Trajtimi i hipertensionit. Ilaçe të reja dhe premtuese që bllokojnë sistemin renin-angiotensin-aldosterone

Kandidat i Shkencave Kimike O. BELOKONEVA.

Ndoshta sot nuk ka më të zakonshme semundje kronike sesa hipertensioni (presioni i lartë i gjakut). Edhe rrjedha e saj e ngadaltë dhe në dukje e padukshme përfundimisht çon në pasoja fatale - sulme në zemër, goditje në tru, dështim të zemrës, dëmtim të veshkave. Në shekullin e kaluar, shkencëtarët zbuluan se veshkat prodhojnë një proteinë - renin, e cila shkakton një rritje të presionit të gjakut në enët e gjakut. Por vetëm 110 vjet më vonë, përmes përpjekjeve të përbashkëta të biokimistëve dhe farmakologëve, u arrit të gjendej ilaç efektiv në gjendje të përballojë veprimin e rrezikshëm të një substance të njohur prej kohësh.

Shkenca dhe jeta // Ilustrime

Oriz. 1. Qelizat e mëlçisë lëshojnë vazhdimisht një peptid të gjatë angiotensinogen në qarkullimin e gjakut.

Oriz. 2. Vazhdimësia kardiovaskulare: rruga nga hipertensioni deri te dëmtimi i zemrës, enëve të gjakut, veshkave dhe organeve të tjera.

Oriz. 3. Një frenues i drejtpërdrejtë i reninës (DRI) është ndërtuar në qendrën aktive të reninës dhe e pengon atë nga ndarja e angiotenzinogjenit.

Në fillim të viteve 1990, numri i pacientëve kardiovaskular filloi të rritet në Rusi. Dhe deri më tani në vendin tonë, shkalla e vdekshmërisë tek popullsia e punës i kalon treguesit evropianë. Përfaqësuesit e gjysmës mashkullore të popullsisë doli të ishin veçanërisht të paqëndrueshëm ndaj kataklizmave sociale. Sipas Organizatës Botërore të Shëndetësisë, jetëgjatësia e meshkujve në vendin tonë është vetëm 59 vjet. Gratë doli të ishin më elastike - ato jetojnë mesatarisht 72 vjet. Çdo i dyti qytetar i vendit tonë vdes nga sëmundjet kardiovaskulare dhe pasojat e tyre - sulmet në zemër, goditjet në tru, dështimi i zemrës, etj.

Një nga shkaqet kryesore të sëmundjeve kardiovaskulare janë sëmundjet vaskulare aterosklerotike. Me aterosklerozë, guaska e brendshme e anijes trashet, formohen të ashtuquajturat pllaka, të cilat ngushtojnë ose bllokojnë plotësisht lumenin e arteries, gjë që prish furnizimin me gjak të organeve vitale. Shkaku kryesor i lezioneve vaskulare aterosklerotike është një shkelje e metabolizmit të yndyrës, kryesisht një rritje e kolesterolit.

Një tjetër shkak po aq i rëndësishëm dhe më i zakonshëm i sëmundjeve kardiovaskulare është sëmundje hipertonike, e cila manifestohet si një rritje e qëndrueshme presionin e gjakut. Rritja e presionit të gjakut gjithashtu çon në dëmtim të enëve të gjakut. Domethënë, lumeni i enës ngushtohet, muri i saj trashet (zhvillohet hipertrofia e shtresës muskulore), cenohet integriteti i veshjes së brendshme të enës, endoteli. Ndryshime të tilla quhen rimodelim vaskular. E gjithë kjo çon në faktin se anija e prekur nga ateroskleroza humbet elasticitetin, pushon së pulsuari nën ndikimin e rrjedhës së gjakut. Nëse enët e shëndetshme mund të krahasohen me tubat fleksibël të gomës që transmetojnë një valë pulsi dhe pakësojnë turbulencën e rrjedhës së gjakut, atëherë enët patologjike janë të ngjashme me një tubacion metalik. Rimodelimi vaskular kontribuon në përparimin e aterosklerozës.

Hipertensioni si shkak i sulmeve në zemër dhe goditjeve në tru

Hipertensioni shpesh kalon pa u vënë re. Pacientët nuk e dinë se janë të sëmurë, nuk ndryshojnë stilin e jetesës, nuk shkojnë te mjeku dhe nuk marrin mjekim. Ndërkohë, për shkak të efektit shkatërrues në trup, hipertensioni mund të quhet një "vrasës i heshtur". Nëse sëmundja zhvillohet shpejt, atëherë ajo çon në përparimin e aterosklerozës dhe, në fund të fundit, në një atak në zemër, goditje në tru, gangrenë. ekstremitetet e poshtme. Nëse sëmundja vazhdon për një kohë të gjatë dhe trupi ka kohë të përshtatet me bllokimin e enëve të gjakut, zhvillohet dëmtimi i muskujve të zemrës (së pari hipertrofia, dhe më pas atrofia e miokardit, e cila çon në dështim kronik të zemrës), veshkat (albuminuria - humbja e proteina në urinë, funksioni i dëmtuar i veshkave dhe, si rezultat, - dështimi i veshkave) dhe çrregullime metabolike (intoleranca ndaj glukozës dhe më pas diabetit).

Shkaqet e hipertensionit nuk janë kuptuar plotësisht, megjithëse kërkimet në këtë drejtim kanë vazhduar për më shumë se një shekull. Si shfaqet hipertensioni dhe pse shkakton komplikime të tilla vdekjeprurëse? Përgjigjen për këto pyetje e jep biokimia.

Molekulat që rrisin presionin e gjakut

Roli i çrregullimeve biokimike në zhvillimin e hipertensionit është i njohur për një kohë të gjatë. Në 1897, Robert Tigerstedt, profesor i fiziologjisë në Universitetin Karolinska në Stokholm, një finlandez me origjinë, njoftoi zbulimin e tij në një konferencë ndërkombëtare në Moskë. Së bashku me ndihmësin e tij Per Gustav Bergman, ai e zbuloi këtë administrim intravenoz ekstrakti i veshkave shkakton një rritje të presionit të gjakut tek lepujt. Substanca që rrit presionin e gjakut quhet renin. Raporti i Tigerstedt nuk shkaktoi sensacion, për më tepër, studimi u konsiderua i vogël, i parëndësishëm, i bërë për hir të një botimi tjetër. Profesori i zhgënjyer ndaloi kërkimin e tij dhe u kthye në Helsinki në vitin 1900. Bergman filloi praktikën mjekësore dhe bota shkencore harroi punën pioniere të fiziologëve skandinavë për 40 vjet.

Në vitin 1934, një shkencëtar kanadez që punonte në Kaliforni, Harry Goldblatt, shkaktoi simptoma hipertensioni arterial te qentë duke shtrënguar arterien renale dhe vazhdoi të lëshonte një substancë proteinike - reninë nga indi renal. Ky ishte fillimi i zbulimeve në fushën e mekanizmit të rregullimit të presionit të gjakut. Vërtetë, Goldblatt arriti të marrë një përgatitje të reninës së pastër vetëm pas 30 vjetësh.

Fjalë për fjalë një vit pas botimit të parë të Goldblatt, në 1935, dy grupe kërkimore menjëherë - nga Buenos Aires nën udhëheqjen e Eduardo Mendez dhe amerikani nën udhëheqjen e Irving Page - në mënyrë të pavarur nga njëri-tjetri, duke përdorur gjithashtu teknikën e shtrëngimit të arteria renale, izoloi një substancë tjetër që rrit presionin arterial. Ndryshe nga molekula e madhe e proteinave renina, ishte një peptid i vogël i përbërë nga vetëm tetë aminoacide. Studiuesit amerikanë e quajtën atë hipertensinë, dhe studiuesit argjentinas e quajtën angiotonin. Në vitin 1958, gjatë një takimi jozyrtar mbi një gotë martini, shkencëtarët krahasuan rezultatet e studimeve të tyre, kuptuan se kishin të bënin me të njëjtin përbërës dhe arritën në një marrëveshje kompromisi për emrin kimerik të peptidit që kishin zbuluar - angiotensin.

Pra, u zbuluan përbërësit kryesorë që rrisin presionin, mungonin vetëm lidhjet lidhëse në mekanizmin e zhvillimit të hipertensionit. Dhe ata u shfaqën. Në fund të viteve 1950, u formua koncepti i funksionimit të sistemit renin-angiotensin (RAS).

Ideja klasike se si funksionon RAS është paraqitur në Fig. një.

Është angiotensina II, që vepron në receptorë të caktuar, ajo që çon në një rritje të presionit të gjakut, dhe me aktivizimin e zgjatur të RAS, në pasoja dramatike në formën e dëmtimit të zemrës, enëve të gjakut, veshkave dhe përfundimisht në vdekje (Fig. . 2).

Janë gjetur disa lloje të receptorëve të angiotenzinës II, më të studiuarit prej të cilëve janë receptorët e tipit 1 dhe të tipit 2. Kur angiotensin II ndërvepron me receptorët e tipit 1, trupi përgjigjet me vazospazmë dhe rritje të prodhimit të aldosteronit. Aldosteroni është një hormon i korteksit adrenal që është përgjegjës për mbajtjen e lëngjeve në trup, i cili gjithashtu kontribuon në rritjen e presionit të gjakut. Pra, receptorët e tipit 1 janë përgjegjës për veprimin "të dëmshëm" të angiotenzinës II, domethënë për rritjen e presionit të gjakut. Ndërveprimi i angiotenzinës II me receptorët e tipit 2, përkundrazi, çon në një efekt të dobishëm në formën e vazodilatimit.

Siç doli, efekti shkatërrues i angiotensin II nuk kufizohet në një rritje të presionit. Studimet e fundit tregojnë se lidhja e angiotenzinës II me receptorët e tipit 1 kontribuon në zhvillimin e aterosklerozës. Doli se angiotensin II shkakton proceset inflamatore në muret e enëve të gjakut, nxit formimin e specieve reaktive të oksigjenit dhe, si rezultat, prish strukturën dhe funksionet e endotelit - qelizat që rreshtojnë muret e enëve të gjakut. Mosfunksionimi i endotelit çon në zhvillimin e aterosklerozës dhe rimodelimin e mureve të enëve të gjakut.

