Sa njerëz jetojnë me leuçemi promielocitare. Leuçemia akute e gjakut, leuçemia akute: çfarë është, trajtimi, simptomat, shkaqet, shenjat. Taktikat terapeutike gjatë trajtimit të mirëmbajtjes

Leuçemia akute promielocitare është e rrallë fëmijërinë deri në 1 vit ose në popullatën e rritur 40-45 vjeç në sfondin e DIC hemorragjike, kur ka një akumulim të substratit të grimcuar leukocitar në gjak në formën e qelizave të mëdha kokrrizore të renditura në tufa.

Nëse nuk merren masa urgjente, pacienti është në rrezik për vdekje. Incidenca erdhi tek ne nga Amerika Latine, madje edhe kimioterapia nuk mund të parandalojë rrezikun e rikthimit. Ekziston një transformim i caktuar i qelizave burimore të bardha në promielocite, ndërsa numri i qelizave të gjakut - trombocitet zvogëlohet ndjeshëm.

Leuçemia akute promielocitike - pacienti ka trombocitopeni, anemi, prodhimi i trombociteve në palcën e eshtrave është i zvogëluar dhe ata nuk janë më në gjendje të prodhojnë qeliza të kuqe të shëndetshme të gjakut në sasinë e duhur. Gjatë diagnozës rritet niveli i leukociteve dhe nënvlerësohet niveli i qelizave të bardha. zhvillohet leukopenia.

Si përparon sëmundja

Ecuria e sëmundjes në leuçeminë promielocitare është e shpejtë. Pacienti ka:

• dobësi;
• anemi;
• lodhje;
• frymëmarrje e vështirësuar;
• ethe;
• gjakderdhje nga mishrat e dhëmbëve, hunda;
• rritja e gjakderdhjes menstruale tek gratë
• ulje e koagulimit të gjakut;
• Rritja e temperatures;
• gjendje me ethe;
• ndërprerja e prodhimit të qelizave normale dhe të bardha të gjakut;
• zmadhimi i shpretkës në madhësi;
• hemorragji;
• toksikoza në prani të granulave citoplazmike në qeliza;
• një tepricë e tromboplastinës në gjak;
• koagulimi i gjakut i shpërndarë;
• dhimbje në bark, megjithëse nyjet limfatike dhe mëlçia mbeten normale.

Është niveli i ulët i trombociteve që mund të çojë në hemorragji dhe gjakderdhje të rëndë, madje edhe me dëmtime të vogla të lëkurës. Në sfondin e imunitetit të dobësuar, pacientët nuk janë rezistent ndaj sulmit të infeksionit.

Si bëhet diagnoza

Një test gjaku është subjekt i studimit. Me leuçeminë promielocitike, zbulohet anemi e theksuar, trombocitopeni, qeliza blaste atipike në palcën e eshtrave ose nga gjaku në periferi. Promielocitet dhe blastomat glicemike fillojnë të grumbullohen me shpejtësi në gjak.

Për të bërë një diagnozë të saktë kryhet:

• mielogram për të vlerësuar përmbajtjen e trombociteve në%;
• studim kimik për zbulimin e mieloperoksidazës /
• një test i përgjithshëm gjaku për të llogaritur formulën për përmbajtjen e qelizave të shpërthimit në përqindje;
• koagulogramë;
• Testi biokimik i gjakut si treguesi kryesor për vlerësimin e gjendjes së mëlçisë, veshkave, elektroliteve;
• test gjaku për lëngun cerebrospinal për të parandaluar zhvillimin e sindromës hemorragjike në të ardhmen dhe emërimin trajtim efektiv për të kontrolluar toksicitetin e barnave të administruara;
• radiografi gjoks dhe zonave zgavrën e barkut
• MRI e trurit.

Për më tepër, pacientët i nënshtrohen ekzaminimit nga një neuropatolog, otolaringolog, okulist për të konfirmuar (përgënjeshtruar) diagnozën dhe për të përshkruar trajtimin kompleks pasues.

Si trajtohet sëmundja

Kur zbulohet një diagnozë e APL, masat duhet të merren në kombinim. Koagulopatia kryhet urgjentisht për të mbajtur nivelet e fibrinogjenit dhe trombociteve në intervalin normal.

Terapia ka për qëllim ndalimin e gjakderdhjes, eliminimin e zhvillimit komplikime hemorragjike sidomos trombocitopeni. Antifibrinolitikët efektivë përshkruhen menjëherë, veçanërisht Dexamethasone (20 mg në ditë), edhe pa konfirmimin e një diagnoze të saktë. Pacientët monitorohen vazhdimisht për zbulimin e veçorive gjenetike molekulare citogjenetike. Gjendja monitorohet në monitor për të shmangur shfaqjen e një gjendjeje të rëndë febrile.

Rekomandohet terapi urgjente citostatike së bashku me një përkeqësim të mprehtë të gjendjes së pacientit, kur ekziston një kërcënim për jetën me zhvillimin e një sindromi të ngurtë, i cili në mënyrë të pashmangshme çon në vdekjen e citostatikëve.

Në këtë rast, Heparina, Cryoprecipitate, plazma e ngrirë janë të përshkruara për të rritur koagulimin e gjakut. Është e mundur të arrihet remisioni, por me shtimin e sindromave retinoidale dhe DIC kërcënuese për jetën, ka një çlirim masiv të prokragulantëve dhe qelizave të shpërthimit leuçemike në gjak. Gjendja e pacientit bëhet kritike, pamja e gjakut nuk është aq e tmerrshme - ka gulçim, shenja të perikarditit, hipotension arterial, ethe. Si çështje urgjente:

• citostatikë për të shmangur zhvillimin e leukocitozës dhe pasojat e saj;
• tretinoin për të reduktuar vdekshmërinë dhe zhvillimin e sindromës retinoid.

Cili është parashikimi

Kanë mbetur edhe disa javë jetë për një pacient me leuçemi promielocitare, nëse nuk merren masa urgjente kurimi. Prognoza është e keqe. Vetëm kur përdorin protokollet moderne në terapi, mjekët arrijnë të arrijnë disa përmirësime dhe falje të qëndrueshme në 90% të rasteve.

Sot, ilaçet efektive janë në dispozicion për trajtim, por kjo formë e leucemisë është më e rënda. Nëse nuk merren masa për të kryer terapi të rrënjosur, vdekja mund të ndodhë brenda një dite dhe rezultati është i dukshëm.

Gjëja kryesore është që të keni acid retinoik ose retinoid në kohën e duhur. ilaç efektiv për të reduktuar rrezikun e vdekjes së papritur. Kjo është një nga format e rënda të leuçemisë dhe prognoza është e dobët.

Video informuese

Leuçemia akute promielocitare është një sëmundje malinje sistemi i qarkullimit të gjakut dhe është një lloj leuçemie mieloide (AML). Ajo u përshkrua në vitin 1957 dhe fitoi një reputacion të keq. Por mjekësia moderne ju lejon të jetoni me një sëmundje të tillë: 12 vjet pa rikthim. Me një manifestim standard, suksesi i trajtimit është më shumë se 70%, që tejkalon përqindjen mesatare të një rezultati të favorshëm midis patologjive të këtij grupi.

Sinteza e qelizave të bardha (granulociteve) është një proces që përfshin 4 faza të maturimit. Leuçemia akute promielocitike (APL) fillon kur qelizat e maturuara arrijnë fazën e dytë, bëhen promielocite dhe pushojnë së zhvilluari. Kjo mund të shihet në foto.

1. Ulje e përmbajtjes së eritrociteve, trombociteve, leukociteve në gjak.
2. Zëvendësimi i palcës së eshtrave nga një tumor me zhvillim të shpejtë.

Mjekët e konsiderojnë zhvendosjen kromozomale si arsyen e vetme për këtë sjellje të trupit. Në rrezik janë përfaqësuesit e racave hispanike dhe të Evropës Jugore.

• agjentë alkilues;
• frenuesit e topoizomerazës II;
• atraciklinat.

Riprodhimi i pakontrolluar i qelizave të papjekura shkaktohet nga rirregullimi i kromozomeve të 15-të dhe të 17-të. Mutacioni ndodh me pjesëmarrjen e receptorit të acidit retinoik dhe gjenit përgjegjës për ndarjen e promielociteve. Si rezultat, formohet një gjen i ri që nuk i përgjigjet acidit retinoik.

Sëmundja karakterizohet nga një sërë ndryshimesh të tjera gjenetike që rrjedhin nga çrregullimet e përshkruara. Këto mutacione nuk ndikojnë në rrjedhën e shërimit dhe vdekshmërisë.

APL shfaqet tek fëmijët dhe të rriturit.

• 0-17 vjeç - 3-4% sëmuren;
• 10-20 vjet - numri gradualisht rritet dhe ndalet në 5%;
• 20-60 vjet - deri në 10%;
• mbi 60 vjet - gjasat për të zhvilluar një tumor bie ndjeshëm.

