen biologiseen hyötyosuuteen sen liukoisuuden muutoksista johtuen, on kiinteän tilan polymorfismi. Se määritellään aineen kyvyksi ylläpitää tiukasti järjestettyä konformaatiota ja/tai molekyylien järjestelyä kiteisessä tilassa.
Suolat eroavat vesiliukoisuudestaan ​​ja liukenemisnopeudestaan. Nämä ominaisuudet määräävät lääkkeen absorptioasteen in vivo ja siten sen farmakokinetiikan ja biologiset ominaisuudet. Tämä osoittaa jälleen kerran bioekvivalenssitutkimusten tarpeen, vaikka lääkkeiden siedettävyyttä ja turvallisuutta ei niissä aina huomioida. Esimerkiksi suolaa muodostavien aineiden konjugoidut kationit tai anionit voivat reagoida suolojen kanssa aiheuttaen siten toksisen vaikutuksen. Nämä tiedot saatiin prekliinisistä kokeista pravadoliinimaleaatilla, jonka nefrotoksisuuden on osoitettu johtuvan maleiinihapon muodostumisesta. Suolatyypin vaihtamisella voi olla muita arvaamattomia seurauksia. Joten ruoansulatuskanavan häiriöt joidenkin al-pre-nololin suolojen käytön taustalla, jotka havaittiin koe-eläimillä ruokatorven testissä, liittyy sen liukoisuuden lisääntymiseen. Lopulta niitä voidaan rikkoa lääkkeiden yhteisvaikutukset: havaitsi, että anestesia propoksifeenihydrokloridi epävakaa asetyylisalisyylihappo.
Vaikutus vakauteen
ja optimaalinen oikeinkirjoitus
Suolan hygroskooppisuus ja hydrofobisuus määräävät osittain lääkkeen vaikuttavan aineen stabiilisuuden, varsinkin jos se hydrolysoituu helposti. Jos suolan sulamispiste on alhainen, valmisteen plastinen muodonmuutos tapahtuu, mitä seuraa vaikuttavan aineen jähmettyminen tai aggregoituminen. Tämän seurauksena lääkkeen annostus lakkaa olemasta universaali, ja muut kiinteän annosmuodon ominaisuudet huononevat, mikä vaikuttaa negatiivisesti teolliseen tuotantoprosessiin.
Biologisesti aktiiviset epäpuhtaudet
Tietyn lääkkeen synteesin aikana tai sen epästabiiliudesta johtuvat kemialliset epäpuhtaudet voivat aiheuttaa myrkyllisiä vaikutuksia sitä käytettäessä. Siksi epäpuhtauspitoisuus ei saa ylittää ihmisissä käytettävien lääkkeiden rekisteröinnin teknisten vaatimusten harmonisointia käsittelevän kansainvälisen konferenssin säädösasiakirjoissa määrättyjä sallittuja rajoja.
Lääkkeen epästabiilisuus, joka johtuu suolan muodon muutoksesta, voidaan osoittaa käyttämällä amlodipiinimaleaatin esimerkkiä (kuvio 3). Toisin kuin besilaatti (kuva 3), maleaatti hajoaa, mikä johtaa kemiallisten epäpuhtauksien muodostumiseen. Yksi tällainen reaktio on amlodipiinin primaarisen amiiniryhmän lisääminen tyydyttymättömään maleiinihappoon. Tämä sivureaktio tapahtuu sekä lääkkeen vaikuttavan aineen suolan synteesivaiheessa että valmiiden tuotteiden tuotannon ja varastoinnin aikana. Tutkittaessa kokeellisten farmakologisten formulaatioiden stabiilisuutta havaittiin, että epäpuhtauspitoisuus voi olla 2 %. Ei ole selvää, onko tällä kliinistä merkitystä, mutta tiedetään varmasti, että näiden epäpuhtauksien biologinen aktiivisuus ei vastaa amlodipiinin ominaisuuksia. Puhdistettujen (>99 %) hajoamistuotteiden (100 nM) ligandi- ja entsyymianalyysin tulokset osoittavat monenlaisia niiden välittämät molekyyli- ja kudosvaikutukset, mukaan lukien eristetyn sydänlihaksen supistumisen huononeminen.
Lisäksi suoritettaessa korkean erotuskyvyn nestekromatografiaa amlodipiinimaleaatin koostumukselle havaittiin 6 tyyppistä epäpuhtautta, joiden määrä oli 0,43 - 1,42 %. Amlodipiinimaleaattitableteissa (mutta ei besylaattia) tunnistettiin kaksi pääasiallista hajoamistuotetta, mikä vahvistaa jälleen hypoteesin näiden lääkeyhdisteiden erilaisesta stabiilisuusprofiilista. Siten amlodipiinimaleaatin luontainen epästabiilisuus, joka aiheuttaa epäpuhtauksien ilmaantumista valmiiseen annosmuotoon (eli biologisesti aktiivisten hajoamistuotteiden), ei salli meidän puhua amlodipiinin maleiini- ja besylaattisuolojen vastaavuudesta.