Pra, sistemi renin-angiotensin (RAS) luan një rol kyç si në rritjen e presionit ashtu edhe në zhvillimin e aterosklerozës. Shkencëtarët kanë zbuluar se gjenet përgjegjëse për funksionimin e proteinave të përfshira në ASD përcaktojnë predispozitën e një personi ndaj hipertensionit dhe sëmundjeve kardiovaskulare. Nëse disa gjene janë aktive, atëherë edhe RAS hiperaktivizohet, dhe gjasat për të zhvilluar hipertension dhe sëmundje kardiovaskulare rriten disa herë.

Kërkoni për ilaçe për hipertension. Tre objektiva në një zinxhir molekular

Sapo u formua koncepti i sistemit renin-angiotensin (RAS), në të u identifikuan menjëherë tre objektiva molekularë, me ndihmën e të cilave u bë e mundur të parandalohej zhvillimi i hipertensionit. Prandaj, strategjia për të gjetur të reja barna zhvilluar në tre drejtime kryesore (shih Fig. 1): kërkimi i frenuesve të reninës; kërkimi i frenuesve të enzimës konvertuese të angiotenzinës (ACE); kërkoni për bllokuesit e receptorit të angiotenzinës II të tipit 1 (ARB).

Enzima renin ka qenë dhe mbetet objektivi më tërheqës për farmakologët, pasi është molekula kryesore e RAS. Nëse nuk ka renin, as angiotenzina II nuk prodhohet. Sidoqoftë, frenuesit e parë (substancat që bllokojnë aktivitetin) të reninës, të zhvilluar në vitet '60 të shekullit të kaluar, nuk mund të viheshin në praktikë për shkak të pamjaftueshmërisë. vetitë farmakologjike dhe kosto e lartë e sintezës. Ata u absorbuan dobët traktit gastrointestinal dhe duhej të administrohej në mënyrë intravenoze.

Pas dështimit të reninës, farmakologët filluan të kërkonin një objektiv tjetër molekular. I ndihmoi shkencëtarët ta gjenin atë gjarpër helmues Bothrops gararaca, pickimi i të cilit çon në një rënie të gjatë dhe ndonjëherë fatale të presionit të gjakut. Në vitin 1960, braziliani Sergio Ferreiro filloi kërkimin për substancën që përmban helmi dhe shkaktonte “paralizë vaskulare”. Në vitin 1968, ata zbuluan se substanca ishte një frenues i një enzime që konverton angiotensin I në angiotensin II. Kështu u zbulua enzima konvertuese e angiotenzinës (ACE). Në vitin 1975, u shfaq captopril, frenuesi i parë sintetik i ACE që mund të merrej në formë tabletash dhe efektiviteti i të cilit frenuesit e tjerë ACE nuk mund të tejkalonin. Ishte një përparim dhe një sukses i vërtetë në trajtimin e hipertensionit. Tani numri i frenuesve ACE është shumë i madh, ka më shumë se 30 prej tyre.

Së bashku me sukseset, u shfaqën të dhëna për efektet anësore të kaptoprilit dhe frenuesve të tjerë ACE, në veçanti, shfaqjen e një skuqjeje, kruajtjeje dhe një kollë të thatë të dhimbshme. Për më tepër, edhe në doza maksimale, frenuesit ACE nuk mund të neutralizojnë plotësisht efektet e dëmshme të angiotenzinës II. Për më tepër, formimi i angiotenzinës II gjatë trajtimit me frenuesit ACE rikthehet shumë shpejt për shkak të mekanizmave alternative. Ky është i ashtuquajturi efekt i arratisjes, i cili bën që mjekët të rrisin dozën ose të ndryshojnë ilaçin.

Në Evropë dhe Shtetet e Bashkuara, gjatë 10 viteve të fundit, frenuesit ACE i kanë lënë vendin një klase të re barnash - bllokuesit e receptorëve të angiotenzinës (ARB). ARB-të moderne i fikin plotësisht receptorët "të keq" të tipit 1 pa prekur receptorët "të dobishëm" të tipit 2. Këto barna, e para prej të cilave ishte losartan, praktikisht nuk kanë asnjë efekt efekte anësore Karakteristikë e frenuesve ACE, në veçanti, nuk shkaktojnë kollë të thatë. ARB-të janë po aq të mirë sa frenuesit ACE në uljen e presionit të gjakut dhe më shumë. Studimet e fundit tregojnë se frenuesit ACE dhe bllokuesit e receptorëve të angiotenzinës (ARBs) parandalojnë dëmtimin e zemrës dhe enëve të gjakut dhe madje përmirësojnë gjendjen e enëve të gjakut dhe miokardit të prekur nga hipertensioni.

Çuditërisht, nëse kaptoprili është ende po aq efektiv sa frenuesit më të rinj ACE, ARB-të janë duke u përmirësuar vazhdimisht. ARB-të më të reja janë më specifike për receptorët e tipit 1 dhe mbeten aktivë në trup më gjatë.

Sulmi i fundit

Pavarësisht suksesit të inhibitorëve ACE dhe ARB-ve, farmakologët nuk kanë hequr dorë nga shpresa për të “kapërcyer” substancën që luan një rol kyç në hipertension, renin. Qëllimi është shumë tërheqës - të fikni molekulën që "shkakton" kaskadën biokimike të RAS.

Më shumë pritet nga frenuesit e reninës bllokadë të plotë sistemet e sintezës së angiotenzinës II. Enzima e reninës katalizon procesin e konvertimit të angiotenzinogjenit, domethënë, ajo ndërvepron me vetëm një molekulë në kaskadën biokimike (Fig. 3). Kjo do të thotë se frenuesit e reninës nuk duhet të kenë rëndësi efekte anësore, ndryshe nga frenuesit ACE, të cilët prekin jo vetëm ACE, por edhe sisteme të tjera rregullatore.

Një kërkim afatgjatë për frenuesit e reninës rezultoi në sintezën e disa molekulave, njëra prej të cilave, aliskiren, u shfaq tashmë në arsenalin e mjekëve amerikanë në 2007. Frenuesit e drejtpërdrejtë të reninës (RDI) kanë shumë përparësi. Ato tolerohen lehtësisht nga pacientët, ekskretohen ngadalë nga trupi, mirë ( më mirë se frenuesit ACE) ulin presionin e gjakut, nuk shkaktojnë efekt tërheqjeje pas ndërprerjes.

Pra, historia jonë filloi me renin dhe do të përfundojë me të. Zhvillimi i shkencës u ka dhënë më në fund shkencëtarëve mundësinë që të “afrojnë” proteinën e zbuluar 110 vjet më parë, në një nivel molekular krejtësisht të ri. Por është gjithashtu e mundur ilaç i ri- ky eshte vetem fillimi. Doli se renina nuk është vetëm një enzimë, por edhe një hormon që ndërvepron me receptorët e veçantë të zbuluar në vitin 2002. Ka të ngjarë që frenuesit e reninës jo vetëm që mund ta bllokojnë atë aktiviteti enzimatik por edhe ndërhyjnë në lidhjen e reninës me receptorët e reninës. Kjo mundësi është duke u eksploruar në mënyrë aktive. Hapi tjetër në kërkimin e barnave të reja për trajtimin e hipertensionit mund të jetë sinteza e bllokuesve të receptorit të reninës apo edhe terapia në nivelin e gjeneve. Zhvillimi i frenuesve të enzimave për sintezën e aldosteronit dhe enzimave të tjera - endopeptidaza është gjithashtu premtues. Por kjo është një temë për një artikull tjetër.

Në çdo rast, në të ardhmen e afërt, pacientët do të kenë akses në barna që janë shumë më të larta se të gjithë të njohurit sot dhe që mund të ndryshojnë statistikat e tmerrshme të vdekshmërisë nga sëmundjet kardiovaskulare. E gjithë kjo është për shkak të kërkimit shkencor dhe futjes së zhvillimeve të shkencëtarëve në praktikën mjekësore.

Me emrin jo-tregtar të ilaçit për hipertension, mund të konkludohet për mekanizmin e veprimit të tij. Frenuesit e enzimës konvertuese të angiotenzinës (ACE) kanë mbaresën -pril në emrin e tyre (enalapril, lisinopril, ramipril). Bllokuesit e receptorit të angiotenzinës (ARBs) - sartan që përfundon (valsartan, irbesartan, telmisartan). Frenuesit e drejtpërdrejtë të reninës (DRIs) mund të dallohen me mbaresën kiren (aliskiren, remikiren, enalkiren).

Një emër jo-tregtar nuk duhet të ngatërrohet me një markë tregtare. Zakonisht nuk ka rregulla dhe modele në emrat e emrave të markave të barnave origjinale.

Fjalor për artikullin

Bllokuesit janë substanca që bllokojnë ndërveprimin e substancave fiziologjikisht aktive me receptorët.

Frenuesit janë substanca që bllokojnë aktivitetin e enzimave.

Receptorët janë molekula proteinike në sipërfaqen e membranës qelizore. Ndërveprimi i molekulave të tjera me to çon në nisjen e një zinxhiri reaksionesh brenda qelizës.

Enzimat janë molekula proteinike që katalizojnë proceset në një qelizë të gjallë.

Aktualisht, janë marrë një numër i konsiderueshëm antagonistësh të acidit folik. Në varësi të strukturës së tyre, ato ndahen në frenues konkurrues dhe jo konkurrues.

Efekti i aktivizuesve dhe inhibitorëve në aktivitetin e enzimës

Dëshmi për veprimin e inhibitorëve të ndryshëm të enzimës konvertuese të angiotenzinës në sëmundje të ndryshme

Interesi për bllokadën e drejtpërdrejtë farmakologjike të reninës aktive përcaktohet nga nevoja për të eliminuar efektet e saj hemodinamike dhe indore, të cilat realizohen kryesisht përmes ndërveprimit me receptorët e proreninës. Kontrolli i aktivitetit të reninës bën të mundur që të mbështetemi në kontrollin efektiv të shumicës së përbërësve të sistemit renin-angitensin-aldosterone. Në këtë drejtim, frenuesi i drejtpërdrejtë i reninës aliskiren, efektiviteti i të cilit është demonstruar në kontrolle të mëdha. provat klinike x, mund të jetë veçanërisht efektiv në parandalimin e dëmtimit të veshkave te pacientët hipertensioni arterial.

