علاج ارتفاع ضغط الدم. الأدوية الجديدة والواعدة التي تثبط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون

مرشح العلوم الكيميائية O. BELOKONEVA.

ربما لا يوجد اليوم أكثر شيوعًا مرض مزمنمن ارتفاع ضغط الدم (ارتفاع ضغط الدم). حتى مساره البطيء وغير المحسوس على ما يبدو يؤدي في النهاية إلى عواقب وخيمة - النوبات القلبية والسكتات الدماغية وفشل القلب وتلف الكلى. في القرن السابق قبل الماضي ، وجد العلماء أن الكلى تنتج بروتين الرينين الذي يسبب ارتفاع ضغط الدم في الأوعية. ولكن بعد 110 سنوات فقط ، من خلال الجهود المشتركة لعلماء الكيمياء الحيوية والصيدلة ، كان من الممكن العثور عليها علاج فعالقادرة على تحمل العمل الخطير لمادة معروفة منذ زمن طويل.

العلم والحياة // الرسوم التوضيحية

أرز. 1. تطلق خلايا الكبد باستمرار مادة أنجيوتنسين ببتيدية طويلة في مجرى الدم.

أرز. 2. استمرارية القلب والأوعية الدموية: المسار من ارتفاع ضغط الدم إلى تلف القلب والأوعية الدموية والكلى والأعضاء الأخرى.

أرز. 3. يتم تضمين مثبط الرينين المباشر (DRI) في المركز النشط للرينين ويمنعه من انقسام مولد الأنجيوتنسين.

في أوائل التسعينيات ، بدأ عدد مرضى القلب والأوعية الدموية في الازدياد في روسيا. وحتى الآن في بلدنا ، تجاوز معدل الوفيات بين السكان العاملين المؤشرات الأوروبية. تبين أن ممثلي النصف الذكور من السكان غير مستقرين بشكل خاص للكوارث الاجتماعية. وفقًا لمنظمة الصحة العالمية ، يبلغ متوسط العمر المتوقع للرجال في بلدنا 59 عامًا فقط. تبين أن النساء أكثر قدرة على الصمود - فهن يعشن في المتوسط 72 عامًا. يموت كل مواطن من بلدنا أمراض القلب والأوعية الدمويةوعواقبها - النوبات القلبية والسكتات الدماغية وفشل القلب وما إلى ذلك.

أحد الأسباب الرئيسية لأمراض القلب والأوعية الدموية هو مرض تصلب الشرايين الوعائي. مع تصلب الشرايين ، تتكاثف القشرة الداخلية للأوعية الدموية ، وتتشكل لويحات ، والتي تضيق أو تسد تجويف الشريان تمامًا ، مما يعطل إمداد الدم للأعضاء الحيوية. السبب الرئيسي لآفات الأوعية الدموية الناتجة عن تصلب الشرايين هو انتهاك التمثيل الغذائي للدهون ، وخاصة زيادة الكوليسترول.

سبب آخر لا يقل أهمية والأكثر شيوعًا لأمراض القلب والأوعية الدموية هو مرض مفرط التوتر، والتي تتجلى في زيادة مطردة ضغط الدم. تؤدي زيادة ضغط الدم أيضًا إلى تلف الأوعية الدموية. على وجه التحديد ، يضيق تجويف الوعاء ، ويزداد سمك جداره (يتطور تضخم طبقة العضلات) ، وينتهك سلامة البطانة الداخلية للوعاء ، البطانة. تسمى هذه التغييرات إعادة تشكيل الأوعية الدموية. كل هذا يؤدي إلى حقيقة أن الوعاء المصاب بتصلب الشرايين يفقد مرونته ويتوقف عن النبض تحت تأثير تدفق الدم. إذا كان من الممكن مقارنة الأوعية السليمة بأنابيب مطاطية مرنة تنقل موجة نبضية وتثبط اضطراب تدفق الدم ، فإن الأوعية المرضية تكون مشابهة لخط الأنابيب المعدني. تساهم إعادة تشكيل الأوعية الدموية في تطور تصلب الشرايين.

