Trajtimi i hipertensionit arterial (hipertensionit) me një frenues të reninës. Frenuesit e sistemit renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) Cili ilaç frenon reninën

03.07.2012

386 Shikime

Në hipertensioni arterial (hipertensionit) rritet sasia e enzimës Renin në gjak. Kjo çon në një rritje të vazhdueshme dhe të zgjatur të sasisë së proteinës Angiotensin 2 në gjak dhe indet e trupit. Angiotensin 2 ka një efekt vazokonstriktiv, nxit mbajtjen e natriumit dhe ujit në trup, gjë që çon në një rritje presionin e gjakut. Një nivel i lartë i angiotensin 2 në gjak dhe inde për një kohë të gjatë shkakton një rritje të vazhdueshme të presionit të gjakut, domethënë hipertension arterial. Frenues i reninës - substancë medicinale, e cila hyn në kombinim me Renin, si rezultat i së cilës Renina neutralizohet, humbet aktivitetin enzimatik. Kjo në mënyrë të ndërlidhur çon në një ulje të nivelit të angiotenzinës 2 në gjak dhe inde - në një ulje të presionit të gjakut.

AT2 ka një efekt vazokonstriktiv, nxit mbajtjen e natriumit dhe ujit në trup. Kjo çon në një rritje dhe rritje të vëllimit të gjakut qarkullues. Së dyti, ka një rritje të forcës së kontraktimeve të zemrës. E gjithë kjo në total shkakton një rritje të (BP) si sistolike (e sipërme) dhe diastolike (të poshtme). Sa më i lartë të jetë niveli i reninës në gjak, aq më i lartë është niveli i AT2 në gjak, aq më i lartë është presioni i gjakut.

Sekuenca e transformimeve enzimatike: Renin + Angiotensinogen = Angiotensin 1 + ACE = Angiotensin 2, quhet Sistemi Renin-Angiotensin (RAS) ose Sistemi Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAAS). Me aktivizim (rritje të aktivitetit) të RAS nënkuptohet një rritje e nivelit të gjakut të Reninit, AT2.

Një nivel i lartë i reninës në gjak çon në një rritje të nivelit të AT2 në gjak dhe inde. Një nivel i lartë i AT2 në gjak dhe inde për një kohë të gjatë shkakton një rritje të vazhdueshme të presionit të gjakut, domethënë -.

Një ulje e nivelit të Reninit në gjak çon në një ulje të nivelit të AT2 në gjak dhe inde - në një ulje të presionit të gjakut.

Frenues i reninës- një substancë medicinale që hyn në kombinim me Renin, si rezultat i së cilës Renina neutralizohet, humbet aktivitetin enzimatik, zvogëlohet aktiviteti enzimatik Renin në gjak. Renina e lidhur me një frenues të reninës humbet aftësinë e saj për të ndarë angiotensinogenin në AT1. Në të njëjtën kohë, ka një rënie të ndërlidhur të nivelit të AT2 në gjak dhe inde - një rënie në presionin e gjakut, një rënie në aktivitetin e RAS, një përmirësim në rrjedhën e gjakut, furnizimi me gjak në organet dhe indet e organeve. trupi.

Aliskirenështë aktualisht frenuesi i parë dhe i vetëm i Reninit me të cilin janë kryer të gjitha fazat e provave klinike dhe që rekomandohet për trajtimin e hipertensionit arterial që nga viti 2007.

substancë medicinale Aliskiren prodhuar nga industria farmaceutike me emra tregtar (tregtar):

1. Rasilez si një e thjeshtë produkt medicinal, e cila përmban vetëm një substancë medicinale - Aliskiren;
2. Ko Rasilez në formën e një bari të kombinuar (kompleks) që përmban dy barna: frenuesin e reninës Aliskiren dhe ilaçin diuretik Hydrochlorothiazide (saluretik, diuretik tiazid).

Ju mund të vendosni komentet dhe komentet tuaja mbi përdorimin e frenuesit të reninës Aliskiren për trajtimin e hipertensionit arterial më poshtë.

etiologjia e hipotiroidizmit tek të rinjtë // Arch. Dis. fëmijë. -2000. - Vëll. 83. - F. 207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mutacionet e ADN-së mitokondriale dhe vdekja njerëzore // Naturwissenschaften. - 1990. -Nr. 5. - S. 221-225.

42. Murray C.J.L., Lopez A.D. Parashikimet alternative të vdekshmërisë dhe paaftësisë sipas shkakut 1990-2002: Studimi i Barrës Globale të Sëmundjeve // ​​Lancet. - 1997. - Vëll. 349. - F. 1498-1504.

43. Neill J.D., Bonos D.J. Marrëdhënia e biologjisë molekulare me fiziologjinë integruese // Lajme në Physiol. shkenca. - 2003. - Vëll. 8. - Fq. 233-235.

44. Reaven G.M. Roli i rezistencës në sëmundjet njerëzore // Diabeti. -1988. - Vëll. 37. - F. 1595-1607.

45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. et al. Rezistenca ndaj insulinës, sindroma metabolike dhe rreziku i incidentit të sëmundjes kardiovaskulare në indianët amerikanë jodiabetikë // Studimi i Zemrës së Fortë. Kujdesi për diabetin. - 2003. - Vëll. 26. - F. 861-867.

46. ​​Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Jetëgjatësia aktive dhe pa dëmtime njohëse: rezultate nga faqet me shëndet të Melton Mowbray 75 // Plakja e moshës. - 2001, nëntor. -Vëll. 30 (6). - F. 509-515.

47 Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. et al. Sëmundja e zemrës fillon në një moshë të re // Am. Zemra Ass. takim. - 1999, nëntor. 9. - Abstr. # 2760. - F. 1234-1241.

48. Variacioni dhe tendencat në incidencën e diabetit të fëmijërisë në Evropë. Grupi i Studimit EURODIAB ACE // Lancet. - 2000. -Vëll. 355 (9207). - F. 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Përdorimi dhe abuzimi i modelimit në shtëpi // Kujdesi për diabetin. - 2004. - Vëll. 27. - Jo. 6. - R. 14871495.

Marrë 10.03.2014

Vasiliev Alexander Petrovich, Dr. mjaltë. Sci., Kryekërkues i Departamentit hipertensioni arterial dhe pamjaftueshmëria koronare e Departamentit Shkencor të Kardiologjisë Klinike të Degës së Institucionit Buxhetor Federal të Shtetit "Instituti i Kërkimit të Kardiologjisë" i Degës Siberiane të Akademisë Ruse të Shkencave Mjekësore "Qendra e Kardiologjisë Tyumen".

Adresa: 625026, Tyumen, rr. Melnikaite, 111. E-mail: [email i mbrojtur] Streltsova Nina Nikolaevna, studiuese, Departamenti i Hipertensionit Arterial dhe Insuficiencës Koronare, Departamenti Shkencor i Kardiologjisë Klinike, Dega e Institucionit Buxhetor Federal të Shtetit "Instituti i Kërkimit të Kardiologjisë" i Degës Siberiane të Akademisë Ruse të Shkencave Mjekësore "Qendra e Kardiologjisë Tyumen". Adresa: 625026, Tyumen, rr. Melnikaite, 111. E-mail: [email i mbrojtur]

UDC 616-08-035+616-08-031.81

PËR MUNDËSITË E APLIKIMIT TË INHIBITORIT DIREKT TË RENINËS ALISKIRENE PËR TRAJTIMIN E SËMUNDJEVE SË RËNDËSISHME SHOQËRORE

A.F. Kolpakova

FSBI "Instituti i Dizajnit dhe Teknologjisë i Inxhinierisë Kompjuterike" SB RAS, Novosibirsk

Email: [email i mbrojtur]

PERSPEKTIVAT E PËRDORIMIT TË INHIBITORIT DIREKT TË RENINËS ALISKIREN PËR TRAJTIMIN E SËMUNDJEVE SË RËNDËSISHME SHOQËRORE

Instituti Teknologjik i Projektimit të Teknikave Dixhitale SB RAS, Novosibirsk

Rishikimi analizon rezultatet e sprovave të rastësishme të efikasitetit dhe sigurisë së frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës aliskiren në trajtimin e pacientëve me hipertension arterial në kombinim me obezitetin, diabetin mellitus, menopauzën dhe dëmtimin e veshkave; sëmundje kronike të veshkave, sindroma metabolike. Është vërtetuar se aliskiren ka jo vetëm efekte hipotensive, por edhe kardio- dhe riprotektive, të cilat mund të zgjerojnë indikacionet për përdorimin e tij.

Fjalët kyçe: frenues i drejtpërdrejtë i reninës, efikasiteti dhe siguria e trajtimit, efekt organombrojtës.

Ky përmbledhje analizon rezultatet e studimeve të rastësishme të efikasitetit dhe sigurisë së aliskirenit të frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës në trajtimin e pacientëve me hipertension arterial të shoqëruar me obezitet, diabet, menopauzë, dështim të veshkave, sëmundje kronike të veshkave dhe sindromë metabolike. Autorët konkludojnë se, së bashku me veprimin hipotensiv, aliskiren ushtron efekte kardioprotektive dhe riprotektive që mund të zgjerojnë indikacionet për përdorimin e këtij ilaçi. Fjalët kyçe: frenues i drejtpërdrejtë i reninës, efikasiteti dhe siguria e trajtimit, efekt organombrojtës.

Prezantimi

Sipas Organizatës Botërore të Shëndetësisë, pjesa e rëndësishme shoqërore sëmundjet jo të transmetueshme përbën 63% të të gjitha vdekjeve ose afërsisht 36 milionë vdekje në vit, duke shkaktuar dëme të mëdha në zhvillimin socio-ekonomik të shumicës së vendeve të botës. Në vendet e zhvilluara ekonomikisht të botës, vendin kryesor në strukturën e sëmundshmërisë dhe vdekshmërisë e zënë sëmundjet kardiovaskulare(CVD), duke përfshirë hipertensionin arterial (AH). Rreth 40% e popullsisë së rritur të Federatës Ruse ka nivel i ngritur presionin e gjakut (BP). Dihet se hipertensioni është faktori më i rëndësishëm i rrezikut për infarktin e miokardit dhe goditjen cerebrale, duke përcaktuar kryesisht vdekshmërinë e lartë në vendin tonë. Pavarësisht progresit në efektivitetin e trajtimit të CVD, numri i njerëzve me hipertension të pakontrolluar ose rezistent po rritet. Ekziston edhe problemi i aderimit të ulët të pacientëve ndaj trajtimit.

Studimet e dekadave të fundit kanë vërtetuar rolin e sistemeve simpatike-adrenale dhe renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) në formimin dhe përparimin e hipertensionit, dështimit të zemrës, semundje kronike veshkave dhe aterosklerozës sistemike. Përveç kësaj, RAAS është i përfshirë në proceset e rritjes dhe zhvillimit të indeve, modulimin e inflamacionit dhe apoptozës, si dhe në fuqizimin e sintezës dhe sekretimit të një numri substancash neurohumorale. Lidhja kryesore në RAAS është enzima renin, e cila shkakton transformimin e angiotensinogenit në angiotensin I (AT1). AT1 konvertohet më tej me ndihmën e enzimës konvertuese të angiotenzinës (ACE) në angiotensin II (AT11) më aktive tek njerëzit. Kështu, toni i RAAS në tërësi dhe, rrjedhimisht, ashpërsia e efekteve pozitive dhe negative të përbërësve të tij në indet e synuara (miokardi, muri vaskular, indi renal), të cilat realizohen përmes ndërveprimit me receptorët për AT1 dhe AT11. , dhe si dhe receptorët e aldosteronit. Nëse fazat pasuese të aktivizimit të RAAS mund të kryhen me pjesëmarrjen e enzimave të ndryshme, atëherë formimi i AT1 nga angiotenzinogjeni është i pamundur pa pjesëmarrjen e reninës. Duke u fokusuar në rezultatet hulumtimet klinike, mund të argumentohet se aktiviteti i reninës plazmatike është një nga shënuesit më të besueshëm të prognozës së dobët të CVD. Pra, L. Sechi et al. (2008) në një studim me 247 pacientë me AH tregoi se një rritje në aktivitetin e reninës plazmatike predispozon për aktivizimin e hemostazës plazmatike dhe të varur nga endoteli dhe, në përputhje me rrethanat, rrit gjasat e trombozës, duke përfshirë nivelin e mikroqarkullimit, i cili natyrshëm përkeqësohet ashpërsia e dëmtimit të organit të synuar. U gjet një korrelacion i drejtpërdrejtë midis aktivitetit të reninës plazmatike, përqendrimit të fibrinogjenit në serum, niveleve plazmatike të D-dimerit dhe frenuesit të aktivizuesit të plazminogenit tip 1, si dhe shenjave të dëmtimit hipertensiv të zemrës dhe veshkave. Përveç kësaj, ka shumë rrethana në të cilat aktiviteti i reninës plazmatike mund të rritet vazhdimisht te një pacient:

hipertensioni, sindroma metabolike, diabetit tipi 2, obeziteti abdominal, semundje kronike veshkat. Barnat që bllokojnë nivelet e mëvonshme të RAAS, kryesisht frenuesit e enzimës konvertuese të angiotenzinës (ACE), si dhe rritja e sekretimit të natriumit, veçanërisht diuretikët tiazidë, gjithashtu predispozojnë për një rritje të aktivitetit të reninës plazmatike.

NË vitet e fundit Kontrolli farmakologjik mbi aktivitetin e RAAS u krye në drejtim të kufizimit të prodhimit të AT11 për shkak të frenimit të ACE, bllokimit të receptorëve AT11 dhe aldosteronit, si dhe kufizimit të sekretimit të reninës, kryesisht nëpërmjet përdorimit të p-bllokuesve. Një analizë e mekanizmit të veprimit të barnave moderne antihipertensive të rekomanduara si barna të linjës së parë që prekin RAAS, tregoi se të gjithë, me përjashtim të β-bllokuesve, çojnë në një rritje të nivelit të reninës, proreninës dhe ACE. Kështu, përdorimi i diuretikëve shoqërohet me një rritje të nivelit të proreninës, reninës, aPf, AT1, AT11 në plazmë dhe AT11 në inde. Përdorimi i frenuesve ACE shoqërohet me një rritje më të theksuar të përmbajtjes së proreninës, reninës, ACE dhe AT1. Është vërtetuar se përdorimi i bllokuesve të receptorit AT1 (ARB) shoqërohet me stimulim të të gjithë ndërmjetësve RAAS: rritje të konsiderueshme prorenina, renina, aPf, AT1, AT11 në plazmë dhe AT11 në inde.

Studime të shumta kanë treguar se reduktimi adekuat i aktivitetit të RAAS me frenuesit ACE, ARB ose aldosterone është më i supozuar se sa arrihet në të vërtetë, me zhvillimin e fenomenit të "ikjes". Për të kapërcyer këtë fenomen, përdoren kombinime të frenuesit ACE + ARB + ​​β-bllokues, frenues ACE + spironolakton. Kështu, renina ka qenë dhe mbetet objektivi më tërheqës për farmakologët, pasi është një hallkë kyçe në RAAS.

Qëllimi i studimit: të analizojë të dhënat e literaturës mbi efikasitetin dhe sigurinë e monoterapisë dhe terapisë së kombinuar me një frenues të drejtpërdrejtë të reninës (RIR) për të tilla sociale. sëmundje të rëndësishme si sëmundjet kardiovaskulare, sëmundjet kronike të veshkave, sindroma metabolike, diabeti mellitus.

Efikasiteti dhe siguria e monoterapisë me aliskiren

Shfaqja e PIR mund të shihet si një mënyrë për të arritur një kontroll më të plotë të aktivitetit të RAAS dhe për të kapërcyer fenomenin e "ikjes". Një frenues i drejtpërdrejtë i reninës, aliskiren (Novartis, Zvicër), vepron duke u lidhur me zonën aktive të molekulës së reninës, parandalon lidhjen e reninës me angiotenzinogjenin dhe në këtë mënyrë bllokon formimin e AT1, një pararendës i ATP. Aliskiren i është nënshtruar provave klinike, është i regjistruar në shumë vende të botës, përfshirë Rusinë, dhe rekomandohet për trajtimin e hipertensionit arterial si monoterapi ose në kombinim me barna të tjera antihipertensive.

Si rezultat i analizës së sprovave klinike të kontrolluara (RCT), efikasiteti dhe siguria e aliskirenit si një antihipertensiv para-

paratë për monoterapi. Kështu, në një studim 8-javor të kontrolluar nga placebo, efikasiteti dhe siguria e A u vlerësuan në 672 pacientë me AH të shkallës I-II, u zbulua një ulje e varur nga doza në SBP dhe DBP. Efekti antihipertensiv i PIR vazhdoi për dy javë pas tërheqjes së tij. Aliskiren tolerohej mirë dhe incidenca e efekteve anësore nuk ndryshonte nga placebo. Një analizë e grumbulluar e studimeve klinike duke përfshirë 8481 pacientë që morën monoterapi PIR ose placebo tregoi se një dozë e vetme e PIR në një dozë prej 150 ose 300 mg në ditë shkaktoi një ulje të SBP me 12.5 dhe 15.2 mm Hg. Art. respektivisht krahasuar me një ulje prej 5.9 mm Hg. Art. në pacientët që marrin placebo (f<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Një studim i efektit antihipertensiv të PIR krahasuar me frenuesit ACE në pacientët me hipertension të lehtë deri të moderuar zbuloi sa vijon: PIR ul SBP dhe DBP dukshëm më shumë se ramipril. Pas 12 javësh trajtimi, SBP dhe DBP kthehen në bazë më shpejt pas ndërprerjes së ramiprilit sesa pas ndërprerjes së aliskirenit. Krahasimi i efikasitetit antihipertensiv të aliskirenit, irbesartanit dhe ramiprilit pas një doze të humbur tregoi se në këtë rast, ulja e arritur e presionit të gjakut ishte dukshëm më e madhe në grupin PIR sesa në grupin e ramiprilit.

Kur krahasohet potenciali terapeutik i PIR me atë të barnave të tjera antihipertensive, rezultoi se PIR në doza të ndryshme prej 75, 150 dhe 300 mg/ditë është po aq efektiv sa hidroklorotiazidi (HCT) në dozat 6.25, 12.5 dhe 25 mg. /ditë.ditë. Në të njëjtën kohë, në pacientët me hipertension të butë dhe të moderuar, frekuenca e arritjes së nivelit të synuar të presionit të gjakut kur përdorni PIR në një dozë prej 75 mg / ditë ishte 51.9%, dhe kur doza ditore u rrit në 300 mg - 63.9 %. Sipas L.A Sica et al. (2006), për të arritur kontrollin adekuat të presionit të gjakut në pothuajse 45% të pacientëve me hipertension të butë deri në mesatar, të cilët morën aliskiren në një dozë ditore prej 150-300 mg, u bë e nevojshme të përshkruhej shtesë një diuretik. U zbulua se ashpërsia e efektit antihipertensiv të aliskirenit në intervalin e dozës prej 75-300 mg/ditë ishte ekuivalente me 100 mg/ditë losartan.

Sipas një studimi të A.H. Gradman et al. (2005), aliskiren në një dozë prej 150 mg/ditë kishte efikasitet të ngjashëm dhe siguri të krahasueshme me irbesartan në të njëjtën dozë. Në një RCT 8-javore që përfshinte 1123 pacientë me hipertension të lehtë deri të moderuar, monoterapia PIR në doza të ndryshme prej 75, 150 dhe 300 mg/ditë u tregua po aq efektive sa monoterapia me valsartan në doza 80, 160 dhe 320 mg/ ditë.ditë. M. Weir et al. (2006) në një meta-analizë të tetë RCT-ve, ku përfshiheshin 8570 pacientë, zbuloi se në hipertensionin e lehtë dhe të moderuar, monoterapia me aliskiren (75-600 mg / ditë) çon në një ulje të varur nga doza e presionit të gjakut, pavarësisht nga mosha. dhe gjinia e pacientëve. Në përgjithësi, duhet të konkludohet se

PIR redukton në mënyrë efektive presionin e gjakut në zyrë dhe atë ditore, si dhe doza ekuivalente të barnave të tjera antihipertensive; mund të jetë disi më efektive sesa dozat e përdorura në mënyrë rutinore të frenuesve ACE dhe ARB. Kjo rrethanë e fundit, me sa duket, shoqërohet me një kohë të gjatë gjatë së cilës përqendrimi i PIR zvogëlohet me 50%, për shkak të së cilës arrihet kontrolli adekuat i presionit të gjakut në orët e hershme të mëngjesit. Ky fakt ka të ngjarë të ketë një rëndësi serioze klinike në parandalimin e ngjarjeve negative kardio- dhe cerebrovaskulare.