Frenuesit e enzimës konvertuese të angiotenzinës (frenuesit ACE) dhe bllokuesit e receptorit të angiotenzinës II janë sot një komponent thelbësor i strategjisë afatgjatë të menaxhimit për pacientët me hipertension me rrezik të lartë dhe shumë të lartë, si dhe me diabet mellitus tip 2, dështim kronik të zemrës dhe veshka kronike. sëmundje me proteinuri. Gama e aplikimit të antagonistëve të aldosteronit është disi më e ngushtë - ato përdoren për të trajtuar dështimin kronik të zemrës dhe llojet e veçanta të hipertensionit, në veçanti, që lindin nga hiperaldosteronizmi primar, dhe gjithashtu nuk janë inferiorë ndaj kombinimeve standarde të barnave antihipertensive. Aktualisht, 110 vjet pas zbulimit të reninës, mund të argumentohet se bllokada e drejtpërdrejtë e efekteve të saj ka fituar statusin e një qasjeje të pavarur ndaj terapisë antihipertensive, e cila ka një numër karakteristikash që nuk janë karakteristike për ilaçet që bllokojnë RAAS. në nivele të tjera.

■ RASILEZ (Rasilesi)

Sinonimi: Aliskiren.

Efekt farmakologjik. Frenues selektiv i reninës i strukturës jopeptide me aktivitet të theksuar. Sekretimi i reninës nga veshkat dhe aktivizimi i RAAS ndodh me një ulje të BCC dhe rrjedhjes së gjakut renale. Renin vepron në angiotensinogen, duke rezultuar në formimin e angiotensin I, e cila konvertohet nga ACE në angiotensin II aktive. Angiotensin II është një vazokonstriktor i fuqishëm, që stimulon çlirimin e katekolaminave, rrit sekretimin e aldosteronit dhe riabsorbimin e Na +, gjë që çon në një rritje të presionit të gjakut. Një rritje e zgjatur e angiotenzinës II stimulon prodhimin e ndërmjetësve të inflamacionit dhe fibrozës, gjë që çon në dëmtimin e organeve të synuara. Angiotensin II redukton sekretimin e reninës me një mekanizëm reagimi negativ. Kështu, rasilez redukton aktivitetin e reninës plazmatike në kontrast me ACE dhe antagonistët e receptorit të angiotenzinës. Aliskiren neutralizon shtypjen e reagimeve negative, duke rezultuar në një ulje të aktivitetit të reninës (me 50-80% në pacientët me hipertension arterial), si dhe në përqendrimin e angiotenzinës I dhe angiotensin II. Kur merret në një dozë prej 150 mg dhe 300 mg 1 herë në ditë, ka një ulje të varur nga doza e presionit të gjakut sistolik dhe diastolik brenda 24 orëve. Efekti klinik i qëndrueshëm hipotensiv (ulja e presionit të gjakut me 85-90% të maksimumit) arrihet 2 javë pas fillimit të terapisë në një dozë prej 150 mg 1 herë në ditë. Monoterapia në diabetin mellitus lejon të arrihet një ulje efektive dhe e sigurt e presionit të gjakut; kur kombinohet me ramipril, çon në një ulje më të theksuar të presionit të gjakut krahasuar me monoterapinë me çdo bar veç e veç.

Indikacionet për përdorim. Hipertensioni arterial.

Kundërindikimet. Hipersensitiviteti, angioedema në histori gjatë përdorimit të rasilez, dështimi i rëndë i mëlçisë, dështimi i rëndë kronik i veshkave, sindroma nefrotike, hipertensioni renovaskular, hemodializa, përdorimi i njëkohshëm i ciklosporinës, shtatzënia, laktacioni, fëmijërinë(deri në 18 vjeç).

Me kujdes. Stenoza e njëanshme ose dypalëshe e arterieve renale, stenoza e arteries së një veshke të vetme, diabeti mellitus, pakësimi i BCC, hiponatremia, hiperkalemia, gjendja pas transplantimit të veshkave.

Mënyra e aplikimit dhe doza. Brenda, pavarësisht nga vakti, doza fillestare dhe mbajtëse - 150 mg 1 herë në ditë; nëse është e nevojshme, doza rritet në 300 mg 1 herë në ditë.

Efekte anesore. Nga ana sistemi i tretjes: shpesh - diarre. Nga ana lëkurën: rrallë - skuqje të lëkurës. Të tjera: kollë e thatë (0,9% krahasuar me 0,6% kur merrni placebo), angioedema.

Formulari i lëshimit: tableta 150 mg dhe 300 mg nr. 28.

Historia e studimit të sistemit renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), i cili rezultoi të ishte më i suksesshmi në drejtim të zhvillimit të qasjeve për modulimin farmakologjik të aktivitetit të tij, duke lejuar zgjatjen e jetës së pacientëve me sëmundje kardiovaskulare dhe. sëmundje të veshkave filloi 110 vjet më parë. Kur u identifikua renina - komponenti i parë. Më vonë, në studimet eksperimentale dhe klinike, u bë e mundur të sqarohej roli fiziologjik i reninës dhe rëndësia e saj në rregullimin e aktivitetit të RAAS në raste të ndryshme. gjendjet patologjike, e cila u bë baza për zhvillimin e një strategjie terapeutike shumë efektive - frenuesit e drejtpërdrejtë të reninës.

Aktualisht, frenuesi i parë i drejtpërdrejtë i reninës Rasilez (aliskiren) është i justifikuar edhe në situatat kur bllokuesit e tjerë RAAS - frenuesit ACE dhe ARB nuk tregohen ose përdorimi i tyre është i vështirë për shkak të zhvillimit të ngjarjeve anësore.

Një rrethanë tjetër që bën të mundur llogaritjen në mundësitë shtesë të frenuesve të drejtpërdrejtë të reninës në mbrojtjen e organeve të synuara të hipertensionit në krahasim me bllokuesit e tjerë RAAS është se kur përdoren barna që bllokojnë RAAS në nivele të tjera, sipas ligjit të reagimeve negative, ekziston. është një rritje e përqendrimit të proreninës dhe një rritje e aktivitetit të reninës plazmatike. Është kjo rrethanë që anulon uljen e theksuar shpesh të efektivitetit të frenuesve ACE, duke përfshirë edhe nga pikëpamja e aftësisë së tyre për të ulur presionin e ngritur të gjakut. Në fillim të viteve 1990, kur shumë efekte organombrojtëse të frenuesve ACE nuk ishin vërtetuar aq të besueshëm sa janë sot, u tregua se me rritjen e dozës së tyre, aktiviteti i reninës plazmatike dhe përqendrimi i angiotenzinës në plazmë rriten ndjeshëm. Së bashku me frenuesit ACE dhe ARB, tiazidët dhe diuretikët e lakut mund të provokojnë gjithashtu një rritje të aktivitetit të reninës plazmatike.

Aliskiren ishte frenuesi i parë i drejtpërdrejtë i reninës, efektiviteti i të cilit u konfirmua në provat klinike të kontrolluara të fazës III, i cili ka një kohëzgjatje të mjaftueshme veprimi dhe redukton presionin e lartë të gjakut edhe në monoterapi, dhe përshkrimi i tij tani mund të konsiderohet si një qasje inovative ndaj trajtimin e hipertensionit. Krahasimet u bënë të efektit të tij në përqendrimin plazmatik dhe aktivitetin e përbërësve individualë të RAAS me frenuesit ACE dhe ARB. Doli që aliskiren dhe enalapril pothuajse në mënyrë të barabartë reduktojnë përqendrimin plazmatik të angiotenzinës II, por ndryshe nga aliskiren, administrimi i enalaprilit çoi në një rritje më shumë se 15-fish të aktivitetit të reninës plazmatike. Aftësia e aliskirenit për të parandaluar ndryshimet negative në balancën e aktivitetit të përbërësve RAAS u demonstrua gjithashtu kur krahasohej me ARB.

Një analizë e bashkuar e një studimi klinik që përfshinte një total prej 8481 pacientësh që morën monoterapi me aliskiren ose placebo, tregoi se një dozë e vetme e aliskirenit në një dozë prej 150 mg / ditë. ose 300 mg/ditë. shkaktoi një ulje të SBP me 12.5 dhe 15.2 mm Hg. respektivisht, krahasuar me një reduktim prej 5.9 mmHg, placebo (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Në vitin 2009, u publikuan rezultatet e një prove klinike të kontrolluar shumëqendrore, në të cilën u krahasua efektiviteti i aliskirenit dhe hidroklorotiazidit në 1124 pacientë me hipertension. Nëse është e nevojshme, këtyre barnave u shtohet amlodipinë. Në fund të periudhës së monoterapisë, u bë e qartë se aliskiren çon në një ulje më të theksuar të presionit të gjakut sesa hidroklorotiazidi (-17,4/-12,2 mm Hg kundrejt -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)

Farmakokinetika

Kur administrohet nga goja, biodisponibiliteti i barit është 2.6%, lidhja e proteinave është 47-51%, dhe gjysma e jetës së barit në plazmë mbetet e pandryshuar për 40 orë, gjë që bën të mundur llogaritjen e kohëzgjatjes së veprimit të tij antihipertensiv. mund të kalojë 24 orë. Në të njëjtën kohë, ilaçi nuk grumbullohet në trup dhe përqendrimi ekuilibër i aliskirenit në plazmën e gjakut arrihet midis 5 dhe 7 ditësh kur merret 1 herë në ditë. Ekskretohet nga zorrët (91%) i pandryshuar. Përdoret në një dozë prej 150 mg / ditë, nëse është e nevojshme, rriteni dozën pas 2 javësh në 300 mg 1 herë / ditë.

Indikacioni për emërimin e aliskirenit është hipertensioni.