Epäpuhtaudet ja hajoamistuotteet, jotka johtuvat aktiivisen komponentin suolamuodon muuttamisesta, voivat mahdollisesti aiheuttaa genotoksisia vaikutuksia. Äskettäin EALS:n kliininen lääkekomitea on antanut erilliset ohjeet genotoksisista epäpuhtauksista. Se esittää yleiskatsauksen ja käytännön neuvoja kuinka neutraloida sisältämien genotoksisten epäpuhtauksien vaikutus lääkkeet syntetisoidaan uusien tehoaineiden pohjalta. Tällaisia ​​ohjeita ei ole Yhdysvalloissa, Kanadassa ja Japanissa, eikä ratkaisua ole vielä löydetty.
Amlodipiinibesylaatti ja amlodipiinimaleaatti: lyhyt yhteenveto
Kliiniset tiedot amlodipiinibesilaatista
Amlodipiinin,tin, vaikutusmekanismi on rentouttaa verisuonen seinämän sileät lihassolut ja vähentää perifeeristä verisuonivastusta, mikä johtaa systeemisen verenpaineen laskuun. Koska se kykenee aiheuttamaan ääreis- ja sepelvaltimoiden laajentumista, se pysäyttää angina pectoriksen hyökkäyksen, joka johtuu osittain myös sydänlihaksen hapentarpeen vähenemisestä ja sepelvaltimoiden sävyn heikkenemisestä (eli niiden poistamisesta). kouristus). Kaikki tämä yhdessä määrää sepelvaltimoverenkierron palautumisen.
Vuonna 1992 Pfizer vapautunut amlodipiinibesylaatti tablettimuodossa otettavaksi 1 kerta päivässä (annos 2,5-5-10 mg), rekisteröimällä sen alle kauppanimet Norvask (USA ja suurin osa Euroopasta), Eastin (Iso-Britannia, Irlanti) ja Amlor (Belgia, Ranska). Käyttöaiheet amlodipiinin määräämiselle ovat hypertensio, krooninen stabiili angina ja vasospastinen angina (Prinzmetal tai variantti).
Amlodipiinin kliinistä profiilia on tutkittu aktiivisesti sekä sen kehitysvaiheessa että rekisteröinnin jälkeen. Häneen kiinnitettiin erityistä huomiota farmakologiset ominaisuudet, sekä pitkäaikaisen turvallisuuden ja tehon (kiinteiden päätepisteiden analyysin kanssa). Melkein kaikki tiedot amlodipiinin turvallisuudesta ja tehosta koskevat sen ei-sylaattisuolaa. Äskettäin valmistuneen meta-analyysin tulokset viittaavat siihen, että aivohalvauksen ehkäisykeinona yhtenä sydän-ja verisuonitaudit amlodipiinibesylaatti on tehokkaampi kuin muut verenpainelääkkeet ja lumelääke (riskisuhde 0,81<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipiinibesylaatti ja amlodipiinimaleaatti
Useimmissa Euroopan maissa amlodipiinin patentti päättyi vuonna 2004, USA:ssa sitä jatkettiin vuoteen 2007. Alkuperäisen patentoidun tuotemerkin lisäksi monissa Euroopan maissa (Saksa, Ruotsi, Iso-Britannia jne.), Afrikassa geneerinen Myös amlodipiinimaleaattia vaikuttavana aineena sisältäviä lääkkeitä on ilmestynyt. Vuodesta 2007 lähtien amlodipiinibesylaatin geneerisiä versioita on myös tullut saataville maailmanlaajuisesti.
Amlodipiini valmistettiin alun perin käyttämällä maleiinihapposuolaa, mutta siitä luovuttiin myöhemmin useista syistä, mukaan lukien lääkkeen luontainen epävakaus ja tablettien muovaukseen liittyvät ongelmat. On myös tarpeen ottaa huomioon tiedot maleiinihapon munuaistoksisesta vaikutuksesta jyrsijöille. Myöhemmin myrkyllisen vaikutuksen esiintyminen sekä maleiinihapossa että pravadoliinimaleaatissa vahvistettiin muissa tutkimuksissa (katso edellä). Näin ollen epäilykset kaupallisten amlodipiinimaleaatin formulaatioiden turvallisuudesta ihmisillä eivät ole perusteettomia, mikä johti useisiin kliinisiin tutkimuksiin ennen sen laajaa käyttöä käytännössä.