Siguria e lartë e aliskirenit u vërtetua si te vullnetarët e shëndetshëm gjatë provave të fazës së parë ashtu edhe te pacientët me hipertension. Frekuenca e reaksioneve të padëshiruara që i çuan pacientët të refuzonin të vazhdonin studimin ishte e krahasueshme me atë të grupit placebo. Efektet anësore më të raportuara ishin lodhja, dhimbja e kokës, hipotensioni, marramendja dhe diarreja. Duhet të theksohet se incidenca e efekteve anësore varet nga doza e barit. Është e rëndësishme që PIR të mos ndikojë në metabolizmin e bradikininës endogjene dhe të substancës P, prandaj nuk çon në shfaqjen e kollës dhe angioedemës aq shpesh sa frenuesit ACE. Në përgjithësi, tolerueshmëria e PIR është e krahasueshme me atë të antagonistëve të receptorit të angiotenzinës dhe placebo. Aliskiren jo vetëm që tolerohet mirë nga pacientët me dëmtim të mëlçisë, por gjithashtu ka një profil farmakokinetik të pavarur nga ashpërsia e dëmtimit të mëlçisë. Rrethana e fundit na lejon të konsiderojmë PIR si ilaçin e zgjedhur në pacientët me hipertension me insuficiencë hepatoqelizore shoqëruese të lehtë deri në mesatare. Për më tepër, ka të dhëna për sigurinë e aliskirenit në pacientët me insuficiencë renale (me një shkallë filtrimi glomerular më shumë se 35 ml / min / 1,73 m2), diabeti mellitus, obeziteti, sindroma metabolike dhe dështimi i zemrës, si dhe në moshat më të vjetra. grupe. Në të njëjtën kohë, ekziston një rrezik i mundshëm i përkeqësimit të funksionit të veshkave në sfondin e përdorimit të PIR në monoterapi ose kur kombinohet me ARB në pacientët me stenozë klinikisht të rëndësishme të arteries renale, gjatë anestezisë parenteral, si dhe në pacientët që marrin një kohë të gjatë. - doza të larta afatgjata të frenuesve të ciklooksigjenazës-2.

Terapia e kombinuar, duke përfshirë aliskiren. Në shumicën e rasteve, pacientët me hipertension kërkojnë terapi të kombinuar me dy ose tre barna antihipertensive për të arritur presionin e synuar të gjakut. Studimet klinike kanë treguar se efikasiteti antihipertensiv i PIR rritet kur kombinohet me barna të tjera antihipertensive. Kështu, u zbulua se përdorimi i kombinuar i aliskirenit dhe valsartanit ka një efekt sinergjik në shkallën e uljes së presionit të gjakut dhe tejkalon efektivitetin e secilit prej këtyre komponentëve në formën e monoterapisë. Efekti i aliskirenit, valsartanit dhe një kombinimi i këtyre barnave në presionin e gjakut u studiua në një studim të madh në 312 qendra klinike (SHBA, Spanjë).

niya, Gjermani) me pjesëmarrjen e 1797 pacientëve me hipertension. Në fund të javës së 8-të të trajtimit, u vu re se nën veprimin e një kombinimi të aliskirenit dhe valsartanit, presioni i gjakut u ul ndjeshëm në një masë më të madhe sesa me përdorimin vetëm të aliskirenit ose valsartanit. Në vitin 2009, u publikuan rezultatet e një sprove klinike të kontrolluar shumëqendrore, në të cilën u krahasua efektiviteti i PIR dhe HCT (terapi fillestare antihipertensive) në 1124 pacientë me hipertension; nëse është e nevojshme, këtyre barnave u shtohet amlodipinë. Në fund të periudhës së monoterapisë (java e 12-të), u bë e qartë se PIR çon në një ulje më të theksuar të presionit të gjakut sesa HCT (-17.4/-12.2 kundrejt 4.7/-10.3 mm Hg, p.<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. White et al. (2010) analizoi sigurinë dhe tolerueshmërinë e PIR në kombinim me ARBs dhe diuretikët tiazidë në trajtimin e hipertensionit në 13 RCT, duke përfshirë 9 afatshkurtër (8 javë) dhe 4 afatgjatë (2652 javë) për periudhën deri në gusht. 31, 2009. Në këto Studimi përfshiu 12,942 pacientë me hipertension të fazës 1 dhe 2. Studimet afatshkurtra kanë treguar se kombinimi i PIR me një ARB (valsartan ose losartan) ose një diuretik tiazid tolerohet nga pacientët në mënyrë të ngjashme me monoterapinë me këto barna. Këto të dhëna janë konfirmuar edhe në studime afatgjata. Në të njëjtën kohë, në studimet afatshkurtra në pacientët e trajtuar me një kombinim të aliskiren + valsartan ose aliskiren + losartan, reagimet anësore u zbuluan në 32.2-39.6%, dhe me monoterapi - në 30.0-39.6% të pacientëve. Në studimet afatgjata, reagimet anësore u vunë re në 55.5% të pacientëve që merrnin kombinimin e aliskiren + losartan, në 45% - aliskiren + diuretik, dhe nuk ndryshonin ndjeshëm nga ata me monoterapi losartan (53%) dhe diuretik (48.9). . %). Me fjalë të tjera, siguria dhe toleranca e terapisë së kombinuar me aliskiren me valsartan ose losartan ARB ishte e ngjashme me monoterapinë me këto barna.

Y. Liu et al. (2014) si rezultat i analizës së 19 RCT-ve, duke përfshirë 13614 pacientë me hipertension që merrnin terapi të kombinuar të aliskiren + amlodipinë dhe aliskiren + hidrokloptiazid, arriti në përfundimin se terapia e kombinuar çoi në mënyrë të konsiderueshme (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

Veprim organombrojtës i aliskirenit. në eksperiencë-

Studimet e kafshëve kanë vërtetuar aftësinë e aliskirenit për të nxitur vazodilatimin e arterieve renale dhe për të rritur diurezën minimale, për të çuar në përmbysjen e albuminurisë, për të reduktuar formimin e radikaleve superokside, për të pasur efekte anti-inflamatore dhe antiaterosklerotike dhe gjithashtu kontribuon në reduktimin e ventrikulit të majtë. hipertrofi. Në të njëjtën kohë, cilësitë reno- dhe kardioprotektive të aliskirenit ishin të krahasueshme me ato të valsartanit.

Efektet kardioprotektive dhe nefroprotektive të PIR janë konfirmuar në trajtimin e pacientëve me hipertension dhe sëmundje kronike të veshkave në shumë studime klinike. S.C. Tang. et al. (2012) zbuloi se në pacientët me nefropati jo diabetike, shtimi i PIR në losartan reduktoi ndjeshëm proteinurinë. Autorët ia atribuojnë efektin nefroprotektiv të PIR uljes së niveleve qarkulluese të interleukinës-6 dhe transformimit të faktorit të rritjes beta (TGF-b) që ata gjetën.

Studimi AVOID - Aliskiren në vlerësimin e proteinurisë në Diabet (pjesë e programit ASPIRE HIGHER), i cili përfshinte gjithashtu qendra klinike ruse, u krijua për të vlerësuar potencialin e aliskirenit në mbrojtjen e organeve të synuara në situata të ndryshme të karakterizuara nga një rrezik shumë i lartë i komplikime potencialisht fatale. Në 599 pacientë me nefropati diabetike me hipertension, ne studiuam efektin e një kombinimi të dozave maksimale të losartanit dhe aliskirenit në sekretimin e albuminës urinare, të vlerësuar nga raporti i albuminës/kreatininës në urinë. Shtimi i aliskirenit (300 mg/ditë) në losartan (100 mg/ditë) u shoqërua me një rënie të ndjeshme të raportit albuminë/kreatininë në urinë me 20%, duke përfshirë një ulje të këtij raporti me 50% ose më shumë në 24,7% të pacientët. Në të njëjtën kohë, kur losartan u kombinua me placebo, një rënie në raportin e albuminës / kreatininës në urinë me 50% ose më shumë u arrit vetëm në 12.5%. Efekti riprotektiv i aliskirenit nuk varej nga presioni i gjakut. Në studimin e M. Ohsawa et al. (2013) tregoi se shtimi i aliskirenit në terapinë ARB në pacientët me sëmundje kronike të veshkave me hipertension çon në një ulje më të ndjeshme të presionit të gjakut dhe përmirësim të funksionit të zemrës dhe veshkave krahasuar me shtimin e benazeprilit.

Sipas rezultateve të studimit ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment), shtimi i aliskirenit në regjimin standard për trajtimin e dështimit kronik të zemrës (CHF) me shenja të një prognoze të pafavorshme (rritje e vazhdueshme e peptidit natriuretik të plazmës) dhe AH bëri të mundur përmirësimin e gjendjes klinike, zvogëlimin e raportit të madhësisë së regurgitimit mitrale me zonën e vrimës mitrale dhe rrjedhën transmitrale të gjakut. Falë aliskirenit, përqendrimi i shënuesve të aktivizimit neurohumoral jo-përshtatës (nivelet plazmatike të peptidit natriuretik të trurit (BNUP) dhe pararendësit të tij, përqendrimi i aldosteronit urinar dhe aktiviteti i reninës plazmatike) u ul). Në të njëjtën kohë, niveli i BNP gjatë terapisë me shtimin e 150 mg aliskiren u ul 5 herë më shumë sesa me terapinë standarde.

Në studimin e rastësishëm ALLAY (The

Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) përfshiu 465 pacientë me hipertension të cilët morën aliskiren në një dozë prej 300 mg, losartan - 100 mg në ditë, ose një kombinim i të dyjave. Në sfondin e marrjes së PIR, aktiviteti i reninës dhe përqendrimi i aldosteronit plazmatik u ul, por këta tregues u rritën gjatë trajtimit me losartan. Aliskiren shkaktoi gjithashtu një ulje të indeksit të masës së miokardit të ventrikulit të majtë, gjë që reflektonte regresionin e hipertrofisë në pacientët me hipertension dhe mbipeshë. Kombinimi i aliskirenit dhe losartanit rezultoi në një ulje të mëtejshme të hipertrofisë së ventrikulit të majtë.

Studimet klinike të I.M. Fustei etj. (2013) tregoi se terapia antihipertensive me PIR në pacientët me nefropati hipertensive dhe sindromë metabolike për 3 muaj. ul ndjeshëm nivelet e kolesterolit, triglicerideve, treguesit e rezistencës ndaj insulinës dhe përmirësimin e funksionit të veshkave (ulje të mikroalbuminurisë dhe rritje të filtrimit glomerular) dhe gjendjen funksionale të endotelit vaskular.

Rezultatet e studimeve të përfunduara të programit ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGEELESS) dhe një sërë RCT-sh të tjera afatshkurtra kanë treguar efikasitet të lartë klinik dhe efekt organombrojtës të aliskirenit si në monoterapi ashtu edhe në terapi të kombinuar. Megjithatë, studimet ASPIRE dhe AVANTGARDE kanë pasur rezultate kontradiktore. Studimi ASPIRE tregoi se shtimi i aliskirenit në regjimin optimal të trajtimit për pacientët me infarkt miokardi nuk parandalon zhvillimin e rimodelimit të ventrikulit të majtë, por çon në reaksione anësore më të theksuara në formën e mosfunksionimit të veshkave, hipotensionit dhe hiperkalemisë.

Disa shpresa u shoqëruan me bllokimin e dyfishtë të RAAS duke përdorur një kombinim të aliskirenit dhe terapisë standarde (frenuesit ACE ose ARB) në pacientët me diabet mellitus të tipit 2 me një rrezik të lartë të komplikimeve kardiovaskulare dhe renale. Studimi ALTITUDE - Aliskiren Trial I Diabeti i Tipit 2 duke përdorur Pikat Përfunduese të Sëmundjeve Kardio-renale (pjesë e programit ASPIRE HIGHER) përfshiu 8561 pacientë. Objektivi kryesor i këtij studimi ishte vlerësimi i efikasitetit të shtimit të aliskirenit në terapinë standarde për sa i përket efektit në pikën përfundimtare të kombinuar (vdekja kardiovaskulare dhe komplikimet: ringjallja e suksesshme, infarkti i miokardit jo-fatal, goditja në tru jo fatale, shtrimi i paplanifikuar në spital për shkak në CHF; zhvillimi i insuficiencës renale kronike në fazën përfundimtare, dyfishimi i kreatininës në serum, vdekje nga shkaqe të lidhura me dëmtimin e veshkave). Ky studim u ndërpre para kohe për shkak të mungesës së efikasitetit të shtimit të aliskirenit në terapinë standarde dhe reaksioneve anësore në formën e goditjes në tru jo fatale, funksionit të dëmtuar të veshkave, hiperkalemisë dhe hipotensionit. Bazuar në gjetjet, terapia e kombinuar me aliskiren dhe një frenues ACE ose ARB nuk rekomandohet në pacientët me AD dhe diabet ose insuficiencë renale. Pastaj Komiteti për Produkte Mjekësore i Agjencisë Evropiane të Barnave dhe Administrata e Ushqimit dhe Barnave të SHBA-së raportuan se barnat antihipertensive,

Raporti i G. Mihai et al., nuk bie ndesh me rezultatet e ALTITUDE. (2013), i cili gjeti në një RCT një progresion të përshpejtuar të aterosklerozës së aortës krahasuar me placebo kur merrte aliskiren në një dozë prej 300 mg në ditë për 36 javë kur analizoi rezultatet e imazhit të rezonancës magnetike tredimensionale në pacientët me sëmundje kardiovaskulare. Për shkak të këtij fakti, studimi u ndërpre para kohe.

Një tjetër zhgënjim ishte shpallja e rezultateve të studimit ASTRONAUT. Shtimi i aliskirenit në terapinë konvencionale të dështimit të zemrës me inhibitorë ACE, antagonistë të aldosteronit dhe bllokues të receptorit të angiotenzinës pritej të kishte një efekt shtesë në rrezikun e vdekshmërisë dhe ripranimit. Sidoqoftë, rezultatet treguan një mungesë domethënëse dallimi midis grupit të kontrollit dhe grupit të pacientëve të trajtuar me një kombinim të barnave me shtimin e aliskirenit në pikat kryesore përfundimtare - numrin e shtrimeve në spital dhe vdekjet nga CVD. Në të njëjtën kohë, rreziku i efekteve anësore në formën e hiperkalemisë, hipotensionit dhe dështimit të veshkave u rrit në krahasim me placebo.

Kështu, ka të dhëna kontradiktore në literaturë për rezultatet e trajtimit me aliskiren në kombinim me një frenues ACE ose ARB. Kjo polemikë mund të lidhet me faktin se në studimin ALTITUDE, trajtimi ishte me një dozë të lartë (330 mg/ditë) të aliskirenit në kombinim me doza të larta të një frenuesi ACE ose një ARB. Studimet e fundit nga W.P. Wu et al. (2012) zbuloi se shtimi i 150 mg aliskiren në terapi ACE inhibitor ose ARB në 103 pacientë kinezë me sëmundje kronike të veshkave për 6 muaj. kontribuoi në kontrollin e presionit të gjakut dhe një ulje të proteinurisë si në grupin me diabet tip 2 shoqërues ashtu edhe pa të. Në të njëjtën kohë, nuk u vunë re ndryshime të rëndësishme në shkallën e filtrimit glomerular dhe përqendrimin e kaliumit, përveç kësaj, aliskiren jo vetëm që zvogëlon aktivitetin e reninës plazmatike, por gjithashtu ndikon në shprehjen e receptorëve të proreninës, të cilët luajnë një rol të rëndësishëm në metabolizmin e kaliumit.

Në Kanada, 903,346 pacientë të moshës 66 vjeç e lart që u shtruan në spital për kushte të ndryshme (hiperkalemia, ishemi akute renale, goditje cerebrale) u trajtuan me aliskiren në kombinim me një frenues ACE ose ARB për 28 muaj. Si rezultat i analizave me shumë variacione, u zbulua se terapia me aliskiren nuk u shoqërua me një rritje të konsiderueshme të rrezikut të shtrimit në spital për hiperkalemi, goditje në tru ose insuficiencë renale akute. Trajtimi i PIR në kombinim me një ACE inhibitor ose ARB në pacientët me sëmundje kronike të veshkave, diabet, CHF për 28 muaj. gjithashtu nuk shoqërohet me një rritje të efekteve anësore. Studiuesi R.M. arriti në përfundime të ngjashme. Touyz (2013) nga Kanadaja.

konkluzioni

Kështu, bazuar në analizën e sa më sipër

Sipas rezultateve të hulumtimit, mund të konkludohet se frenuesi i drejtpërdrejtë i reninës aliskiren ka një potencial të lartë antihipertensiv, një profil të favorshëm terapeutik, siguri të lartë, tolerueshmëri të mirë dhe ka një efekt të theksuar organombrojtës. Studimet e rastësishme shumëqendrore kanë vërtetuar efikasitetin dhe sigurinë e terapisë së kombinuar të aliskiren + amlodipinë, aliskiren + amlodipin + hidroklorotiazid në hipertensionin me origjinë të ndryshme. Prandaj, aliskiren indikohet për shumicën e pacientëve me hipertension si një klasë shtesë e barnave antihipertensive për terapi të kombinuar, dhe kjo pasqyrohet në udhëzimet ruse për diagnostikimin dhe trajtimin e hipertensionit arterial (2010). Ky grup mund të përfshijë gjithashtu pacientë me aktivizim të tepërt të vendosur të RAAS, me hipertension me origjinë të ndryshme, sindromë metabolike, obezitet, insuficiencë renale kronike, sëmundje kronike të veshkave, si dhe hipertension në gratë në menopauzë dhe postmenopauzë.

Megjithatë, një numër çështjesh të pazgjidhura mbeten, në veçanti terapia e kombinuar me aliskiren dhe frenuesit ACE ose ARB, të cilat kërkojnë kërkime të mëtejshme.

Letërsia

1. Vasyuk Yu.A., Sadulaeva I.A., Yushchuk E.N. Frenuesit e reninës - një drejtim i ri në trajtimin e hipertensionit arterial // Ter. Arkivi. - 2010. - Nr. 9. - S. 53-59.

2. Raporti i OBSH-së mbi situatën globale të NCD. Analiza e barrës globale të sëmundjeve jo të transmetueshme, faktorët e rrezikut dhe përcaktuesit e tyre. - Gjenevë: OBSH, 2011. - 176 f.

3. Diagnoza dhe trajtimi i hipertensionit arterial. Rekomandimet ruse (rishikimi i katërt) // Hipertensioni sistemik. - 2010. - Nr. 3. - S. 5-26.

4. Mukhin N.A., Fomin V.V. Renin - objektivi i bllokadës së drejtpërdrejtë farmakologjike në hipertensionin arterial // Ter. Arkivi. - 2009. - Nr. 8. - S. 5-9.

5. Fushtei I.M., S.L. Podsevakhina, A.I. Palamarchuk et al. Ndikimi i terapisë antihipertensive në gjendjen funksionale të veshkave, treguesit e statusit metabolik dhe aktivitetit inflamator në pacientët me nefropati hipertensive // ​​Buletini i Mjekësisë Urgjente dhe Restorative. - 2013. - V. 14, Nr. 1. - S. 63-67.

6. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Inhibitor i drejtpërdrejtë i reninës aliskiren - mundësi të reja për mbrojtjen e veshkave në hipertension arterial.Nefrologjia klinike. -2009. - Nr. 1 - S. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Efikasiteti dhe siguria krahasuese e aliskirenit, një frenues i drejtpërdrejtë i reninës nga goja, dhe ramipril në hipertension: një provë 6-mujore, e rastësishme, e dyfishtë e verbër // Hipertensioni. - 2008. - Vëll. 26. - F. 589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. Frenimi i reninës me aliskiren: ku jemi tani dhe ku po shkojmë? // J. Hipertens. - 2006. - Vëll. 24. - Fq. 243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. et al. Aliskiren dhe kombinimi i amlodipinës së bllokuesit të kanalit të kalciumit si një strategji fillestare trajtimi për kontrollin e hipertensionit (ACCELERATE): një provë e rastësishme, në grupe paralele // Lancet. - 2011. - Vëll. 377. - Fq. 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. et al. Aliskiren përmirëson inflamacionin e veshkave dhe fibrozën e shkaktuar nga ureterali i njëanshëm

pengim në minj // J. Urol. - 2011. - Vëll. 186. - Fq. 694-701.

11. 2013 ESH/ESC Udhëzime për menaxhimin e hipertensionit arterial. Task Forca për menaxhimin e hipertensionit arterial e Shoqatës Evropiane të Hipertensionit (ESH) dhe e Shoqatës Evropiane të Kardiologjisë (ESC) // J. Hypertens.

2013. - Vëll. 31. - F. 1281-1357.

12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, prorenina dhe receptori i supozuar i proreninës, Hipertensioni. - 2005. - Vëll. 46. ​​- F. 10691076.

13. Vajza K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Farm. - 2008. -Vëll. 65, nr. 14. - F. 1323-1332.

14. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Përgjigjet renale dhe hormonale ndaj frenimit të drejtpërdrejtë të reninës me aliskiren në njerëz të shëndetshëm // Qarkullimi. - 2008. - Vëll. 117. - Nr. 25.-fq. 3199-3205.

15 .Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et al. Efekti i aliskirenit në vdekshmërinë pas shkarkimit dhe ripranimet e dështimit të zemrës në mesin e pacientëve të shtruar në spital për dështim të zemrës: prova e rastësishme e ASTRONAUT // JAMA. - 2013. - Vëll. 309. - Fq. 1125-1135.

16 Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. et al. Efektet diferenciale të kombinimit të aliskiren/amlodipinës dhe monoterapisë me dozë të lartë të amlodipinës në funksionin endotelial në pacientët e moshuar me hipertension // Am. J. Hipertens. - 2014. - Vëll. 27, nr. 1. - F. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. Nuk ka rritje të efekteve anësore gjatë përdorimit të aliskirenit tek pacientët në Ontario që marrin frenues të enzimës konvertuese të angiotenzinës ose bllokues të receptorit të angiotenzinës // Mund. J. Cardiol. - 2013. - Vëll. 29. - Jo. 5.-P. 586-591.

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, një frenues i ri i reninës, me efekt oral, siguron efikasitet antihipertensiv dhe tolerancë të ngjashme me placebo-n, të ngjashme me një bllokues të receptorit AT1 në pacientët me hipertension // Qarkullimi. - 2005. -Vëll. 111. - F. 1012-1018.

19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Frenimi i drejtpërdrejtë i reninës me aliskiren në pacientët obezë me hipertension arterial // Hipertension. - 2007. - Vëll. 49, nr. 5. - F. 1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. ​​et al. Frenuesi i reninës aliskiren përmirëson biodisponibilitetin e dëmtuar të oksidit nitrik dhe mbron nga ndryshimet aterosklerotike // Hipertensioni. - 2008. -Vëll. 52.-F. 563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Rritja e mëngjesit në presionin e gjakut si një parashikues i sëmundjes cerebrovaskulare të heshtur dhe klinike në hipertensivë të moshuar. Një studim i ardhshëm // Qarkullimi. - 2003. - Vëll. 107. - F. 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. Mekanizmat molekularë dhe qelizor të sëmundjeve kardiovaskulare dhe renale të ndërmjetësuara nga angiotensin II // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vëll. 52, nr. 5. - R. 11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipine vs. aliskiren/hidroklorotiazid në hipertension: meta-analizë indirekte e provave që krahasojnë dy kombinimet vs. monoterapi // Am. J. Hipertens. - 2014. - Vëll. 27, nr. 2. - F. 268-278.

24 Mende C.W. Aplikimi i frenimit të drejtpërdrejtë të reninës në sëmundjen kronike të veshkave // ​​Kardiovaskulare. Droga Atje. - 2010. - Vëll. 14.-fq. 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. et al. Efekti i aliskirenit në përparimin e pllakës në aterosklerozën e vendosur duke përdorur MRI 3D me rezolucion të lartë (ALPINE): një provë e kontrolluar nga placebo e dyfishtë e verbër [Burimi elektronik] // J. Am. Zemra Ass. - 2013. - Vëll. 2, nr. 3.

Doi: 10.1161/JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Efektet e aliskirenit të frenuesit të drejtpërdrejtë oral të reninës në pacientët me dështim simptomatik të zemrës // Rreth. dështimi i zemrës. - 2008. - Vëll. 1. - F. 17-24.

27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. et al. Dëmtimi i rimodelimit kardiak pas infarktit në sëmundjen kronike të veshkave është për shkak të çlirimit të tepërt të reninës // Lab. Investoj. - 2012. - Vëll. 92, nr. 12. - P. 17661776.

28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, një renin orale

frenues, siguron efikasitet të varur nga doza dhe kontroll të qëndrueshëm të presionit të gjakut 24 orë në pacientët me hipertension // Am. Kol. kardiol. - 2007. - Vëll. 49. - F. 1157-1163.

29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. et al. Shtimi i aliskirenit në bllokuesin e receptorit të angiotenzinës përmirëson profilin ambulator të presionit të gjakut dhe funksionin kardiorenal më mirë sesa shtimi i benazeprilit në sëmundjet kronike të veshkave // ​​Int. Mol. shkenca. - 2013.

Vëll. 14. - P. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Efikasiteti dhe siguria e përdorimit të kombinuar të aliskirenit dhe valsartanit në pacientët me hipertension: një studim i rastësishëm, dyfish i verbër // Lancet. - 2007.

Vëll. 370. - F. 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. Pikat përfundimtare kardiorenale në një provë të aliskirenit për diabetin e tipit 2 // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vëll. 367. - F. 2204-2213.

32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Aliskiren, një frenues oral efektiv i reninës, siguron efikasitet antihipertensiv vetëm dhe në kombinim me valsartan // Am. J. Hipertens. - 2007.

Vëll. 20. - F. 11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, një frenues i reninës njerëzore, përmirëson dëmtimet kardiake dhe renale në minjtë me dy transgjenikë // Hipertension. - 2005. - Vëll. 46. ​​- F. 569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. et al. Testimi i aktivitetit të reninës në plazmë për të udhëhequr terapinë e ilaçeve të sistemit të trefishtë antirenin në një pacient me hipertension të vështirë për t'u trajtuar // Ann. Farmakoter. - 2013.

Vëll. 47, nr. 11. - F. 1562-1568.

35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Efikasiteti afatgjatë antihipertensiv dhe siguria e frenuesit oral të drejtpërdrejtë të reninës aliskiren. Një provë krahasuese 12-mujore e rastësishme, dyfish të verbër me hidroklorotiazid // Qarkullimi. -2009. - Vëll. 119. - F. 417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et al. Marrëdhënia e reninës plazmatike me një gjendje protrombotike në hipertension: rëndësia për dëmtimin e organeve // ​​Am. J. Hipertens. - 2008. - Vëll. 21, nr. 12.

37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. et al. Aliskiren: rishikim i të dhënave të efikasitetit dhe sigurisë me fokus në provat klinike të kaluara dhe të fundit // Ther. Adv. Dis kronike. - 2013. - Vëll. 4, nr. 5. - F. 232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, një frenues i ri i reninës, tolerohet mirë dhe ka efekte të uljes së presionit të gjakut vetëm ose në kombinim me HCTZ gjatë trajtimit afatgjatë (52-javor) të hipertensionit // Eur. Zemra J. - 2006. - 27, suppl abstrakte. - F. 121.

39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. et al. Aliskiren në hetuesit e provës së hipertrofisë së ventrikulit të majtë (ALLAY). Efekti i aliskirenit të frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës, losartanit të bllokuesit të receptorit të angiotenzinës ose të dyjave në masën e ventrikulit të majtë në pacientët me hipertension dhe hipertrofi të ventrikulit të majtë // Qarkullimi. -2009. - Vëll. 119. - Fq. 530-537.

40. Solomon S., Sung H., Shah A. et al. Efekti i frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës aliskiren në rimodelimin e ventrikulit të majtë pas infarktit të miokardit me mosfunksionim sistolik // Eur. Zemra J.

2011. - Vëll. 32. - F. 1227-1234.

41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Reduktimi i presionit të gjakut dhe parandalimi kardiovaskular: një përditësim që përfshin provat e parandalimit dytësor 2003-2004 // Hipertensioni. Res. - 2005. -Vëll. 28. - F. 385-407.

42. Stanton A. Potenciali terapeutik i frenimit të reninës në menaxhimin e çrregullimeve kardiovaskulare // Am. J. Kardiovask. droga. - 2003. - Vëll. 3. - Fq. 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. et al. Ndërprerja e zgjatjes së trajtimit me ramipril në pacientët me hipertension: efektet në sistemin reninangiotensin // Fundam. Klin. Farmakol. - 1996.

Vëll. 10, nr. 5. - F. 474-483.

44. Suzuki H., Okada K., Abe M. et al. Aliskiren ul presionin e gjakut në shtëpi dhe albuminurinë në pacientët me nefrosklerozë hipertensive // ​​Clin. Exp. Nefrol. - 2013. - Vëll. 17, nr 3.-

45. Spence J.D. Përshtatja fiziologjike e trajtimit në hipertensionin rezistent // Rishikimet aktuale të kardiologjisë. - 2010. - Vëll. 6.-fq. 119-123.

46. ​​Tang S.C., Lin M., Tam S. et al. Aliskiren i kombinuar me losartan në imunoglobulinën A nefropatia: një studim pilot i hapur // Nephrol. Telefono. transplantim. - 2012. - Vëll. 27, nr. 2. - F. 613618.

47. Touyz R.M. Trajtim i kombinuar antihipertensiv me aliskiren dhe bllokues të sistemit Renin-Angiotensin-sigurim, por me një shënim të kujdesit // Mund. J. Cardiol. - 2013.

Vëll. 29, nr. 5. - Fq. 521-523.

48. Turnbull F. Efekti i regjimeve të ndryshme të uljes së presionit të gjakut në ngjarjet kryesore kardiovaskulare: rezultatet e përmbledhjeve të projektuara në mënyrë prospektive të sprovave të rastësishme // Lancet. - 2003. -Vëll. 362. - F. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., ​​Kilo C. et al. Efikasiteti dhe siguria e frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës aliskiren dhe ramipril vetëm ose në kombinim në pacientët me diabet dhe hipertension // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - Vëll. 8. - F. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Frenimi i reninës me aliskiren siguron efikasitet antihipertensiv shtesë kur përdoret në kombinim me hidroklorotiazid // J. Hypertens. -2007. - Vëll. 25. - F. 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinetika, siguria dhe toleranca e frenuesit oral të reninës aliskiren në pacientët me dëmtim të mëlçisë // Clin. Farmakol. - 2007. - Vëll. 47, nr. 2. - F. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Mungesa e ndërveprimeve farmakokinetike të aliskirenit, një frenues i ri i drejtpërdrejtë i reninës për trajtimin e hipertensionit, me antihipertensivë amlodipinë, valsartan, hidrokloro-tiazid (HCTZ) dhe ramipril në vullnetarë të shëndetshëm // Int. J.Clin. Praktikoni.

2006. - Vëll. 60. - F. 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II dhe endoteli: sinjale dhe efekte të ndryshme // Hipertension. - 2005.

Vëll. 45. - F. 163-169.

54. Weir M.R. Mundësitë për reduktimin e rrezikut kardiovaskular me bllokuesit e receptorit të angiotenzinës II // Raportet aktuale të hipertensionit. - 2002. - Vëll. 4. - F. 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Efikasiteti antihipertensiv dhe siguria e frenuesit oral të reninës aliskiren në pacientët me hipertension: një analizë e bashkuar // Eur. Zemra J. - 2006. -Vëll. 27, përmbledhje abstrakte. - F. 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et al. Efekti krahasues i frenimit të drejtpërdrejtë të reninës dhe bllokadës AT1R në dëmtimin e pengesës së filtrimit glomerular në miun transgjenik Ren2 // Am. J Physiol. Fizioli i veshkave. - 2010. - Vëll. 298.-F. 655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. et al. Siguria dhe tolerueshmëria e aliskirenit të frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës në kombinim me bllokuesit e receptorit të angiotenzinës dhe diuretikët tiazidë: Një analizë e bashkuar e përvojës klinike të 12,942 pacientëve // ​​J. Clin. hipertensionet. (Greenwich). - 2010. - Vëll. 12, nr. 10. - P. 765775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. et al. Një studim retrospektiv i aliskirenit dhe losartanit në sëmundjen kronike të veshkave jo-diabetike // World Journal of Nefrology. - 2013. - Vëll. 2, nr. 4. - F. 129135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. et al. Terapia shtesë me Aliskiren redukton në mënyrë efektive proteinurinë në sëmundjen kronike të veshkave: Një provë e mundshme e hapur [Burimi elektronik] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. et al. Efektiviteti i frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës, aliskiren, në pacientët me hipertension rezistent // Int. Zemra J. - 2013. - Vëll. 54, nr. 2. - F. 88-92.

Marrë më 03/12/2014

Kolpakova Alla Fedorovna, Dr. mjaltë. Shkenca, Profesor, Hulumtues Kryesor, Laboratori i Bio-

Informatikë FGBU "Instituti i Dizajnit dhe Teknologjisë i Shkencave Kompjuterike" SB RAS. Adresa: 630090, Novosibirsk, rr. akad. Rzhanova, 6. E-mail: [email i mbrojtur]

UDC 616.24-008.331.1-085

ANTAGONISTËT E RECEPTORËVE TË ENDOTELINËS NË TRAJTIMIN E HIPERTENSIONIT ARTERIAL PUSHOR (RISHIKIM LITERATUROR)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

1FGBU "Instituti Kërkimor i Patologjisë së Qarkullimit në Novosibirsk me emrin Akademik E.N. Meshalkin" i Ministrisë së Shëndetësisë së Rusisë 2 Spitali Klinik Shtetëror Rajonal i Novosibirsk E-mail: [email i mbrojtur]

ANTAGONIST I RECEPTORIT TË ENDOTELINËS NË TRAJTIMIN E HIPERTENSIONIT ARTERIAL PULMONAR (RISHIKIM LITERATUROR)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

Institucioni federal shtetëror "Novosibirsk Instituti i Kërkimeve të Patologjisë së Qarkullimit n.a. acac1. E.N. Meshalkin" i Ministrisë së Shëndetësisë të Federatës Ruse Spitali Rajonal Shtetëror Novosibirsk

Ky artikull analitik ofron një përmbledhje të literaturës mbi përdorimin e antagonistëve të receptorit endotelin në trajtimin e hipertensionit arterial pulmonar (PAH). Diskutohen barnat kryesore që përdoren gjerësisht në praktikë: bosentan (Traklir) dhe ambrisentan. Aktualisht, të dy barnat e këtij grupi janë të regjistruara në Rusi. Artikulli paraqet studimet kryesore klinike mbi përdorimin e antagonistëve të receptorit endotelin.

Fjalë kyçe: hipertension arterial pulmonar, bosentan (traclear), ambrisentan.

Ky artikull analitik ofron një përmbledhje të literaturës për përdorimin e antagonistëve të receptorit endotelin në trajtimin e hipertensionit arterial pulmonar. Autorët diskutojnë përdorimin e dy barnave kryesore të përdorura gjerësisht në praktikën klinike: bosentan (Tracleer) dhe ambrisentan. Të dyja këto barna janë regjistruar në Federatën Ruse. Artikulli paraqet gjetjet e sprovave klinike kryesore të antagonistëve të receptorit të endotelinës. Fjalët kyçe: hipertension arterial pulmonar, bosentan (Tracleer), ambrisentan.

Hipertensioni arterial pulmonar (PAH) është një sëmundje e karakterizuar nga obstruksion vaskular dhe shkallë të ndryshme të vazokonstriksionit që çon në rritjen e rezistencës vaskulare pulmonare dhe dështimin e zemrës së ventrikulit të djathtë (RHF). Pa trajtim, PAH përfundimisht çon në zhvillimin e RVF dhe vdekje. Mbijetesa mesatare e pacientëve të patrajtuar është 2.8 vjet. Të dhënat epidemiologjike ndryshojnë, por prevalenca e sëmundjes në Evropë vlerësohet në 15 raste për milion njerëz.

Mekanizmat patofiziologjikë që qëndrojnë në themel të zhvillimit të PAH përfshijnë mosfunksionimin vaskular pulmonar, i cili çon në një çekuilibër të substancave vazoaktive dhe faktorëve të proliferimit, duke çuar në zhvillimin e rimodelimit vaskular dhe vazokonstriksionit pulmonar. Endotelina (ET) konsiderohet si një ndërmjetës i rëndësishëm i zhvillimit të PAH. Është vërtetuar se në PAH rritet niveli i ET-1, gjë që kontribuon në përparimin e sëmundjes. U gjet një korrelacion i rëndësishëm

ndërmjet niveleve të endotelinës 1 në serum dhe ashpërsisë së sëmundjes siç matet me rezistencën vaskulare pulmonare (PVR), presionin mesatar të arteries pulmonare (MPAP) dhe presionin atrial të djathtë. Më parë janë publikuar rekomandime të detajuara të bazuara në prova për trajtimin e PAH.

Ekzistojnë dy qasje farmakologjike për trajtimin e sëmundjes: përdorimi i barnave të grupit të terapisë mbështetëse ose simptomatike (që synojnë uljen e shkallës së vazokonstriksionit, dispnesë dhe komplikimeve tromboembolike) dhe përdorimi i barnave që ndikojnë në mekanizmat patofiziologjikë të zhvillimit. të sëmundjes. Antagonistët e receptorit ET-1 janë barna që mund të kufizojnë efektet vazokonstriktore dhe proliferative të endotelinës dhe në këtë mënyrë të përmirësojnë ecurinë klinike të sëmundjes.

Tracleer (bosentan) është i pari dhe aktualisht

Sistemi renin-angiotensin-aldosteron luan një rol kyç në rregullimin e presionit të gjakut dhe ekuilibrit të lëngjeve dhe elektroliteve. Një frenues i drejtpërdrejtë i reninës - aliskiren, duke ulur aktivitetin e reninës plazmatike, ka efekte kardio- dhe nefroprotektive. Efekti antihipertensiv nuk varet nga gjinia, raca, mosha, indeksi i masës trupore. Efekti antihipertensiv i aliskirenit dhe inhibitorëve të enzimës konvertuese të angiotenzinës, bllokuesve të receptorit të angiotenzinës II dhe antagonistëve të kalciumit është i krahasueshëm. Aliskiren është efektiv në pacientët me obezitet, diabet mellitus, funksion të dëmtuar të veshkave dhe sindromë metabolike.

Frenuesit e drejtpërdrejtë të reninës - aliskiren në trajtimin e hipertensionit arterial

Sistemi renin-angiotensin-aldosteron luan një rol kyç në rregullimin e presionit të gjakut dhe ekuilibrit të lëngjeve dhe elektroliteve. Frenues i drejtpërdrejtë i reninës - aliskiren, zvogëlon aktivitetin e reninës plazmatike, siguron efekte kardio- dhe nefroprotektive. Efekti antihipertensiv është i pavarur nga gjinia, raca, mosha, indeksi i masës trupore. Efekti antihipertensiv i aliskirenit dhe frenuesve të enzimës konvertuese të angiotenzinës, bllokuesve të receptorit të angiotenzinës II, antagonistëve të kalciumit është i krahasueshëm. Aliskiren është efektiv në pacientët me obezitet, diabet, mosfunksionim të veshkave dhe sindromë metabolike.