ارتفاع ضغط الدم كسبب للنوبات القلبية والسكتات الدماغية

غالبًا ما يمر ارتفاع ضغط الدم دون أن يلاحظه أحد. لا يعلم المرضى أنهم مرضى ولا يغيرون أسلوب حياتهم ولا يذهبون إلى الطبيب ولا يتناولون الأدوية. وفي الوقت نفسه ، نظرًا لتأثيره المدمر على الجسم ، يمكن أن يطلق على ارتفاع ضغط الدم "القاتل الصامت". إذا تطور المرض بسرعة ، فإنه يؤدي إلى تطور تصلب الشرايين ، وفي النهاية نوبة قلبية وسكتة دماغية وغرغرينا. الأطراف السفلية. إذا استمر المرض لفترة طويلة وكان لدى الجسم وقت للتكيف مع انسداد الأوعية الدموية ، يتطور تلف عضلة القلب (تضخم أولًا ، ثم ضمور عضلة القلب ، مما يؤدي إلى قصور القلب المزمن) ، والكلى (الزلال - فقدان بروتين في البول ، واختلال وظائف الكلى ، ونتيجة لذلك - فشل كلوي) واضطرابات التمثيل الغذائي (عدم تحمل الجلوكوز ، وبعد ذلك داء السكري).

أسباب ارتفاع ضغط الدم غير مفهومة تمامًا ، على الرغم من استمرار البحث في هذا الاتجاه لأكثر من قرن. كيف يحدث ارتفاع ضغط الدم ولماذا يسبب مثل هذه المضاعفات المميتة؟ الإجابة على هذه الأسئلة مقدمة من الكيمياء الحيوية.

الجزيئات التي ترفع ضغط الدم

إن دور الاضطرابات الكيميائية الحيوية في الإصابة بارتفاع ضغط الدم معروف منذ فترة طويلة. في عام 1897 ، أعلن روبرت تايجرستيد ، أستاذ علم وظائف الأعضاء بجامعة كارولينسكا في ستوكهولم ، وهو فنلندي بالولادة ، عن اكتشافه في مؤتمر دولي في موسكو. اكتشف ذلك مع مساعده بير جوستاف بيرغمان الوريدمستخلص الكلى يسبب زيادة في ضغط الدم في الأرانب. المادة التي ترفع ضغط الدم تسمى الرينين. لم يتسبب تقرير Tigerstedt في إحداث ضجة كبيرة ، علاوة على ذلك ، اعتبرت الدراسة صغيرة ، غير مهمة ، تم إجراؤها من أجل منشور آخر. أوقف الأستاذ المحبط بحثه وعاد إلى هلسنكي في عام 1900. مارس بيرجمان الممارسة الطبية ، ونسي العالم العلمي العمل الرائد لعلماء الفسيولوجيا الاسكندنافيين لمدة 40 عامًا.

في عام 1934 ، تسبب عالم كندي يعمل في كاليفورنيا ، هاري جولدبلات ، في ظهور الأعراض ارتفاع ضغط الدم الشريانيفي الكلاب عن طريق لقط الشريان الكلوي وشرعت في إطلاق مادة بروتينية - الرينين من النسيج الكلوي. كانت هذه بداية الاكتشافات في مجال آلية تنظيم ضغط الدم. صحيح أن Goldblatt لم يتمكن من الحصول على مستحضر الرينين النقي إلا بعد 30 عامًا.

بعد مرور عام فعليًا على نشر Goldblatt لأول مرة ، في عام 1935 ، قامت مجموعتان بحثيتان في آن واحد - من بوينس آيرس بقيادة إدواردو مينديز والأمريكي تحت قيادة إيرفينغ بيج - بشكل مستقل عن بعضهما البعض ، باستخدام تقنية تثبيت الشريان الكلوي ، وهو مادة أخرى معزولة تزيد الضغط الشرياني. على عكس جزيء الرينين البروتيني الكبير ، كان الرينين عبارة عن ببتيد صغير يتكون من ثمانية أحماض أمينية فقط. أطلق عليه باحثون أمريكيون اسم هايبرتنسين ، وأطلق عليه باحثون أرجنتينيون اسم أنجيوتونين. في عام 1958 ، خلال اجتماع غير رسمي على كأس من المارتيني ، قارن العلماء نتائج دراساتهم ، وأدركوا أنهم كانوا يتعاملون مع نفس المركب ، وتوصلوا إلى اتفاق حل وسط بشأن الاسم الخيمري للببتيد الذي اكتشفوه - الأنجيوتنسين.