Vertaileva tutkimus amlodipiinimaleaatin bioekvivalenssista tehtiin vain muutaman tutkimuksen aikana, ja vain yhden tulokset julkaistiin. Julkisesti saatavilla olevat tiedot amlodipiinimaleaatin tehosta ja turvallisuudesta essentiaalisen verenpainetaudin hoidossa, mutta ei stabiilissa angina pectoriassa.
Amlodipiinimaleaatin (Omicron Pharma) kerta-annoksen bioekvivalenssia Norvasc/amlodipiinibesylaatin (Pfizer) kanssa tutkittiin 24 kliinisesti terveen vapaaehtoisen ryhmässä (ikä 24–45 vuotta) avoimessa, satunnaistetussa, kaksivaiheisessa ristikkäistutkimuksessa ryhmässä. 24 kliinisesti tervettä vapaaehtoista (ikä 24-45 vuotta). Koska näiden aineiden välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa AUC:n ja Cmax:n suhteen ja amlodipiinimaleaatin CI-rajat (taulukko 2) olivat EALS:n sallimissa rajoissa (Cmax 0,75-1,33), pääteltiin niiden bioekvivalenssista. . Ilmeisesti kliinisessä käytännössä molemmat suolat ovat keskenään vaihdettavissa, koska amlodipiinimaleaatin kinetiikka veriplasmassa määräytyy vain itse molekyylin ominaisuuksien perusteella. Yhdysvalloissa näitä annosmuotoja ei kuitenkaan pidetä keskenään vaihtokelpoisina, koska vaatimukset suuren vaihtelevuuden omaaville lääkkeille ovat täällä tiukemmat.
Koska amlodipiinin tasapainopitoisuuden veressä pitäisi olla paljon korkeampi ja verenpainetauti kehittyy usein vanhuksilla (on osoitettu, että tällaisilla ihmisillä amlodipiinin farmakokinetiikka muuttuu), on vahva argumentti amlodipiinin puolesta. on arvioitava bioekvivalenssi tutkimuksissa, joissa on mukana iäkkäitä potilaita määräämällä lääkkeitä useana annoksina.
Amlodipiinibesylaatin ja amlodipiinimaleaatin tehoa ja turvallisuutta analysoitiin kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa. Ensimmäinen suoritettiin 8 viikkoa Etelä-Koreassa (n=118), sen tarkoituksena oli vertailla Norvascia (Pfizer) ja amlodipiinimaleaattia (valmistaja tuntematon). Toinen tutkimus aloitettiin kaksoissokkoutettuna (3 kuukautta) ja jatkui sitten avoimena (6 kuukauden ajan); Puolalaiset tutkijat arvioivat Norvaskia (Pfizer) ja Tenoxia (Krka, Slovenia) 250 hengen ryhmässä. Molemmissa tutkimuksissa oli potilaita, joilla oli vaiheen 2–3 hypertensio. Aluksi kahdeksi viikoksi koehenkilöiden aiemmin ottamia lääkkeitä peruttiin, minkä jälkeen määrättiin amlodipiinibesylaattia tai amlodipiinimaleaattia annoksella 5-10 mg kerran päivässä. Korealaisen tutkimuksen tulosten mukaan ennalta määrätyn kriteerin (diastolisen verenpaineen muutos 4 mmHg) mukaan amlodipiinimaleaatin tehokkuus ei ylittänyt amlodipiinibesilaatin tehoa (kuva 4). Tämän arvon valinta oli kuitenkin mielivaltainen, eikä sitä tukeneet vakiintuneet sääntelynormit, ja saatavilla olevat epidemiologiset tiedot viittaavat siihen, että tällaiset diastolisen verenpaineen vaihtelut voivat vaikuttaa kardiovaskulaarisiin tuloksiin: jos otamme huomioon 61 kohorttitutkimuksen ja 147 satunnaistetun tutkimuksen tulokset. meta-analyysissä käy ilmi, että diastolinen verenpaine muuttuu 4 mm Hg. aiheuttaa eron sepelvaltimotaudin esiintymistiheydessä 20 % ja aivohalvaus - 29 %. Lisäksi amlodipiinibesylaattihoidon aikana hieman suurempi määrä potilaita onnistui pitämään verenpaineen hallinnassa verrattuna amlodipiinimaleaatin käyttöön (92 % ja 86 %, vastaavasti). Molempien lääkkeiden vertailukelpoisesta tehokkuudesta verenpainelääkkeinä tuli mahdolliseksi puhua 3 kuukauden jälkeen, jonka aikana tutkimus tehtiin Puolassa (kuva 4A). Vaikka viimeisen 6 kuukauden aikana verenpaine on noussut tilastollisesti merkitsevästi 0,9 mmHg. amlodipiinimaleaattiryhmässä (s<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Tilastollisesti merkitsevän eron