Gjatë studimit të sistemit renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), janë zhvilluar qasje për të rregulluar aktivitetin e tij farmakologjik. Përbërësi i parë i RAAS, renin, u identifikua 110 vjet më parë. Më vonë u tregua rëndësia e tij në rregullimin e aktivitetit të RAAS në kushte patologjike, gjë që u bë baza për zhvillimin e frenuesve të drejtpërdrejtë të reninës (DRI). RAAS luan një rol kyç në rregullimin e presionit të gjakut (BP) dhe ekuilibrit të lëngjeve dhe elektroliteve. Një rritje në aktivitetin e RAAS luan një rol të rëndësishëm në formimin dhe përparimin e hipertensionit arterial (AH), dështimit kronik të zemrës (CHF), sëmundjes kronike të veshkave dhe aterosklerozës sistemike. RAAS është i përfshirë drejtpërdrejt në proceset e rritjes dhe diferencimit të indeve, modulimin e inflamacionit dhe apoptozës, si dhe në fuqizimin e sintezës dhe sekretimit të një sërë substancash neurohumorale. Efektet kryesore të RAAS realizohen nëpërmjet angiotenzinës II (ATII) nëpërmjet stimulimit të receptorëve specifikë. Aktivizimi i nëntipit 1 të receptorit të angiotenzinës (AT1) çon në vazokonstriksion, stimulon çlirimin e vazopresinës, aldosteronit, endotelinës, norepinefrinës. Roli fiziologjik i nëntipave të tjerë të receptorit të angiotenzinës (AT3, AT4 dhe ATx) vazhdon të studiohet. ATII kontribuon në akumulimin e matricës së kolagjenit, prodhimin e citokineve, molekulave ngjitëse, aktivizimin e sistemit të sinjalizimit ndërqelizor, rritjen e shprehjes së gjeneve të fenotipit të fetusit, luan një rol të rëndësishëm në rimodelimin e miokardit dhe hipertrofinë e ventrikulit të majtë (LV), ATII merr pjesë në proces. i rimodelimit arterial, intensifikimi i stresit oksidativ dhe apoptozës, kontribuon në formimin dhe përparimin e hipertensionit, CHF, dëmtimeve vaskulare aterosklerotike, nefropatisë diabetike dhe jodiabetike, angiopatisë në diabetin mellitus (DM), eklampsisë së grave shtatzëna, sëmundjes Alzheimer. Përparimi i sëmundjeve kardiovaskulare nuk varet nga efekti vazopresor i ATII.

Sekretimi i reninës është hapi i parë në rritjen e sintezës së ATI, ATII dhe produkteve të tjera të kaskadës RAAS. Zbatimi i efekteve të mëvonshme të RAAS modulohet nga ndikimi i reninës në receptorë specifikë, duke nxitur një rritje të ATII.

Deri kohët e fundit, ekzistonin frenuesit e mëposhtëm RAAS - frenuesit e enzimës konvertuese të angiotenzinës (frenuesit ACE) dhe bllokuesit e receptorit ATII (ARBs). Mekanizmi i veprimit të inhibitorëve ACE është si më poshtë: Aktiviteti i ACE është i shtypur, gjë që çon në një ulje të efekteve të ATII dhe një ngadalësim të degradimit të vazopresorëve (bradikinina dhe prostaglandina E 2). ARB-të pengojnë në mënyrë konkurruese receptorët ATII dhe zvogëlojnë efektet e ATII. Receptorët e reninës dhe proreninës ndodhen në sipërfaqen e qelizës. Aktivizimi i rrugës së sinjalizimit qelizor nga renina çon në fibrozë dhe hipertrofi qelizore. Vitet e fundit, aktiviteti i RAAS është kontrolluar duke kufizuar prodhimin e ATII, bllokimin e receptorëve ATII dhe aldosteronit, për shkak të kufizimit të sekretimit të reninës, kryesisht nëpërmjet përdorimit të β-bllokuesve. Studime të shumta kanë treguar se një ulje adekuate e aktivitetit të RAAS me ndihmën e ACE inhibitorëve, ARB-ve ose aldosteronit supozohet se nuk arrihet në të vërtetë, pasi fenomeni i "ikjes" së efekteve antihipertensive dhe organoprotektive të bllokuesve RAAS zhvillohet gjatë tyre afatgjatë. përdorni. Për të kapërcyer këtë fenomen përdoren kombinime të ACE inhibitor + ARB, ACE inhibitor + β-bllokues, ACE inhibitor + spironolakton. Shfaqja e PIR shihet si një mënyrë për të arritur një kontroll më të plotë të aktivitetit të RAAS dhe për të kapërcyer fenomenin e "arratisjes".

PIR-et e para u sintetizuan në vitet 1970, por ilaçi i parë i përshtatshëm për administrim oral ishte aliskiren (A). A., duke u lidhur me pjesën aktive të molekulës së synuar, parandalon ndërveprimin e saj me angiotenzinogjenin. Duke reduktuar aktivitetin e reninës plazmatike (ARP), A. ka efekte kardio- dhe nefroprotektive. Frenuesit RAAS stimulojnë ARP, duke rezultuar në efektet e mëposhtme: vazokonstriksion në glomerul, inflamacion, fibrozë (veshka); hipertrofi, fibrozë, vazokonstriksion (zemër); hiperplazia, hipertrofia, inflamacioni, oksidimi i lipideve, fibroza (enë); vazokonstriksion (truri). A. vepron në pikën e aktivizimit të RAAS dhe redukton ARP-në. Ndryshe nga frenuesit ACE dhe ARB, A zvogëlon nivelet e ATI, AII dhe ARP. Renina ka aktivitet enzimatik si dhe të ndërmjetësuar nga receptorët.

Farmakokinetika A. Studimet klinike kanë treguar një tolerancë të krahasueshme me placebo. Kohëzgjatja e veprimit të këtij medikamenti i kalon 24 orë dhe vazodilatimi i veshkave mund të vazhdojë deri në 48 orë. Gjysma e jetës së A është afërsisht 40 orë, e cila siguron një dozë të vetme në ditë. Doza fillestare e rekomanduar A është 150 mg me një rritje të mëtejshme në 300 mg. Karakteristikat farmakokinetike të A nuk varen nga glicemia e agjërimit dhe përqendrimet plazmatike të hemoglobinës së glikoziluar. Eliminimi i ilaçit kryhet i pandryshuar në biliare, sekretimi në urinë është<1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД . Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Cmax (максимальная концентрацию препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно . Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (~двухкратное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60–70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями .

Efikasiteti antihipertensiv A. ARP është një tregues i nevojshëm jo vetëm për diagnostikimin e formave të rralla dytësore të hipertensionit (renovaskular). Rëndësia klinike dhe prognostike e ARP është si më poshtë: treguesi rritet me hipertensionin në kombinim me faktorë të tjerë rreziku (gjinia mashkullore, pirja e duhanit, diabeti i tipit 2, obeziteti (Ob.), sindroma metabolike) dhe në prani të dëmtimit të organit të synuar ( TOM) (ulje e vazhdueshme e shkallës së filtrimit glomerular); një rritje e reninës ARP mund të jetë jatrogjenike, e provokuar nga frenuesit ACE dhe/ose diuretikët (lak, tiazid), duke shkaktuar humbje renale të natriumit: vërehet aktivizimi i mëtejshëm i RAAS, i cili çon në humbjen e kontrollit mbi presionin e gjakut dhe përparimin e CHF; një rritje në ARP gjithmonë predispozon për përkeqësimin e POM dhe komplikacioneve kardiovaskulare (CV) dhe renale potencialisht fatale; Rritja e ARP-së ​​është një faktor i pavarur për efektin farmakologjik të PIR, i cili bën të mundur arritjen e uljes së presionit të gjakut dhe frenimin e progresionit të POM. A. mund të pretendojë rolin e një ilaçi efektiv antihipertensiv në monoterapi dhe në kombinim me barna të tjera. Indikacionet për përdorimin e PIR janë: variantet hiperreninike të hipertensionit, hipertensioni normorenin, në të cilin prorenina dhe aktivizimi i ndërmjetësuar i receptorëve të proreninës çon në shkatërrimin e indeve. PIR indikohet jo vetëm për hipertensionin renovaskular dhe CHF, por edhe për rritjen e përqendrimit plazmatik të proreninës (hipertension me hiperaktivizim të sistemit nervor simpatik, sindromën metabolike, diabetin e tipit 2, menopauzën).

Monoterapia A. siguron një reduktim të varur nga doza në presionin diastolik të gjakut (DBP) dhe presionin sistolik të gjakut (SBP) në pacientët me hipertension të lehtë deri në mesatar. Vlerësimi i efikasitetit dhe sigurisë së A. në 672 pacientë me hipertension të gradës I-II (st.) në një studim 8-javor të kontrolluar nga placebo zbuloi një ulje të varur nga doza në SBP dhe DBP. Efekti antihipertensiv i A vazhdoi për dy javë pas tërheqjes së tij; A tolerohej mirë; frekuenca e ngjarjeve të padëshiruara nuk ndryshonte nga placebo. A - emri tregtar rasilez (P) - në një dozë prej 150 mg ul SBP me 13 mm Hg. Art., dhe DBP me 10.3 mm Hg. Art., dhe në një dozë prej 300 mg ul SBP nga 15 në 22 mm Hg. Art. (në varësi të artit. AG), dhe DBP - me 11 mm Hg. Art. A siguron kontrollin e presionit të gjakut në mëngjesin e hershëm. Pas anulimit të A, nuk ka fenomen “rikthim”. Analiza e bashkuar e provave klinike duke përfshirë 8481 pacientë. i trajtuar me monoterapi A ose placebo, tregoi se një dozë e vetme e A në një dozë prej 150 ose 300 mg / ditë shkaktoi një ulje të SBP me 12.5 dhe 15.2 mm Hg. Art. respektivisht, krahasuar me një ulje prej 5.9 mm Hg. Art. në pacientët që marrin placebo (f<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТI . Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А., чем в группе рамиприла . Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А., чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-крат­ному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохра­няться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком.

Në vitin 2009, u publikuan rezultatet e një sprove klinike të kontrolluar shumëqendrore, në të cilën u krahasua efikasiteti i A dhe HCTZ (terapi fillestare antihipertensive) në 1124 pacientë me hipertension; nëse është e nevojshme, këtyre barnave u shtohet amlodipinë. Në fund të periudhës së monoterapisë (java 12), u bë e qartë se A çon në një ulje më të theksuar të presionit të gjakut sesa HCTZ (-17.4/-12.2 mm Hg kundrejt -14.7/-10.3 mm Hg Hg, r.<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества . Больные с Ож, у которых полная (25 мг/сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ≥40 кг/м 2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана + ГХТЗ, у 43,8% - с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% - с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I–II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст., получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. - 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А.

Është vërtetuar aftësia e A. për të ulur presionin e gjakut dhe për të reduktuar albuminurinë. Në studimin AVOID në 599 pacientë me nefropati diabetike me hipertension, u vlerësua efekti i kombinimit të dozave maksimale të losartanit dhe A në albuminuri (nga raporti albuminë/kreatininë urinë). Shtimi i A (300 mg/ditë) në losartan (100 mg/ditë) u shoqërua me një rënie të ndjeshme të raportit të albuminës/kreatininës në urinë me 20% në grupin në tërësi (100%), dhe në 24,7% nga 50% ose më shumë. Në grupin losartan + placebo, një rënie në raportin urinar albuminë/kreatininë prej 50% ose më shumë u arrit vetëm në 12.5% ​​të pacientëve (p.<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия.

Dhe me terapi të kombinuar të hipertensionit. Në pacientët me hipertension të lehtë deri të moderuar pa dhe me A. + HCTZ ofrojnë një reduktim të ndjeshëm në DBP dhe SBP. Më shumë pacientë arrijnë kontrollin e presionit të gjakut me kombinimin A + HCTZ sesa me kombinimet e tjera të HCTZ. Në pacientët me hipertension dhe DM, A + ramipril ul ndjeshëm më mirë presionin e gjakut sesa të dy komponentët e monoterapisë. A siguron kontroll dukshëm më të mirë të presionit të gjakut sesa ramipril. Në pacientët me hipertension të lehtë deri të moderuar, A + valsartan ul presionin e gjakut dukshëm më mirë se të dy komponentët e monoterapisë. A ul ndjeshëm presionin e gjakut kur kombinohet me amlodipinë në një dozë prej 5 mg / ditë. A rrit nivelin e kontrollit të presionit të gjakut krahasuar me amlodipinën në një dozë prej 5 mg / ditë. A. ± HCTZ janë efektive në terapinë afatgjatë të hipertensionit. A + valsartan ± HCTZ sigurojnë efikasitet antihipertensiv afatgjatë (analizë e përkohshme e terapisë 6 mujore).

Në vitin 2009, u publikua dizajni i studimit ALTITUDE (Aliskiren Trial in Diabetes Type 2 Using Cardio-renal Endpoints) (pjesë e programit ASPIRE HIGHER), i cili studion efektin e bllokadës së dyfishtë të RAAS duke përdorur një kombinim të A dhe standardit. terapi (frenues ACE ose ARB) në pacientët me diabet të tipit 2 me një rrezik të lartë të CVC dhe komplikacioneve renale, pjesërisht për shkak të rritjes së RDA. Qëllimi kryesor i këtij studimi është të vlerësojë efektivitetin e shtimit të A në terapinë standarde mbi efektin në pikën përfundimtare të kombinuar (vdekja kardiovaskulare dhe komplikimet: ringjallja e suksesshme, MI jo fatale, goditje në tru jo fatale, shtrimi i paplanifikuar në spital për shkak të CHF; zhvillimi i dështimit të veshkave në fazën përfundimtare, dyfishimi i kreatininës në serum, vdekje nga shkaqe që lidhen me dëmtimin e veshkave). Ky studim duhet të zgjasë rreth 4 vjet dhe rezultatet e tij janë krijuar për të justifikuar përdorimin e një kombinimi të A. me një frenues ACE ose ARB për të penguar përparimin e sindromës kardiorenal në diabetin e tipit 2. Efikasiteti më i madh i A mund të pritet në ato variante të hipertensionit, në të cilat ka një tendencë për të rritur ARP (hipertensioni esencial i shfaqur, obj., sindroma metabolike, diabeti i tipit 2, insuficienca renale kronike). Shumica dërrmuese e pacientëve me hipertension tashmë në fazën e parë të trajtimit kërkojnë terapi të kombinuar antihipertensive dhe, siç tregohet në një nga provat klinike të publikuara së fundmi, si pjesë e kombinimeve, A ruan aktivitetin e saj pavarësisht nga ARP fillestare. Rritja e ARP në pacientët me hipertension konsiderohet si një shënues diagnostikues dhe si një faktor rreziku i pavarur për ngjarjet potencialisht fatale të CV. Modulimi farmakologjik i ARP është një nga qasjet më premtuese për menaxhimin e rrezikut të CVD në pacientët me AH të shoqëruar me dëmtim të veshkave, sindromë metabolike dhe obezitet. . Studimi AVOID (Aliskiren në vlerësimin e proteinurisë në diabet) (pjesë e programit ASPIRE HIGHER) është projektuar për të vlerësuar potencialin e një ilaçi të veçantë antihipertensiv në mbrojtjen e organeve të synuara në një sërë situatash të karakterizuara nga një rrezik shumë i lartë potencialisht fatal. komplikime (hipertrofia e LV, tipi 2 DM). , HSN). Rezultatet e ndërmjetme sugjerojnë se bllokada e drejtpërdrejtë A e reninës është një nga strategjitë më të disponueshme për përmirësimin e prognozës afatgjatë. Në studimin ALLAY (The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy), A shkaktoi një ulje të indeksit të masës së miokardit LV, duke reflektuar regresionin e hipertrofisë së tij, te pacientët me hipertension dhe mbipeshë. Kombinimi i A dhe losartanit siguroi një ulje të mëtejshme të indeksit të masës së miokardit LV me 20% shtesë krahasuar me losartanin vetëm, por ky ndryshim nuk arriti një vlerë statistikisht të rëndësishme. Sipas rezultateve të studimit ALOFT (studim ALiskiren Observation of heart Failure Treatment), shtimi i A në regjimin standard të trajtimit për CHF me shenja të një prognoze të pafavorshme (rritje e vazhdueshme e përqendrimit plazmatik të peptidit natriuretik) dhe hipertensionit u përmirësua më tej. raporti i madhësisë së regurgitimit mitrale me zonën e grykës mitrale dhe rrjedhën transmitrale të gjakut. Falë A, ishte e mundur të arrihet një ulje në përqendrimin e shënuesve të aktivizimit neurohumoral keqpërshtatës (nivelet plazmatike të peptidit natriuretik të trurit dhe pararendësit të tij N-aminoterminal (NT-pro BNP), përqendrimi i aldosteronit urinar, ARP). Perspektivat për përdorimin e A me qëllim të frenimit të zhvillimit të dëmtimit të veshkave përcaktohen nga siguria e tij e lartë, dukshëm më e lartë se bllokuesit e tjerë RAAS (frenuesit ACE, ARB dhe antagonistët e aldosteronit) për shkak të një rreziku më të ulët të rritjes së kreatininemisë dhe kaliumit. I ekskretuar kryesisht në biliare dhe jo në urinë, A ruan efektin e tij antihipertensiv, por nuk dëmton funksionin e veshkave në pacientët me një ulje të vazhdueshme të shkallës së filtrimit glomerular. Është në nefrologji që bllokimi agresiv i RAAS me ndihmën e disa klasave të barnave të përdorura njëkohësisht mund të jetë efektiv në parandalimin e dështimit të veshkave në fazën përfundimtare. A redukton albuminurinë (duke e lartë se monoterapia me secilin prej barnave) dhe gjasat e një përkeqësimi të pakthyeshëm të funksionit të veshkave në një grup pacientësh (me proteinuri > 1 g / ditë), siç tregohet në studimin BASHKËPUNIM (trajtimi i kombinuar i angiOtensin -Bllokuesi II i receptorit dhe frenuesi i enzimës konvertuese të angiotenzinës në sëmundjen renale jo-diabetike). Studimi ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone dhe në kombinim me Ramipril Global Testpoint Endpoint) tregoi se kombinimi i frenuesve ACE dhe ARB lidhet me një probabilitet më të madh të hipotensionit arterial dhe hiperkalemisë dhe, krahasuar me monoterapinë me këto barna, shoqërohet me një rritja e shpeshtësisë së fillimit të programit të hemodializës dhe dyfishimi i kreatininemisë në pacientët me rrezik të lartë me POM. Objektet e demonstrimit të vetive nefroprotektive të A. mund të jenë situatat klinike të mëposhtme: hipertensioni / sindroma metabolike ose diabeti i tipit 2 me albuminuri; AH i shoqëruar me një ulje të vazhdueshme të shkallës së filtrimit glomerular; Hipertensioni në sëmundje kronike të veshkave me proteinuri (përfshirë nefrotike) dhe pa të (për shembull, nefropati tubulo-intersticiale); hipertension renovskular me origjinë të ndryshme; pacientët të cilët, për arsye të ndryshme, kanë një rritje të kreatininemisë ose hiperkalemisë kur përdorin frenues ACE ose ARB; Insuficienca renale kronike terminale, duke përfshirë ato të trajtuara me hemodializë të programit ose dializë peritoneale ambulatore të përhershme; marrësit e transplantit të veshkave.

Një klasë e re e barnave antihipertensive (AIDS) kërkon më shumë kërkime për të rritur sasinë e provave për të ngadalësuar përparimin e POM.

A, padyshim, tregohet për shumicën e kategorive të pacientëve që vuajnë nga hipertensioni, dhe kjo rrethanë pasqyrohet në rekomandimet ruse për hipertensionin për diagnostikimin dhe trajtimin e hipertensionit (revizioni i katërt, 2010) si një klasë shtesë e barnave antihipertensive për terapinë e kombinuar. Me zhvillimin e dëmtimit të veshkave, A mund të jetë efektiv në parandalimin e dështimit të veshkave në fazën përfundimtare dhe në përmirësimin e prognozës së këtyre pacientëve.