Një fëmijë nën 10 vjeç praktikisht nuk është i ndjeshëm ndaj zhvillimit të një tumori të këtij lloji. Më shpesh sëmuren personat e moshës 38-40 vjeç. Në Azi, prevalenca e sëmundjes arrin në 69%. Në mesin e banorëve të Amerikës Latine - 73%. Supozohet se kjo është për shkak të karakteristikave gjenetike të racave.

Rreziku i leukemisë promielocitike si rezultat i kimioterapisë është 1,7-5,8%. Më shpesh, një tepricë e promielociteve fiksohet pas kancerit të gjirit.

Simptomat

OPL karakterizohet nga kalueshmëria. Simptomat reduktohen në manifestime të mungesës së qelizave normale të gjakut dhe anemisë.

1. Formohen gjakderdhje dhe mavijosje nga hunda, mishrat e dhëmbëve, në vende me dëmtime të vogla të lëkurës. Rritja e gjakderdhjes menstruale tek gratë. Formohen mavijosje.
2. Dobësi, lodhje, gulçim, gulçim.
3. Sëmundjet infektive mund të shfaqen për shkak të një numri të zvogëluar të leukociteve.

Organet e brendshme ruajnë madhësinë e tyre të zakonshme. Shumica simptomë e rrezikshmeështë një sindromë e koagulimit intravaskular të shpërndarë (DIC).

DIC karakterizohet nga hemorragji të brendshme për shkak të shkatërrimit të mureve të enëve të gjakut (sindroma hemorragjike). Ky proces ndodh më shpejt në APL sesa në AML. Kërkohet fillimi i trajtimit para shfaqjes së tij për të parandaluar vdekjen e pacientit.

Një grup metodash përdoren për të diagnostikuar APL.

1. Gjeneral analiza klinike gjaku. Numri i leukociteve, trombociteve, eritrociteve, hemoglobinës del në dritë. Formula përcakton përmbajtjen e qelizave të papjekura.
2. Mielogram - analiza e të paktën 10 njollave të palcës kockore.
3. Analiza e pijeve - përcaktimi i ngjyrës së lëngut të palcës kockore. Ajo kryhet vetëm në mungesë të hemorragjive.
4. Para fillimit të kurseve shëndetësore, është e nevojshme të kryhet një ekografi e zgavrës së barkut, radiografi, ekokardiografi dhe elektrokardiogramë.

Për më tepër, mund të përshkruhen imazhe të llogaritura ose rezonancë magnetike të trurit (CT ose MRI). Bazuar në të gjitha analizat, përcaktohet forma e manifestimit (sipas madhësisë së granulave të promielociteve) e APL dhe grupi i rrezikut (sipas numrit të leukociteve para fillimit të terapisë).

Për të vendosur një diagnozë kërkohet analiza gjenetike molekulare. Me ndihmën e tij, zbulohet një transkript ose zhvendosje mutuese. Pa këtë procedurë, diagnoza konsiderohet e pakonfirmuar.

Kursi optimal i rikuperimit përfshin acidin trans-retinoik (ATRA). Substanca është e përfshirë në procesin kompleks të ndërveprimit të kromozomeve me proteinat, duke shkaktuar procese të caktuara gjenike. Rezultati është vetë-shkatërrimi i qelizave leuçemike.

Por kohëzgjatja e efektit kur ekspozohet vetëm ndaj acidit është jashtëzakonisht e shkurtër.

Prandaj, përdoret në kombinim sipas njërës prej skemave:

1. ATRA + trioksid arseniku - konsiderohet më i madhi skema efektive, dhe është përfshirë në standard që nga viti 2013. Me një kurs të tillë, onkologët përpiqen të mos përdorin kimioterapi. Një përjashtim mund të jenë rastet e veçanta dhe rikthimet. Trioksidi i arsenikut është më pak toksik, gjë që i jep një avantazh të qartë ndaj ilaçeve të kimioterapisë.
2. ATRA + monoterapi me atraciklin. Teknika u konsiderua standarde deri në vitin 2013. Tani përdoret nëse është e pamundur të kryhet ajo e mëparshme.

Efekti i acidit trans-retinoik në trup është unik. Në fakt, ai thjesht normalizon proceset e trazuara. Por nga efekte anësore kjo substancë nuk siguron.

Në sfondin e marrjes së ATRA, zhvillohen një sërë patologjish të vogla. Të gjitha janë rezultat i hipervitaminozës së vitaminës A. Acidi gjithashtu shpesh shkakton sulme të DIC. Kjo kërkon veprim të menjëhershëm nga mjeku.

Programi i konsolidimit

Mbështetja e faljes kryhet për 2 vjet.

• merkaptopurina;
• metotreskate.

Në bazë të studimeve të kryera në vendet evropiane dhe në SHBA, mund të konkludohet se pas vendosjes së remisionit, pacientët kanë nevojë për terapi mirëmbajtjeje. Sipas R.F. nuk ka statistika të sakta për incidencën. Numri i përgjithshëm i leuçemive është rreth 5 mijë raste në vit.

Trioksid arseniku

Të dhënat historike tregojnë përdorimin e kësaj substance si helm dhe produkt medicinal. Që nga fillimi i shekullit të kaluar, janë kryer kërkime të suksesshme në trajtimin e sifilizit. Është përdorur në stomatologji për dekada. Përmendja e parë e trajtimit të onkologjisë prej tij daton në vitet 70 të shekullit të njëzetë.

Më domethënëse janë studimet amerikane dhe kineze në trajtimin e ALI të linjës së dytë.

1. Kinë. 90% e rasteve të vatrave dytësore eliminoheshin ekskluzivisht nga arseniku. Në 14 nga 15 pacientë, u vu re një shërim i plotë pas disa rikthimeve.
2. SHBA. Gjashtë nga shtatë pacientë treguan falje të plotë në nivel molekular. Megjithatë, fillimisht janë ekzaminuar 10 persona, 3 prej të cilëve kanë vdekur papritur. Autorët vërejnë se kjo mund të jetë për shkak të gjenetikës racore ose rritjes së dozës së ilaçit.

Në përgjithësi, trioksidi vlerësohet pozitivisht nga mjekët. Identifikohen efekte anësore të ngjashme me ATRA, të cilat eliminohen me sukses. Shqyrtimet e bashkatdhetarëve në lidhje me barnat e përdorura në trajtimin e APL praktikisht mungojnë. Kjo është për shkak të incidencës së ulët në Rusi, si dhe përdorimit në spitale.

Toksiciteti i ulët i trioksidit të arsenikut dhe natyraliteti i proceseve gjatë marrjes së ATRA japin shpresë për përdorim në forma të tjera të kancerit. Studimet janë duke u zhvilluar për efektet e këtyre substancave në tumore të ndryshme.

Leuçemia promielocitare - sëmundje e rrallë, e cila është e përshtatshme për trajtim të suksesshëm, është parashikuar mirë. Megjithatë, ekzistojnë rreziqe të larta të zhvillimit të tij të shpejtë dhe vdekjes së papritur. Kur shfaqen simptomat e para, duhet të konsultoheni me një mjek.