لذلك ، تم اكتشاف المركبات الرئيسية التي تزيد الضغط ، فقط الروابط المتصلة في آلية تطور ارتفاع ضغط الدم كانت مفقودة. وظهروا. في أواخر الخمسينيات من القرن الماضي ، تم تشكيل مفهوم عمل نظام الرينين أنجيوتنسين (RAS).

تظهر الفكرة الكلاسيكية لكيفية وظائف RAS في الشكل. واحد.

إن الأنجيوتنسين 2 ، الذي يعمل على مستقبلات معينة ، هو الذي يؤدي إلى زيادة ضغط الدم ، ومع التنشيط المطول لـ RAS ، إلى عواقب وخيمة في شكل تلف في القلب والأوعية الدموية والكلى ، وفي النهاية الموت (الشكل 2).

تم العثور على عدة أنواع من مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ، وأكثرها دراسة هي مستقبلات النوع الأول والنوع الثاني. عندما يتفاعل أنجيوتنسين 2 مع مستقبلات النوع الأول ، يستجيب الجسم للتشنج الوعائي وزيادة إنتاج الألدوستيرون. الألدوستيرون هو هرمون في قشرة الغدة الكظرية وهو المسؤول عن احتباس السوائل في الجسم ، مما يساهم أيضًا في زيادة ضغط الدم. لذا فإن مستقبلات النوع الأول هي المسؤولة عن التأثير "الضار" للأنجيوتنسين 2 ، أي زيادة ضغط الدم. على العكس من ذلك ، يؤدي تفاعل الأنجيوتنسين II مع مستقبلات النوع 2 إلى تأثير مفيد في شكل توسع الأوعية.

كما اتضح ، لا يقتصر التأثير المدمر للأنجيوتنسين 2 على زيادة الضغط. تظهر الدراسات الحديثة أن ارتباط الأنجيوتنسين 2 بمستقبلات النوع 1 يساهم في تطور تصلب الشرايين. اتضح أن أنجيوتنسين 2 يسبب العمليات الالتهابيةفي جدران الأوعية الدموية ، يعزز تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية ، ونتيجة لذلك ، يعطل بنية ووظائف البطانة - الخلايا التي تبطن جدران الأوعية الدموية. يؤدي الخلل الوظيفي في البطانة إلى تطور تصلب الشرايين وإعادة تشكيل جدران الأوعية الدموية.

لذلك ، يلعب نظام الرينين-أنجيوتنسين (RAS) دورًا رئيسيًا في زيادة الضغط وتطور تصلب الشرايين. وجد العلماء أن الجينات المسؤولة عن عمل البروتينات التي تدخل في اضطراب طيف التوحد تحدد استعداد الشخص لارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية. إذا كانت بعض الجينات نشطة ، فإن RAS يكون أيضًا مفرط النشاط ، ويزداد احتمال الإصابة بارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية عدة مرات.

ابحث عن أدوية لارتفاع ضغط الدم. ثلاثة أهداف في سلسلة جزيئية

بمجرد تشكيل مفهوم نظام الرينين - أنجيوتنسين (RAS) ، تم تحديد ثلاثة أهداف جزيئية فيه على الفور ، والتي من خلالها كان من الممكن منع تطور ارتفاع ضغط الدم. لذلك ، استراتيجية البحث عن الجديد أدويةتم تطويره في ثلاثة اتجاهات رئيسية (انظر الشكل 1): البحث عن مثبطات الرينين ؛ البحث عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ؛ ابحث عن حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 1 (ARBs).

كان إنزيم الرينين ولا يزال الهدف الأكثر جاذبية لعلماء الصيدلة ، لأنه الجزيء الرئيسي لـ RAS. إذا لم يكن هناك الرينين ، فلن يتم إنتاج أنجيوتنسين 2 أيضًا. ومع ذلك ، فإن المثبطات الأولى (المواد التي تمنع النشاط) من الرينين ، التي تم تطويرها مرة أخرى في الستينيات من القرن الماضي ، لا يمكن وضعها موضع التنفيذ بسبب عدم إرضائها. الخصائص الدوائيةوارتفاع تكلفة التوليف. تم استيعابهم بشكل سيئ الجهاز الهضميوكان لابد من إعطائه عن طريق الوريد.