NË TË. Andreiçev, Z.M. Galeeva

Universiteti Shtetëror Mjekësor Kazan

Andreichev Nail Alexandrovich - Kandidat i Shkencave Mjekësore, Profesor i Asociuar, Departamenti i Terapisë së Fakultetit dhe Kardiologjisë

Literatura:

1. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II të tipit 1. Një klasë e re e barnave antihipertensive // ​​Arch. Praktikant. Med. - 1995. - Vëll. 155 (13). - R. 1361-1368.

2. Kim S., Iwao H. Mekanizmat molekularë dhe qelizor të sëmundjeve kardiovaskulare dhe renale të ndërmjetësuara nga angiotensin II // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vëll. 52 (1). - R. 11-34.

3. Brown M. J. Aliskiren // Qarkullimi. - 2008. - Vëll. 118 (7). - R. 773-784.

4. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Roli kryesor i receptorit të reninës/proreninës në prodhimin e angiotenzinës II dhe përgjigjet qelizore ndaj reninës // Clin. Investoj. - 2002. - Vëll. 109 (11). - R. 1417-1427.

5. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Shtypja e angiotenzinës II tek njerëzit nga frenuesi oral aktiv i reninës Aliskiren (SPP100): krahasimi me enalapril // Hipertensioni. - 2002. - Vëll. 39 (1). - R. 1-8.

6. Zhao C., Vaidyanathan S., Dieterich H. A. et al. Vlerësimi i ndërveprimit farmakokinetik midis aliskirenit të frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës orale dhe furosemidit: një studim në vullnetarë të shëndetshëm // Clin. Farmakol. Aty. - 2007. - Vëll. 81 (Suppl 1). - S. 110 (PIII-78).

7. Gradman A.H., Kad R. Frenimi i Reninit në hipertension // Am. Kol. kardiol. - 2008. - Vëll. 51 (5). - S. 519-528.

8. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, një frenues oral i reninës, siguron efikasitet të varur nga doza dhe kontroll të qëndrueshëm 24-orësh të presionit të gjakut në pacientët me hipertension // Am. Kol. kardiol. - 2007. - Vëll. 49. - S. 1157-1163.

9. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Përgjigjet renale dhe hormonale ndaj frenimit të drejtpërdrejtë të reninës me aliskiren në njerëz të shëndetshëm // Qarkullimi. - 2008. - Vëll. 117 (25). - S. 3199-3205.

10. Dahlo F.B., Anderson D.R., Arora V. et al. Aliskiren, një frenues i drejtpërdrejtë i reninës, siguron efikasitet antihipertensiv dhe tolerancë të shkëlqyeshme, pavarësisht nga mosha ose gjinia në pacientët me hipertension (abstr) // Clin. hipertensionit. - 2007. - Vëll. 9 (Suppl. A). - S.A157.

11. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Efikasiteti dhe siguria krahasuese e aliskirenit, një frenues i drejtpërdrejtë i reninës nga goja, dhe ramipril në hipertension: një provë 6-mujore, e rastësishme, e dyfishtë e verbër // Hipertensioni. - 2008. - Vëll. 26. - S. 589-599.

12. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Efikasiteti antihipertensiv afatgjatë dhe siguria e frenuesit oral të drejtpërdrejtë të reninës Aliskiren. Një provë 12-mujore e rastësishme, krahasuese e dyfishtë e verbër me hidroklorotiazid // Qarkullimi. - 2009. - Vëll. 119. - S. 417-425.

13. Prescott M.F., Boye S.W., Le Breton S. et al. Efikasiteti antihipertensiv i frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës aliskiren kur i shtohet trajtimit me hidroklorotiazid në pacientët me obezitet ekstrem dhe hipertension // Am. Kol. kardiol. - 2007. - Vëll. 49 (9, Suppl. A). - S. 370A. - (F. 1014-169).

14. Persson F., Rossing P., Schjoedl K.J. et al. Ecuria kohore e efekteve antiproteinurike dhe antihipertensive të frenimit të drejtpërdrejtë të reninës në diabetin e tipit 2 // Int. - 2008. - Vëll. 73 (12). - S. 1419-1425.

15. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. et al. SHMANGON kërkuesit e studimit. Aliskiren i kombinuar me losartan në diabetin e tipit 2 dhe nefropati // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vëll. 358 (23). - S. 2433-2446.

16. Jordan J., Engli S., Boye S.W. et al. Frenimi i drejtpërdrejtë i reninës me aliskiren në pacientët obezë me hipertension arterial // Hipertension. - 2007. - Vëll. 49. - S. 1-9.

17. Uresin Y., Taylor A., ​​Kilo C. et al. Efikasiteti dhe siguria e frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës aliskiren dhe ramipril vetëm ose në kombinim në pacientët me diabet dhe hipertension // Renin. Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - Vëll. 8. - S. 190-198.

18. Oparil S., Yarrows S., Patel S. et al. Efikasiteti dhe siguria e përdorimit të kombinuar të aliskirenit dhe valsartanit në pacientët me hipertension: një studim i rastësishëm, dyfish i verbër // Lancet. - 2007. - Vëll. 370. - S. 221-229.

19. Drummond W., Munger M.A., Essop M.R. et al. Efikasiteti antihipertensiv i frenuesit oral të drejtpërdrejtë të reninës aliskiren si terapi shtesë në pacientët që nuk i përgjigjen monoterapisë me amlodipin // Clin. hipertensionit. - 2007. - Vëll. 9. - S. 742-750.

20. Chrysant S.G., Murray A.V., Hoppe U.C. et al. Siguria, tolerueshmëria dhe efikasiteti afatgjatë i aliskirenit në kombinim me valsartanin në pacientët me hipertension: një analizë e përkohshme 6-mujore // Curr. Med. Res. Opinion. - 2008. - Vëll. 24 (4). - S. 1039-1047.

21. Prova e Aliskiren në diabetin e tipit 2 duke përdorur pikat përfundimtare kardio-renale (ALTITUDE): arsyetimi dhe dizajni i studimit // Transplanti i Nephrol Dial. - 2009. - Vëll. 24 (5). - S. 1663-1671.

22. Stanton A.V., Dicker P., O'Brien E.T. Monoterapia me Aliskiren rezulton në uljen më të madhe dhe më të vogël të presionit të gjakut në pacientët me nivele të larta dhe të ulëta të PRA, përkatësisht // Am. J. Hipertensioni. - 2009. - Vëll. 22. - S. 954-957.

23. Mukhin N. A., Fomin V. V. Aktiviteti i reninës plazmatike - një faktor rreziku dhe një objektiv i pavarur i terapisë antihipertensive: roli i aliskirenit // Consilium Medicum. - T. 11. - 2009. - Nr. 10. - S. 3-6.

24. Solomon S.D., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Efekti i frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës Aliskiren, qoftë i vetëm ose në kombinim me losartan, në krahasim me losartanin, në masën e ventrikulit të majtë te pacientët me hipertension dhe hipertrofi të ventrikulit të majtë // Prova e vlerësimit të ventrikulit të majtë të Aliskiren të hipertrofisë (ALLAY). Prezantoi në Kolegjin Amerikan të Kardiologjisë. Sesioni i 57-të Vjetor Shkencor, 31 Mars 2008.

25. Mc. Murray J.V., Pitt B., Latini R. et al. Efektet e aliskirenit të frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës orale në pacientët me dështim simptomatik të zemrës // Dështimi i qarkullimit të zemrës. - 2008. - Vëll. 1. - S. 17-24.

26. Nakao N., Yoshimura A., Morita H. et al. Trajtimi i kombinuar i bllokuesit të receptorit angiotensin-II dhe frenuesit të enzimës konvertuese të angiotenzinës në sëmundjen renale jo diabetike (COOPERATE): një provë e kontrolluar e rastësishme // Lancet. - 2003. - Vëll. 361 (9352). - S. 117-124.

27. Mann I.F., Schmieder R. E., Mc.Queen M. et al. Rezultatet e veshkave me telmisartan, ramipril, ose të dyja, te njerëzit me rrezik të lartë vaskular (studimi ONTARGET): një provë multicentrale, e randomizuar, e dyfishtë e verbër, e kontrolluar // Lancet. - 2008. - Vëll. 372 (9638). - S. 547-553.

28. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Frenues i drejtpërdrejtë i reninës aliskiren - mundësi të reja për mbrojtjen e veshkave në hipertensionin arterial // Nefrologjia klinike. - Nr. 1. - 2009. - C. 44-49.

29. Chazova I.E., Fomin V.V. Frenues i drejtpërdrejtë i reninës aliskiren: mundësitë e korrigjimit të sindromës kardio-renale // Hipertensioni sistemik. - 2009. - Nr. 4. - C. 53-58.

30. Diagnoza dhe trajtimi i hipertensionit arterial: rekomandimet ruse // Hipertensioni sistemik. - 2010. - Nr. 3. - C. 5-26.

Kthehu te numri

Frenuesit e drejtpërdrejtë të reninës - një klasë e re e barnave antihipertensive: mundësitë dhe perspektivat e mundshme

Sipas koncepteve klasike, sistemi renin-angiotensin (RAS) luan një rol kyç në rregullimin e presionit të gjakut dhe ekuilibrit të ujit dhe elektroliteve. Studimet e dekadave të fundit kanë treguar rëndësinë e madhe të rritjes së aktivitetit të RAS në formimin dhe përparimin e hipertensionit arterial (AH), dështimit të zemrës (HF), sëmundjes kronike të veshkave (CKD) dhe aterosklerozës sistemike. Përveç kësaj, RAS është i përfshirë drejtpërdrejt në proceset e rritjes dhe diferencimit të indeve, modulimin e inflamacionit dhe apoptozës, si dhe në fuqizimin e sintezës dhe sekretimit të një numri substancash neurohumorale. Angiotensin II është përcjellësi kryesor që siguron pothuajse të gjitha efektet e njohura të RAS. Ky i fundit i realizon efektet e tij tonike nëpërmjet stimulimit të receptorëve specifikë. Është vërtetuar se aktivizimi i receptorëve AT 1 dhe AT 2 çon në rezultate të kundërta. Receptorët AT 1 shkaktojnë një efekt vazokonstriktor, stimulojnë lirimin e vazopresinës, aldosteronit, endotelinës, norepinefrinës, faktorit çlirues të kortikotropinës. Roli fiziologjik i receptorëve AT 3 -, AT 4 - dhe AT x vazhdon të studiohet.

Në kërkime in vitro Dhe in vivo u zbulua se angiotensin II nxit akumulimin e matricës së kolagjenit, prodhimin e citokineve, molekulave ngjitëse, aktivizimin e sistemit të sinjalizimit ndërqelizor (kaskada të shumta sinjalizuese ndërqelizore) përmes stimulimit të proteinës kinazës së aktivizuar nga mitogjeni (proteina e aktivizuar nga mitogen), tirozin kinaza dhe faktorë të ndryshëm të transkriptimit.

Studime të shumta kanë konfirmuar përfshirjen e aktivizimit të RAS në proceset e rimodelimit kardiak. Pra, një rëndësi e madhe i kushtohet pjesëmarrjes së angiotenzinës II në formimin e hipertrofisë patologjike të ventrikulit të majtë (LV), e cila shoqërohet jo vetëm me një rritje të masës së miokardit, por shoqërohet edhe me ndryshime cilësore në kardiomiocit dhe akumulimin e matrica e kolagjenit jashtëqelizor. Angiotensin II nxit drejtpërdrejt një rritje në shprehjen e gjeneve të fenotipit të fetusit, si gjenet për zinxhirët e rëndë të β-miozinës, α-aktinën skeletore dhe faktorin natriuretik atrial. Rritja e shprehjes së izoformave fetale të proteinave kontraktuese çon në një rritje të masës së barkushes së majtë, e ndjekur nga një ulje e relaksimit të parë dhe më pas funksionit total të pompimit të zemrës. Përveç kësaj, angiotensin II nxit shprehjen e gjeneve të menjëhershme ose të fetusit, si jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, përgjegjës për intensitetin e sintezës së proteinave ndërqelizore. Dhe megjithëse roli i aktivizimit të këtyre gjeneve nuk është plotësisht i qartë, shumë studiues e lidhin rritjen e shprehjes së tyre me një shkelje të kaskadës sinjalizuese ndërqelizore dhe aktivizimin e llojit fetal të metabolizmit.

Është vërtetuar se angiotensin II mund të luajë gjithashtu një rol qendror në proceset e rimodelimit të arterieve, intensifikimit të stresit oksidativ dhe apoptozës. Përveç kësaj, angiotensin II mund të marrë pjesë në formimin dhe përparimin e hipertensionit arterial, dështimit të zemrës, dëmtimit vaskular aterosklerotik, nefropative diabetike dhe jo diabetike, angiopatisë në diabet mellitus, eklampsisë së grave shtatzëna, sëmundjes Alzheimer dhe shumë sëmundjeve të tjera.

Duhet të theksohet se efekti negativ i angiotenzinës II në përparimin e sëmundjeve kardiovaskulare është i pavarur nga efekti i saj vazopresor. Megjithatë, përfshirja e shumicës së mekanizmave molekularë dhe qelizorë të ASD në përparimin e sëmundjeve kardiovaskulare është konfirmuar në studime eksperimentale, ose in vitro. Në këtë drejtim, rëndësia klinike dhe prognostike e shumë prej tyre ende nuk është përcaktuar.

Kështu, angiotensin II duket të jetë lidhja qendrore në një kaskadë komplekse të aktivizimit të RAS që ka një ndikim negativ në karakteristikat strukturore dhe funksionale të sistemit kardiovaskular. Në të njëjtën kohë, sekretimi i reninës është hapi i parë dhe më i rëndësishëm në rritjen e sintezës së angiotenzinës I, angiotenzinës II dhe produkteve të tjera të kaskadës RAS në tërësi. Për më tepër, zbatimi i të gjitha efekteve të mëvonshme të RAS modulohet nga ndikimi i reninës në receptorë specifikë. Këto të fundit janë të pranishme jo vetëm në indin mesangial të veshkave, siç supozohej më parë, por edhe në subendotelin e arterieve, duke përfshirë ato renale dhe koronare. Renin ka një prirje të lartë për formimin e një lidhjeje specifike me receptorët e vet. Renina e lidhur me receptorin shkakton një sërë procesesh ndërqelizore që rezultojnë në rritjen e prodhimit të angiotenzinës II. Duhet të theksohet se lloji i përshkruar i receptorëve ka aftësinë të lidh proreninën me zbatimin e mëvonshëm të proceseve të aktivizimit të sintezës së angiotenzinës II. Tani është vërtetuar se prorenina është një parashikues i fuqishëm i shfaqjes së komplikimeve mikrovaskulare në diabetin mellitus, megjithëse mekanizmi që qëndron në themel të këtij procesi nuk është kuptuar plotësisht. Në këtë drejtim, kufizimi i aktivitetit të komponentëve të RAS konsiderohet si një metodë efektive e ndërhyrjes medikamentoze në përparimin e sëmundjeve kardiovaskulare.

Duhet të theksohet se vitet e fundit, kontrolli farmakologjik i aktivitetit të RAS është kryer në drejtim të kufizimit të prodhimit të angiotenzinës II për shkak të frenimit të enzimës konvertuese të angiotenzinës, bllokimit të receptorëve të angiotenzinës II dhe aldosteronit, si dhe për shkak të kufizimi i sekretimit të reninës, kryesisht nëpërmjet përdorimit të beta-bllokuesve. Në të njëjtën kohë, studime të shumta kanë treguar se një reduktim adekuat i aktivitetit të RAS është postuluar në vend që të arrihet në të vërtetë. Është vërtetuar se përdorimi i frenuesve të enzimës konvertuese të angiotenzinës (ACEI) ose antagonistëve të receptorit të angiotenzinës (ARAs) shpesh shoqërohet me aktivizimin e rrugëve alternative të aktivizimit të RAS. Kështu, për frenuesit ACE, kjo shoqërohet me një rritje të aktivitetit të kimazave indore dhe proteazave, si dhe me sekretimin e reninës dhe aldosteronit, dhe për ARA, me një rritje të sintezës së angiotenzinës II dhe aldosteronit pa një rritje përkatëse. në grupin e bradikininës endogjene. Në kuptimin klinik, ky fenomen manifestohet në të ashtuquajturin fenomen i arratisjes së efekteve antihipertensive dhe organoprotektive të bllokuesve të RAS gjatë përdorimit afatgjatë të tyre. Përpjekjet për të kapërcyer këtë fenomen përfshijnë përdorimin e kombinimeve "ACE inhibitor + ARA", "ACE inhibitor + beta-bllokues", "ACE inhibitor + spironolactone (eplerenone)". Shfaqja e frenuesve të drejtpërdrejtë të reninës (RIR), të cilët reduktojnë sekretimin e kësaj të fundit dhe kufizojnë intensitetin e prodhimit të angiotenzinës II, është konsideruar si një mënyrë e mundshme për të arritur një kontroll më të plotë mbi aktivitetin e RAS dhe për të kapërcyer fenomenin e arratisjes.

Cyrenes janë një klasë e re e barnave antihipertensive

PIR-et e para (enalkiren, remicren, zankiren) u sintetizuan në mesin e viteve '70 të shekullit të kaluar dhe rezultatet klinike në lidhje me përdorimin e tyre në vullnetarë të shëndetshëm dhe pacientë me hipertension janë bërë të disponueshme që nga fundi i viteve '80. Në të njëjtën kohë, studiuesit hasën një sërë vështirësish, të lidhura kryesisht me biodisponibilitetin jashtëzakonisht të ulët të PIR në traktin gastrointestinal (më pak se 2), gjysmë-jetën e shkurtër dhe stabilitetin e ulët të përbërësve në formë tabletash, të cilat kufizuan ndjeshëm potenciali i mundshëm terapeutik i cireneve në përgjithësi. Në këtë drejtim, për një kohë mjaft të gjatë, cirenat nuk u konsideruan si një klasë premtuese e barnave antihipertensive, veçanërisht pasi vitet '90 të shekullit të kaluar ishin kulmi i frenuesve ACE, dhe fundi i mijëvjeçarit - ARA. Suksesi i parë për kirens erdhi vetëm pas sintezës së CGP 60536, një frenues i reninës me peshë të ulët molekulare jo-peptid, i përshtatshëm për administrim oral, i quajtur aliskiren. Deri më sot, ilaçi ka kaluar të gjitha fazat e provave klinike dhe që nga prilli 2007 rekomandohet për trajtimin e hipertensionit në SHBA dhe vendet e Bashkimit Evropian.

Efektet farmakokinetike dhe farmakodinamike të aliskirenit

Aliskiren ka veti të favorshme fiziko-kimike, duke përfshirë tretshmërinë e lartë (> 350 mg / ml në pH = 7.4) dhe hidrofilitetin, gjë që përmirëson ndjeshëm biodisponibilitetin e ilaçit. Në kushte eksperimentale, u zbulua se pas marrjes së dozës së parë, përqendrimi maksimal i plazmës arrihet pas 1-2 orësh, biodisponibiliteti është në intervalin 16.3%, dhe gjysma e jetës është 2.3 orë. Në vullnetarë të shëndetshëm, vetitë farmakokinetike të barit u vlerësuan në intervalin e dozës nga 40 deri në 1800 mg/ditë. . Doli që përqendrimi plazmatik i aliskirenit rritet në mënyrë progresive pas administrimit të dozave të larmishme 40-640 mg/ditë, duke arritur maksimumin pas 3-6 orësh.Gjysmëjeta mesatare është 23,7 orë. Për më tepër, qëndrueshmëria e përmbajtjes plazmatike të aliskirenit vërehet pas 5-8 ditëve të administrimit të vazhdueshëm. Përveç kësaj, studiuesit vunë në dukje aftësinë e ilaçit për të moderuar akumulimin kur përdoret në doza të larta, si dhe praninë e një varësie të drejtpërdrejtë të nivelit të biodisponibilitetit nga marrja e ushqimit. Duhet të theksohet se karakteristikat farmakokinetike të aliskirenit nuk varen nga glicemia e agjërimit dhe përqendrimi plazmatik i hemoglobinës së glikoziluar. Për më tepër, ilaçi ka një profil të krahasueshëm kinetik në përfaqësuesit e racave dhe grupeve të ndryshme etnike. Aliskiren lidhet mesatarisht me proteinat plazmatike dhe intensiteti i këtij ndërveprimi nuk varet nga përqendrimi i tij plazmatik. Eliminimi i ilaçit kryhet i pandryshuar kryesisht me biliare, sekretimi urinar është më pak se 1%. Karakteristikat e barit janë konkurrenca e ulët me barnat e tjera për lidhjen me proteinat e plazmës së gjakut dhe mungesa e nevojës për degradim në citokromet e sistemit P450. Aliskiren në një gamë të gjerë dozash nuk ka një efekt klinikisht të rëndësishëm në metabolizmin e warfarinës, lovastatinës, atenololit, celekoksibit, cimetidinës dhe digoksinës. Përveç kësaj, ilaçi në një dozë ditore prej 300 mg nga goja nuk ndryshon profilin farmakokinetik të barnave të tjera antihipertensive si ramipril (10 mg / ditë), amlodipina (10 mg / ditë), valsartan (320 mg / ditë), hidroklorotiazidi. (25 mg/ditë).ditë) .