M.A.Volkova, A.D.Shirin, D.Sh.Osmanov, M.A.Frenkel

Instituti Kërkimor i Onkologjisë Klinike RONTS ato. N.N.Blokhina, Moskë

Leuçemia akute promielocitare - APL (M3 sipas klasifikimit FAB) është një variant mjaft i rrallë i leuçemisë akute, që përbën jo më shumë se 10% të të gjitha leuçemive akute jo-limfoblastike. E ndritshme foto klinike dhe veçoritë morfologjike të sëmundjes lejuan që Hillestad në vitin 1957, shumë kohë përpara krijimit të klasifikimit FAB, ta dallonte atë si një formë të veçantë të leuçemisë akute.
Ekzistojnë dy variante kryesore morfologjike të APL. Me M3 tipike, e cila përbën 75-85% të të gjitha rasteve, qelizat leuçemike kanë një morfologji karakteristike - një bërthamë monocitoidale me lobe, grimca të bollshme vishnje-vjollce në citoplazmë, shpesh të mbivendosura në bërthamë, një numër i madh shufrash Auer të shtrirë në tufa. Në 15–25% të rasteve, i ashtuquajturi varianti M3 (M3v - variant) shfaqet me morfologji atipike të qelizave leuçemike, në të cilën granulariteti në citoplazmë përfaqësohet nga granula shumë të vogla, të dallueshme vetëm me mikroskop elektronik, bërthama është në formë fasule ose bilobe, ka pak shufra Auer dhe nuk formojnë trarë. Kjo morfologji është shpesh shkaku i vështirësive dhe ndonjëherë edhe i gabimeve në diagnozë.
Një APL tipike karakterizohet nga një numër i ulët leukocitesh - më pak se 510 9 /l, dhe shpesh më pak se 110 9 /l, ndërsa në variantin M3, si rregull, vërehet një leukocitozë e lartë - 20. 10 9 / l - 20010 9 /l.
Në 80% të pacientëve me variantin M3, qelizat e leukemisë shprehin njëkohësisht antigjenet CD34 dhe CD2; në ALI tipike, qelizat patologjike ose nuk i shprehin këto antigjene ose shprehin vetëm njërin prej tyre.
Palca e eshtrave në APL mund të jetë hiper-, normo- ose hipoqelizore. Përqindja e qelizave patologjike në palcën e eshtrave është zakonisht e lartë, në gjak një numër i madh i tyre shfaqen vetëm me leukocitozë të lartë.
Vatra ekstramedulare nuk janë tipike për APL, por kohët e fundit ka një rritje të rasteve të dëmtimit të sistemit nervor qendror. Në këtë drejtim, shtrohet pyetja për rolin e mundshëm të të gjithë acidit transretinoik (ATRA) në zhvillimin e këtij ndërlikimi, pasi në procesin e diferencimit dhe maturimit të qelizave leuçemike të shkaktuara nga ATRA, rritja e vetive të tyre migratore dhe vërehet rritje e shprehjes së molekulave ngjitëse në sipërfaqen e tyre.
Më e ndritura simptomë klinike APL është diatezë hemorragjike, e cila vërehet në momentin e diagnostikimit në 90% të pacientëve dhe, pa terapinë e duhur, shumë shpesh ndërlikohet nga hemorragjitë cerebrale, të cilat sipas autorëve të ndryshëm janë shkaku i vdekjes në 8-47% të pacientëve. pacientët.
Në patogjenezën e sindromës hemorragjike në APL, një rol të madh luajnë koagulimi intravaskular, rritja e fibrinolizës dhe trombocitopenia. Kur promielocitet shkatërrohen, një sasi e madhe enzimash proteolitike lëshohen në gjak - një proces i quajtur figurativisht "shpërthimi proteolitik". Marrja e elastazës, aktivizuesve të plazminogenit, enzimave lizozomale dhe stimuluesve të grumbullimit të trombociteve në gjak shkakton koagulim dhe rrit nivelet në gjak të citokineve dhe faktorit të nekrozës së tumorit, të cilët kanë një efekt të dëmshëm në endotelin vaskular, i cili nga ana tjetër kontribuon në formimin e mikrotrombeve. . Zhvillohet procesi i koagulimit të përhapur intravaskular (DIC), simptoma më e frikshme e APL.
Fibrinoliza dytësore që rezulton nga shfaqja e mpiksjeve të gjakut shkakton konsumimin e fibrinogjenit dhe faktorëve të tjerë të koagulimit, të cilët, njëkohësisht me trombocitopeni, të shkaktuar si nga vetë procesi leuçemik, ashtu edhe nga konsumimi i trombociteve gjatë formimit të mikrotrombeve, çon në zhvillimin e sëmundjeve të rënda. gjakderdhje, shpesh me gjakderdhje gastrointestinale, të bollshme të mitrës, gjakderdhje hundore dhe hemorragji intrakraniale. Shpesh, diateza hemorragjike rritet në mënyrë dramatike me fillimin e terapisë citostatike, e cila shkakton vdekjen e qelizave leuçemike, pra, para zbulimit efekt terapeutik Trajtimi i ALI-së me acid retinoik tërësisht-trans është rekomanduar që të fillohet me heparinë për të parandaluar koagulimin intravaskular, transfuzionin e plazmës së ngrirë të freskët dhe trombociteve, edhe para administrimit të barnave citotoksike.
Para shfaqjes së antibiotikëve antraciklin në arsenalin terapeutik, jeta e një pacienti me APL llogaritej në ditë, në rastin më të mirë 2-3 javë. Shfaqja e daunorubicinës në trajtimin e leuçemisë akute, dhe menjëherë pas saj, citozina-arabinozid, transferoi ALI nga kategoria më e pafavorshme në grupin e favorshëm prognostikisht si për nga numri i remisioneve të marra ashtu edhe për nga kohëzgjatja e tyre: nga 60 në 80% e remisioneve të plota me një normë mbijetese 5-vjeçare 35 -45% e pacientëve.
Faza aktuale e terapisë APL shoqërohet me dekodimin e ndryshimeve gjenetike molekulare në gjenin e receptorit të acidit retinoik në qelizat hematopoietike mieloide që ndodhin në APL dhe qëndrojnë në themel të patogjenezës së sëmundjes. Në vitet 70, si rezultat i punës së J. Rowley, u dëshmua se në ALP, zbulohet gjithmonë një humbje e një pjese të krahut të gjatë të kromozomit 17 dhe se në shumicën dërrmuese të rasteve kjo është për shkak të pranisë. të një zhvendosjeje reciproke midis krahëve të gjatë të kromozomeve 15 dhe 17. Deri më sot, është konfirmuar se ndryshimet në kromozomin 17 janë të pranishme në pothuajse të gjithë pacientët me APL. Translokimi (15; 17) ndodh në afërsisht 90% të pacientëve, në raste të tjera, zhvendosja zbulohet më shpesh (11; 17), më rrallë - (5; 17). Përafërsisht një e treta e pacientëve me APL kanë aberacione komplekse kromozomale që përfshijnë kromozomet 15, 17 dhe një ose më shumë kromozome. Ndonjëherë një kromozom 17 i ndryshuar përfshihet në zhvendosje (15; 17), më shpesh në formën e një izokromozomi. Në ato vëzhgime mjaft të rralla kur metodat konvencionale citogjenetike nuk arrijnë të zbulojnë rirregullimet karakteristike kromozomike, ato zbulohen duke përdorur metodën FISH ose reaksionin zinxhir të polimerazës së transkriptazës së kundërt (RT-PCR), i cili bën të mundur përcaktimin e pranisë së transkriptit përkatës, për shembull. , PML-RARa, e formuar në t (15; 17).
Në vitin 1987, u zbulua se në krahun e gjatë të kromozomit 17 (17q21) ekziston një gjen që kodon një nga receptorët e acidit retinoik, RARa. Ky receptor është një anëtar i një familjeje receptorësh që lidhin retinoidet me ADN-në e qelizave. Retinoidet - derivatet e vitaminës A - luajnë një rol të rëndësishëm në trupin e njeriut dhe të kafshëve: ata janë të përfshirë në rregullimin e shikimit, janë të nevojshëm për zhvillimin e embrionit, rregullojnë përhapjen dhe diferencimin e qelizave mieloide. Marrja e pamjaftueshme e retinoideve në qelizë prish maturimin e saj, aftësinë për të kryer funksionin e saj dhe për t'i nënshtruar vdekjes natyrale të qelizave (apoptozë), e cila çon në grumbullimin e qelizave mieloide të papjekura në palcën e eshtrave. Retinoidet gjithashtu shtypin angiogjenezën e shkaktuar nga qelizat tumorale. Kur gëlltitet vitamina A, ajo metabolizohet në mëlçi në acid retinoik tërësisht trans, i cili metabolizohet më tej në acide retinoik 9-cis, 11-cis dhe 13-cis. Këto acide lidhen me receptorët retinoikë dhe më pas transportohen në bërthamën e qelizës, duke siguruar rregullimin e sinjalit të diferencimit dhe maturimit. në plazmë person i shëndetshëm Acidi retinoik all-trans është në gjendje të lidhur me proteina, përqendrimi i tij është 10-9 mol/l.
Në cilindo prej translokacioneve karakteristike të ALI, formohet një gjen shkrirje me pjesëmarrjen e gjenit të receptorit RARa që ndodhet në krahun e gjatë të kromozomit 17 dhe gjenit të lokalizuar në kromozomin e përfshirë në translokim. Gjenet me të cilët lidhet gjeni RARa gjatë translokimeve të duhura janë rregullatorë piketa rritja, diferencimi dhe shumimi i qelizave.
Gjatë zhvendosjes (15; 17), një pjesë e gjenit RARa bashkohet me një pjesë të gjenit PML që ndodhet në krahun e gjatë të kromozomit 15 dhe formohet një gjen i shkrirë PML-RARa. Gjeni PML (gjeni i leuçemisë promielocitike, i quajtur kështu sepse u zbulua për herë të parë te pacientët me APL) shprehet në të gjitha linjat qelizore të studiuara; është një nxitës i diferencimit të qelizave dhe një shtypës i rritjes qelizore. OPL me zhvendosje (15; 17) i referohet ose M3 tipike ose M3v.
Në rastet e APL me translokacion (5; 17), formohet gjeni i fuzionit NPM-RARa. Gjeni NPM, i vendosur në krahun e gjatë të kromozomit 5 (gjeni i nukleofosminës), është një fosfoproteinë bërthamore që është pjesë e sistemit të transportit të qelizës. Ai rregullon marrëdhëniet e kromatinës bërthamore me substanca të tjera bërthamore. OPL me t(5;17) është morfologjikisht atipike - nuk ka bollëk të shufrave Auer, ka më pak granula, bërthama është shpesh e rrumbullakosur, jo bilobe. Ky variant OPL i ngjan M2. Deri më tani, janë përshkruar vëzhgime të vetme të OPL me zhvendosjen e treguar.