بعد فشل الرينين ، بدأ علماء الصيدلة في البحث عن هدف جزيئي آخر. ساعد العلماء في العثور عليه أفعى سامةبوثروبس جاراكا ، تؤدي لدغتها إلى انخفاض طويل وأحيانًا مميت في ضغط الدم. في عام 1960 ، بدأ البرازيلي سيرجيو فيريرو البحث عن المادة الموجودة في السم وتسبب في "شلل الأوعية الدموية". في عام 1968 ، وجدوا أنه تم العثور على المادة كمثبط لإنزيم يحول الأنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2. هذه هي الطريقة التي تم بها اكتشاف الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE). في عام 1975 ، ظهر كابتوبريل ، وهو أول مثبط صناعي للإنزيم المحول للأنجيوتنسين يمكن تناوله في شكل أقراص ولا يمكن لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الأخرى تجاوز فعاليته. لقد كان اختراقًا ونجاحًا حقيقيًا في علاج ارتفاع ضغط الدم. الآن عدد مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين كبير جدًا ، وهناك أكثر من 30 منها.

إلى جانب النجاحات ، ظهرت بيانات عن الآثار الجانبية للكابتوبريل ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الأخرى ، على وجه الخصوص ، ظهور طفح جلدي وحكة وسعال جاف مؤلم. بالإضافة إلى ذلك ، حتى عند الجرعات القصوى ، لا تستطيع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تحييد الآثار الضارة للأنجيوتنسين 2 تمامًا. بالإضافة إلى ذلك ، يتم استعادة تكوين أنجيوتنسين 2 أثناء العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بسرعة كبيرة بسبب الآليات البديلة. وهذا ما يسمى بتأثير الهروب ، والذي يدفع الأطباء إلى زيادة الجرعة أو تغيير الدواء.

في أوروبا والولايات المتحدة ، خلال السنوات العشر الماضية ، أفسحت مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الطريق أمام فئة جديدة من الأدوية - حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs). تقوم حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين الحديثة بإيقاف مستقبلات النوع الأول "السيئة" تمامًا دون التأثير على مستقبلات النوع الثاني "المفيدة". هذه الأدوية ، التي كان أولها لوسارتان ، ليس لها أي تأثير عمليًا آثار جانبيةخصائص مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، على وجه الخصوص ، لا تسبب سعال جاف. حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ARBs جيدة مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في خفض ضغط الدم وأكثر من ذلك. تظهر الدراسات الحديثة أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) تمنع تلف القلب والأوعية الدموية وتحسن حالة الأوعية الدموية وعضلة القلب المتأثرة بارتفاع ضغط الدم.

من الغريب أنه إذا كان الكابتوبريل لا يزال بنفس فعالية مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الأحدث ، فإن حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين يتم تحسينها باستمرار. تعد مستقبلات ARB الأحدث أكثر تحديدًا لمستقبلات النوع الأول وتظل نشطة في الجسم لفترة أطول.

الاعتداء الأخير

على الرغم من نجاح مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ، فإن علماء الصيدلة لم يتخلوا عن الأمل في "التغلب على" المادة التي تلعب دورًا رئيسيًا في ارتفاع ضغط الدم ، الرينين. الهدف جذاب للغاية - لإيقاف الجزيء الذي "يطلق" الشلال البيوكيميائي لـ RAS.

يتوقع أكثر من مثبطات الرينين حصار كاملأنظمة تخليق الأنجيوتنسين 2. يحفز إنزيم الرينين عملية تحويل مولد الأنجيوتنسين ، أي أنه يتفاعل مع جزيء واحد فقط في السلسلة الكيميائية الحيوية (الشكل 3). هذا يعني أن مثبطات الرينين لا ينبغي أن يكون لها أهمية كبيرة آثار جانبيةعلى عكس مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، التي لا تؤثر فقط على الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، بل تؤثر أيضًا على الأنظمة التنظيمية الأخرى.