puuttuminen molempien tutkimusten tuloksista sai niiden kirjoittajat päättelemään, että amlodipiinimaleaattia voidaan pitää vaihtoehtona amlodipiinibesisaatille. Ei kuitenkaan pidä tehdä hätiköityjä yleistyksiä ja väittää, että nämä lääkkeet ovat keskenään vaihdettavissa, koska näissä tutkimuksissa ei ole selkeästi määritelty sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerejä, otoskoko on rajoitettu eikä pitkäaikaistuloksia (> 3 kuukautta) ole. Jotta voidaan puhua lääkkeiden terapeuttisesta vastaavuudesta niiden verenpainetta alentavan vaikutuksen kannalta, tarvitaan vähintään 600 henkilön kohortteja, joiden kesto on vähintään 6 kuukautta. Verenpainelääkkeiden hoidon keskeinen tavoite on vaikuttaa kiinteisiin päätepisteisiin (eli vähentää aivohalvauksen ja sydäninfarktin ilmaantuvuutta), joten paras ratkaisu terapeuttista vastaavuutta tutkittaessa on tehdä laajamittaisia, pitkäaikaisia ​​kliinisiä tutkimuksia, joissa vaikutuksia verrataan suoraan. . Yhdessä näistä pitkäaikaisista (noin 4,4 vuotta) tutkimuksista oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu malli. Mutta julkaistu raportti sisältää tietoja vain suurten sydän- ja verisuonitapahtumien kumulatiivisesta esiintyvyydestä kaikissa verenpainelääkityksen ryhmissä verrattuna lumelääkkeeseen, mikä sulkee pois mahdollisuuden riippumattoman amlodipiinimaleaatin arvioinnin tekemiseen. On myös selvitettävä, onko amlodipiinimaleaatti terapeuttinen vastine amlodipiinibesylaatille anginaalisena aineena.
Johtopäätös
Huolimatta siitä, että bioekvivalenssin ja terapeuttisen vastaavuuden käsitteet määriteltiin useita vuosikymmeniä sitten, geneeristen lääkkeiden ja alkuperäisten lääkkeiden vaihdettavuudesta on edelleen kiistaa. Kuten eurooppalaiset ja amerikkalaiset asiantuntijat huomauttavat, bioekvivalenssi tarkoittaa, mutta ei takaa, terapeuttista vastaavuutta. Tämä voi johtua useista syistä, mm. Bioekvivalenssin vaihtelut sallitaan geneerisille lääkkeille ja näiden lääkkeiden hallitseva arviointi vain lyhytaikaisissa tutkimuksissa, joihin osallistui pieni määrä nuoria ja kliinisesti terveitä yksilöitä. Vielä tärkeämpää on, että kliinisistä tutkimuksista, joissa on kiinteät päätepisteet, puuttuvat tiedot, jotka osoittaisivat geneeristen lääkkeiden tehokkuutta ja turvallisuutta pitkällä aikavälillä, kyseenalaistaa nykyaikaisten kriteerien merkityksen yleisesti, koska potilaalla on tietty riski.
Vaikka geneeristen lääkkeiden ja merkkilääkkeiden tulee sisältää samoja vaikuttavia aineita, niillä on oltava sama antoreitti, sama vahvuus, laatu, puhtaus ja farmakologinen kuuluvuus, ne voivat erota esimerkiksi epäpuhtauksien koostumuksesta, joiden on oltava inerttejä, mutta ei välttämättä niin. Lisäksi vaikka erilaista suolaa sisältävän lääkehakemuksen jättämistä on mahdollista yksinkertaistaa, suolatyypin muuttaminen voi vaikuttaa lääkeprofiiliin, kuten monet havainnot osoittavat (esim. amlodipiinibesylaatin alkuperäinen tuotemerkki ja geneerinen amlodipiinimaleaatti). Vaikka molempien formulaatioiden on osoitettu olevan määritelmän mukaan bioekvivalentteja, niitä ei ole vielä verrattu suoraan todellisissa kliinisissä olosuhteissa pitkän ajan kuluessa. Lisäksi perusteetonta määräämistä tulee välttää maleiinihapon/maleaattien (mahdollisen) munuaistoksisuuden vuoksi eläimissä ja/tai lääkkeen biologisesti aktiivisten epäpuhtauksien vuoksi, jotka johtuvat vaikuttavan aineen hajoamisesta tai muista prosesseista. On tarpeen suorittaa useita tutkimuksia, jotta voidaan puhua täysin luottavaisin mielin amlodipiinibesylaatin ja maleiinin suolojen terapeuttisesta vaihdettavuudesta.