Translokimi (11; 17) ndodh në dy versione - t (11; 17) (q13q21) dhe t (11; 17) (q23q21). Në krahun e gjatë të kromozomit 11, në rajonin q13, ekziston gjeni NUMA - proteina e aparatit mitotik të matricës bërthamore. Ky gjen është i përfshirë në fazën përfundimtare të mitozës dhe në formimin e bërthamës së qelizave bijë. Në t ​​(11; 17) (q13q21), formohet gjeni i shkrirjes NUMA-RARa. APL me këtë zhvendosje u përshkrua në vitin 1996 në një djalë 6-vjeçar. Morfologjikisht i ngjashëm me APL-në e zakonshme.
Gjeni i gishtit zink të leuçemisë promielocitare (PLZF) ndodhet në krahun e gjatë të kromozomit 11 në rajonin q23. Ky gjen shprehet në shumë inde, veçanërisht në atë qendror sistemi nervor dhe prekursorët hematopoietikë, pengon rritjen e qelizave, pengon diferencimin mieloide, promovon jetëgjatësinë e qelizave duke rritur shprehjen e BCL-2. Në t ​​(11; 17) (q23q21), formohet gjeni i shkrirjes PLZF-RARa. Morfologjikisht, APL me një zhvendosje të tillë është atipike - granulat janë të rralla, shufrat Auer nuk janë të rregulluar në tufa, bërthama është në formë fasule, jo bilobe (morfologjikisht, diçka midis varianteve M2 dhe M3). Diagnoza bazohet pothuajse ekskluzivisht në të dhënat citogjenetike. Ky variant karakterizohet nga shprehja e antigjenit CD56 në qelizat patologjike.
Kohët e fundit, është përshkruar një gjen tjetër, STAT5b, i vendosur në rajonin q21 të kromozomit 17, i cili gjithashtu mund të formojë një gjen bashkimi me gjenin RARa në rastet që përfshijnë një zhvendosje të ndryshuar të kromozomit 17.
Në gjendjen e tij natyrore, RARa është e lidhur me shtypësit e saj, duke u çliruar pas kontaktit me retinoidet hyrëse. Kur formohet një gjen i shkrirjes, lidhja e tij me shtypësit është shumë më e fortë se lidhja e RARa-së së pandryshuar dhe nuk prishet nën ndikimin e dozave fiziologjike të acidit retinoik të gjithë-trans. Si rezultat, ka një bllokim të transmetimit të sinjalit të transkriptimit nga elementët e ndjeshëm ndaj retinoidit të qelizës në bërthamën e saj. Kur merren derivatet e retinolit - acidet cis-retinoike ose acidi tërësisht trans-retinoik - krijohet një përqendrim më i lartë i tyre në gjak, si rezultat i të cilit eliminohet ky bllok dhe rikthehet transmetimi normal i sinjalit. Tashmë janë studiuar 100 gjene që aktivizohen dhe 69 që shtypen nën ndikimin e ATRA.
Përdorimi i acidit retinoik all-trans, i cili shënoi një epokë të re në trajtimin e ALI, nuk ishte një zbulim i lumtur aksidental. Që nga fundi i viteve 70, është kryer punë për të studiuar efektin e retinoideve në qelizat tumorale dhe aftësinë e acideve 13-cis-retinoike dhe të gjitha-trans-retinoike për të shtypur rritjen dhe për të nxitur diferencimin e qelizave në kulturat e linjave qelizore nga pacientët. me ALI u tregua. Më pas u botuan disa raporte mbi përdorimin e acidit 13-cis-retinoik për trajtimin e ALI me rezultate jo përfundimtare, dhe më në fund, në vitin 1986, acidi retinoik all-trans u përdor me sukses për herë të parë në Kinë në trajtimin e 6 pacientëve. me ALI. Në vitin 1988, të njëjtët autorë publikuan një raport mbi trajtimin e ATRA tashmë në 24 pacientë me APL. Të gjithë morën falje të plota. Pas këtij mesazhi, përdorimi i ATRA-s filloi të përhapet me shpejtësi në të gjitha vendet e botës.
Deri më sot, qindra pacientë me ALI janë trajtuar me acid retinoik all-trans, dhe më optimale doza e perditshme dhe kohëzgjatja e kërkuar e terapisë, efikasiteti në lloje të ndryshme të ALI, efektet anësore të lidhura me përdorimin e ATRA dhe mënyrat e eliminimit të tyre. Studimet laboratorike kanë treguar se kur qelizat leuçemike të pacientëve me ALI kultivohen në prani të acidit retinoik all-trans në një përqendrim 10 -6 -10 -7 mol/l, ndodh diferencimi dhe maturimi i këtyre qelizave. Tek njerëzit, ky përqendrim i ATRA arrihet duke marrë 45 mg/m2.
Që nga raportet e para të efektivitetit të acidit retinoik all-trans, studimet klinike kanë konfirmuar se administrimi i 45 mg/m2 ATRA në ditë për 45-90 ditë çon në falje në 95% të pacientëve. Shumë shpejt u zbulua se ATRA është shumë efektive në trajtimin e pacientëve me ALI me t(15; 17) dhe në formimin e gjenit kimerik PML-RARa, në rastet me t(5; 17), në të cilat NPM-RARAa gjen formohet dhe në t(11; 17 )(q13q21), i cili rezultoi në shfaqjen e gjenit të shkrirjes NUMA - RARa. Në të njëjtën kohë, nuk është efektiv në ALI me t(11; 17) (q23q21), gjë që rezulton në formimin e gjenit PLZF-RARa. Qelizat e pacientëve me këtë variant të ALI në kulturë mund të diferencohen vetëm në përqendrimet ATRA që janë shumë toksike për njerëzit.
Si rezultat i studimeve klinike, u zbulua se efektiviteti i terapisë ndikohet nga numri i leukociteve para trajtimit. Numri i leukociteve më shumë se 510 9/l në momentin e diagnozës konsiderohet si shenjë e keqe prognostike - përqindja e remisioneve në këtë formë është e njëjtë me APL me numër të ulët leukocitesh, por frekuenca komplikime të rënda kur përdoret acid retinoik all-trans (zhvillimi i sindromës ATRA) dhe shkalla e rikthimit është më e lartë.
Përvoja e akumuluar me përdorimin e ATRA në trajtimin e ALI ka treguar se përdorimi i tij nuk shkakton rritje të diateza hemorragjike, e cila në vitet e mëparshme shumë shpesh e ndërlikonte kryerjen e terapisë citostatike. Trajtimi me ATRA nuk shoqërohet me një periudhë aplazie citostatike të palcës kockore, pasi mekanizmi i faljes së induktuar nga ATRA është induksioni i diferencimit dhe maturimit të qelizave patologjike. Në favor të këtij mekanizmi veprimi është zbulimi i qelizave fenotipike të pazakonta në gjakun dhe palcën e eshtrave të pacientëve gjatë formimit të remisionit, që shprehin si antigjenet e granulociteve të pjekura dhe të papjekura, si dhe zbulimin e shufrave Auer dhe t (15; 17) ne granulocite te pjekura morfologjikisht. Megjithatë, përdorimi i ATRA-s shoqërohet me një sërë efektesh anësore, disa prej të cilave janë të rënda dhe të rrezikshme, por në shumicën e rasteve eliminohen mjaftueshëm. metoda të thjeshta. Në një numër pacientësh, veçanërisht në rastet me leukocitozë fillestare, zhvillohet një kompleks simptomash, i quajtur sindroma e acidit retinoik ose sindroma ATRA. Simptomat fillestare janë një rritje e shpejtë e numrit të leukociteve dhe një rritje e temperaturës së trupit në 37,5-38,5 ° C. Shpesh, lëkura e thatë, mukozat, dhimbje koke. Nëse trajtimi i menjëhershëm nuk është përshkruar, zhvillohet dështim të frymëmarrjes(sindroma e shqetësimit pulmonar), mund të ketë një rrjedhje në zgavrat pleurale dhe zgavrat e perikardit, infiltrate nga neutrofilet e pjekur, formohen në indin e mushkërive, mund të bashkohen dështimi i veshkave, hipotension. Arsyet e zhvillimit të kësaj sindrome, sipas të gjitha gjasave, janë çlirimi i citokinave vazoaktive, rritja e vetive migratore të granulociteve të maturuara dhe rritja e shprehjes së molekulave ngjitëse në sipërfaqen e tyre. Pa mjekim mund të ndodhë vdekja, ndërsa administrimi intravenoz i deksametazonit 10 mg 2 herë në ditë në shenjat e para të kësaj sindrome (ethe dhe rritje e shpejtë e numrit të leukociteve) lehtëson të gjitha simptomat. Terapia citostatike gjithashtu shtyp manifestimet e sindromës ATRA, nëse administrohet njëkohësisht ose 3-4 ditë pas fillimit të trajtimit me ATRA, zhvillimi i sindromës së acidit retinoik zakonisht nuk vërehet.
Menjëherë pas sukseseve të para në trajtimin e ALI me acid retinoik all-trans, u bë e qartë se kohëzgjatja mesatare e faljes pa përdorimin e kimioterapisë është 3-3,5 muaj, edhe me përdorimin e vazhdueshëm të ATRA. Kjo ka çuar në zhvillimin gradual të programeve moderne të terapisë së kombinuar që përfshijnë ATRA dhe barna citotoksike, kryesisht antraciklinat, për induksionin e faljes, një hap të detyrueshëm të konsolidimit të remisionit dhe terapi mirëmbajtjeje me barna citotoksike dhe kurse me ndërprerje të ATRA.
Në një studim të madh të rastësishëm të ndërmarrë nga Grupi Evropian për Studimin dhe Trajtimin e ALI, i cili përfshinte 413 pacientë, u tregua se shkalla e faljes është e njëjtë kur përdoren vetëm ATRA dhe ATRA në kombinim me kimioterapinë për të nxitur faljen (95% dhe 94%, përkatësisht), por shkalla e rikthimit në mbi 2 vjet ndjekje ishte dukshëm më e lartë në grupin që merrte kimioterapi pas ATRA (16% me përdorim sekuencial të barnave, 6% me përdorim të njëkohshëm). Për më tepër, gjysma e pacientëve që morën vetëm ATRA për të nxitur faljen, zhvilluan sindromën retinoidale me ashpërsi të ndryshme, e cila kërkonte emërimin e kimioterapisë dhe deksametazonit dhe shkaktoi vdekjen e 5 pacientëve, ndërsa në grupin që merrte kimioterapi nga 3-4 ditë pas filloni terapinë ATRA, nuk kishte manifestime të rënda të sindromës retinoidale. Randomizimi i mëtejshëm në trajtimin e mirëmbajtjes tregoi gjithashtu një përfitim të qartë të kombinimit të ATRA me kimioterapinë: brenda 2 viteve, 25% e pacientëve që morën vetëm kimioterapi, 13.5% që morën vetëm ATRA dhe 7% që morën terapi të kombinuar zhvilluan relapsa brenda 2 viteve. Këto të dhëna konfirmohen nga rezultatet e grupeve bashkëpunuese italiane dhe spanjolle, të cilat, përveç kësaj, nuk treguan asnjë ndryshim thelbësor në rezultatet kur konsolidimi u krye vetëm me antraciklinat (idarubicin dhe mitoxantrone në studimet e tyre) ose antraciklinat në kombinim me citozinë- arabinoside. Pas induksionit të faljes me ATRA plus idarubicin, konsolidimi i ndjekur nga 2 vjet terapi mirëmbajtjeje me metotreksat dhe 6-merkaptopurinë me shtim intermitent të ATRA, mbijetesa 3-vjeçare pa rikthim ishte 90% në grupin e antraciklinës plus citozinës arabinozid dhe konsolidimit. 86% në grupin ku konsolidimi është kryer vetëm me antraciklina.