أدى البحث طويل الأمد عن مثبطات الرينين إلى تخليق عدة جزيئات ، ظهر أحدها ، أليسكيرين ، بالفعل في ترسانة الأطباء الأمريكيين في عام 2007. مثبطات الرينين المباشرة (RDIs) لها مزايا عديدة. يمكن للمرضى تحملها بسهولة ، ويتم إخراجها ببطء من الجسم ، بشكل جيد ( أفضل من المثبطات ACE) يقلل من ضغط الدم ، ولا يسبب تأثير انسحاب عند التوقف.

لذا ، بدأت قصتنا مع الرينين ، وستنتهي به. أتاح تطور العلم أخيرًا للعلماء فرصة "الاقتراب" من البروتين ، الذي اكتشف قبل 110 سنوات ، على مستوى جزيئي جديد تمامًا. لكن من الممكن أيضًا دواء جديد- هذه ليست سوى البداية. اتضح أن الرينين ليس فقط إنزيمًا ، ولكنه أيضًا هرمون يتفاعل مع مستقبلات خاصة تم اكتشافها في عام 2002. من المحتمل أن مثبطات الرينين لا يمكنها منعه فقط النشاط الأنزيميولكنها تتداخل أيضًا مع ارتباط الرينين بمستقبلات الرينين. يتم استكشاف هذا الاحتمال بنشاط. قد تكون الخطوة التالية في البحث عن أدوية جديدة لعلاج ارتفاع ضغط الدم هي تخليق حاصرات مستقبلات الرينين أو حتى العلاج على المستوى الجيني. يعد تطوير مثبطات الإنزيمات لتخليق الألدوستيرون والإنزيمات الأخرى - الإندوبيبتيدازات واعدة أيضًا. لكن هذا موضوع لمقال آخر.

على أي حال ، في المستقبل القريب ، سيتمكن المرضى من الوصول إلى الأدوية التي هي أفضل بكثير من جميع الأدوية المعروفة اليوم والتي يمكن أن تعكس الإحصائيات الرهيبة للوفيات من أمراض القلب والأوعية الدموية. كل هذا بسبب البحث العلمي وإدخال تطورات العلماء في الممارسة الطبية.

بالاسم غير التجاري لعقار ارتفاع ضغط الدم ، يمكن للمرء أن يستنتج آلية عمله. مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) لها نهاية أبريل باسمها (إنالابريل ، ليزينوبريل ، راميبريل). حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) - تنتهي سارطان (فالسارتان ، إيربيسارتان ، تلميسارتان). يمكن تمييز مثبطات الرينين المباشرة (DRIs) بالنهاية kiren (aliskiren ، remikiren ، enalkiren).

لا ينبغي الخلط بين الاسم غير التجاري والعلامة التجارية. عادة لا توجد قواعد وأنماط في أسماء العلامات التجارية للأدوية الأصلية.

مسرد للمقال

الحاصرات هي مواد تمنع تفاعل المواد الفعالة فيزيولوجيًا مع المستقبلات.

المثبطات هي مواد تمنع نشاط الإنزيمات.

المستقبلات هي جزيئات بروتينية على سطح غشاء الخلية. يؤدي تفاعل الجزيئات الأخرى معها إلى إطلاق سلسلة من التفاعلات داخل الخلية.

الإنزيمات هي جزيئات بروتينية تحفز العمليات في الخلية الحية.

في الوقت الحاضر ، تم الحصول على عدد كبير من مضادات حمض الفوليك. اعتمادًا على هيكلها ، يتم تقسيمها إلى مثبطات تنافسية وغير تنافسية.

تأثير المنشطات والمثبطات على نشاط الانزيم

دليل على عمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في أمراض مختلفة

يتم تحديد الاهتمام بالحصار الدوائي المباشر للرينين النشط من خلال الحاجة إلى القضاء على تأثيرات الدورة الدموية والأنسجة ، والتي تتحقق إلى حد كبير من خلال التفاعل مع مستقبلات البرورينين. يجعل التحكم في نشاط الرينين من الممكن الاعتماد على التحكم الفعال في معظم مكونات نظام الرينين-أنجيتنسين-الألدوستيرون. في هذا الصدد ، ومثبط الرينين المباشر أليسكيرين ، والذي ثبتت فعاليته بشكل كبير التجارب السريرية x ، قد تكون فعالة بشكل خاص في منع تلف الكلى عند المرضى ارتفاع ضغط الدم الشرياني.