Kundërindikimet:

mbindjeshmëria;

SKK e rëndë;

sindromi nefrotik;

hipertensioni renovskular;

program hemodializë;

· dështimi i rëndë i mëlçisë;

mosha deri në 18 vjeç;

gratë shtatzëna.

Efekte anësore:

diarreja

· skuqje të lëkurës;

angioedema;

Vërejtje:

stenozë bilaterale e arterieve renale;

stenoza e arteries së një veshke të vetme;

· transplantimi i veshkave;

· diabeti;

ulje në BCC;

· hiponatremia;

hiperkalemia.

Një mbidozë mund të shkaktojë një ulje të theksuar të presionit të gjakut.

Ndërveprim

Mundësia e ndërveprimit me barna të tjera është e ulët. Nuk ndikon ndjeshëm në farmakokinetikën e atorvastatinës, valsartanit, metforminës, amlodipinës. Kujdes duhet të jepet së bashku me kripërat e kaliumit, diuretikët që kursejnë kaliumin.

Aliskiren është i kombinuar mirë me ilaçe antihipertensive të klasave të tjera - ARB, frenues ACE, AK, β-AB, diuretikë, dhe efektet e barnave rriten reciprokisht. Në pacientët me diabet mellitus, kur marrin aliskiren në kombinim me një frenues ACE, incidenca e hiperkalemisë rritet (5.5%).

LITERATURA

1. Bertram G. Katuung // Farmakologjia bazë dhe klinike: në 2 vëllime - Vëllimi 1 // Përkthim nga anglishtja .. - M. - SPS: Binom - dialekti Nevski, 1998. - 612 f.

2. Garganeeva A.A. Përdorimi i antagonistëve të kalciumit në pacientët me rrezik të lartë kardiovaskular në praktikën ambulatore // Procedurat e XVI Nat Ruse. Kongresi "Njeriu dhe Mjekësia". - V.2. - M., 2009. - S.29-44.

3. Diagnoza dhe trajtimi i hipertensionit arterial // Rekomandime. - Minsk. - 2006. - 32 f.

4. Dokument mbi marrëveshjen e ekspertëve për bllokuesit e receptorëve b-adrenergjikë // Terapia kardiovaskulare dhe parandalimi. - 2005. - Nr. 4. - Fq.99-126.

5. Kobalava Zh.D., Oganov R.G., Sidorenko B.A. Përdorimi modern i b-bllokuesve. - Kardiologji. - 2001. - Nr. 3. - S. 90-102.

6. Kondry A.O. // Zgjedhja racionale e një inhibitori ACE me pozicionin e nefrombrojtjes. - Ribotim. - 2004. - Nr. 4. - P.3-6.

7. Lazebnik L.B., Komisarenko I.A., Preobrazhenskaya I.N. // b-bllokuesit në praktikën geriatrike. - "RMZH". - 2005. - Nr 16. - P.782-787.

8. Makolkin V.I. // Aspektet klinike të përdorimit të bllokuesve të receptorit të angiotenzinës. Revista mjekësore ruse. - 2004. - Nr. 5. - Fq.347-350.

9. Metelitsa V.I. // Medikamente antihipertensive që shpëtojnë jetën. "Kardiologji". - 1995. - Nr.7. - Fq.69-84.

10. Mostbauer G.V. Antagonistët e dihidropiridinës së kalciumit janë barna antihipertensive të linjës së parë // Terapia. - Numri 3. -M., 2010. - S.21-25.

11. Mukhin N.A., Fomin V.V. Aktiviteti i reninës plazmatike është një faktor rreziku dhe një objektiv i pavarur i terapisë antihipertensive: roli i aliskirenit // Consilium Medicum. - Nr. 7. - M., 2010. - F.3-7.

12. Polivodova S.N., Cherenok A.A., Rekalov D.G. // Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II. – Aspektet klinike të aplikimit // Arti i gëzimit. - 2006. - Nr. 5. - Fq.347-350.

13. Parandalimi, diagnostikimi dhe trajtimi i hipertensionit arterial // Rekomandimet ruse. - M. - 2004. - Vitet 20.

14. Pyrochkin V.M., Mironchik E.V. Roli dhe vendi i Norvasc në parandalimin e sëmundshmërisë kardiovaskulare: të dhëna të reja nga mjekësia e bazuar në prova. - “Lajme Mjekësore”. - Nr. 9. - 2006. - Fq.65-69.

15. Raporti i shtatë i Komitetit të Përbashkët Kombëtar për Parandalimin, Njohjen, Vlerësimin dhe Trajtimin e Presionit të Lartë të Gjakut (SHBA) - JNC (J HK - VII). - Kardiologji. - Nr. 7. - 2003. - S.87-91.

16. Sidorenko B.A. Beta-bllokuesit: aspekte moderne të aplikimit në kardiologji. - Kardiologji. - 1998. - Nr. 2. - Fq.84-96.

17. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Bllokuesit e losartanit të receptorëve AT1-angiotensin. Bazat e farmakologjisë klinike. Pjesa 1 // Kardiologji. - Nr. 1. - M., 2003. - S.90-96.

18. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Klasifikimi modern i antagonistëve të kalciumit. - Kardiologji. - Numri 3. - 1997. - S.96-99.

19. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V., Stetsenko T.M. et al. // Bllokues i AT 1 - receptorët e angiotenzinës Losartan. Pjesa 1. Bazat e farmakologjisë klinike. - Kardiologji. - 2003. - Nr. 1. – Fq.90-97.

20. Sirenko Yu. // Diagnoza, parandalimi dhe trajtimi i hipertensionit arterial. - "Fytyrat e Ukrainës". - 2004. - Nr. 1. - F.6-9.

21. Soroka N.F., Lemeshev A.F. // Beta-bllokues në trajtimin e sëmundjeve koronare të zemrës dhe hipertensionit arterial. - "Shëndeti". - 2000. - Nr 16. - P.782-787.

22. Ushkalova E.A. // Vetitë farmakologjike të amlodipinës, antagonisti i kalciumit të gjeneratës së fundit. - Pharmateka. - Nr. 14. - 2004. - F.46-58.

23. Udhëzimet federale për përdorimin e barnave. - M., 2010. - F. 938.

24. Chazov E.I., Belenkov Yu.N., Borisova E.O. etj. Farmakoterapia racionale e sëmundjeve kardiovaskulare // CJSC "Shtëpia Botuese dhe Letërsia", 2005. - 971f.

25. Chazova I.E., Ostroumova O.D., Boitsov S.A. Terapia e kombinuar e pacientëve me hipertension arterial. - Moskë. - 2004. - 47 f.

26. Chazova I.E., Fomin V.V., Razuvaev M.A. Frenues i drejtpërdrejtë i reninës aliskiren – një strategji inovative për terapinë antihipertensive // Consilium Medicum. - Nr. 1. - M., 2009. - F.3-7.

27.A.F. Sanjuniani, V. Genelhu etj. Efekti i moksonidinës në sistemin nervor simpatik, presionin e gjakut, aktivitetin e reninës plazmatike, aldosteronin plazmatik, leptinën dhe profilin metabolik të barit në pacientët me hipertension arterial dhe obezitet. Reviews of Clinical Cardiology. - Nr. 7. - 2006. - F.48-59.

28. Epstein M. Një bllokues i ri i kanalit të kalciumit i grupit të dihidropiridinës lerkanidipinë // Consilium Medicum. - Nr. 1. - V.2. - M., 2009. - S.66-75.

29. Rahmouni K., Haynes W.G., Mark A.L. Efektet kardiovaskulare dhe simpatike të leptinës. Curr Hypertens Rep. - 2004. - Nr. 4. - S.II9-25.

30. Rupp H., Jacob R. et al. // Shqyrtime të kardiologjisë klinike. - 2006. - Nr. 8. - Fq.2-41.

Historia e studimit të sistemit renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), i cili rezultoi të ishte më i suksesshmi në drejtim të zhvillimit të qasjeve për modulimin farmakologjik të aktivitetit të tij, duke lejuar zgjatjen e jetës së pacientëve me sëmundje kardiovaskulare dhe renale. , filloi 110 vjet më parë. Kur u identifikua renina - komponenti i parë. Më vonë, në studimet eksperimentale dhe klinike, u bë e mundur të sqarohej roli fiziologjik i reninës dhe rëndësia e saj në rregullimin e aktivitetit të RAAS në kushte të ndryshme patologjike, gjë që u bë baza për zhvillimin e një strategjie terapeutike shumë efektive - frenuesit e drejtpërdrejtë të reninës.

Kthehu te numri

Frenuesit e drejtpërdrejtë të reninës - një klasë e re e barnave antihipertensive: mundësitë dhe perspektivat e mundshme

Sipas koncepteve klasike, sistemi renin-angiotensin (RAS) luan një rol kyç në rregullimin e presionit të gjakut dhe ekuilibrit të ujit dhe elektroliteve. Studimet e dekadave të fundit kanë treguar rëndësinë e madhe të rritjes së aktivitetit të RAS në formimin dhe përparimin e hipertensionit arterial (AH), dështimit të zemrës (HF), sëmundjes kronike të veshkave (CKD) dhe aterosklerozës sistemike. Përveç kësaj, RAS është i përfshirë drejtpërdrejt në proceset e rritjes dhe diferencimit të indeve, modulimin e inflamacionit dhe apoptozës, si dhe në fuqizimin e sintezës dhe sekretimit të një numri substancash neurohumorale. Angiotensin II është përcjellësi kryesor që siguron pothuajse të gjitha efektet e njohura të RAS. Ky i fundit i realizon efektet e tij tonike nëpërmjet stimulimit të receptorëve specifikë. Është vërtetuar se aktivizimi i receptorëve AT 1 dhe AT 2 çon në rezultate të kundërta. Receptorët AT 1 shkaktojnë një efekt vazokonstriktor, stimulojnë lirimin e vazopresinës, aldosteronit, endotelinës, norepinefrinës, faktorit çlirues të kortikotropinës. Roli fiziologjik i receptorëve AT 3 -, AT 4 - dhe AT x vazhdon të studiohet.