* Norvask, Istin ja Amlor ovat rekisteröityjä kauppoja
Pfizerin uudet tuotemerkit

Abstraktin laatinut Ph.D. E.B. Tretyak
perustuu artikkeliin P.A. Meredith
"Mahdollisia huolenaiheita geneerisen substituution suhteen: bioekvivalenssi vs. terapeuttinen vastaavuus
eri amlodipiinisuolan muodoista"
Nykyinen lääketieteellinen tutkimus ja lausunto 2009;
Voi. 25, nro 9: 2179-2189

AKKUNAINEN AIHE

YLEISLÄÄKKEIDEN VASTAAVUUS: FARMASEUTTISET NÄKÖKOHDAT

A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofejev

Moskovan lääketieteellinen akatemia. I. M. Sechenova

LISÄÄ TESTI

Farmakokineettiset testit ovat melko kalliita ja pitkiä. Siksi viime vuosina on keskusteltu aktiivisesti kysymyksestä "liukenemis"-testin soveltuvuudesta, joka tunnetaan hyvin farmakopean analyysistä, geneeristen lääkkeiden bioekvivalenssin määrittämiseksi.

Tietysti suoritettujen kokeiden tulosten välillä on korrelaatioongelma sisään vitro ja sisään vivo, koska tällaista korrelaatiota ei aina voida havaita. Lisäksi huolimatta selvistä eroista vapautumisnopeudessa sisään vitro, merkittäviä eroja biologisessa hyötyosuudessa ei ehkä havaita, ja päinvastoin - samat "liukenemis"-testin indikaattorit eivät aina määritä geneeristen lääkkeiden bioekvivalenssia. Tiedetään kuitenkin, että lääkkeiden terapeuttisen epäekvivalenssin tapauksessa vaikuttavan aineen vapautumisnopeudessa annosmuodosta on usein eroja, mikä oikeuttaa "liukenemis"-testin käytön vaihtoehtona farmakokineettiset testit.

Kiinteille oraalisille annosmuodoille (tabletit, rakeet, kapselit, rakeet) liukenemistesti on yksi tärkeimmistä laatukriteereistä. Itse asiassa sen käyttö huumeanalyysissä

lääkettä ja RD:hen yritetään ottaa käyttöön testi, joka yhdessä farmaseuttisen vastaavuuden arvioinnin mahdollistaisi ainakin likimääräisen bioekvivalenssin arvioinnin.

Tiedetään, että kaksi tekijäryhmää vaikuttavat lääkeaineen vapautumiseen valmisteesta.

1. Aineiden fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet
toimenpiteitä.

1. 
   Aineen liukoisuus.
2. 
   Aineen hiukkaskoko.
3. 
   aineen kiteinen tila.

1. 
   Valmistustekniikka.
2. 
   Apuaineet.

Näiden kriteerien mukaisesti erotetaan 4 aineryhmää:

1. 
   Ne liukenevat hyvin ja imeytyvät hyvin.
2. 
   Liukenee huonosti ja imeytyy hyvin.
3. 
   Ne liukenevat hyvin ja imeytyvät huonosti.
4. 
   Liukenee huonosti ja imeytyy huonosti.

2. ryhmän lääkkeet ovat klassisia "liukenemis"-testin tutkimuskohteita, koska niille valmistustekniikka on tärkein: aineen hiukkaskoko, sen kiteinen tila, annostuksen tyyppi ja ominaisuudet. muodossa.

6 www. fda. gov.

Samalla herää kysymys tarpeesta käyttää "liukenemis"-testiä 1. ja 3. ryhmän aineille. Annosmuodon ominaisuudet, hiukkaskoko ja aineen kidetila eivät tässä tapauksessa vaikuta merkittävästi vaikuttavan aineen vapautumiseen. Lisäksi ensimmäisessä ryhmässä ei ole lainkaan "pullonkauloja". FDA kuitenkin ilmoittaa tässä tapauksessa, että testi kannattaa tehdä, ja jos vaikuttavaa ainetta vapautuu 15 minuutissa vähintään 85%, voidaan sanoa, että liukeneminen ei vaikuta biologiseen hyötyosuuteen, koska ratkaiseva tekijä tässä tapauksessa olla mahalaukun tyhjenemisnopeus.

Mitä tulee testikorrelaatioon sisään vivo ja sisään vitro FDA osoittaa, että tällainen korrelaatio löytyy todennäköisemmin 2. ryhmästä ja vähemmän todennäköisestä 1. ja 3. ryhmästä.

Sitten herää seuraava kysymys: ovatko RD:n puitteissa tehdyt liukenemistestit riittäviä, jotta niiden tulosten perusteella voidaan tehdä johtopäätös bioekvivalenssista? Lääkkeiden arviointi "liukenemis"-testin mukaan farmakopean analyysissä suoritetaan yhdessä ajankohdassa. Tämä on yleensä 45 minuuttia, ellei tietyn lääkkeen RD:ssä toisin mainita. Useat kirjoittajat ovat osoittaneet, että yhden pisteen analyysi ei riitä geneeristen tuotteiden vertailuun. Tällainen analyysi antaa vain likimääräisen kuvan vaikuttavan aineen vapautumisasteesta. Lisäksi jokainen valmistaja voi yleisten farmakopean vaatimusten mukaisesti vapaasti valita liukenemisväliaineen ja sekoittimen tai korin pyörimisnopeuden. Ja jos hän ei pysty tuottamaan laadukasta geneeristä (bioekvivalenttia alkuperäisvalmisteen kanssa), hän voi yksinkertaisesti lisätä sekoitusnopeutta saavuttaakseen sananmukaisen 70 %:n liukenemisen 45 minuutissa.