Kohët e fundit në praktika klinike filloi të hyjë në formën liposomike të acidit all-trans-retinoik, i cili administrohet në mënyrë intravenoze. Trajtimi i një grupi të madh pacientësh tregoi rezultate të mira: remisione të plota u arritën në 91% të pacientëve parësorë dhe në 69% të pacientëve me ALI të përsëritur.
Që nga viti 1986, së bashku me ATRA, për herë të parë në Kinë, për trajtimin e APL është përdorur edhe trioksidi i arsenikut, As2O3. Rezultatet e publikuara së fundmi të trajtimit të një grupi të madh pacientësh treguan efikasitetin e tij të lartë: 81% e remisioneve të plota në grupin e fëmijëve të sëmurë, 2/3 e të cilëve kishin një përsëritje të APL; 65% e pacientëve kanë jetuar pa përsëritje për 7 vjet, 5 prej tyre kanë lindur fëmijë të shëndetshëm. Kombinimi i ATRA dhe trioksidit të arsenikut në pacientët e rritur me APL të përsëritura rezultoi në 65% remisione të plota dhe mbijetesë 7-vjeçare pa rikthim në 53% të pacientëve. Në Evropë, deri më sot, ka të dhëna për trajtimin e As2O3 vetëm një numër të vogël pacientësh. Kohët e fundit, ka pasur raporte për kardiotoksicitet të barit dhe madje edhe arrest të papritur kardiak në 3 pacientë gjatë trajtimit me As2O3.
Përpjekjet për të trajtuar pacientët me t(11; 17) (q23q21)-gjen PLZF-RARa me trioksid arseniku ishin po aq të pasuksesshme sa edhe trajtimi i këtij varianti të ALI me acid retinoik tërësisht trans. Në të njëjtën kohë, kombinimi i ATRA me kimioterapinë dhe, siç kanë treguar disa vëzhgime, me faktorin stimulues të kolonisë granulocite-makrofag, mund të çojë në arritjen e remisionit në këtë variant të ALI.
Sukseset e terapisë moderne APL - marrja e remisioneve, përfshirë ato molekulare, dhe mbijetesa afatgjatë në 80-90% të pacientëve na lejojnë të flasim për shërueshmërinë themelore të këtij varianti të leuçemisë. Aktualisht, transplantimi alogjen i palcës kockore ose i qelizave staminale periferike për këta pacientë konsiderohet i indikuar vetëm në remisionet e dyta ose të mëvonshme.
Mundësia e arritjes së faljes pa një periudhë të rëndë të mielosupresionit citostatik dhe rreziku i komplikimeve infektive dhe hemorragjike të shoqëruara me të bëri të mundur kryerjen e trajtimit të plotë për pacientët e çdo moshe. Vëzhgimet e publikuara përmendin pacientë mbi 70 dhe madje 80 vjeç që arritën të përfundonin trajtimin dhe të merrnin një falje afatgjatë. Ne paraqesim vëzhgimin tonë.
Pacienti T., 77 vjeç, u pranua në Departamentin e Kimioterapisë së Hemoblastozës të Qendrës Ruse të Kërkimit të Kancerit të Akademisë Ruse të Shkencave Mjekësore më 10 shkurt 2000 me ankesa për dobësi të rëndë, gjakderdhje të mishrave të dhëmbëve dhe mavijosje në lëkurën e ekstremiteteve. Këto ankesa u shfaqën, duke u rritur gradualisht, 2 javë para pranimit në klinikë. Në analizën e gjakut të bërë në poliklinikë janë konstatuar anemi dhe leukopeni. Në prag të shtrimit në spital, pacienti kishte të fikët. Gjatë ekzaminimit, u vu re zbehje. lëkurën, gulçim mesatar, takikardi deri në 100 rrahje në minutë, hemorragji konfluente njolla dhe të veçanta në lëkurën e këmbëve dhe të krahëve. Nyjet limfatike periferike, mëlçia, shpretka nuk u palpuan. Testi i gjakut më 11 shkurt: hemoglobina - 71 g / l, eritrocite - 2.5.1012 / l, leukocitet - 0.4110 9 / l, trombocitet - 1010 9 / l. Mielogrami më 11 shkurt: palca e eshtrave është mesatarisht qelizore, 90.2% janë qeliza blaste, kryesisht mezo- dhe mikroforma me skicë të çrregullt të citoplazmës, bërthama me lobe të përdredhur. Në citoplazmë, përcaktohet granulariteti i trashë azurofil, shufrat Auer janë të vendosura veçmas dhe në tufa. Lakrat eritroide dhe granulocitare shtypen ashpër, megakariocitet janë të vetme në përgatitje. Në një studim citokimik, reagimet ndaj peroksidazës dhe Sudanit të zi janë ashpër pozitive në 100% të qelizave, substanca PAS përcaktohet në një formë difuze në 100% të qelizave, reagimi ndaj esterazës jospecifike është negativ. U diagnostikua leucemia akute promielocitare (M3).
Në të njëjtën ditë, pacienti filloi terapinë me ATRA (bar “Vesanoid” i kompanisë farmaceutike “F. Hoffmann-La Roche Ltd.”) në 45 mg/m2 (70 mg) në ditë, transfuzion i masës eritrocitare dhe trombociteve. Të nesërmen, gjakderdhja nga gingivat u ndal dhe hemorragjitë e lëkurës filluan të zhdukeshin shpejt. Në ditën e tretë të trajtimit më 14 shkurt, numri i leukociteve u rrit në 2,1410 9 /l, trombocitet - deri në 6110 9 /l, më 15 shkurt - leukocitet 4,5510 9 /l, trombocitet. 11610 9 / l.
Një studim standard citogjenetik (Laboratori i Citogjenetikës i Qendrës Ruse të Kërkimit të Kancerit) nuk zbuloi aberacione kromozomale, megjithatë, pamjen karakteristike të gjakut, tiparet morfologjike të qelizave blaste tipike për variantin M3 të leuçemisë akute dhe efektin e theksuar të vesanoideve me një rritje e shpejtë e numrit të leukociteve nuk ngjalli dyshime për saktësinë e diagnozës. U krye një studim citogjenetik Metoda FISH(Laboratori i Citogjenetikës i Qendrës Shkencore Shtetërore të Akademisë Ruse të Shkencave Mjekësore), në të cilin u gjet t (15; 17).
Në ditën e tretë të trajtimit me vesanoid, pacienti zhvilloi gulçim dhe flluska të imta në mushkëri pa ndryshime radiologjike. Pavarësisht mungesës së një reaksioni të temperaturës, duke pasur parasysh rritjen e shpejtë të numrit të leukociteve, këto simptoma u konsideruan si fillimi i sindromës retinoidale dhe u përshkrua terapi me deksametazon 10 mg 2 herë në ditë në mënyrë intravenoze. Brenda 3 ditëve, dispnea u qetësua gradualisht dhe deksametazoni u ndërpre. Nga 16 shkurti deri më 22 shkurt, njëkohësisht me marrjen e vesanoidit, pacienti u trajtua me rubomicinë 50 mg/m2 (80 mg) në ditë në ditët 1-3 dhe citozinë-arabinozid në 100 mg/m2 në ditë në ditët 1-7. Ajo e toleroi trajtimin në mënyrë të kënaqshme, por më 27 shkurt, u shfaq një skuqje produktive e kuqërremtë në ekstremitete, e cila e detyroi atë të ndalonte marrjen e vesanoidit dhe të rifillonte trajtimin me deksametazon, gjë që çoi në zhdukjen e skuqjes brenda 3 ditëve. Pas një periudhe pancitopenie citostatike në mielogram më 6 mars, 2.4% e qelizave blaste u gjetën në palcën e eshtrave mesatarisht qelizore.
Kështu, si rezultat i trajtimit me ATRA dhe një kursi të vetëm të kimioterapisë "3 + 7", pacienti arriti remision të plotë.
Duke pasur parasysh kohëzgjatjen e shkurtër të trajtimit me vesanoid, ilaçi u përshkrua përsëri gjatë rrjedhës së konsolidimit të faljes.
Konsolidimi u krye sipas skemës "2 + 5" me të njëjtat barna në të njëjtat doza ditore si kursi induksion i terapisë. Pas përfundimit të kursit të konsolidimit në përputhje me protokollin evropian, i cili parashikon vetëm një kurs konsolidimi për pacientët mbi 65 vjeç, pacienti merr trajtim mirëmbajtës: 6 mercaptopurine 90 mg/m2 në ditë, metotreksat 15 mg/m2 1 herë në javë dhe çdo 3 muaj vesanoid 45 mg/m2 në ditë për 2 javë. Gjatë periudhës së marrjes së vesanoidit, pacienti merr ilaçe citostatike në doza të plota, pjesën tjetër të kohës, për shkak të zhvillimit të leuko- dhe trombocitopenisë në një farë mase, dozat e barnave shpesh duhet të zvogëlohen. Përkundër kësaj, falja është ruajtur deri më sot për një vit (në mielogramin me palcën e eshtrave qelizore 0,8-1,2% të qelizave blaste), pacienti është aktiv, lëviz me dëshirë, bën punët e shtëpisë, del nga shtëpia dhe madje kërcen (në 78 vjet!).
Ky shembull tregon bindshëm mundësitë e terapisë moderne APL nëse ajo kryhet në mënyrë korrekte dhe në kohën e duhur. Acidi retinoik gjithë-trans bën të mundur eliminimin e shpejtë të manifestimeve dhe rrezikut të zhvillimit të DIC, në sfondin e tij, terapia citostatike tolerohet në mënyrë të kënaqshme, përfshirë nga pacientët e moshuar, përdorimi i tij gjatë trajtimit të mirëmbajtjes ndihmon në ruajtjen e faljes edhe me një ulje të detyruar të dozave. të barnave citostatike.
APL është e para nga leuçemitë akute, në të cilën dekodimi i patogjenezës së sëmundjes çoi në krijimin e një terapie diferencuese patogjenetike që ndryshoi rrënjësisht fatin e pacientëve. Ndoshta krijimi i një terapie të tillë do të jetë hapi tjetër në trajtimin e llojeve të tjera të leuçemisë akute.