Në kërkime in vitro dhe in vivo u zbulua se angiotensin II nxit akumulimin e matricës së kolagjenit, prodhimin e citokineve, molekulave ngjitëse, aktivizimin e sistemit të sinjalizimit ndërqelizor (kaskada të shumta sinjalizuese ndërqelizore) përmes stimulimit të proteinës kinazës së aktivizuar nga mitogjeni (proteina e aktivizuar nga mitogen), tirozin kinaza dhe faktorë të ndryshëm të transkriptimit.

Studime të shumta kanë konfirmuar përfshirjen e aktivizimit të RAS në proceset e rimodelimit kardiak. Pra, një rëndësi e madhe i kushtohet pjesëmarrjes së angiotenzinës II në formimin e hipertrofisë patologjike të ventrikulit të majtë (LV), e cila shoqërohet jo vetëm me një rritje të masës së miokardit, por shoqërohet edhe me ndryshime cilësore në kardiomiocit dhe akumulimin e matrica e kolagjenit jashtëqelizor. Angiotensin II nxit drejtpërdrejt një rritje në shprehjen e gjeneve të fenotipit të fetusit, si gjenet për zinxhirët e rëndë të β-miozinës, α-aktinën skeletore dhe faktorin natriuretik atrial. Rritja e shprehjes së izoformave fetale të proteinave kontraktuese çon në një rritje të masës së barkushes së majtë, e ndjekur nga një ulje e relaksimit të parë dhe më pas funksionit total të pompimit të zemrës. Përveç kësaj, angiotensin II nxit shprehjen e gjeneve të menjëhershme ose të fetusit, si jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, përgjegjës për intensitetin e sintezës së proteinave ndërqelizore. Dhe megjithëse roli i aktivizimit të këtyre gjeneve nuk është plotësisht i qartë, shumë studiues e lidhin rritjen e shprehjes së tyre me një shkelje të kaskadës sinjalizuese ndërqelizore dhe aktivizimin e llojit fetal të metabolizmit.

Është vërtetuar se angiotensin II mund të luajë gjithashtu një rol qendror në proceset e rimodelimit të arterieve, intensifikimit të stresit oksidativ dhe apoptozës. Përveç kësaj, angiotensin II mund të marrë pjesë në formimin dhe përparimin e hipertensionit arterial, dështimit të zemrës, dëmtimit vaskular aterosklerotik, nefropative diabetike dhe jo diabetike, angiopatisë në diabet mellitus, eklampsisë së grave shtatzëna, sëmundjes Alzheimer dhe shumë sëmundjeve të tjera.

Duhet të theksohet se efekti negativ i angiotenzinës II në përparimin e sëmundjeve kardiovaskulare është i pavarur nga efekti i saj vazopresor. Megjithatë, përfshirja e shumicës së mekanizmave molekularë dhe qelizorë të ASD në përparimin e sëmundjeve kardiovaskulare është konfirmuar në studime eksperimentale, ose in vitro. Në këtë drejtim, rëndësia klinike dhe prognostike e shumë prej tyre ende nuk është përcaktuar.

Kështu, angiotensin II duket të jetë lidhja qendrore në një kaskadë komplekse të aktivizimit të RAS që ka një ndikim negativ në karakteristikat strukturore dhe funksionale të sistemit kardiovaskular. Në të njëjtën kohë, sekretimi i reninës është hapi i parë dhe më i rëndësishëm në rritjen e sintezës së angiotenzinës I, angiotenzinës II dhe produkteve të tjera të kaskadës RAS në tërësi. Për më tepër, zbatimi i të gjitha efekteve të mëvonshme të RAS modulohet nga ndikimi i reninës në receptorë specifikë. Këto të fundit janë të pranishme jo vetëm në indin mesangial të veshkave, siç supozohej më parë, por edhe në subendotelin e arterieve, duke përfshirë ato renale dhe koronare. Renin ka një prirje të lartë për formimin e një lidhjeje specifike me receptorët e vet. Renina e lidhur me receptorin shkakton një sërë procesesh ndërqelizore që rezultojnë në rritjen e prodhimit të angiotenzinës II. Duhet të theksohet se lloji i përshkruar i receptorëve ka aftësinë të lidh proreninën me zbatimin e mëvonshëm të proceseve të aktivizimit të sintezës së angiotenzinës II. Tani është vërtetuar se prorenina është një parashikues i fuqishëm i shfaqjes së komplikimeve mikrovaskulare në diabetin mellitus, megjithëse mekanizmi që qëndron në themel të këtij procesi nuk është kuptuar plotësisht. Në këtë drejtim, kufizimi i aktivitetit të komponentëve të RAS konsiderohet si një metodë efektive e ndërhyrjes medikamentoze në përparimin e sëmundjeve kardiovaskulare.

Duhet të theksohet se vitet e fundit, kontrolli farmakologjik i aktivitetit të RAS është kryer në drejtim të kufizimit të prodhimit të angiotenzinës II për shkak të frenimit të enzimës konvertuese të angiotenzinës, bllokimit të receptorëve të angiotenzinës II dhe aldosteronit, si dhe për shkak të kufizimi i sekretimit të reninës, kryesisht nëpërmjet përdorimit të beta-bllokuesve. Në të njëjtën kohë, studime të shumta kanë treguar se një reduktim adekuat i aktivitetit të RAS është postuluar në vend që të arrihet në të vërtetë. Është vërtetuar se përdorimi i frenuesve të enzimës konvertuese të angiotenzinës (ACEI) ose antagonistëve të receptorit të angiotenzinës (ARAs) shpesh shoqërohet me aktivizimin e rrugëve alternative të aktivizimit të RAS. Kështu, për frenuesit ACE, kjo shoqërohet me një rritje të aktivitetit të kimazave indore dhe proteazave, si dhe me sekretimin e reninës dhe aldosteronit, dhe për ARA, me një rritje të sintezës së angiotenzinës II dhe aldosteronit pa një rritje përkatëse. në grupin e bradikininës endogjene. Në kuptimin klinik, ky fenomen manifestohet në të ashtuquajturin fenomen i arratisjes së efekteve antihipertensive dhe organoprotektive të bllokuesve të RAS gjatë përdorimit afatgjatë të tyre. Përpjekjet për të kapërcyer këtë fenomen përfshijnë përdorimin e kombinimeve "ACE inhibitor + ARA", "ACE inhibitor + beta-bllokues", "ACE inhibitor + spironolactone (eplerenone)". Shfaqja e frenuesve të drejtpërdrejtë të reninës (RIR), të cilët reduktojnë sekretimin e kësaj të fundit dhe kufizojnë intensitetin e prodhimit të angiotenzinës II, është konsideruar si një mënyrë e mundshme për të arritur një kontroll më të plotë mbi aktivitetin e RAS dhe për të kapërcyer fenomenin e arratisjes.

Cyrenes janë një klasë e re e barnave antihipertensive

PIR-et e para (enalkiren, remicren, zankiren) u sintetizuan në mesin e viteve '70 të shekullit të kaluar dhe rezultatet klinike në lidhje me përdorimin e tyre në vullnetarë të shëndetshëm dhe pacientë me hipertension janë bërë të disponueshme që nga fundi i viteve '80. Në të njëjtën kohë, studiuesit hasën një sërë vështirësish, të lidhura kryesisht me biodisponibilitetin jashtëzakonisht të ulët të PIR në traktin gastrointestinal (më pak se 2), gjysmë-jetën e shkurtër dhe stabilitetin e ulët të përbërësve në formë tabletash, të cilat kufizuan ndjeshëm potenciali i mundshëm terapeutik i cireneve në përgjithësi. Në këtë drejtim, për një kohë mjaft të gjatë, cirenat nuk u konsideruan si një klasë premtuese e barnave antihipertensive, veçanërisht pasi vitet '90 të shekullit të kaluar ishin kulmi i frenuesve ACE, dhe fundi i mijëvjeçarit - ARA. Suksesi i parë për kirens erdhi vetëm pas sintezës së CGP 60536, një frenues i reninës me peshë të ulët molekulare jo-peptid, i përshtatshëm për administrim oral, i quajtur aliskiren. Deri më sot, ilaçi ka kaluar të gjitha fazat e provave klinike dhe që nga prilli 2007 rekomandohet për trajtimin e hipertensionit në SHBA dhe vendet e Bashkimit Evropian.

Efektet farmakokinetike dhe farmakodinamike të aliskirenit

Aliskiren ka veti të favorshme fiziko-kimike, duke përfshirë tretshmërinë e lartë (> 350 mg / ml në pH = 7.4) dhe hidrofilitetin, gjë që përmirëson ndjeshëm biodisponibilitetin e ilaçit. Në kushte eksperimentale, u zbulua se pas marrjes së dozës së parë, përqendrimi maksimal i plazmës arrihet pas 1-2 orësh, biodisponibiliteti është në intervalin 16.3%, dhe gjysma e jetës është 2.3 orë. Në vullnetarë të shëndetshëm, vetitë farmakokinetike të barit u vlerësuan në intervalin e dozës nga 40 deri në 1800 mg/ditë. . Doli që përqendrimi plazmatik i aliskirenit rritet në mënyrë progresive pas administrimit të dozave të larmishme 40-640 mg/ditë, duke arritur maksimumin pas 3-6 orësh.Gjysmëjeta mesatare është 23,7 orë. Për më tepër, qëndrueshmëria e përmbajtjes plazmatike të aliskirenit vërehet pas 5-8 ditëve të administrimit të vazhdueshëm. Përveç kësaj, studiuesit vunë në dukje aftësinë e ilaçit për të moderuar akumulimin kur përdoret në doza të larta, si dhe praninë e një varësie të drejtpërdrejtë të nivelit të biodisponibilitetit nga marrja e ushqimit. Duhet të theksohet se karakteristikat farmakokinetike të aliskirenit nuk varen nga glicemia e agjërimit dhe përqendrimi plazmatik i hemoglobinës së glikoziluar. Për më tepër, ilaçi ka një profil të krahasueshëm kinetik në përfaqësuesit e racave dhe grupeve të ndryshme etnike. Aliskiren lidhet mesatarisht me proteinat plazmatike dhe intensiteti i këtij ndërveprimi nuk varet nga përqendrimi i tij plazmatik. Eliminimi i ilaçit kryhet i pandryshuar kryesisht me biliare, sekretimi urinar është më pak se 1%. Karakteristikat e barit janë konkurrenca e ulët me barnat e tjera për lidhjen me proteinat e plazmës së gjakut dhe mungesa e nevojës për degradim në citokromet e sistemit P450. Aliskiren në një gamë të gjerë dozash nuk ka një efekt klinikisht të rëndësishëm në metabolizmin e warfarinës, lovastatinës, atenololit, celekoksibit, cimetidinës dhe digoksinës. Përveç kësaj, ilaçi në një dozë ditore prej 300 mg nga goja nuk ndryshon profilin farmakokinetik të barnave të tjera antihipertensive si ramipril (10 mg / ditë), amlodipina (10 mg / ditë), valsartan (320 mg / ditë), hidroklorotiazidi. (25 mg/ditë).ditë) .