Siksi liukenemistestiä käytettäessä bioekvivalenssin arvioinnissa tulisi saada useita aikapisteitä, joiden perusteella vapautumiskäyrä rakennetaan, ja testilääkkeen ja vertailulääkkeen tutkimus tulisi suorittaa samoissa olosuhteissa. WHO:n ohjeet osoittavat, että joissakin tapauksissa testattujen ja alkuperäisten lääkkeiden liukenemisprofiilien vertailu voi toimia perustana niiden bioekvivalenssin päättelemiselle.

Toinen kysymys: milloin bioekvivalenssi voidaan määrittää

liukenemistesti? WHO suosittelee keskittymistä ensinnäkin liukenemisnopeuteen: farmakokineettisiä tutkimuksia voidaan jättää tekemättä, jos lääke vapautuu erittäin nopeasti (vähintään 85 % 15 minuutissa) tai nopeasti (vähintään 85 % 30 minuutissa) annoksesta. muodossa. Toiseksi on myös todistettava kokeen ja alkuperäisten valmisteiden vapautumisprofiilien samankaltaisuus (paitsi tapaus "vähintään 85 % 15 minuutissa" - katso alla).

Farmakokineettisissa tutkimuksissa käyrän on sisällettävä vähintään 2 pistettä pitoisuuden kasvuvaiheelle ja vähintään 5 sen laskuvaiheelle. Liukenemiskäyrällä pitoisuus vain kasvaa, joten pisteiden lukumäärä tulee valita sen mukaan, mitä lääkettä analysoidaan ja mitä lääkeainetta se sisältää. FDA suosittelee 1. ja 3. ryhmän lääkkeiden näytteenottoa 5-10 minuutin välein. Tämä tarkoittaa, että analysoitaessa lääkkeitä, joista vapautuu modifioimatonta 60-70 minuutin sisällä, liukenemiskäyrällä tulee olla vähintään 6 pistettä. Kahden liukenemisprofiilin vertailemiseksi tarvitaan 12 testiyksikön ja 12 innovaattoriyksikön analyysi.

Vapautumisprofiilien vertailuun FDA suosittelee erityisesti mallista riippumattoman menetelmän käyttöä laskemalla kaksi parametria: erotustekijä (/,) ja samankaltaisuustekijä. (f 2 ) .

Erokerroin näyttää käyrien välisen eron prosentteina ja se lasketaan seuraavalla kaavalla:

I IVC

X 100,

Z*r

missä: P - aikapisteiden määrä R t - vapautuu vertailulääkkeestä kohdassa t, %;

T t - vapauta testivalmistelusta kohdassa t, %.

Samankaltaisuuskerroin arvioi kahden käyrän samankaltaisuuden prosentteina ja lasketaan kaavalla:

t = 1

Käyrien välillä katsotaan olevan eroa, jos:

• 
  erokerroin ottaa arvot välillä 0 - 15;
• 
  samankaltaisuuskerroin saa arvot välillä 50-100.

• 
  huomioon otettavien aikapisteiden lukumäärän on oltava vähintään 3;
• 
  molempien valmisteiden testausolosuhteiden on oltava samat ja näytteenotto olisi suoritettava samoin aikavälein;
• 
  kun molemmista lääkkeistä on saavutettu 85 %:n vapautumistaso, kaikki pisteet tähän tasoon asti ja yksi seuraava piste voidaan ottaa huomioon;
• 
  Ensimmäisen ajankohdan variaatiokerroin ei saa olla suurempi kuin 20 % ja seuraavissa kohdissa enintään 10 %.

Lääkkeiden vastaavuustyyppejä on seuraavanlaisia:

lääke,
• farmakokineettinen,
• terapeuttinen.

Tämä voi johtua eroista apuaineissa ja/tai valmistusprosesseissa.

Terapeuttisella vastaavuudella tarkoitetaan alkuperäislääkkeen kanssa samanlaista geneerisen lääkkeen tehoa ja turvallisuutta farmakoterapiassa.

Terapeuttinen vastaavuus on tärkein vaatimus lääkkeiden vaihtokelpoisuudelle Tablettien geneeristen lääkkeiden osalta yleisesti tunnustetaan tunnustaa terapeuttinen vastaavuus farmakokineettisen vastaavuuden (bioekvivalenssin) perusteella. Farmakokineettinen vastaavuus (bioekvivalenssi) on farmakokineettisten parametrien samankaltaisuutta. Terveys- ja sosiaaliministeriö Venäjän federaation 10.08.2004): Kaksi lääkettä ovat bioekvivalentteja, jos ne tarjoavat saman lääkkeen biologisen hyötyosuuden eli kaksi lääkettä ovat bioekvivalentteja, jos niiden biologinen hyötyosuus, maksimipitoisuus ja aika saavuttaa se (Cmax ja Tmax, vastaavasti). koska käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) saman molaarisen annoksen antamisen jälkeen samalla antoreitillä on samanlainen. Mitkä ovat edellä mainitun eron rajat vääriä indikaattoreita?