Aliskiren është një frenues jo-peptid shumë selektiv i sintezës së reninës, superior në këtë drejtim se përfaqësuesit e tjerë të kësaj klase. Ilaçi nuk ka një efekt frenues shtesë në peptidazat e tjera aspartate, të tilla si katepsina D dhe pepsina, as në kushte eksperimentale dhe as klinike. Për më tepër, aliskiren çon në një bllokadë të konsiderueshme të sekretimit të reninës edhe në doza relativisht të ulëta dhe me biodisponibilitet të kufizuar.

Studimet e hershme të fazave 1 dhe 2 kanë treguar se ilaçi promovon bllokimin efektiv të RAS dhe një reduktim të varur nga doza në presionin sistemik të gjakut. Kështu, në vullnetarë të shëndetshëm, ilaçi, kur merret një herë, krahasuar me placebo, çon në një ulje pothuajse 80% të përqendrimit fillestar të angiotenzinës II, megjithëse përmbajtja e reninës në plazmë zvogëlohet me më shumë se dhjetë herë. Një rritje në kohën e vëzhgimit nga një në tetë ditë me përdorimin e vazhdueshëm të aliskirenit kontribuoi në ruajtjen e bllokadës së thellë të RAS për shkak të reduktimit të grupit të plazmës së angiotensin II me 75% të nivelit fillestar. Në një dozë prej 160 mg / ditë, aliskiren ka të njëjtin efekt depresiv në përqendrimin plazmatik të angiotenzinës II, si dhe frenuesi ACE enalapril në një dozë prej 20 mg / ditë. Për më tepër, në një dozë prej më shumë se 80 mg në ditë, ilaçi kontribuon në një regresion të konsiderueshëm të përmbajtjes së aldosteronit në plazmën e gjakut (Nussberger et al., 2002).

Në një grup pacientësh me hipertension, gjatë katër javëve të terapisë, aliskiren në një dozë prej 75 mg/ditë çoi në një ulje të aktivitetit të reninës plazmatike (PAR) me 34 ± 7% të nivelit fillestar; pas rritjes së dozës në 150 mg/ditë, ilaçi kontribuoi në një ulje të PAR me 27 ± 6% deri në fund të javës së tetë të përdorimit të vazhdueshëm. Duhet të theksohet se ulja fillestare e ndjeshme e aktivitetit të reninës në plazmën e gjakut shoqërohet me një rritje graduale të saj, e cila nuk arrin nivelin fillestar. Është e rëndësishme që ky fenomen të mos shoqërohet me humbje të efektit antihipertensiv të barit. Megjithatë, mundësia e realizimit të fenomenit të "ikjes" së sekretimit të reninës nga ndikimi i aliskirenit çoi në nevojën e vazhdimit të kërkimit në drejtim të vlerësimit të perspektivave për efektivitetin e kombinimit të PIR dhe ARA, të cilat janë gjithashtu të afta të duke reduktuar aktivitetin e reninës plazmatike. Kështu, në një studim të vogël pilot të kryqëzuar, u zbulua se aliskiren në një dozë prej 300 mg / ditë është superiore ndaj valsartanit në një dozë prej 160 mg / ditë në lidhje me reduktimin e aktivitetit të reninës plazmatike. Në të njëjtën kohë, kombinimi i aliskirenit dhe valsartanit në gjysmë doza ditore ishte i preferueshëm në krahasim me përdorimin e izoluar të secilit prej barnave për shkak të aftësisë për të bllokuar aktivitetin e RAS. Kjo rezultoi në një rënie më të thellë jo vetëm në PAR, por edhe në nivelet e angiotensin II dhe angiotensin II. Studiuesit arritën në përfundimin se të dy ilaçet kishin një efekt sinergjik në aktivitetin e RAS. Të dhëna të ngjashme u morën nga O'Brien et al. (2007) kur përdoret aliskiren (150 mg/ditë) në kombinim me hidroklorotiazid, ramipril ose irbesartan në pacientët me hipertension të lehtë deri të moderuar. Doli se aliskiren kontribuoi në një ulje të konsiderueshme të PAR me 65% (f< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Kështu, aliskiren është në gjendje të kryejë një bllokadë mjaft serioze të RAS, e cila shoqërohet nga efektet e pritshme klinike në formën e një reduktimi të tonit vaskular dhe një ulje të presionit sistemik të gjakut. Sidoqoftë, ilaçi nuk është i lirë nga cilësi thelbësisht negative, të lidhura kryesisht me zbatimin e fenomenit të "arratisjes" së PAR, i cili në parim është tipik për të gjitha barnat që ndërmjetësojnë efektin e tyre farmakodinamik nga bllokada kronike e RAS. Është vërtetuar se shqetësimet teorike në lidhje me një ulje të efektivitetit të aliskirenit për shkak të rivendosjes së sekretimit të reninës ose pranisë së një sindromi të tërheqjes pas një refuzimi të papritur të trajtimit nuk konfirmohen nga vëzhgimet klinike.

Rezultatet e studimeve kryesore klinike mbi përdorimin e aliskirenit në pacientët me hipertension arterial

Studimet e efikasitetit klinik të aliskirenit kishin për qëllim marrjen e provave për ekzistencën e avantazheve të tij për sa i përket potencialit antihipertensiv dhe aftësisë për të realizuar një efekt të dobishëm në organet e synuara, krahasuar me placebo, me përfaqësues të tjerë të barnave antihipertensive, duke përfshirë frenuesit ACE dhe ARB-të.

Kur krahasojmë potencialin terapeutik të aliskirenit me përfaqësuesit e tjerë të barnave antihipertensive, rezultoi se ilaçi në doza të ndryshme prej 75, 150, 300 mg në ditë është po aq efektiv sa hidroklorotiazidi në doza prej 6,25; 12.5 dhe 25 mg në ditë. Në të njëjtën kohë, në pacientët me hipertension të butë dhe të moderuar, frekuenca e arritjes së nivelit të synuar të presionit të gjakut kur përdorni aliskiren në një dozë prej 75 mg / ditë ishte 51.9%, dhe kur doza ditore u rrit në 300 mg - 63.9 %. Sipas Sica et al. (2006) për të arritur kontroll adekuat mbi madhësinë e hipertensionit në pothuajse 45% të pacientëve me presion të lehtë dhe të moderuar të gjakut të cilët morën aliskiren në një dozë ditore prej 150-300 mg, u bë e nevojshme të përshkruhej shtesë një diuretik. Është vërtetuar se aliskiren në doza të ndryshme (37.5; 75; 150; 300 mg nga goja një herë) shfaq aftësinë për të ulur presionin sistemik të gjakut në varësi të dozave. Në të njëjtën kohë, ashpërsia e efektit antihipertensiv të aliskirenit në intervalin e dozës prej 75-300 mg/ditë ishte ekuivalente me 100 mg/ditë losartan. Sipas Gradman et al. (2005), aliskiren në një dozë prej 150 mg/ditë ishte i ngjashëm në efikasitet dhe siguri me irbesartan në të njëjtën dozë. Në një studim të kryqëzuar të kontrolluar të rastësishëm 8-javor që përfshinte 1123 pacientë me hipertension të lehtë deri në mesatar, monoterapia me aliskiren në doza të ndryshme prej 75, 150 dhe 300 mg në ditë u tregua po aq efektive sa monoterapia me valsartan në doza 80, 160 dhe 320 mg. në ditë. Në të njëjtën kohë, përdorimi i kombinuar i aliskirenit dhe valsartanit ka një efekt sinergjik në shkallën e reduktimit të presionit të gjakut dhe tejkalon efektivitetin e secilit përbërës të këtij kombinimi në formën e monoterapisë.

Weir et al. (2006) në një meta-analizë të tetë RCT-ve (n = 8570) zbuloi se në mesin e pacientëve me hipertension të lehtë deri në mesatar, monoterapia me aliskiren (75-600 mg/ditë) çon në një ulje të varur nga doza e presionit të gjakut, pavarësisht nga mosha. dhe gjinia e pacientëve.

Në përgjithësi, duhet të theksohet se aliskiren është efektiv në reduktimin e presionit të gjakut në zyrë dhe 24-orëshe, siç janë dozat ekuivalente të barnave të tjera antihipertensive, dhe mund të jetë pak më efektive se dozat e përdorura në mënyrë rutinore të frenuesve ACE dhe ARB. Rrethana e fundit mund të jetë për shkak të gjysmëjetës së gjatë të aliskirenit, për shkak të së cilës arrihet kontrolli adekuat i presionit të gjakut në mëngjes. Ky fakt ka të ngjarë të ketë një rëndësi serioze klinike në parandalimin e ngjarjeve kardio- dhe cerebrovaskulare.

Cilësitë organombrojtëse të aliskirenit

Është vërtetuar se bllokada kronike e RAS në pacientët me AH kontribuon në përmirësimin e rezultateve klinike jo vetëm për shkak të uljes së presionit të gjakut, por edhe, ndoshta, për shkak të mbrojtjes efektive të organeve. Në të njëjtën kohë, diskutohet gjerësisht kontributi i vetive të brendshme të barnave antihipertensive në uljen e vlerës globale të rrezikut kardiovaskular. Besohet se është zbatimi i kontrollit mbi vlerën e presionit të gjakut ai që është përcaktuesi kryesor në zbatimin e efekteve organo-mbrojtëse të terapisë antihipertensive. Megjithatë, PIR-të kanë potencialin të kenë efekte të dobishme në organet e synuara dhe rezultatet klinike. Supozohet se aliskiren mund të ketë një efekt mbrojtës të organeve nëpërmjet frenimit të receptorëve specifikë të reninës të pranishëm në indin mesangial të veshkave, në subendotelin e arterieve renale dhe koronare. Për më tepër, ka dëshmi të një efekti të dobishëm të aliskirenit në aktivitetin e RAS renale lokale.

Eksperimenti vërtetoi aftësinë e aliskirenit për të nxitur vazodilatimin e arterieve renale dhe për të rritur diurezën minimale, për të çuar në përmbysjen e albuminurisë dhe gjithashtu për të kontribuar në reduktimin e hipertrofisë së LV. Në të njëjtën kohë, cilësitë reno- dhe kardioprotektive të aliskirenit ishin të krahasueshme me ato të valsartanit.

Në studimet klinike, aliskiren ka treguar një efekt pozitiv në reduktimin e albuminurisë, parandalimin e një ulje të shkallës së filtrimit glomerular dhe një rritje të kreatininës plazmatike. Për më tepër, aktiviteti nefroprotektiv i ilaçit nuk ishte inferior ndaj losartanit ARA. Përveç kësaj, aliskiren është në gjendje të zvogëlojë ashpërsinë e aktivizimit pro-inflamator dhe neurohumoral jo vetëm në eksperiment, por edhe në mjedisin klinik. U tregua mundësia e kthimit të hipertrofisë së LV me administrimin afatgjatë të aliskirenit dhe fuqizimi i këtij efekti me shtimin e losartanit.

Tolerueshmëria dhe siguria e aliskirenit në monoterapi dhe në administrim të kombinuar

Aliskiren tregoi siguri të lartë si në vullnetarë të shëndetshëm gjatë provave të fazës së parë dhe në pacientët me hipertension. Frekuenca e efekteve anësore të padëshiruara ose reaksioneve të padëshiruara që i çuan pacientët të refuzonin të vazhdonin studimin ishte e krahasueshme me atë në grupet e placebos. Efektet anësore më të zakonshme të raportuara ishin lodhja, dhimbja e kokës, marramendja dhe diarreja. Duhet të theksohet se incidenca e efekteve anësore varet nga doza e barit. Është e rëndësishme që aliskiren të mos ndikojë në metabolizmin e bradikininës endogjene dhe të substancës P, kështu që ilaçi nuk çon në shfaqjen e kollës dhe angioedemës aq shpesh sa frenuesit ACE. Në përgjithësi, tolerueshmëria e aliskirenit është e krahasueshme me atë të ARA dhe placebo.

Aliskiren jo vetëm që tolerohet mirë nga pacientët me dëmtim të mëlçisë, por gjithashtu ka një profil farmakokinetik të pavarur nga ashpërsia e dëmtimit të mëlçisë. Ekzistojnë të dhëna për sigurinë e aliskirenit në pacientët me insuficiencë renale, diabet mellitus, obezitet, sindromë metabolike dhe dështim të zemrës, si dhe në grupmoshat më të vjetra. Megjithatë, ekziston një rrezik potencial i përkeqësimit të funksionit të veshkave në sfondin e përdorimit të aliskirenit në monoterapi ose kur kombinohet me ARA në pacientët me stenozë të arteries renale, gjatë anestezisë parenteral, si dhe në një grup individësh që marrin COX-2. frenuesit.

Si përfundim, duhet theksuar se një klasë e re e barnave antihipertensive sigurisht që meriton vëmendje. Sidoqoftë, efikasiteti klinik i PIR dhe aliskiren në veçanti kërkon më shumë kërkime për të rritur sasinë e provave në lidhje me efektet e mundshme të dobishme në organet e synuara. Sasia e të dhënave ekzistuese në lidhje me perspektivat për përdorimin e PIR në trajtimin e jo vetëm të hipertensionit, por edhe të HF-së dhe diabetit mellitus, është aktualisht i kufizuar. Sidoqoftë, siguria e lartë, tolerueshmëria e mirë, profili i favorshëm terapeutik dhe mundësia e kombinimit të gjerë me ilaçe të ndryshme na lejojnë të shpresojmë se PIR-të do të zënë vendin e tyre të merituar midis ilaçeve antihipertensive.

Bibliografi

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotensin II shkakton hipertrofi të qelizave mesangiale // Hipertension. 1993; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotensin II aktivizon RhoA në miocitet kardiake: Një rol kritik i RhoA në formimin e premiofibrilit të induktuar nga angiotensin II // Circ Res. 1998; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Demonstrimi farmakologjik i efekteve sinergjike të një kombinimi të aliskirenit të frenuesit të reninës dhe valsartanit të antagonistit të receptorit AT1 në ndërprerjen e reagimit të angiotensin II-reninës // J. Am. soc. Nefrol. 2004; 15:3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. et al. Frenimi i reninës me aliskiren: ku jemi tani dhe ku po shkojmë? // J. Hipertens. 2006; 24:243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Stimulimi i angiotenzinës II i sintezës së proteinave dhe rritjes së qelizave në qelizat e zemrës së pulës // Am. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonistët e receptorit të angiotenzinës II të tipit 1: Një klasë e re e barnave antihipertensive // ​​Arch. Praktikant. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Transduksioni i sinjalit të angiotensin II në muskujt e lëmuar të enëve të gjakut: Roli i tirozinës kinazës // Rreth. Res. 1997; 80:607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Ndërveprimet e transformimit të faktorit të rritjes-beta dhe angiotensin II në fibrozën renale // -Hipertensioni. 1998; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Transformimi i faktorit të rritjes-β në sëmundje: Ana e errët e riparimit të indeve // ​​J. Clin. Investoj. 1992; 90:1-7.

10 Brown M.J. Aliskiren // Qarkullimi. 2008; 118 (7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Hipertensioni tek njeriu. Ekspozimi i përbërësve të reninës dhe natriumit duke përdorur bllokadën e angiotensin II // Rreth. Res. 1974; 24 (Suppl I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Efekti i frenuesve të sistemit renin-angiotensin dhe ilaçeve të tjera antihipertensive në rezultatet e veshkave: rishikim sistematik dhe meta-analizë // Lancet. 2005; 366:2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Sëmundja kardiovaskulare dhe vdekshmëria në Intervenimin Losartan për Reduktimin e Pikës Fundore në studimin e hipertensionit (LIFE): një provë e rastësishme kundër atenololit // Lancet. 2002; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Parandalimi i ngjarjeve kardiovaskulare me një regjim antihipertensiv të amlodipinës që shton perindopril sipas nevojës kundrejt atenololit duke shtuar bendroflumetiazide sipas nevojës, në Testin Anglo-Skandinav të Rezultateve Kardiake - Krahu i Uljes së Presionit të Gjakut (ASCOT BPLA): një kontroll i rastësishëm me tri qendër. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Hetimet farmakologjike të një frenuesi të ri të reninës në vullnetarë normalë të pakufizuar me natrium // Br. J.Clin. Farmakol. 1989; 27:587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskiren, i pari në një klasë të re të frenuesve oralë efektivë të reninës, nuk ka ndërveprime klinikisht të rëndësishme të drogës me digoksinën në vullnetarë të shëndetshëm // Clin. Farmakol. Aty. 2006; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Efekti i frenuesit oral të reninës aliskiren në farmakokinetikën dhe farmakodinamikën e një doze të vetme të warfarinës në subjekte të shëndetshme // Br. J.Clin. Farmakol. 2004; 58:433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Ndërveprimet farmakokinetike të frenuesit oral të reninës aliskiren me lovastatin, atenolol, celecoxib dhe cimetidinë // Int. J.Clin. Farmakol. Aty. 2005; 43:527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Rrugët e sinjalizimit të angiotensin II në fibroblastet kardiake: mekanizma konvencionale kundrejt mekanizmave të rinj në ndërmjetësimin e rritjes dhe funksionit kardiak // Mol. qelizë. Biokimik. 1996; 157:15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotensin II stimulon proteina kinazat e aktivizuara nga mitogjeni pp44 dhe pp42 në qelizat e kultivuara të muskujve të lëmuar të aortës së miut // Biochem. Biofiza. Res. komune. 1992; 188:257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., ​​'Gomez R.A. Receptori i angiotenzinës rregullon hipertrofinë kardiake dhe transformimin e shprehjes së faktorit të rritjes-beta 1 // Hipertension. 1994; 23:587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Frenimi i reninës: cilat janë mundësitë terapeutike? // J. Am. soc. Nefrol. 2005; 16:592-529.