Aliskiren është një frenues jo-peptid shumë selektiv i sintezës së reninës, superior në këtë drejtim se përfaqësuesit e tjerë të kësaj klase. Ilaçi nuk ka një efekt frenues shtesë në peptidazat e tjera aspartate, të tilla si katepsina D dhe pepsina, as në kushte eksperimentale dhe as klinike. Për më tepër, aliskiren çon në një bllokadë të konsiderueshme të sekretimit të reninës edhe në doza relativisht të ulëta dhe me biodisponibilitet të kufizuar.

Studimet e hershme të fazave 1 dhe 2 kanë treguar se ilaçi promovon bllokimin efektiv të RAS dhe një reduktim të varur nga doza në presionin sistemik të gjakut. Kështu, në vullnetarë të shëndetshëm, ilaçi, kur merret një herë, krahasuar me placebo, çon në një ulje pothuajse 80% të përqendrimit fillestar të angiotenzinës II, megjithëse përmbajtja e reninës në plazmë zvogëlohet me më shumë se dhjetë herë. Një rritje në kohën e vëzhgimit nga një në tetë ditë me përdorimin e vazhdueshëm të aliskirenit kontribuoi në ruajtjen e bllokadës së thellë të RAS për shkak të reduktimit të grupit të plazmës së angiotensin II me 75% të nivelit fillestar. Në një dozë prej 160 mg / ditë, aliskiren ka të njëjtin efekt depresiv në përqendrimin plazmatik të angiotenzinës II, si dhe frenuesi ACE enalapril në një dozë prej 20 mg / ditë. Për më tepër, në një dozë prej më shumë se 80 mg në ditë, ilaçi kontribuon në një regresion të konsiderueshëm të përmbajtjes së aldosteronit në plazmën e gjakut (Nussberger et al., 2002).

Në një grup pacientësh me hipertension, gjatë katër javëve të terapisë, aliskiren në një dozë prej 75 mg/ditë çoi në një ulje të aktivitetit të reninës plazmatike (PAR) me 34 ± 7% të nivelit fillestar; pas rritjes së dozës në 150 mg/ditë, ilaçi kontribuoi në një ulje të PAR me 27 ± 6% deri në fund të javës së tetë të përdorimit të vazhdueshëm. Duhet të theksohet se ulja fillestare e ndjeshme e aktivitetit të reninës në plazmën e gjakut shoqërohet me një rritje graduale të saj, e cila nuk arrin nivelin fillestar. Është e rëndësishme që ky fenomen të mos shoqërohet me humbje të efektit antihipertensiv të barit. Megjithatë, mundësia e realizimit të fenomenit të "ikjes" së sekretimit të reninës nga ndikimi i aliskirenit çoi në nevojën e vazhdimit të kërkimit në drejtim të vlerësimit të perspektivave për efektivitetin e kombinimit të PIR dhe ARA, të cilat janë gjithashtu të afta të duke reduktuar aktivitetin e reninës plazmatike. Kështu, në një studim të vogël pilot të kryqëzuar, u zbulua se aliskiren në një dozë prej 300 mg / ditë është superiore ndaj valsartanit në një dozë prej 160 mg / ditë në lidhje me reduktimin e aktivitetit të reninës plazmatike. Në të njëjtën kohë, kombinimi i aliskirenit dhe valsartanit në gjysmë doza ditore ishte i preferueshëm në krahasim me përdorimin e izoluar të secilit prej barnave për shkak të aftësisë për të bllokuar aktivitetin e RAS. Kjo rezultoi në një rënie më të thellë jo vetëm në PAR, por edhe në nivelet e angiotensin II dhe angiotensin II. Studiuesit arritën në përfundimin se të dy ilaçet kishin një efekt sinergjik në aktivitetin e RAS. Të dhëna të ngjashme u morën nga O'Brien et al. (2007) kur përdoret aliskiren (150 mg/ditë) në kombinim me hidroklorotiazid, ramipril ose irbesartan në pacientët me hipertension të lehtë deri të moderuar. Doli se aliskiren kontribuoi në një ulje të konsiderueshme të PAR me 65% (f< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Kështu, aliskiren është në gjendje të kryejë një bllokadë mjaft serioze të RAS, e cila shoqërohet nga efektet e pritshme klinike në formën e një reduktimi të tonit vaskular dhe një ulje të presionit sistemik të gjakut. Sidoqoftë, ilaçi nuk është i lirë nga cilësi thelbësisht negative, të lidhura kryesisht me zbatimin e fenomenit të "arratisjes" së PAR, i cili në parim është tipik për të gjitha barnat që ndërmjetësojnë efektin e tyre farmakodinamik nga bllokada kronike e RAS. Është vërtetuar se shqetësimet teorike në lidhje me një ulje të efektivitetit të aliskirenit për shkak të rivendosjes së sekretimit të reninës ose pranisë së një sindromi të tërheqjes pas një refuzimi të papritur të trajtimit nuk konfirmohen nga vëzhgimet klinike.

Rezultatet e studimeve kryesore klinike mbi përdorimin e aliskirenit në pacientët me hipertension arterial

Studimet e efikasitetit klinik të aliskirenit kishin për qëllim marrjen e provave për ekzistencën e avantazheve të tij për sa i përket potencialit antihipertensiv dhe aftësisë për të realizuar një efekt të dobishëm në organet e synuara, krahasuar me placebo, me përfaqësues të tjerë të barnave antihipertensive, duke përfshirë frenuesit ACE dhe ARB-të.

Kur krahasojmë potencialin terapeutik të aliskirenit me përfaqësuesit e tjerë të barnave antihipertensive, rezultoi se ilaçi në doza të ndryshme prej 75, 150, 300 mg në ditë është po aq efektiv sa hidroklorotiazidi në doza prej 6,25; 12.5 dhe 25 mg në ditë. Në të njëjtën kohë, në pacientët me hipertension të butë dhe të moderuar, frekuenca e arritjes së nivelit të synuar të presionit të gjakut kur përdorni aliskiren në një dozë prej 75 mg / ditë ishte 51.9%, dhe kur doza ditore u rrit në 300 mg - 63.9 %. Sipas Sica et al. (2006) për të arritur kontroll adekuat mbi madhësinë e hipertensionit në pothuajse 45% të pacientëve me presion të lehtë dhe të moderuar të gjakut të cilët morën aliskiren në një dozë ditore prej 150-300 mg, u bë e nevojshme të përshkruhej shtesë një diuretik. Është vërtetuar se aliskiren në doza të ndryshme (37.5; 75; 150; 300 mg nga goja një herë) shfaq aftësinë për të ulur presionin sistemik të gjakut në varësi të dozave. Në të njëjtën kohë, ashpërsia e efektit antihipertensiv të aliskirenit në intervalin e dozës prej 75-300 mg/ditë ishte ekuivalente me 100 mg/ditë losartan. Sipas Gradman et al. (2005), aliskiren në një dozë prej 150 mg/ditë ishte i ngjashëm në efikasitet dhe siguri me irbesartan në të njëjtën dozë. Në një studim të kryqëzuar të kontrolluar të rastësishëm 8-javor që përfshinte 1123 pacientë me hipertension të lehtë deri në mesatar, monoterapia me aliskiren në doza të ndryshme prej 75, 150 dhe 300 mg në ditë u tregua po aq efektive sa monoterapia me valsartan në doza 80, 160 dhe 320 mg. në ditë. Në të njëjtën kohë, përdorimi i kombinuar i aliskirenit dhe valsartanit ka një efekt sinergjik në shkallën e reduktimit të presionit të gjakut dhe tejkalon efektivitetin e secilit përbërës të këtij kombinimi në formën e monoterapisë.

Weir et al. (2006) në një meta-analizë të tetë RCT-ve (n = 8570) zbuloi se në mesin e pacientëve me hipertension të lehtë deri në mesatar, monoterapia me aliskiren (75-600 mg/ditë) çon në një ulje të varur nga doza e presionit të gjakut, pavarësisht nga mosha. dhe gjinia e pacientëve.

Në përgjithësi, duhet të theksohet se aliskiren është efektiv në reduktimin e presionit të gjakut në zyrë dhe 24-orëshe, siç janë dozat ekuivalente të barnave të tjera antihipertensive, dhe mund të jetë pak më efektive se dozat e përdorura në mënyrë rutinore të frenuesve ACE dhe ARB. Rrethana e fundit mund të jetë për shkak të gjysmëjetës së gjatë të aliskirenit, për shkak të së cilës arrihet kontrolli adekuat i presionit të gjakut në mëngjes. Ky fakt ka të ngjarë të ketë një rëndësi serioze klinike në parandalimin e ngjarjeve kardio- dhe cerebrovaskulare.