Lääkkeet katsotaan bioekvivalentiksi, jos parametrisen kaksipuolisen 90 %:n luottamusvälin rajat AUC:n ja C max / AUC:n geometristen keskiarvojen suhteelle tutkimuslääkkeelle ja vertailulääkkeelle ovat alueella 80 - 125 % ja C max -indikaattorit ovat välillä 70-143 %.

Bioekvivalenssin määrittäminen on geneeristen lääkkeiden rekisteröinnin päävaatimus, koska bioekvivalentit lääkkeet voidaan korvata toisillaan ilman annostuksen säätämistä ja ylimääräistä terapeuttista tarkkailua (jos käyttöaiheet ja käyttöohjeet ovat samat.
BIOMAVIEN TUTKIMUKSEN SÄÄNNÖT.

Lääkkeiden bioekvivalenssin arviointia pidetään tällä hetkellä geneeristen lääkkeiden biolääketieteellisen laadunvalvonnan päämenetelmänä. Tällaisten testien suorittamiseen hyväksytään seuraavat:

Suositukset biologisen hyötyosuuden ja bioekvivalenssin tutkimukseen (Note for Guidance on "Investigation of Biosailability and Bioequivalence", CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001). Käsikirja lääkealan sääntelyviranomaisille erityislääkkeiden myyntilupaa varten Viittaus monilähdetuotteisiin (Generic) WHO, 1999).

Lääkkeiden bioekvivalenssitutkimusten suorittamista koskevat säännöt (Venäjän federaation terveys- ja lääketeollisuuden ministeriön farmakologinen valtiokomitea. Pöytäkirja nro 23, 26. joulukuuta 1995) Lääkkeiden bioekvivalenssitutkimusten suorittaminen. Ohjeet (hyväksytty Venäjän federaation terveys- ja sosiaalisen kehityksen ministeriön toimesta 10. elokuuta 2004)

Vertailevat farmakokineettiset tutkimukset (bioekvivalenssitutkimukset), joissa on mukana terveitä vapaaehtoisia, joissa vaikuttavan farmaseuttisen aineen ja/tai sen aineenvaihduntatuotteiden pitoisuus määritetään ajan funktiona erilaisissa biologisissa nesteissä (plasma, veri, seerumi tai virtsa) farmakokineettisiä laskelmia käyttäen. indikaattorit muodossa AUC, C max, tmax;
• Vertailevat farmakokineettiset tutkimukset tietyillä eläimillä;
Vertailevat farmakodynaamiset ja/tai kliiniset tutkimukset, joihin osallistui potilaita (terapeuttista vastaavuutta koskevat tutkimukset) Vertailevat tutkimukset in vitro (todiste farmaseuttisesta vastaavuudesta, kun in vitro ja in vivo -indikaattoreiden välillä on todistettu korrelaatio).

kun lääke annetaan parenteraalisesti vesiliuoksena, joka sisältää samaa biologisesti aktiivista ainetta samassa mooliannoksessa kuin vertailulääke; kun farmaseuttisesti vastaavat lääkkeet ovat liuoksia (tai jauheita liuoksen valmistamiseksi) oraaliseen käyttöön (esim. siirapit, eliksiirit ja tinktuurat); kun farmaseuttisesti vastaavat valmisteet ovat kaasuja; kun farmaseuttisesti vastaavat valmisteet ovat vesiliuoksia, ts. jotka sisältävät samaa biologisesti aktiivista ainetta samassa molaarisessa annoksessa (esim. silmätipat, korvatipat, paikalliset aineet, inhalaattorit sumuttimiin tai suihkeisiin).

systeemisen vaikutuksen oraaliseen antamiseen välittömästi vapautuvalla tavalla seuraavissa tapauksissa:
- ensiapulääkkeet
-kapea terapeuttinen leveysaste (jyrkkä annos-vaste-käyrä)
-dokumentoidut ongelmat, jotka liittyvät biologiseen hyötyosuuteen tai biologiseen epäekvivalenssiin, jotka liittyvät API:iin tai sen muotoihin systeemisen vaikutuksen ei-oraaliseen ja ei-parenteraaliseen käyttöön (depotlaastarit, peräpuikot, nikotiinipurukumit, testosteronigeelit ja emättimensisäiset ehkäisyvalmisteet); systeemisen vaikutuksen muunneltu vapautuminen ;
• ei vesiliuosten muodossa, ei-systeeminen vaikutus (esimerkiksi suun kautta, nenän kautta, oftalmiseen, dermatologiseen tai rektaaliseen käyttöön) ilman systeemistä imeytymistä.