24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Terapia afatgjatë me frenues ACE në pacientët me dështim të zemrës ose mosfunksionim të ventrikulit të majtë: një përmbledhje sistematike e të dhënave nga pacientë individualë. Grupi bashkëpunues i infarktit të miokardit ACE-frenues // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. Sistemi kimerik renin-angiotensin demonstron rritje të qëndrueshme të presionit të gjakut të minjve transgjenikë që mbartin gjenet e reninës njerëzore dhe angiotenzinogjenit të njeriut // J. Biol. Kimik. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Specifikimi i specieve të kinetikës së reninës në minjtë transgjenikë që strehojnë gjenet e reninës njerëzore dhe angiotenzinogjenit // Proc. Nat. Akad. Shkencë SHBA. 1992; 89: 7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotensin II shkakton hipertrofi, jo hiperplazi, të qelizave të kultivuara të muskujve të lëmuar të aortës së miut // Rreth. Res. 1988; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Frenimi i Reninit në hipertension // J. Am. Kol. kardiol. 2008; 51 (5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, një frenues i ri i reninës, me efekt oral, siguron efikasitet antihipertensiv dhe tolerancë të ngjashme me placebo-n, të ngjashme me një bllokues të receptorit AT1 në pacientët me hipertension // Qarkullimi. 2005; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Frenimi i reaksionit renin-angiotensinogen nga pepstatina // Shkencë. 1971; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Frenuesi i ri i reninës aliskiren nuk shoqërohet me efekte rikuperuese në presionin e gjakut ose aktivitetin e reninës plazmatike pas tërheqjes së trajtimit // J. Clin. hipertensionet. 2006; 8 (Suppl A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Rrugët për gjenerimin e angiotenzinës II në indet e njeriut të paprekur: dëshmi nga ndërprerja krahasuese farmakologjike e sistemit të reninës // Hipertensioni. 1998; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Frenimi i drejtpërdrejtë i reninës me Aliskiren në pacientët obezë me hipertension arterial // Hipertension. 2007; 49 (5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. për grupin e provës VALUE. Rezultatet në pacientët hipertensivë me rrezik të lartë kardiovaskular të trajtuar me regjime të bazuara në valsartan ose amlodipinë: prova e rastësishme VALUE // Lancet. 2004; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Rritja e mëngjesit në presionin e gjakut si një parashikues i sëmundjes cerebrovaskulare të heshtur dhe klinike në hipertensivë të moshuar. Një studim i ardhshëm // Qarkullimi. 2003; 107: 1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Mekanizmat molekularë dhe qelizor të sëmundjeve kardiovaskulare dhe renale të ndërmjetësuara nga angiotensin II // Pharmacol. Rev. 2000; 52:11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Hemodinamika, efektet biokimike dhe farmakokinetika e frenuesit të reninës remikiren në subjekte të shëndetshme njerëzore // Clin. Farmakol. Aty. 1993; 53:585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. Sistemi intrarenal Renin-Angiotensin: Nga Fiziologjia në Patobiologjinë e Hipertensionit dhe Sëmundjeve të Veshkave // ​​Pharmacol. Rev. 2007; 59 (3): 251,287.

39. Antagonistët e receptorit McMurray J. AT1 - përtej kontrollit të presionit të gjakut: vend i mundshëm në trajtimin e dështimit të zemrës // Zemra. 2000; 84: Unë; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Efektet e varura nga doza e frenuesit të reninës zankiren HCI pas një doze të vetme orale në subjekte normalotensive me varfërim të lehtë të natriumit // Qarkullimi. 1995; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Dallimet mekanike të bllokuesve të ndryshëm të receptorit AT1 në enët e izoluara me origjinë të ndryshme // Hipertension. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Frenimi i drejtpërdrejtë i reninës me Aliskiren në hipertension dhe dëmtim të organeve të synuara // Clin. J. Am. soc. Nefrol. 2006; 1:221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Roli kryesor i receptorit të reninës/proreninës në prodhimin e angiotenzinës II dhe përgjigjet qelizore ndaj reninës // J. Clin. Investoj. 2002; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Lidhja specifike e receptorit të reninës në qelizat mesangiale të njeriut në kulturë rrit antigjenin-1 të frenuesit të aktivizuesit të plazminogenit // Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Shtypja e angiotenzinës II te njerëzit nga frenuesi oral aktiv i reninit aliskiren (SPP100). Krahasimi me enalapril // Hipertensioni. 2002; 39:E1-8.

46. ​​O'Brien E. Aliskiren: një frenues i reninës që ofron një qasje të re për trajtimin e hipertensionit // Opinion i ekspertëve. Hetoni. droga. 2006; 15:1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren ul presionin e gjakut dhe shtyp aktivitetin e reninës plazmatike në kombinim me një diuretik tiazid, një frenues të enzimës konvertuese të angiotenzinës ose një bllokues të receptorit të angiotenzinës // Hipertension. 2007; 4 (9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, një frenues i reninës njerëzore, përmirëson dëmtimet kardiake dhe renale në minjtë me dy transgjenikë // Hipertension. 2005; 46:569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Aliskiren, një frenues oral efektiv i reninës, siguron efikasitet antihipertensiv vetëm dhe në kombinim me valsartan // Am. J. Hipertens. 2007; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Farmakokinetika klinike dhe efikasiteti i inhibitorëve të reninës // Clin. Farmakokinetë. 1995; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. etj. Vetitë renoprotektive të frenimit të ACE në nefropatitë jo diabetike me proteinuri jo-nefrotike // Lancet. 1999; 354:359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Përgjigjet e rritjes të induktuara nga angiotensin II në zemrat e izoluara të minjve të rritur: Dëshmi për induksionin e pavarur nga ngarkesa të sintezës së proteinave kardiake nga angiotensin II // Rreth. Res. 1995; 76:489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Biologjia molekulare e dështimit të zemrës // J. Am. Kol. kardiol. 1993; 22:30 A-33 A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Frenuesit e drejtpërdrejtë të reninës: agimi i një epoke të re, apo thjesht një ndryshim në një temë? // Nefrol. Telefono. transplantim. 2007; 22 (9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, një frenues i ri i reninës, tolerohet mirë dhe ka efekte të uljes së presionit të gjakut vetëm ose në kombinim me HCTZ gjatë trajtimit afatgjatë (52-javor) të hipertensionit // Eur. Zemra J. 2006; 27 (Abstract Suppl): 121.

56. Simon G., Altman S. Angiotensin II subpressor është një faktor bifunksional i rritjes së muskujve vaskular në minjtë // J. Hipertensioni. 1992; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Përgatitja, pastrimi dhe sekuenca e aminoacideve të një substrati polipeptid renin // J. Exp. Med. 1957; 106:439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Efekti i frenuesit të drejtpërdrejtë të reninës, aliskiren, i vetëm ose i kombinuar me losartan, në krahasim me losartanin, në masën e ventrikulit të majtë në pacientët me hipertension dhe hipertrofi të ventrikulit të majtë: Testi i Aliskirenit për Vlerësimin e Hipertrofisë së Ventrikulit të Majtë (ALLAY). Prezantimi Late Breaker në Kolegjin Amerikan të Kardiologjisë Sesionet e 57-të Shkencore, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Frenuesit oral të reninës // Lancet. 2006; 368:1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Ulja e presionit të gjakut dhe parandalimi kardiovaskular: një përditësim që përfshin provat e parandalimit dytësor 2003-2004 // Hipertensioni. Res. 2005; 28:385-407.

61. Stanton A. Potenciali terapeutik i frenimit të reninës në menaxhimin e çrregullimeve kardiovaskulare // Am. J. Kardiovask. droga. 2003; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Ulja e presionit të gjakut në hipertension esencial me një frenues oral të reninës, aliskiren // Hipertension. 2003; 42:1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Nekroza e miociteve kardiake e shkaktuar nga angiotensin II // Rreth. Res. 1991; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Receptorët e angiotensin II dhe antagonistët e receptorit të angiotenzinës II. // Rev. 1993; 45:205-251.

65. Turnbull F. Efektet e regjimeve të ndryshme të uljes së presionit të gjakut në ngjarjet kryesore kardiovaskulare: rezultatet e përmbledhjeve të projektuara në mënyrë prospektive të sprovave të rastësishme // Lancet. 2003; 362:1527-35.

66. Tuttle K.R. A mund të jetë frenimi i reninës hapi tjetër përpara në trajtimin e sëmundjes së veshkave diabetike? // Nature Clinical Practice Endokrinologjia dhe Metabolizmi, Publikuar në internet: 7 Tetor 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Frenimi i rennin-angiotenzinës në tru: implikimet e mundshme terapeutike // Shtypja e gjakut. 2001; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinetika, siguria dhe toleranca e frenuesit të ri oral të drejtpërdrejtë të reninës Aliskiren në subjekte të moshuar të shëndetshëm // J. Clin. Farmakol. 2007; 47 (4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Aliskiren, një frenues i ri oral efektiv i reninës, shfaq farmakokinetikë dhe farmakodinamikë të ngjashme në subjektet japoneze dhe kaukaziane // Br. J.Clin. Farmakol. 2007; 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Mungesa e ndërveprimeve farmakokinetike të aliskirenit, një frenues i ri i drejtpërdrejtë i reninës për trajtimin e hipertensionit, me antihipertensivë amlodipinë, valsartan, hidroklorotiazid (HCTZ) dhe ramipril në vullnetarë të shëndetshëm // Int. J.Clin. Praktikoni. 2006; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinetika, siguria dhe toleranca e frenuesit oral të reninës aliskiren në pacientët me dëmtim të mëlçisë // Clin. Farmakol. 2007; 47 (2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Frenuesi i ri i reninës -aliskiren siguron kontroll efektiv të presionit të gjakut në pacientët me hipertension kur përdoret vetëm ose në kombinim me hidroklorotiazid // J. Clin. hipertensionet. 2006; 8 (Suppl A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Ulja e presionit sistolik dhe diastolik të gjakut si përcaktues të rezultatit kardiovaskular // Hipertensioni. 2005; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II dhe endoteli: sinjale dhe efekte të ndryshme // Hipertension. 2005; 45:163-9.

75. Weber K.T. Rimodelimi i matricës jashtëqelizore në dështimin e zemrës: Një rol për gjeneratën de novo të angiotensin II // Qarkullimi. 1997; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Efikasiteti antihipertensiv dhe siguria e frenuesit oral të reninës aliskiren në pacientët me hipertension: një analizë e bashkuar // Eur. Zemra J. 2006; 27 (Abstract Suppl.): 299.

77. Williams B. Viti në hipertension // J. Am. Kol. kardiol. 2008; 51 (18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Dizajni i bazuar në strukturë i aliskirenit, një frenues i ri i reninës me efekt oral // Biochem. Biofiza. Res. komune. 2003; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskiren, një frenues i ri, efektiv i reninës nga goja, ul presionin e gjakut tek minjtë marmoset dhe spontanisht me hipertension // J. Hypertens. 2005; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Receptori i tipit 2 të angiotenzinës II ndërmjetëson vdekjen e programuar të qelizave // ​​Proc. Nat. Akad. Shkencë SHBA; 1996; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren shfaq farmakokinetikë të ngjashme në vullnetarë të shëndetshëm dhe pacientë me diabet mellitus tip 2 // Clin. Farmakokinetë. 2006; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Angiotensina specifike e tipit qelizor Rrugët e transduksionit të sinjalit të evokuara nga II: Rolet kritike të nën-njësisë G-beta-gama, familjes Src dhe Ras në fibroblastet kardiake // Rreth. Res. 1998; 82:337-345.

Për citim: Leonova M.V. Droga të reja dhe premtuese që bllokojnë sistemin renin-angiotensin-aldosterone // RMJ. Rishikimi mjekësor. 2013. Nr 17. S. 886

Roli i sistemit renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) në zhvillimin e hipertensionit arterial (AH) dhe sëmundjeve të tjera kardiovaskulare aktualisht konsiderohet të jetë dominues. Në kontinuumin kardiovaskular, hipertensioni është ndër faktorët e rrezikut dhe mekanizmi kryesor patofiziologjik i dëmtimit të sistemit kardiovaskular është angiotensin II (ATII). ATII është një komponent kyç i RAAS - një efektor që zbaton vazokonstriksionin, mbajtjen e natriumit, aktivizimin e sistemit nervor simpatik, përhapjen dhe hipertrofinë e qelizave, zhvillimin e stresit oksidativ dhe inflamacionin e murit vaskular.