Literatura:

1. Hillestad I.K. Leuçemia akute promielocitare. Acta Med Scand 1957; 159:189–94.
2 Specchia G., Mestice A., Carluccio P. et al. Karakteristikat biologjike të leuçemisë akute promielocitare CD34+ CD2+. Gjaku 2000; 96: abstrakt 495.
3. Warrell R.P., De The H., Wang Z.-Y., Degos L. Leuçemia akute promielocitare. N Engl J Med 1993; 329:177-89.
4. Kantarjan H.M., Keating M.J., Walters R.S. et al. Leuçemia akute promielocitike: Përvoja e spitalit MD Anderson. Am J Med 1986; 80:789–97.
5. Cunningham I., Gee T.S., Reich L.M. et al. Leuçemia akute promielocitare: rezultatet e trajtimit gjatë një dekade në Spitalin Memorial. Gjaku 1989; 73:1116–22.
6. Rodeghiero F., Avvisati G., Castaman G. et al. Vdekjet e hershme dhe trajtimi anti-hemorragjik në leuçeminë akute promielocitike: një studim retrospektiv GINEMA në 268 pacientë të njëpasnjëshëm. Gjaku 1990; 75:2112–27.
7. Gouault-Heilmann M., Chardon E., Sultan C. et al. Faktori prokoagulant i promielociteve leuçemike. Br J Haemat 1975; 30:151–8.
8. Tallman M.S., Kwaan H.C. Rivlerësimi i çrregullimit hemostatik të lidhur me leuçeminë akute promielocitare. Gjaku 1992; 79:543–53.
9. Mayer R.J., Schiffer C.A., Peterson B.A. et al. Terapi intensive pas faljes në të rriturit me leuçemi akute jolimfocitare, një raport progresi nga CALGB. Semin Oncol 1987;14 (Suppl 1): 25–31.
10. Shefi D.R., Kopesky K., Hewlett J. et al. Mbijetesa me terapi citotoksike në leuçeminë akute promielocitike: një raport SWOG. Gjaku 1991; 78 (Suppl): abstr 268a.
11. Golomb H.M., Rowley J., Vardiman J. et al. Fshirja e pjesshme e krahut të gjatë të kromozomit 17: një anomali specifike në leuçeminë akute promielocitike? Arch Intern Med 1976; 136:825–8.
12. Rowley J., Golomb H.M., Dougherty C. 15/17 translokimi: një ndryshim i qëndrueshëm kromozomik në leuçeminë akute promielocitare. Lancet 1977; 1:549–50.
13. Grimwade D., Biondi A., Mozziconacci M.-J. et al. Karakterizimi i rasteve të leuçemisë akute promielocitike që u mungon t klasikja (15; 17): rezultatet e Grupit të Punës Evropiane. Gjaku 2000; 96:1297–308.
14. Mattei M.G., Petkovich M., Mattei J.F. et al. Harta e receptorit të acidit retinoik të njeriut në brezin q21 të kromozomit 17. Hum Genet 1988; 80:186–8.
15. Sainty D., Liso V., Shef D. et al. Një sistem i ri klasifikimi morfologjik për leuçeminë akute promielocitike dallon rastet me rirregullime të gjeneve PLZF/RARA. Gjaku 2000; 96:1287–96.
16. Wells R.A., Hummel J.L., De Koven A.et al. Një variant i ri zhvendosje në leuçeminë akute promielocitare. Leuçemia 1996; 10:735–41.
17. Arnould C., Philippe C., Bourdon V. et al. Transduktuesi i sinjalit dhe aktivizuesi i gjenit STAT5b të transkriptimit është një partner i ri i receptorit a të acidit retinoik në leuçeminë akute të ngjashme me promielocitet. Hum Mol Genet 1999; 8:1741–9.
18. Liu T., Zhang J., Tao J. et al. Rrjetet e shprehjes së gjeneve që qëndrojnë në themel të diferencimit të shkaktuar nga acidi retinoik të qelizave të leukemisë akute promielocitike. Gjaku 2000; 96:1496–504.
19. Breitman T.R., Selonick S.E., Collins S.J. Induksioni i diferencimit të linjës qelizore të leuçemisë promielocitike njerëzore nga acidi retinoik. Proc Nati Acad Sci USA 1980; 77:2936–40.
20. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. Acidi gjithë-trans-retinoik me ose pa dozë të ulët të citozinës arabinoside në leuçeminë akute promielocitike: raporti i 6 rasteve. Chin Med J 1987; 100:949–53.
21. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. Përdorimi i acidit all-trans-retinoik në trajtimin e leuçemisë akute promielocitare. Gjaku 1988; 72:567–72.
22. Elliott S., Taylor K., White S. et al. Vërtetim i mënyrës diferenciale të veprimit të acidit retinoik all-trans në leuçeminë akute promielocitike duke përdorur analizën klonale të lidhura me X. Gjaku 1992; 79: 1916–9.
23. Frankel S.R., Eardley A., Lauwers G. et al. "Sindromi i acidit retinoik" në leuçeminë akute promielocitike. Ann Intern Med 1992; 117:292–6.
24. Warrel R.P., Frankel S.P., Millet W.H. et al. Acidi retinoik gjithë-trans për induksionin e faljes së leuçemisë akute promielocitike: rezultatet e studimit të Nju Jorkut. Gjaku 1992; 80 (Suppl), abstrakt 360a.
25 Fenaux P., Chastang C., Chevret S. et al. Një krahasim i rastësishëm i të gjithë acidit trans-retinoik i ndjekur nga kimioterapia dhe ATRA plus kimioterapia dhe roli i terapisë së mirëmbajtjes në leuçeminë akute promielocitike të sapo diagnostikuar. Gjaku 1999; 94:1192–200.
26. Sanz M., Lo Coco F., Martin G. et al. Përkufizimi i rrezikut të rikthimit dhe rrezikut të barnave joantraciklinike për konsolidim në pacientët me leuçemi akute promielocitike. Gjaku 2000; 96:1247–53.
27. Douer D., Santillana S., Adamson P. et al. Efikasiteti i acidit liposomal intravenoz all-trans-retinoik në trajtimin e leuçemisë akute promielocitike. Gjaku 2000; 96:722a–3a.
28. Jun M., Guoqiang X., Guang Y. et al. Vëzhgimi klinik i sigurisë së As2O3 në trajtimin e pacientëve pediatrikë me leuçemi akute promielocitare. Gjaku 2000; 96 (11): abstrakt 3119.
29. Jun M., Jiwei L. Studim klinik mbi ATRA plus As2O3 në trajtimin e leuçemisë akute refraktare promielocitike. Po aty. abstrakt 3120.
30. Ohnishi K., Yoshida H., Takeshita A. et al. Terapia me trioksid arseniku nxit zgjatjen e intervalit QT dhe takikardinë ventrikulare në leuçeminë akute promielocitare. Po aty. abstrakt 3125.
31. Westervelt P., Brown R., Adkins D. et al. Vdekje e papritur në mesin e pacientëve me leuçemi promielocitike akute të trajtuar me trioksid arseniku. Po aty. abstrakt 3127.
32. Jansen J.H., Ridder M.C., Geertsma W.M. et al. Remisioni i plotë i leuçemisë akute promielocitike t(11;17) pozitive të induktuar nga acidi all-trans-retinoik dhe faktori stimulues i kolonisë granulocite. Gjaku 1999; 94:39–45.