Tutkimuksen vaiheiden välillä tulee olla riittävä huuhtoutumisjakso, joka riittää eliminoimaan tutkimuksen 1. vaiheen lääkkeen kokonaan. Verinäytteitä tulee ottaa riittävän usein Cmax:n, AUC:n ja muiden parametrien arvioimiseksi. Valinta tulee tehdä ennen annostelua, vähintään 1–2 valintaa ennen Cmax:ia, 2 valintaa Cmax:ssa ja 3–4 valintaa eliminaatiovaiheen aikana. Imeytymisnopeuden ja -asteen arvioimiseksi bioekvivalenssitutkimuksissa käytetään useimmiten käyrän muotoa ja sen alla olevaa pinta-alaa (Cmax, Tmax, AUC).

Tilastollinen menetelmä farmakokineettisen bioekvivalenssin määrittämiseksi perustuu 90 %:n luottamusvälin määrittämiseen, joka on likimääräinen logaritmin muunnetun populaation keskiarvo (geneerinen/vertailija). Geneerisen ja vertailuaineen geometrisen keskiarvon 90 %:n luottamusvälin tulisi olla bioekvivalenssialueella 80–125 %. Log-transformoidut, pitoisuudesta riippuvat farmakokineettiset parametrit tulee arvioida käyttämällä variaatioanalyysiä (ANOVA). ANOVA-malli sisältää yleensä koostumuksen, jakson, sekvenssin tai siirron, ottaen huomioon subjektiiviset tekijät.

Geneerisiä lääkkeitä rekisteröitäessä syntyy usein tilanne, jossa rekisteröitäväksi haetaan eri annoksia samassa annosmuodossa. Tässä tapauksessa bioekvivalenssitutkimus yhdellä (millä tahansa) annoksella geneeristä lääkettä on sallittu, jos:

eri määriä lääkettä sisältävän annosmuodon laadullinen koostumus on sama, lääkkeen pitoisuuden ja apuaineiden suhde eri määriä lääkettä sisältävässä annosmuodossa on sama, eri määriä lääkettä sisältävien lääkkeiden valmistustekniikka lääke on sama; lääkkeen farmakokinetiikka on lineaarinen terapeuttisella alueella; lääkkeen liukenemiskinetiikka eri annoksilla olevilla lääkkeillä on sama kuin

jos API:iden ja/tai aineenvaihduntatuotteiden kvantitatiivista analyysiä biologisissa nesteissä ei voida suorittaa riittävällä tarkkuudella ja herkkyydellä, jos API-pitoisuuksia ei voida käyttää lopputulosten korvikkeena tietyn lääkkeen tehokkuuden ja turvallisuuden osoittamiseksi.

Vertailevat kliiniset tutkimukset

Jos ei ole mahdollista suorittaa farmakodynaamisia tai farmakokineettisiä tutkimuksia, on suoritettava kliiniset kokeet useista lähteistä saatavien lääkkeiden (geneeristen) ja vertailuaineiden vastaavuuden osoittamiseksi. Metodologia lääkkeiden bioekvivalenssin määrittämiseksi kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui potilaita, joilla on terapeuttinen lopputulos, ei ole yhtä hyvin kehittynyt kuin bioekvivalenssia koskevissa farmakokineettisissa tutkimuksissa. Voidaan kuitenkin tunnistaa joitain tärkeitä kohtia, jotka on sisällytettävä pöytäkirjaan:

tavoiteparametrit, jotka yleensä edustavat merkityksellisiä kliinisiä tuloksia (perustiedot ja muutosnopeus); hyväksyttävien rajojen koko on määritettävä tapauskohtaisesti ottaen huomioon tietyt kliiniset tilat. Näitä ovat muun muassa taudin luonnollinen kulku, olemassa olevien hoitojen tehokkuus ja valittu kohdeparametri. Toisin kuin farmakokineettisissä bioekvivalenssitutkimuksissa (joissa käytetään vakiomarginaaleja), marginaalien koko kliinisissä tutkimuksissa tulee asettaa yksilöllisesti terapeuttisen luokan ja käyttöaiheen mukaan; on suositeltavaa käyttää samoja tilastollisia luottamusvälin periaatteita kuin farmakokineettisissä tutkimuksissa.

Korkea liukoisuus, korkea tunkeutuminen; Alhainen liukoisuus, korkea tunkeutuminen; Korkea liukoisuus, alhainen tunkeutuminen; Alhainen liukoisuus, alhainen tunkeutuminen.

Lääkevalmisteelle, joka on ilmoitettu rekisteröitäväksi useissa annoksissa (lukuun ottamatta bioekvivalenssia tutkittua annosta);
• Uudella tuotantopaikalla valmistetulle lääkkeelle;
Lääkevalmisteelle, jonka apuainekoostumus on muutettu;
• Pitkävaikutteiselle lääkkeelle;
Lääkevalmisteelle, joka on rekisteröity suureläinten farmakokinetiikkaa ja biologista hyötyosuutta koskevan tutkimuksen perusteella.

Artikkeli valmistettiin myös WHO:n liukenemistestiä, lääkkeiden bioekvivalenssia ja biofarmaseuttista luokitusjärjestelmää koskevien aineistojen pohjalta.