Cilësitë organombrojtëse të aliskirenit

Është vërtetuar se bllokada kronike e RAS në pacientët me AH kontribuon në përmirësimin e rezultateve klinike jo vetëm për shkak të uljes së presionit të gjakut, por edhe, ndoshta, për shkak të mbrojtjes efektive të organeve. Në të njëjtën kohë, diskutohet gjerësisht kontributi i vetive të brendshme të barnave antihipertensive në uljen e vlerës globale të rrezikut kardiovaskular. Besohet se është zbatimi i kontrollit mbi vlerën e presionit të gjakut ai që është përcaktuesi kryesor në zbatimin e efekteve organo-mbrojtëse të terapisë antihipertensive. Megjithatë, PIR-të kanë potencialin të kenë efekte të dobishme në organet e synuara dhe rezultatet klinike. Supozohet se aliskiren mund të ketë një efekt mbrojtës të organeve nëpërmjet frenimit të receptorëve specifikë të reninës të pranishëm në indin mesangial të veshkave, në subendotelin e arterieve renale dhe koronare. Për më tepër, ka dëshmi të një efekti të dobishëm të aliskirenit në aktivitetin e RAS renale lokale.

Eksperimenti vërtetoi aftësinë e aliskirenit për të nxitur vazodilatimin e arterieve renale dhe për të rritur diurezën minimale, për të çuar në përmbysjen e albuminurisë dhe gjithashtu për të kontribuar në reduktimin e hipertrofisë së LV. Në të njëjtën kohë, cilësitë reno- dhe kardioprotektive të aliskirenit ishin të krahasueshme me ato të valsartanit.

Në studimet klinike, aliskiren ka treguar një efekt pozitiv në reduktimin e albuminurisë, parandalimin e një ulje të shkallës së filtrimit glomerular dhe një rritje të kreatininës plazmatike. Për më tepër, aktiviteti nefroprotektiv i ilaçit nuk ishte inferior ndaj losartanit ARA. Përveç kësaj, aliskiren është në gjendje të zvogëlojë ashpërsinë e aktivizimit pro-inflamator dhe neurohumoral jo vetëm në eksperiment, por edhe në mjedisin klinik. U tregua mundësia e kthimit të hipertrofisë së LV me administrimin afatgjatë të aliskirenit dhe fuqizimi i këtij efekti me shtimin e losartanit.

Tolerueshmëria dhe siguria e aliskirenit në monoterapi dhe në administrim të kombinuar

Aliskiren tregoi siguri të lartë si në vullnetarë të shëndetshëm gjatë provave të fazës së parë dhe në pacientët me hipertension. Frekuenca e efekteve anësore të padëshiruara ose reaksioneve të padëshiruara që i çuan pacientët të refuzonin të vazhdonin studimin ishte e krahasueshme me atë në grupet e placebos. Efektet anësore më të zakonshme të raportuara ishin lodhja, dhimbja e kokës, marramendja dhe diarreja. Duhet të theksohet se incidenca e efekteve anësore varet nga doza e barit. Është e rëndësishme që aliskiren të mos ndikojë në metabolizmin e bradikininës endogjene dhe të substancës P, kështu që ilaçi nuk çon në shfaqjen e kollës dhe angioedemës aq shpesh sa frenuesit ACE. Në përgjithësi, tolerueshmëria e aliskirenit është e krahasueshme me atë të ARA dhe placebo.

Aliskiren jo vetëm që tolerohet mirë nga pacientët me dëmtim të mëlçisë, por gjithashtu ka një profil farmakokinetik të pavarur nga ashpërsia e insuficiencës hepatike. Ekzistojnë të dhëna për sigurinë e aliskirenit në pacientët me insuficiencë renale, diabet mellitus, obezitet, sindromë metabolike dhe dështim të zemrës, si dhe në grupmoshat më të vjetra. Megjithatë, ekziston një rrezik potencial i përkeqësimit të funksionit të veshkave në sfondin e përdorimit të aliskirenit në monoterapi ose kur kombinohet me ARA në pacientët me stenozë të arteries renale, gjatë anestezisë parenteral, si dhe në një grup individësh që marrin COX-2. frenuesit.

Si përfundim, duhet theksuar se një klasë e re e barnave antihipertensive sigurisht që meriton vëmendje. Sidoqoftë, efikasiteti klinik i PIR dhe aliskiren në veçanti kërkon më shumë kërkime për të rritur sasinë e provave në lidhje me efektet e mundshme të dobishme në organet e synuara. Sasia e të dhënave ekzistuese në lidhje me perspektivat për përdorimin e PIR në trajtimin e jo vetëm të hipertensionit, por edhe të HF-së dhe diabetit mellitus, është aktualisht i kufizuar. Sidoqoftë, siguria e lartë, tolerueshmëria e mirë, profili i favorshëm terapeutik dhe mundësia e kombinimit të gjerë me ilaçe të ndryshme na lejojnë të shpresojmë se PIR-të do të zënë vendin e tyre të merituar midis ilaçeve antihipertensive.

Bibliografi

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotensin II shkakton hipertrofi të qelizave mesangiale // Hipertension. 1993; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotensin II aktivizon RhoA në miocitet kardiake: Një rol kritik i RhoA në formimin e premiofibrilit të induktuar nga angiotensin II // Circ Res. 1998; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Demonstrimi farmakologjik i efekteve sinergjike të një kombinimi të aliskirenit të frenuesit të reninës dhe valsartanit të antagonistit të receptorit AT1 në ndërprerjen e reagimit të angiotensin II-reninës // J. Am. soc. Nefrol. 2004; 15:3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. et al. Frenimi i reninës me aliskiren: ku jemi tani dhe ku po shkojmë? // J. Hipertens. 2006; 24:243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Stimulimi i angiotenzinës II i sintezës së proteinave dhe rritjes së qelizave në qelizat e zemrës së pulës // Am. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II të tipit 1: Një klasë e re e barnave antihipertensive // Arch. Praktikant. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Transduksioni i sinjalit të angiotensin II në muskujt e lëmuar të enëve të gjakut: Roli i tirozinës kinazës // Rreth. Res. 1997; 80:607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Ndërveprimet e transformimit të faktorit të rritjes-beta dhe angiotensin II në fibrozën renale // -Hipertensioni. 1998; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Transformimi i faktorit të rritjes-β në sëmundje: Ana e errët e riparimit të indeve // J. Clin. Investoj. 1992; 90:1-7.

10 Brown M.J. Aliskiren // Qarkullimi. 2008; 118 (7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Hipertensioni tek njeriu. Ekspozimi i përbërësve të reninës dhe natriumit duke përdorur bllokadën e angiotensin II // Rreth. Res. 1974; 24 (Suppl I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Efekti i frenuesve të sistemit renin-angiotensin dhe ilaçeve të tjera antihipertensive në rezultatet e veshkave: rishikim sistematik dhe meta-analizë // Lancet. 2005; 366:2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Sëmundja kardiovaskulare dhe vdekshmëria në Intervenimin Losartan për Reduktimin e Pikës Fundore në studimin e hipertensionit (LIFE): një provë e rastësishme kundër atenololit // Lancet. 2002; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Parandalimi i ngjarjeve kardiovaskulare me një regjim antihipertensiv të amlodipinës që shton perindopril sipas nevojës kundrejt atenololit duke shtuar bendroflumetiazide sipas nevojës, në Testin Anglo-Skandinav të Rezultateve Kardiake - Krahu i Uljes së Presionit të Gjakut (ASCOT BPLA): një kontroll i rastësishëm me tri qendër. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Hetimet farmakologjike të një frenuesi të ri të reninës në vullnetarë normalë të pakufizuar me natrium // Br. J.Clin. Farmakol. 1989; 27:587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskiren, i pari në një klasë të re të frenuesve oralë efektivë të reninës, nuk ka ndërveprime klinikisht të rëndësishme të drogës me digoksinën në vullnetarë të shëndetshëm // Clin. Farmakol. Aty. 2006; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Efekti i frenuesit oral të reninës aliskiren në farmakokinetikën dhe farmakodinamikën e një doze të vetme të warfarinës në subjekte të shëndetshme // Br. J.Clin. Farmakol. 2004; 58:433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Ndërveprimet farmakokinetike të frenuesit oral të reninës aliskiren me lovastatin, atenolol, celecoxib dhe cimetidinë // Int. J.Clin. Farmakol. Aty. 2005; 43:527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Rrugët e sinjalizimit të angiotensin II në fibroblastet kardiake: mekanizma konvencionale kundrejt mekanizmave të rinj në ndërmjetësimin e rritjes dhe funksionit kardiak // Mol. qelizë. Biokimik. 1996; 157:15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotensin II stimulon proteina kinazat e aktivizuara nga mitogjeni pp44 dhe pp42 në qelizat e kultivuara të muskujve të lëmuar të aortës së miut // Biochem. Biofiza. Res. komune. 1992; 188:257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., 'Gomez R.A. Receptori i angiotenzinës rregullon hipertrofinë kardiake dhe transformimin e shprehjes së faktorit të rritjes-beta 1 // Hipertension. 1994; 23:587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Frenimi i reninës: cilat janë mundësitë terapeutike? // J. Am. soc. Nefrol. 2005; 16:592-529.