Leuçemia akute promielocitare(APL) deri vonë konsiderohej varianti më i pafavorshëm i mieloide akute (AML): vdekshmëria e hershme ishte 20-30%. Rëndësia e diagnostikimit të shpejtë të leucemisë akute promielocitike (APL) është për shkak të lidhjes së saj me DIC, e cila shpesh çon në hemorragji intrakraniale gjatë terapisë citostatike.

Aplikacion acidi trans-retinoik(all-trans-retinoic acid, ATRA) është një shembull i përdorimit të agjentit të parë diferencues efektiv në trajtimin e sëmundjeve malinje. Ndryshe nga barnat citotoksike, ATRA nxit proliferimin e një kloni patologjik, maturimin dhe diferencimin përfundimtar të tij. Në të njëjtën kohë, falja e plotë (CR) arrihet në 90-95% të pacientëve, dhe terapia diferencuese është e lirë nga efektet anësore karakteristike të kimioterapisë (para së gjithash, aplazia hematopoietike nuk zhvillohet).

Stabilizimi dhe përmirësimi kushtet e pacientëve arrihet brenda pak ditësh. Efekti biologjik i ATRA nuk kufizohet në leuçeminë promielocitike de novo akute (APL); kur përdoret ilaçi në pacientët me rikthim të sëmundjes pas kimioterapisë, remisioni i plotë (PR) arrihet në 85-90% të rasteve.

Pavarësisht nga përfitime të dukshme, terapia ATRA nuk është pa komplikime të mundshme. 10% e pacientëve mund të zhvillojnë një përfundim fatal për shkak të komplikimeve trombotike dhe zhvillimit të të ashtuquajturit sindromi i acidit retinoik, në 25% të rasteve shfaqet sindroma e shqetësimit akut të frymëmarrjes ose shoku endotoksik. Sindroma e acidit retinoik karakterizohet nga ethe, gulçim, shfaqja e edemës periferike me rritje të peshës trupore, derdhja pleurale dhe perikardiale; hipotension, ndonjëherë zhvillohet dështimi i veshkave.

Në komplikacion i patrajtuar gjithmonë fatale. Për qëllime të parandalimit dhe trajtimit, përdoren kurse të shkurtra të glukokortikosteroideve në doza të larta (dexamethasone 10 mg dy herë në ditë për 3 ose më shumë ditë).

Monoterapia ATRA nuk është e mjaftueshme: në shumicën e pacientëve, në sfondin e trajtimit të vazhdueshëm, shënuesi molekular i sëmundjes PML / RAR-a vazhdon dhe një rikthim i sëmundjes zhvillohet brenda disa muajsh. Në këtë drejtim, në sfondin e induksionit ose në periudhën e hershme pas induksionit, përdoret kimioterapia, zakonisht një kombinim i një antibiotiku antraciklin dhe citarabinës.

AT vitet e fundit për të nxitur faljen idarubicina përdoret shpesh në kombinim me ATRA. Pacientët që marrin terapi të mirëmbajtjes afatgjatë në formën e kimioterapisë ose terapisë alternative me ATRA në kombinim me barna citotoksike kanë një mbijetesë më të lartë afatgjatë pa sëmundje. Ky është një ndryshim thelbësor nga format e tjera të AML, në të cilat terapia e mirëmbajtjes pas konsolidimit intensiv zakonisht nuk përmirëson normat e mbijetesës.

Pavarësisht mbresëlënëse rezultatet e arritur pas futjes në praktikë të ATRA, 40% e pacientëve me leuçemi akute promielocitike (APL) zhvillojnë një rikthim. Arritja e një faljeje të dytë të plotë (CR) në këta pacientë, si në llojet e tjera të AML, është një sfidë. Me rikthim të hershëm (brenda 6-12 muajsh), pacientët zakonisht janë rezistent ndaj retinoideve. Kur arrihet një falje e dytë e plotë (CR), e vetmja mundësi për një kurë mund të jetë intensifikimi në formën e mielotransplantimit alogjenik ose autolog.

Zbatimi në praktika klinike ATRA Përmirësoi aq shumë rezultatet e terapisë, saqë vitet e fundit leuçemia akute promielocitare (APL) konsiderohet si varianti më i favorshëm prognostikisht i leuçemisë akute mieloide (AML) (me një kombinim të ATRA dhe kimioterapisë, një mbijetesë 5-vjeçare pa relapsa arrin 50-60%).

Leuçemia akute promielocitike një nëntip i leuçemisë akute mielogjene (AML), një kancer i gjakut dhe i palcës së eshtrave. Ai njihet edhe si leuçemia akute progranulocitare; APL; AML me T (15, 17) (q22; q12), PML-PAPA dhe opsionet; Nëntipi FAB M3 dhe Opsioni M3.

Në APL, ka një akumulim jonormal të granulociteve të papjekura të quajtura promielocite. Sëmundja karakterizohet nga një zhvendosje kromozomale që përfshin receptorin alfa të acidit retinoik. (RARA ose RARA) gjen dhe në mënyrë unike nga format e tjera të anti-pastrimit të parave në aftësinë e tij për t'iu përgjigjur të gjithëve trans-retinoike terapia me acid (ATRA).

Leuçemia akute promielocitare u karakterizua për herë të parë në 1957. Në vitet 1950-1970 APL kishte një shkallë vdekshmërie 100% dhe nuk kishte asnjë trajtim efektiv. Askush nuk e dinte se si u formua kanceri.

Çfarë provokon / Shkaqet e Leuçemisë Promielocitike akute:

Leuçemia akute promielocitare përfaqëson 5-8% të AML në të rriturit. Mosha mesatare është afërsisht 40 vjeç, që është dukshëm më e re se nëntipet e tjera të AML (70 vjeç).Pa trajtimin dhe mjekimin e duhur, APL është fatale.Incidenca është rritur te pacientët me origjinë nga Amerika Latine.

APL ka një shkallë të lartë të rikthimit me kimioterapinë konvencionale.

Diferencimi normal i rruazave të bardha të gjakut në palcën e eshtrave fillon me disa qeliza staminale të fuqishme hematopietike (HSC). Disa faktorë transkriptimi si PU.1 dhe proteina C/EB alfa janë gjetur të jenë jashtëzakonisht të rëndësishme në procesin e diferencimit të qelizave të bardha të gjakut . Qelizat T të sistemit tonë imunitar) linjat qelizore dhe linjat qelizore mieloide Linjat qelizore mieloide kanë granula në citoplazmën e tyre dhe ato quhen granulocite dhe luajnë një rol të rëndësishëm në luftimin e infeksioneve.

Akumulimi i promielociteve në palcën e eshtrave rezulton në zvogëlimin e prodhimit të qelizave normale të kuqe të gjakut dhe trombociteve, duke rezultuar në anemi dhe trombocitopeni. Palca e eshtrave nuk është në gjendje të prodhojë qeliza të kuqe të shëndetshme të gjakut. Leukopenia (numërimi i ulët i qelizave të bardha) ose leukocitoza (numërimi i lartë i qelizave të bardha të gjakut) mund të shihet në gjakun periferik.