Aktualisht, dy klasa të barnave që bllokojnë RAAS tashmë janë zhvilluar dhe përdoren gjerësisht klinikisht - frenuesit ACE dhe bllokuesit e receptorëve ATII. Efektet farmakologjike dhe klinike të këtyre klasave ndryshojnë. ACE është një peptidazë metalloproteinazë e zinkut që metabolizon ATI, AT1-7, bradikininën, substancën P dhe shumë peptide të tjera. Mekanizmi i veprimit të frenuesve ACE lidhet kryesisht me parandalimin e formimit të ATII, i cili nxit vazodilatimin, natriurezën dhe eliminon efektet pro-inflamatore, proliferative dhe të tjera të ATII. Përveç kësaj, frenuesit ACE parandalojnë degradimin e bradikininës dhe rrisin nivelin e saj. Bradikinina është një vazodilatator i fuqishëm, fuqizon natriurezën dhe më e rëndësishmja, ka veprim kardioprotektiv (parandalon hipertrofinë, zvogëlon dëmtimet ishemike të miokardit, përmirëson furnizimin me gjak koronar) dhe vazoprotektive, duke përmirësuar funksionin endotelial. Në të njëjtën kohë, një nivel i lartë i bradikininës është shkaku i zhvillimit të angioedemës, e cila është një nga disavantazhet serioze të frenuesve ACE, të cilët rrisin ndjeshëm nivelin e kininave.
Frenuesit ACE nuk janë gjithmonë në gjendje të bllokojnë plotësisht formimin e ATII në inde. Tani është vërtetuar se enzima të tjera që nuk janë të lidhura me ACE, kryesisht endopeptidazat, të cilat nuk preken nga frenuesit ACE, mund të marrin pjesë gjithashtu në transformimin e tij në inde. Si rezultat, frenuesit ACE nuk mund të eliminojnë plotësisht efektet e ATII, gjë që mund të jetë arsyeja e mungesës së efektivitetit të tyre.
Zgjidhja e këtij problemi u lehtësua nga zbulimi i receptorëve ATII dhe i klasës së parë të barnave që bllokojnë në mënyrë selektive receptorët AT1. Nëpërmjet receptorëve AT1 realizohen efektet e pafavorshme të ATII: vazokonstriksioni, sekretimi i aldosteronit, vazopresinës, norepinefrinës, mbajtjes së lëngjeve, përhapja e qelizave të muskujve të lëmuar dhe kardiomiociteve, aktivizimi i SAS, si dhe mekanizmi i reagimit negativ - formimi i reninit. . Receptorët AT2 kryejnë funksione "të dobishme", të tilla si vazodilimi, proceset e riparimit dhe rigjenerimit, veprimi antiproliferativ, diferencimi dhe zhvillimi i indeve embrionale. Efektet klinike të bllokuesve të receptorëve ATII ndërmjetësohen përmes eliminimit të efekteve "të dëmshme" të ATII në nivelin e receptorëve AT1, gjë që siguron një bllokim më të plotë të efekteve negative të ATII dhe një rritje të efektit të ATII në receptorët AT2. , i cili plotëson efektet vazodiluese dhe antiproliferative. Bllokuesit e receptorit ATII kanë një efekt specifik në RAAS pa ndërhyrë në sistemin e kininës. Mungesa e ndikimit në aktivitetin e sistemit kinin, nga njëra anë, zvogëlon ashpërsinë e efekteve të padëshiruara (kollë, angioedemë), por, nga ana tjetër, privon bllokuesit e receptorëve ATII nga një efekt i rëndësishëm anti-ishemik dhe vazoprotektiv. gjë që i dallon nga ACE inhibitorët. Për këtë arsye, indikacionet për përdorimin e bllokuesve të receptorit ATII përsërisin në shumicën e tyre indikacionet për emërimin e frenuesve ACE, duke i bërë ato barna alternative.
Pavarësisht futjes së bllokuesve RAAS në praktikën e përhapur të trajtimit të hipertensionit, problemet e përmirësimit të rezultateve dhe prognozës mbeten. Këto përfshijnë: mundësinë e përmirësimit të kontrollit të presionit të gjakut në popullatë, efektivitetin e trajtimit të hipertensionit rezistent, mundësinë e uljes së mëtejshme të rrezikut të sëmundjeve kardiovaskulare.
Kërkimi për mënyra të reja për të ndikuar në RAAS është në vazhdimësi; Po studiohen sisteme të tjera që ndërveprojnë ngushtë dhe po zhvillohen barna me mekanizma të shumëfishtë veprimi, si ACE dhe frenuesit e endopeptidazës neutrale (NEP), enzimat konvertuese të endotelinës (EPF) dhe frenuesit NEP, frenuesit ACE/NEP/EPF.
Frenuesit e vazopeptidazës
Përveç ACE të mirënjohur, vazopeptidazat përfshijnë 2 metaloproteinaza të tjera të zinkut - neprilizinën (endopeptidaza neutrale, NEP) dhe enzimën konvertuese të endotelinës, të cilat gjithashtu mund të jenë objektiva për efekte farmakologjike.
Neprilizina është një enzimë e prodhuar nga endoteli vaskular dhe është i përfshirë në degradimin e peptidit natriuretik, si dhe bradikininës.
Sistemi peptid natriuretik përfaqësohet nga tre izoforma të ndryshme: peptidi natriuretik atrial (tipi A), peptidi natriuretik i trurit (tipi B), të cilët sintetizohen në atrium dhe miokard, dhe peptidi C endotelial, të cilët janë frenues endogjenë të RAAS në funksionet e tyre biologjike dhe endotelin-1 (Tabela 1). Efektet kardiovaskulare dhe renale të peptidit natriuretik janë të zvogëlojnë presionin e gjakut përmes efektit në tonin vaskular dhe ekuilibrin e ujit dhe elektrolitit, si dhe në efektet antiproliferative dhe antifibrotike në organet e synuara. Së fundmi, sistemi peptid natriuretik është i përfshirë në rregullimin metabolik të oksidimit të lipideve, formimin dhe diferencimin e adipociteve, aktivizimin e adiponektinës, sekretimin e insulinës dhe tolerancën e karbohidrateve, të cilat mund të ofrojnë mbrojtje kundër zhvillimit të sindromës metabolike.
Deri më sot, është bërë e ditur se zhvillimi i sëmundjeve kardiovaskulare shoqërohet me disrregullim të sistemit peptid natriuretik. Pra, në hipertension, ka mungesë të peptidit natriuretik, duke çuar në ndjeshmëri ndaj kripës dhe në natriurezë të dëmtuar; në dështimin kronik të zemrës (CHF), në sfondin e mungesës, vërehet një funksionim jonormal i hormoneve të sistemit peptid natriuretik.
Prandaj, frenuesit NEP mund të përdoren për të fuqizuar sistemin peptid natriuretik në mënyrë që të arrihen efekte shtesë hipotensive dhe mbrojtëse kardiorenal. Frenimi i neprilizinës çon në fuqizimin e efekteve natriuretike, diuretike dhe vazodilatuese të peptidit natriuretik endogjen dhe, si rezultat, në një ulje të presionit të gjakut. Megjithatë, NEP është gjithashtu i përfshirë në degradimin e peptideve të tjera vazoaktive, në veçanti ATI, ATII dhe endotelin-1. Prandaj, ekuilibri i efekteve në tonin vaskular të frenuesve NEP është i ndryshueshëm dhe varet nga mbizotërimi i efekteve shtrënguese dhe dilatuese. Me përdorim të zgjatur, efekti antihipertensiv i frenuesve të neprilizinës shprehet dobët për shkak të aktivizimit kompensues të formimit të ATII dhe endotelin-1.
Në këtë drejtim, kombinimi i efekteve të ACE frenuesit dhe frenuesit NEP mund të fuqizojë ndjeshëm efektet hemodinamike dhe antiproliferative si rezultat i një mekanizmi veprimi plotësues, i cili çoi në krijimin e barnave me një mekanizëm të dyfishtë veprimi, të bashkuar nën emrin - Frenuesit e vazopeptidazës (Tabela 2, Fig. 1).
Frenuesit e njohur të vazopeptidazave karakterizohen nga shkallë të ndryshme selektiviteti për NEP/ACE: omapatrilat - 8.9:0.5; fazidoprilat - 5,1:9,8; sampatrilat - 8.0:1.2. Si rezultat, frenuesit e vazopeptidazës morën mundësi shumë më të mëdha për të arritur një efekt hipotensiv, pavarësisht nga aktiviteti i RAAS dhe niveli i mbajtjes së natriumit, dhe në mbrojtjen e organeve (regresioni i hipertrofisë, albuminuria, ngurtësia vaskulare). Më i studiuari në studimet klinike ishte omapatrilat, i cili tregoi një efikasitet më të lartë antihipertensiv në krahasim me frenuesit ACE, dhe në pacientët me CHF çoi në një rritje të fraksionit të ejeksionit dhe përmirësim të rezultateve klinike (studimet IMPRESS, OVERTURE), por pa avantazhe ndaj frenuesve ACE.
Sidoqoftë, në provat e mëdha klinike me përdorimin e omapatrilatit, u gjet një incidencë më e lartë e angioedemës në krahasim me frenuesit ACE. Dihet që incidenca e angioedemës gjatë përdorimit të frenuesve ACE është nga 0,1 në 0,5% në popullatë, nga të cilat 20% e rasteve janë të rrezikshme për jetën, gjë që shoqërohet me një rritje të shumëfishtë të përqendrimeve të bradikininës dhe metabolitëve të saj. Rezultatet e një studimi të madh shumëqendror OCTAVE (n=25,302), i cili ishte projektuar posaçërisht për të studiuar incidencën e angioedemës, treguan se incidenca e këtij efekti anësor gjatë trajtimit me omapatrilat tejkalon atë në grupin enalapril - 2,17% kundrejt 0,68%. (rreziku relativ 3.4). Kjo shpjegohet me rritjen e efektit në nivelin e kininave gjatë frenimit sinergjik të ACE dhe NEP, i shoqëruar me frenimin e aminopeptidazës P, e cila është e përfshirë në degradimin e bradikininës.
Një frenues i ri i vazopeptidazës bllokues të dyfishtë ACE/NEP, ilepatril, ka një afinitet më të lartë për ACE sesa NEP. Gjatë studimit të efekteve farmakodinamike të ilepatrilit në efektin në aktivitetin e RAAS dhe peptidit natriuretik në vullnetarë të shëndetshëm, u zbulua se ilaçi në varësi të dozave (në doza 5 dhe 25 mg) dhe në mënyrë të konsiderueshme (më shumë se 88%) shtyp ACE në plazmë për më shumë se 48 orë, pavarësisht nga ndjeshmëria ndaj kripës. Në të njëjtën kohë, ilaçi rriti ndjeshëm aktivitetin e reninës plazmatike për 48 orë dhe uli nivelin e aldosteronit. Këto rezultate treguan një shtypje të theksuar dhe më të gjatë të RAAS, në kontrast me frenuesin ACE ramipril në një dozë prej 10 mg, e cila u shpjegua nga një efekt më domethënës në indet e ilepatrilit në ACE dhe një afinitet më të madh për ACE, dhe një shkallë të krahasueshme. bllokada e RAAS krahasuar me kombinimin e irbesartanit 150 mg + 10 mg ramipril. Në ndryshim nga efekti në RAAS, efekti i ilepatrilit në peptidin natriuretik u shfaq me një rritje kalimtare të nivelit të sekretimit të tij në periudhën 4-8 orë pas një doze prej 25 mg, gjë që tregon një afinitet më të ulët dhe më të dobët. për NEP dhe e dallon atë nga omapatrilat. Për më tepër, për sa i përket nivelit të sekretimit të elektrolitit, ilaçi nuk ka një efekt natriuretik shtesë në krahasim me ramipril ose irbesartan, si dhe frenuesit e tjerë të vazopeptidazës. Efekti maksimal hipotensiv zhvillohet 6-12 orë pas marrjes së barit, dhe ulja e presionit mesatar të gjakut është 5±5 dhe 10±4 mm Hg. respektivisht me ndjeshmëri të ulët dhe të lartë ndaj kripës. Sipas karakteristikave farmakokinetike, ilepatril është një probar me një metabolit aktiv, i cili formohet shpejt me një përqendrim maksimal në 1-1,5 orë dhe eliminohet ngadalë. Aktualisht janë duke u zhvilluar provat klinike të fazës III.
Një rrugë alternative për shtypjen e dyfishtë të RAAS dhe NEP përfaqësohet nga një kombinim i bllokimit të receptorëve ATII dhe NEP (Fig. 2). Bllokuesit e receptorit ATII nuk ndikojnë në metabolizmin e kininave, ndryshe nga frenuesit ACE, prandaj ata potencialisht kanë një rrezik më të ulët të zhvillimit të angioedemës. Aktualisht, ilaçi i parë, një bllokues i receptorit ATII me efektin e frenimit të NEP në një raport 1: 1, LCZ696, po kalon provat klinike të fazës III. Molekula e kombinuar e barit përmban valsartan dhe një frenues NEP (AHU377) në formën e një prodroge. Në një studim të madh në pacientët me hipertension (n=1328), LCZ696 në doza 200-400 mg tregoi një avantazh në efektin hipotensiv ndaj valsartanit në doza 160-320 mg në formën e një uljeje shtesë të presionit të gjakut me 5. /3 dhe 6/3 mmHg. . Efekti hipotensiv i LCZ696 u shoqërua me një rënie më të theksuar të presionit të pulsit: me 2.25 dhe 3.32 mm Hg. në doza përkatësisht 200 dhe 400 mg, që aktualisht konsiderohet si një faktor pozitiv prognostik për efektin në ngurtësimin e murit vaskular dhe rezultatet kardiovaskulare. Në të njëjtën kohë, studimi i biomarkerëve neurohumoralë gjatë trajtimit me LCZ696 tregoi një rritje të nivelit të peptidit natriuretik me një shkallë të krahasueshme të rritjes së nivelit të reninës dhe aldosteronit në krahasim me valsartanin. Tolerueshmëria në pacientët me hipertension ishte e mirë dhe nuk u vu re asnjë rast i angioedemës. Prova PARAMOUMT tani është përfunduar në 685 pacientë me CHF dhe EF të pa dëmtuar. Rezultatet e studimit treguan se LCZ696 ul nivelin e NT-proBNP më shpejt dhe më të theksuar (pika përfundimtare kryesore është një shënues i rritjes së aktivitetit të peptideve natriuretike dhe prognozës së dobët në CHF) në krahasim me valsartanin, dhe gjithashtu zvogëlon madhësinë e atriumit të majtë. , që tregon një regres të rimodelimit të tij . Një studim në pacientët me CHF dhe EF të reduktuar është në vazhdim (studimi PARADIGM-HF).
Frenuesit e sistemit endotelin
Sistemi i endotelinës luan një rol të rëndësishëm në rregullimin e tonit vaskular dhe qarkullimit rajonal të gjakut. Ndër tre izoformat e njohura, endotelina-1 është më aktive. Përveç efekteve të njohura vazokonstriktore, endotelina stimulon përhapjen dhe sintezën e matricës ndërqelizore, dhe gjithashtu, për shkak të një efekti të drejtpërdrejtë në tonin e enëve të veshkave, është i përfshirë në rregullimin e homeostazës së ujit dhe elektrolitit. Efektet e endotelinës realizohen nëpërmjet ndërveprimit me receptorët specifikë të tipit A dhe B, funksionet e të cilëve janë reciprokisht të kundërta: vazokonstriksioni ndodh përmes receptorëve të tipit A dhe vazodilatimi ndodh përmes tipit B. Vitet e fundit, është vërtetuar se receptorët e tipit B luajnë një rol të rëndësishëm në pastrimin e endotelin-1, d.m.th. bllokimi i këtyre receptorëve çrregullon pastrimin e endotelin-1 të varur nga receptori dhe rrit përqendrimin e saj. Përveç kësaj, receptorët e tipit B janë të përfshirë në rregullimin e efekteve renale të endotelin-1 dhe ruajtjen e homeostazës së ujit dhe elektrolitit, gjë që është e rëndësishme.
Aktualisht, roli i endotelinës është vërtetuar në zhvillimin e një sërë sëmundjesh, përfshirë. AH, CHF, hipertension pulmonar, sëmundje kronike të veshkave; tregon një lidhje të ngushtë midis nivelit të endotelinës dhe sindromës metabolike, mosfunksionimit të endotelit dhe aterogjenezës. Që nga vitet 1990 është duke u zhvilluar një kërkim për antagonistët e receptorit endotelin të përshtatshëm për përdorim klinik; Tashmë janë të njohura 10 barna ("sentans") me shkallë të ndryshme selektiviteti për receptorët e tipit A / B. Antagonisti i parë jo selektiv i receptorit të endotelinit - bosentan - në një studim klinik në pacientët me hipertension tregoi efikasitet hipotensiv të krahasueshëm me atë të frenuesit ACE enalapril. Studime të mëtejshme mbi efikasitetin e antagonistëve të endotelinës në hipertension kanë treguar rëndësinë e tyre klinike në trajtimin e hipertensionit rezistent dhe me rrezik të lartë kardiovaskular. Këto të dhëna u morën në dy prova të mëdha klinike DORADO (n=379) dhe DORADO-AC (n=849), në të cilat darusentan iu shtua terapisë së kombinuar të trefishtë në pacientët me hipertension rezistent. Në studimin DORADO, pacientët me hipertension rezistent u shoqëruan me sëmundje kronike të veshkave dhe proteinuri, dhe si rezultat i shtimit të darusentanit, u vu re jo vetëm një ulje e ndjeshme e presionit të gjakut, por edhe një ulje e sekretimit të proteinave. Efekti antiproteinurik i antagonistëve të receptorit të endotelinës u konfirmua më pas në një studim në pacientët me nefropati diabetike duke përdorur avocentan. Megjithatë, në studimin DORADO-AC, nuk kishte asnjë avantazh në uljen shtesë të presionit të gjakut ndaj krahasuesve dhe placebo-s, gjë që ishte arsyeja e ndërprerjes së studimeve të mëtejshme. Për më tepër, në 4 studime të mëdha të antagonistëve të endotelinës (bosentan, darusentan, enrasentan) në pacientët me CHF, u morën rezultate kontradiktore, gjë që u shpjegua me një rritje të përqendrimit të endotelin-1. Studimi i mëtejshëm i antagonistëve të receptorit të endotelinës u pezullua për shkak të efekteve anësore të lidhura me mbajtjen e lëngjeve (edemë periferike, mbingarkesë vëllimi). Zhvillimi i këtyre efekteve shoqërohet me efektin e antagonistëve të endotelinës në receptorët e tipit B, gjë që ka ndryshuar kërkimin e barnave që ndikojnë në sistemin endotelin përmes rrugëve të tjera; dhe antagonistët e receptorit të endotelinës kanë aktualisht vetëm një indikacion, trajtimin e hipertensionit pulmonar.
Duke marrë parasysh rëndësinë e madhe të sistemit endotelin në rregullimin e tonit vaskular, po bëhet një kërkim për një mekanizëm tjetër veprimi nëpërmjet vazopeptidazës - EPF, i cili është i përfshirë në formimin e endotelinës aktive-1 (Fig. 3). Bllokimi i ACE dhe kombinimi me frenimin e NEP mund të shtypë në mënyrë efektive formimin e endotelin-1 dhe të fuqizojë efektet e peptidit natriuretik. Përparësitë e një mekanizmi të dyfishtë veprimi janë, nga njëra anë, në parandalimin e disavantazheve të frenuesve NEP që lidhen me vazokonstriksionin e mundshëm të ndërmjetësuar nga aktivizimi i endotelinës, nga ana tjetër, aktiviteti natriuretik i frenuesve NEP bën të mundur kompensimin e mbajtjes së lëngjeve. të shoqëruara me bllokadë jo selektive të receptorëve të endotelinës. Daglutril është një frenues i dyfishtë i NEP dhe EPF, i cili është në provat klinike të fazës II. Studimet kanë treguar efekte të theksuara kardioprotektive të ilaçit për shkak të një rënie të rimodelimit të zemrës dhe enëve të gjakut, regresionit të hipertrofisë dhe fibrozës.
Frenuesit e drejtpërdrejtë të reninës
Dihet që frenuesit ACE dhe bllokuesit e receptorëve ATII rrisin aktivitetin e reninës me një mekanizëm reagimi, gjë që është arsyeja për ikjen e efektivitetit të bllokuesve RAAS. Renin përfaqëson hapin e parë në kaskadën RAAS; prodhohet nga qelizat jukstaglomerulare të veshkave. Renina përmes angiotenzinogjenit nxit formimin e ATII, vazokonstrikcionin dhe sekretimin e aldosteronit, si dhe rregullon mekanizmat e reagimit. Prandaj, frenimi i reninës bën të mundur arritjen e një bllokimi më të plotë të sistemit RAAS. Kërkimi për frenuesit e reninës ka vazhduar që nga vitet 1970; Për një kohë të gjatë, nuk ishte e mundur të përftohej një formë orale e frenuesve të reninës për shkak të biodisponueshmërisë së tyre të ulët në traktin gastrointestinal (më pak se 2%). Frenuesi i parë i drejtpërdrejtë i reninës i përshtatshëm për administrim oral, aliskiren, u regjistrua në vitin 2007. Aliskiren ka një biodisponibilitet të ulët (2.6%), një gjysmë jetë të gjatë (24-40 orë), një rrugë eliminimi jashtërenale. Farmakodinamika e aliskirenit shoqërohet me një ulje prej 80% të nivelit të ATII. Në studimet klinike në pacientët me hipertension, aliskiren në doza 150-300 mg / ditë çoi në një ulje të SBP me 8,7-13 dhe 14,1-15,8 mm Hg. përkatësisht, dhe DBP - me 7,8-10,3 dhe 10,3-12,3 mm Hg. . Efekti hipotensiv i aliskirenit është vërejtur në nëngrupe të ndryshme pacientësh, duke përfshirë pacientët me sindromë metabolike, obezitet; për sa i përket ashpërsisë, ai ishte i krahasueshëm me efektin e frenuesve ACE, bllokuesve të receptorit ATII dhe u vu re një efekt shtesë në kombinim me valsartanin, hidroklorotiazidin dhe amlodipinën. Një sërë studimesh klinike kanë treguar efekte organoprotektive të barit: efekt antiproteinurik në pacientët me nefropati diabetike (studim AVOID, n=599), regresion i hipertrofisë së ventrikulit të majtë në pacientët me hipertension (studim ALLAY, n=465). Kështu, në studimin AVOID, pas 3 muajsh trajtimi me losartan në një dozë prej 100 mg/ditë dhe arritja e nivelit të synuar të presionit të gjakut (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Përveç kësaj, po kryhen një sërë studimesh klinike të aliskirenit në trajtimin e sëmundjeve të tjera kardiovaskulare me një vlerësim të ndikimit në prognozën e pacientëve: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n =7000) studimet në pacientët me CHF, studimi ALTITUDE në pacientët me diabet mellitus dhe rrezik të lartë kardiovaskular, studimi ASPIRE në pacientët me rimodelim pasinfarktit.
konkluzioni
Për të zgjidhur problemet e parandalimit të sëmundjeve kardiovaskulare, vazhdon krijimi i barnave të reja me një mekanizëm kompleks të shumëfishtë veprimi, i cili lejon një bllokim më të plotë të RAAS përmes një kaskade mekanizmash të rregullimit hemodinamik dhe neurohumoral. Efektet e mundshme të barnave të tilla lejojnë jo vetëm të sigurojnë një efekt shtesë antihipertensiv, por edhe të arrijnë kontrollin e niveleve të presionit të gjakut në pacientët me rrezik të lartë, duke përfshirë hipertensionin rezistent. Ilaçet me një mekanizëm të shumëfishtë veprimi shfaqin përparësi në një efekt organoprotektiv më të theksuar, i cili do të parandalojë dëmtimin e mëtejshëm të sistemit kardiovaskular. Studimi i përfitimeve të barnave të reja që bllokojnë RAAS kërkon hulumtime të mëtejshme dhe vlerësim të ndikimit të tyre në prognozën e pacientëve me hipertension dhe sëmundje të tjera kardiovaskulare.

Letërsia
1 Campbell D.J. Frenimi i vazopeptidazës: një thikë me dy tehe? // Hipertensioni. 2003 Vol. 41. F. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Barna, procedura dhe pajisje të reja për hipertensionin // Lancet. 2012. Vëll. 380. F. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Frenuesit e vazopeptidazës: një koncept i ri terapeutik në sëmundjet kardiovaskulare? // Qarkullimi. 2001 Vëll. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Frenimi neutral i endopeptidazës dhe sistemi peptid natriuretik: një strategji në zhvillim në terapinë kardiovaskulare // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Krahasimi i frenuesit të vazopeptidazës, omapatrilatit dhe lisinoprilit në tolerancën dhe sëmundshmërinë ndaj ushtrimeve në pacientët me dështim të zemrës: provë e rastësishme IMPRESS // Lancet. 2000 Vol. 356. F. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Krahasimi i omapatrilatit dhe enalaprilit në pacientët me insuficiencë kronike të zemrës: Prova e rastësishme e Omapatrilat kundrejt Enalapril e dobisë në reduktimin e ngjarjeve (OVERTURE) // Qarkullimi. 2002 Vëll. 106. F. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Bllokuesit e receptorit të angiotenzinës II në pacientët me angioedemë të induktuar nga frenuesit ACE // Ann. Farmakoter. 2000 Vol. 34. F. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat dhe enalapril në pacientët me hipertension: gjykimi i trajtimit kardiovaskular Omapatrilat vs Enalapril (OCTAVE) // Am. J. Hipertens. 2004 Vëll. 17. F. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Farmakokinetika dhe farmakodinamika e frenuesit të vazopeptidazës AVE7688 tek njerëzit // Clin. Farmakol. Aty. 2006 Vol. 79. F. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Farmakokinetika dhe farmakodinamika e LCZ696, një frenues i ri i receptorit të angiotenzinës me dyaktimin e prilizinës (ARNi) // J. Clin. Farmakol. 2010 Vol. 50. F. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. etj. Reduktimi i presionit të gjakut me LCZ696, një frenues i ri i dyfishtë i receptorit të angiotenzinës II dhe neprilizinës: një studim krahasues aktiv i rastësishëm, dyfish i verbër, i kontrolluar nga placebo // Lancet. 2010 Vol. 375. F. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. Frenuesi i neprilizinës së receptorit të angiotenzinës LCZ696 në dështimin e zemrës me fraksion të ruajtur të nxjerrjes: një provë e kontrolluar e rastësishme e dyfishtë e verbër e fazës 2 // Lancet. 2012. Vëll. 380 (9851). F. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endotelinat // N. Engl. J. Med. 1995 Vol. 333. F. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Roli i endotelin-1 në hipertensionin klinik: 20 vjet në // Hipertension. 2008 Vëll. 52. F. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Antagonistët e receptorit të endotelinit: një vend në menaxhimin e hipertensionit esencial? // Nefrol. Telefono. transplantim. 2011.0:1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. Efekti i një antagonisti të receptorit endotelin, bosentan, në presionin e gjakut në pacientët me hipertension esencial. Hetuesit e hipertensionit Bosentan // N. Engl. J. Med. 1998 Vëll. 338. F. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. Një antagonist selektiv i receptorit të endotelinës për të ulur presionin e gjakut në pacientët me hipertension rezistent ndaj trajtimit: një provë e rastësishme, e dyfishtë e verbër, e kontrolluar nga placebo // Lancet. 2009 Vol. 374. F. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Rezultatet divergjente duke përdorur presionin e gjakut klinik dhe ambulator: raporti i një prove të hipertensionit rezistent ndaj darusentan // Hipertension. 2010 Vol. 56. F. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan për nefropati të dukshme diabetike // J. Am. soc. Nefrol. 2010 Vol. 21. F. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Frenuesi i enzimës endotelinkonvertuese/endopeptidazës neutrale SLV338 parandalon rimodelimin hipertensiv të zemrës në një mënyrë të pavarur nga presioni i gjakut // Hipertensioni. 2011 Vol. 57. F. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Shtypja e angiotensin II tek njerëzit nga frenuesi teorikisht aktiv i reninës Aliskiren (SPP100): krahasimi me enalapril // Hipertensioni. 2002 Vëll. 39 (1). P.E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin dhe sëmundjet kardiovaskulare: Rrugë e lodhur, apo drejtim i ri? // World J. Cardiol. 2011 Vol. 3 (3). F. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren dhe terapi e dyfishtë në diabetin mellitus të tipit 2 // N. Engl. J. Med. 2008 Vëll. 358 (23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.C., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (për hetuesit ALLAY). Shtypja e aldosteronit ndërmjetëson regresionin e hipertrofisë së ventrikulit të majtë në pacientët me hipertension // Sistemi J. Renin-Angiotensin-Aldosterone. 2011 Vol. 12. F. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, një frenues i ri i reninës, është riprotektive në një model të nefropatisë diabetike të avancuar te minjtë // Diabetol. 2007 Vol. 50. F. 2398-2404.