24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Terapia afatgjatë me frenues ACE në pacientët me dështim të zemrës ose mosfunksionim të ventrikulit të majtë: një përmbledhje sistematike e të dhënave nga pacientë individualë. Grupi bashkëpunues i infarktit të miokardit ACE-frenues // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. Sistemi kimerik renin-angiotensin demonstron rritje të qëndrueshme të presionit të gjakut të minjve transgjenikë që mbartin gjenet e reninës njerëzore dhe angiotenzinogjenit të njeriut // J. Biol. Kimik. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Specifikimi i specieve të kinetikës së reninës në minjtë transgjenikë që strehojnë gjenet e reninës njerëzore dhe angiotenzinogjenit // Proc. Nat. Akad. Shkencë SHBA. 1992; 89: 7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotensin II shkakton hipertrofi, jo hiperplazi, të qelizave të kultivuara të muskujve të lëmuar të aortës së miut // Rreth. Res. 1988; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Frenimi i Reninit në hipertension // J. Am. Kol. kardiol. 2008; 51 (5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, një frenues i ri i reninës, me efekt oral, siguron efikasitet antihipertensiv dhe tolerancë të ngjashme me placebo-n, të ngjashme me një bllokues të receptorit AT1 në pacientët me hipertension // Qarkullimi. 2005; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Frenimi i reaksionit renin-angiotensinogen nga pepstatina // Shkencë. 1971; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Frenuesi i ri i reninës aliskiren nuk shoqërohet me efekte rikuperuese në presionin e gjakut ose aktivitetin e reninës plazmatike pas tërheqjes së trajtimit // J. Clin. hipertensionet. 2006; 8 (Suppl A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Rrugët për gjenerimin e angiotenzinës II në indet e njeriut të paprekur: dëshmi nga ndërprerja krahasuese farmakologjike e sistemit të reninës // Hipertensioni. 1998; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Frenimi i drejtpërdrejtë i reninës me Aliskiren në pacientët obezë me hipertension arterial // Hipertension. 2007; 49 (5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. për grupin e provës VALUE. Rezultatet në pacientët hipertensivë me rrezik të lartë kardiovaskular të trajtuar me regjime të bazuara në valsartan ose amlodipinë: prova e rastësishme VALUE // Lancet. 2004; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Rritja e mëngjesit në presionin e gjakut si një parashikues i sëmundjes cerebrovaskulare të heshtur dhe klinike në hipertensivë të moshuar. Një studim i ardhshëm // Qarkullimi. 2003; 107: 1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Mekanizmat molekularë dhe qelizor të sëmundjeve kardiovaskulare dhe renale të ndërmjetësuara nga angiotensin II // Pharmacol. Rev. 2000; 52:11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Hemodinamika, efektet biokimike dhe farmakokinetika e frenuesit të reninës remikiren në subjekte të shëndetshme njerëzore // Clin. Farmakol. Aty. 1993; 53:585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. Sistemi intrarenal Renin-Angiotensin: Nga Fiziologjia në Patobiologjinë e Hipertensionit dhe Sëmundjeve të Veshkave // Pharmacol. Rev. 2007; 59 (3): 251,287.

39. Antagonistët e receptorit McMurray J. AT1 - përtej kontrollit të presionit të gjakut: vend i mundshëm në trajtimin e dështimit të zemrës // Zemra. 2000; 84: Unë; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Efektet e varura nga doza e frenuesit të reninës zankiren HCI pas një doze të vetme orale në subjekte normalotensive me varfërim të lehtë të natriumit // Qarkullimi. 1995; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Dallimet mekanike të bllokuesve të ndryshëm të receptorit AT1 në enët e izoluara me origjinë të ndryshme // Hipertension. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Frenimi i drejtpërdrejtë i reninës me Aliskiren në hipertension dhe dëmtim të organeve të synuara // Clin. J. Am. soc. Nefrol. 2006; 1:221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Roli kryesor i receptorit të reninës/proreninës në prodhimin e angiotenzinës II dhe përgjigjet qelizore ndaj reninës // J. Clin. Investoj. 2002; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Lidhja specifike e receptorit të reninës në qelizat mesangiale të njeriut në kulturë rrit antigjenin-1 të frenuesit të aktivizuesit të plazminogenit // Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Shtypja e angiotenzinës II te njerëzit nga frenuesi oral aktiv i reninit aliskiren (SPP100). Krahasimi me enalapril // Hipertensioni. 2002; 39:E1-8.

46. O'Brien E. Aliskiren: një frenues i reninës që ofron një qasje të re për trajtimin e hipertensionit // Opinion i ekspertëve. Hetoni. droga. 2006; 15:1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren ul presionin e gjakut dhe shtyp aktivitetin e reninës plazmatike në kombinim me një diuretik tiazid, një frenues të enzimës konvertuese të angiotenzinës ose një bllokues të receptorit të angiotenzinës // Hipertension. 2007; 4 (9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, një frenues i reninës njerëzore, përmirëson dëmtimet kardiake dhe renale në minjtë me dy transgjenikë // Hipertension. 2005; 46:569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Aliskiren, një frenues oral efektiv i reninës, siguron efikasitet antihipertensiv vetëm dhe në kombinim me valsartan // Am. J. Hipertens. 2007; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Farmakokinetika klinike dhe efikasiteti i inhibitorëve të reninës // Clin. Farmakokinetë. 1995; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. etj. Vetitë renoprotektive të frenimit të ACE në nefropatitë jo diabetike me proteinuri jo-nefrotike // Lancet. 1999; 354:359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Përgjigjet e rritjes të induktuara nga angiotensin II në zemrat e izoluara të minjve të rritur: Dëshmi për induksionin e pavarur nga ngarkesa të sintezës së proteinave kardiake nga angiotensin II // Rreth. Res. 1995; 76:489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Biologjia molekulare e dështimit të zemrës // J. Am. Kol. kardiol. 1993; 22:30 A-33 A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Frenuesit e drejtpërdrejtë të reninës: agimi i një epoke të re, apo thjesht një ndryshim në një temë? // Nefrol. Telefono. transplantim. 2007; 22 (9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, një frenues i ri i reninës, tolerohet mirë dhe ka efekte të uljes së presionit të gjakut vetëm ose në kombinim me HCTZ gjatë trajtimit afatgjatë (52-javor) të hipertensionit // Eur. Zemra J. 2006; 27 (Abstract Suppl): 121.

56. Simon G., Altman S. Angiotensin II subpressor është një faktor bifunksional i rritjes së muskujve vaskular në minjtë // J. Hipertensioni. 1992; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Përgatitja, pastrimi dhe sekuenca e aminoacideve të një substrati polipeptid renin // J. Exp. Med. 1957; 106:439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Efekti i frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës, aliskiren, i vetëm ose i kombinuar me losartan, në krahasim me losartanin, në masën e ventrikulit të majtë në pacientët me hipertension dhe hipertrofi të ventrikulit të majtë: Testi i Aliskirenit për Vlerësimin e Hipertrofisë së Ventrikulit të Majtë (ALLAY). Prezantimi Late Breaker në Kolegjin Amerikan të Kardiologjisë Sesionet e 57-të Shkencore, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Frenuesit oral të reninës // Lancet. 2006; 368:1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Ulja e presionit të gjakut dhe parandalimi kardiovaskular: një përditësim që përfshin provat e parandalimit dytësor 2003-2004 // Hipertensioni. Res. 2005; 28:385-407.

61. Stanton A. Potenciali terapeutik i frenimit të reninës në menaxhimin e çrregullimeve kardiovaskulare // Am. J. Kardiovask. droga. 2003; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Ulja e presionit të gjakut në hipertension esencial me një frenues oral të reninës, aliskiren // Hipertension. 2003; 42:1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Nekroza e miociteve kardiake e shkaktuar nga angiotensin II // Rreth. Res. 1991; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Receptorët e angiotensin II dhe antagonistët e receptorit të angiotenzinës II. // Rev. 1993; 45:205-251.

65. Turnbull F. Efektet e regjimeve të ndryshme të uljes së presionit të gjakut në ngjarjet kryesore kardiovaskulare: rezultatet e përmbledhjeve të projektuara në mënyrë prospektive të sprovave të rastësishme // Lancet. 2003; 362:1527-35.

66. Tuttle K.R. A mund të jetë frenimi i reninës hapi tjetër përpara në trajtimin e sëmundjes së veshkave diabetike? // Nature Clinical Practice Endokrinologjia dhe Metabolizmi, Publikuar në internet: 7 Tetor 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Frenimi i rennin-angiotenzinës në tru: implikimet e mundshme terapeutike // Shtypja e gjakut. 2001; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinetika, siguria dhe toleranca e frenuesit të ri oral të drejtpërdrejtë të reninës Aliskiren në subjekte të moshuar të shëndetshëm // J. Clin. Farmakol. 2007; 47 (4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Aliskiren, një frenues i ri oral efektiv i reninës, shfaq farmakokinetikë dhe farmakodinamikë të ngjashme në subjektet japoneze dhe kaukaziane // Br. J.Clin. Farmakol. 2007; 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Mungesa e ndërveprimeve farmakokinetike të aliskirenit, një frenues i ri i drejtpërdrejtë i reninës për trajtimin e hipertensionit, me antihipertensivë amlodipinë, valsartan, hidroklorotiazid (HCTZ) dhe ramipril në vullnetarë të shëndetshëm // Int. J.Clin. Praktikoni. 2006; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinetika, siguria dhe toleranca e frenuesit oral të reninës aliskiren në pacientët me dëmtim të mëlçisë // Clin. Farmakol. 2007; 47 (2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Frenuesi i ri i reninës -aliskiren siguron kontroll efektiv të presionit të gjakut në pacientët me hipertension kur përdoret vetëm ose në kombinim me hidroklorotiazid // J. Clin. hipertensionet. 2006; 8 (Suppl A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Ulja e presionit sistolik dhe diastolik të gjakut si përcaktues të rezultatit kardiovaskular // Hipertensioni. 2005; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II dhe endoteli: sinjale dhe efekte të ndryshme // Hipertension. 2005; 45:163-9.

75. Weber K.T. Rimodelimi i matricës jashtëqelizore në dështimin e zemrës: Një rol për gjeneratën de novo të angiotensin II // Qarkullimi. 1997; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Efikasiteti antihipertensiv dhe siguria e frenuesit oral të reninës aliskiren në pacientët me hipertension: një analizë e bashkuar // Eur. Zemra J. 2006; 27 (Abstract Suppl.): 299.

77. Williams B. Viti në hipertension // J. Am. Kol. kardiol. 2008; 51 (18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Dizajni i bazuar në strukturë i aliskirenit, një frenues i ri i reninës me efekt oral // Biochem. Biofiza. Res. komune. 2003; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskiren, një frenues i ri, efektiv i reninës nga goja, ul presionin e gjakut tek minjtë marmoset dhe spontanisht me hipertension // J. Hypertens. 2005; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Receptori i tipit 2 të angiotenzinës II ndërmjetëson vdekjen e programuar të qelizave // Proc. Nat. Akad. Shkencë SHBA; 1996; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren shfaq farmakokinetikë të ngjashme në vullnetarë të shëndetshëm dhe pacientë me diabet mellitus tip 2 // Clin. Farmakokinetë. 2006; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Angiotensina specifike e tipit qelizor Rrugët e transduksionit të sinjalit të evokuara nga II: Rolet kritike të nën-njësisë G-beta-gama, familjes Src dhe Ras në fibroblastet kardiake // Rreth. Res. 1998; 82:337-345.