Patogjeneza (çfarë ndodh?) gjatë leucemisë akute promielocitike:

Leuçemia akute promielocitare karakterizohet nga një zhvendosje kromozomike që përfshin gjenin alfa të receptorit të acidit retinoik në kromozomin 17 (RARA).Në 95% të rasteve APL, receptori-alfa i acidit retinoik (RARA) gjeni në kromozomin 17 është i përfshirë në zhvendosjet reciproke me gjenin e leuçemisë promielocitare (PML) në kromozomin 15, zhvendosja përcaktohet si T (15; 17) (q22; q12).Receptorët RAR varen nga acidi retinoik për rregullimin e transkriptimit.

Katër permutacione të tjera të gjeneve janë përshkruar në shkrirje RARα APL në leuçeminë promielocitare të gishtit të zinkut (PLZF), nukleofosmina (NPM), i lidhur me matricën bërthamore (NUMA), ose transduktor sinjali dhe aktivizues transkriptimi 5b (STAT5B) gjenet.Të gjitha këto permutacione janë të ndjeshme ndaj ATRA, me përjashtim të PLZF/RARα, i cili është rezistent ndaj ATRA.

Shkrirja e PML dhe RAR krijon një proteinë bashkimi me funksione të ndryshuara.Kjo proteinë e shkrirjes lidhet me afinitet të shtuar me vendet në ADN-në e qelizës, duke bllokuar transkriptimin dhe diferencimin e granulociteve.Kjo arrihet duke rritur ndërveprimin e molekulës së bashkërepresorit bërthamor (NCOR) dhe histone deacetilazës (HDACL). Edhe pse translokimet kromozomale përfshijnë RARα Besohet se ngjarja fillestare, kërkohen mutacione shtesë për zhvillimin e leuçemisë.

APL është tipari më i dallueshëm i koagulopatisë së vërtetë të dukshme (DIC) në kohën e diagnozës.Diateza hemorragjike shoqërohet me rritjen e aktivitetit fibrinolitik për shkak të mbishprehjes së aneksinës II dhe shprehjes së faktorit indor nga promielocitet jonormale.

Forma hipergranulare e APL përmban qeliza fagot.Termi përdoret për këto qeliza blaste për shkak të pranisë së shufrave të shumta Auer në citoplazmë. Akumulimi i këtyre shufrave auer jep pamjen e brushwood, nga e cila qelizat marrin emrin e tyre.

Simptomat e leukemisë akute promielocitike:

Simptomat përfshijnë:

• Lodhje, dobësi, gulçim (otanemia) - Ulje ose mungesë e prodhimit normal të qelizave të kuqe të gjakut.
• Mavijosje dhe gjakderdhje e lehtë (nga trombocitopenia në koagulopati) që shkakton mpiksjen e gjakut
• Temperatura dhe infeksionet (për shkak të mungesës së qelizave të bardha normale të gjakut)
• Zgjerimi i shpretkës mund të shkaktojë të vogla parehati në një stomak

Përveç kësaj, leuçemia akute promielocitare shpesh shoqërohet me gjakderdhje të shkaktuar nga koagulimi intravaskular i shpërndarë (DIC).Karakterizohet nga rritja e shpejtë e rruazave të bardha të papjekura si rezultat i përparimit të shpejtë të qelizave malinje dhe një turme të palcës kockore. Kjo do të rezultojë në nivele shumë të ulëta të qelizave të kuqe të gjakut (anemi) dhe trombociteve të ulëta, të cilat mund të çojnë në gjakderdhje të rëndë.

Diagnoza e leucemisë akute promielocitike:

Leuçemia akute promielocitike mund të dallohet nga llojet e tjera të AML bazuar në morfologjinë ose biopsinë e palcës kockore dhe mund të vendosen permutacione karakteristike. Për të vendosur një diagnozë përfundimtare, nevojiten analiza. PML / shkrirja e gjeneve RARA. Kjo mund të bëhet me reaksion zinxhir polimerazë (PCR), fluoreshente në hibridizim (FISH), ose citogjenetikë konvencionale të gjakut periferik ose palcës kockore.Ky mutacion përfshin një zhvendosje të kromozomeve të krahut të gjatë 15 në 17.

RARα është një anëtar i familjes bërthamore të receptorëve, ligandi i tij, acidi retinoik, është një formë e vitaminës A dhe vepron si një rregullator i transkriptimit të ADN-së në disa vende.

Monitoroni recidivat duke përdorur teste PCR për Transkripti PML / RARα mundëson ri-trajtim të hershëm i cili është i suksesshëm në shumë raste.

Trajtimi i leuçemisë akute promielocitike:

Trajtimi me rubomycin ose rubomycin në kombinim me citosar është efektiv, i cili mund të kryhet në një dozë të plotë me një ulje të hemorragjive dhe një rritje të nivelit të trombociteve.

Në leuçeminë akute promielocitare, mjeku duhet të mbajë parasysh shpeshtësinë e DIC, ekzistencën e konsumimit të trimbocitopenisë në lidhje me të, nevojën për të përdorur kundërkalim, heparinë, plazmë të freskët të ngrirë për të shtypur DIC.

Meqenëse neutropenia e thellë vërehet shpesh në këtë formë të leuçemisë akute, pacienti shtrohet në një repart izolimi. Në ditët e para të vëzhgimit të një pacienti të tillë, nëse nuk ka masë trombocitare, për të reduktuar hemorragjitë, përdoren doza të mëdha prednizoloni, të cilat pengojnë çlirimin e enzimave proteolitike nga qelizat dhe kundërkalimi në 80,000-100,000 IU disa herë në ditë. në mënyrë intravenoze si një agjent antiproteolitik dhe një agjent që ndihmon në ruajtjen e hemodinamikës normale, e cila është e nevojshme në rastet e intoksikimit të rëndë. DIC kërkon përdorimin e heparinës 1000-2000 IU çdo 2-4 orë në mënyrë intravenoze. Gjakderdhja e shkaktuar nga DIC ndalet, së bashku me doza të mëdha kontrikale dhe heparine, me transfuzion të sasive të mëdha të plazmës së freskët të ngrirë - 600 ml ose më shumë menjëherë në një rrjedhë.

Transfuzioni i masës së trombociteve 2-4 doza 2-3 herë në javë është një ngjarje e nevojshme për terapi të mjaftueshme citostatike si në forma promielocitike ashtu edhe në format e tjera të leuçemisë me trombocitopeni të thellë (nën 20 H 103 në 1 μl). Me një rritje të niveleve të trombociteve, përdorimi i rubomycin ose rubomycin me citosar në kombinimin "5 + 2" ose "7 + 3" bëhet më pak i rrezikshëm. Rubomicina në këto kurse administrohet në një dozë totale prej 120-200 mg për kurs për 3-5 ditë. Në mungesë të masës së trombociteve, është e nevojshme të administrohet rubomicina në doza të vogla (20-40 mg në ditë), duke shtuar prednizolon, duke transfuzuar kontrikale; 6-merkaptopurina mund të përdoret në kombinim me prednisolone dhe vincristine, por remisioni bëhet dukshëm më pak i mundshëm.

Transfuzionet e masës eritrocitare ose të llumit të gjakut të plotë në leuçeminë akute promielocitare bëhen vetëm për arsye shëndetësore (shfaqja e çrregullimeve hemodinamike); ato janë të mundshme vetëm pas shtypjes së sindromës hemorragjike, pasi ato rrisin DIC. Në leuçeminë akute promielocitike, barnat citotoksike që çojnë në eliminimin e qelizave leuçemike janë mjetet kryesore për shtypjen e vazhdueshme të DIC.

Rezultate të këqija jep terapi citostatike për leuçeminë akute jolimfoblastike, të cilat për disa kohë rrjedhin me një përqindje relativisht të ulët blastesh në palcën e eshtrave, por me citopeni të pjesshme ose pancitopeni, përkatësisht ato forma që, sipas klasifikimit, i përkasin të ashtuquajturave. displazi mielopoietike. Në fazën e blastozës së ulët dhe gjatë periudhës së leukemizimit të procesit, si rregull, ai nuk kontrollohet nga citostatikët e përshkruar në kombinim ose veçmas. Përqindja e përmirësimeve në këto forma të leuçemisë akute nuk është më shumë se 20%.

Vetëm në 10% të rasteve është e mundur të arrihet përmirësimi i të ashtuquajturave leuçemi akute dytësore jolimfoblastike që zhvillohen tek personat e trajtuar me citostatikë dhe rrezatim ose vetëm citostatikë për limfogranulomatozë, kancer dhe sëmundje të tjera. Këto përmirësime janë të shkurtra dhe zgjasin rreth 3 muaj.

Një formë me përqindje e ulët e leuçemisë akute nuk kërkon trajtim aktiv me barna citotoksike. Trajtimi kufizohet në caktimin e dozave të vogla të hormoneve steroide (20 mg / ditë), ose lidhjen për 10-14 ditë të çdo muaji me këtë trajtim të dozave të vogla të 6-merkaptopurinës (100 mg), nëse nuk shkakton një rritje e neutropenisë ose doza të vogla të citosarit (10 mg/ditë). Më shpesh, pacientë të tillë duhet të ruajnë treguesit e gjakut të kuq, hemoglobinës në afërsisht 8.3 g / l me ndihmën e transfuzioneve të përsëritura të masës eritrocitare (mundësisht të ngrirë).