تعتبر مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين) وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 اليوم عنصرًا مهمًا بشكل أساسي في استراتيجية الإدارة طويلة المدى للمرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المرتفع والمخاطر للغاية ، بالإضافة إلى داء السكري من النوع 2 وفشل القلب المزمن والكلى المزمنة مرض مع بروتينية. نطاق تطبيق مضادات الألدوستيرون أضيق إلى حد ما - فهي تستخدم لعلاج قصور القلب المزمن وأنواع خاصة من ارتفاع ضغط الدم ، على وجه الخصوص ، الناتجة عن فرط الألدوستيرونية الأولية ، وأيضًا ليست أقل شأنا من التركيبات القياسية للأدوية الخافضة للضغط. في الوقت الحاضر ، بعد 110 سنوات من اكتشاف الرينين ، يمكن القول إن الحصار المباشر لتأثيراته قد اكتسب مكانة مقاربة مستقلة للعلاج الخافض للضغط ، والتي لها عدد من الخصائص التي لا تميز الأدوية التي تمنع RAAS في مستويات أخرى.

■ RASILEZ (Rasilesi)

مرادف:أليسكيرين.

التأثير الدوائي.مثبط الرينين الانتقائي لهيكل غير ببتيد مع نشاط واضح. يحدث إفراز الرينين عن طريق الكلى وتنشيط RAAS مع انخفاض في BCC وتدفق الدم الكلوي. يعمل الرينين على مولد الأنجيوتنسين ، مما يؤدي إلى تكوين أنجيوتنسين 1 ، والذي يتم تحويله بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى أنجيوتنسين 2 النشط. أنجيوتنسين 2 هو مضيق للأوعية قوي ، يحفز إطلاق الكاتيكولامينات ، ويزيد من إفراز الألدوستيرون وإعادة امتصاص الصوديوم ، مما يؤدي إلى زيادة ضغط الدم. تؤدي الزيادة المطولة في أنجيوتنسين 2 إلى تحفيز إنتاج وسطاء من الالتهاب والتليف ، مما يؤدي إلى تلف الأعضاء المستهدفة. يقلل أنجيوتنسين 2 إفراز الرينين عن طريق آلية ردود فعل سلبية. وهكذا ، يقلل راسيليز من نشاط الرينين في البلازما على عكس الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومضادات مستقبلات الأنجيوتنسين. يبطل Aliskiren قمع ردود الفعل السلبية ، مما يؤدي إلى انخفاض في نشاط الرينين (بنسبة 50-80 ٪ في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني) ، وكذلك تركيز أنجيوتنسين 1 وأنجيوتنسين 2. عند تناول جرعة 150 مجم و 300 مجم مرة واحدة يوميًا ، يحدث انخفاض يعتمد على الجرعة في ضغط الدم الانقباضي والانبساطي خلال 24 ساعة. يتحقق التأثير السريري الخافض للضغط المستمر (انخفاض في ضغط الدم بنسبة 85-90٪ من الحد الأقصى) بعد أسبوعين من بدء العلاج بجرعة 150 مجم مرة واحدة في اليوم. يسمح العلاج الأحادي لمرض السكري بتحقيق خفض فعال وآمن في ضغط الدم ؛ عندما يقترن براميبريل ، فإنه يؤدي إلى انخفاض أكثر وضوحًا في ضغط الدم مقارنة بالعلاج الأحادي مع كل دواء على حدة.

مؤشرات للاستخدام.ارتفاع ضغط الدم الشرياني.

موانع.فرط الحساسية ، الوذمة الوعائية في التاريخ عند استخدام راسيليز ، الفشل الكبدي الحاد ، الفشل الكلوي المزمن الشديد ، المتلازمة الكلوية ، ارتفاع ضغط الدم الوعائي ، غسيل الكلى ، الاستخدام المتزامن للسيكلوسبورين ، الحمل ، الإرضاع ، مرحلة الطفولة(حتى 18 سنة).

بحرص. تضيق أحادي أو ثنائي للشرايين الكلوية ، تضيق شريان كلية واحدة ، داء السكري ، انخفاض BCC ، نقص صوديوم الدم ، فرط بوتاسيوم الدم ، حالة ما بعد زرع الكلى.

طريقة التطبيق والجرعة.في الداخل ، بغض النظر عن الوجبة ، الجرعة الأولية والجرعة المداومة - 150 مجم 1 مرة في اليوم ؛ إذا لزم الأمر ، تزداد الجرعة إلى 300 مجم مرة واحدة في اليوم.

اعراض جانبية.من الجانب الجهاز الهضمي: في كثير من الأحيان - الإسهال. من الجانب جلد: نادرا - طفح جلدي. آخرون: سعال جاف (0.9٪ مقارنة بـ 0.6٪ عند تناول الدواء الوهمي) ، وذمة وعائية.

شكل الافراج:أقراص 150 مجم و 300 مجم رقم 28.

تاريخ دراسة نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) ، والذي تبين أنه الأكثر نجاحًا من حيث تطوير مناهج التعديل الدوائي لنشاطه ، مما يسمح بإطالة عمر المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية و مرض كلويبدأت منذ 110 سنوات. متى تم تحديد الرينين - المكون الأول. في وقت لاحق ، في الدراسات التجريبية والسريرية ، كان من الممكن توضيح الدور الفسيولوجي للرينين وأهميته في تنظيم نشاط RAAS في مختلف الظروف المرضية، والتي أصبحت أساسًا لتطوير استراتيجية علاجية عالية الفعالية - مثبطات الرينين المباشرة.

حاليًا ، أول مثبط الرينين المباشر Rasilez (aliskiren) له ما يبرره حتى في الحالات التي لا يُشار فيها إلى مثبطات RAAS الأخرى - مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين أو يصعب استخدامها بسبب تطور الأحداث الضائرة.

هناك ظرف آخر يجعل من الممكن الاعتماد على الاحتمالات الإضافية لمثبطات الرينين المباشرة في حماية الأعضاء المستهدفة لارتفاع ضغط الدم مقارنة بحاصرات RAAS الأخرى وهو أنه عند استخدام الأدوية التي تمنع RAAS على مستويات أخرى ، وفقًا لقانون التغذية الراجعة السلبية ، هناك هو زيادة في تركيز البرورينين وزيادة نشاط الرينين في البلازما. هذا الظرف هو الذي يلغي الانخفاض الملحوظ في كثير من الأحيان في فعالية مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، بما في ذلك من وجهة نظر قدرتها على خفض ضغط الدم المرتفع. بالعودة إلى أوائل التسعينيات ، عندما لم يتم إثبات العديد من التأثيرات الواقية للأعضاء لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بشكل موثوق كما هي اليوم ، فقد تبين أنه مع زيادة جرعاتها ، يزداد نشاط الرينين في البلازما وتركيز أنجيوتنسين في البلازما بشكل ملحوظ. جنبا إلى جنب مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين ، يمكن لمدرات البول الثيازيدية والعروة أن تثير أيضًا زيادة في نشاط الرينين في البلازما.

كان Aliskiren أول مثبط مباشر للرينين ، تم تأكيد فعاليته في التجارب السريرية الخاضعة للرقابة في المرحلة الثالثة ، والتي لها مدة كافية من العمل وتقلل من ارتفاع ضغط الدم حتى في العلاج الأحادي ، ويمكن اعتبار وصفته الآن كنهج مبتكر لعلاج علاج ارتفاع ضغط الدم. تم إجراء مقارنات لتأثيره على تركيز البلازما ونشاط المكونات الفردية لـ RAAS مع مثبطات ACE و ARBs. اتضح أن أليسكرين وإنالابريل يقللان بشكل متساوٍ تقريبًا من تركيز أنجيوتنسين 2 في البلازما ، ولكن على عكس أليسكيرين ، أدى تناول إنالابريل إلى زيادة نشاط الرينين في البلازما بأكثر من 15 ضعفًا. كما تم توضيح قدرة aliskiren على منع التغيرات السلبية في توازن نشاط مكونات RAAS عند مقارنتها مع ARBs.

أظهر تحليل مجمَّع لدراسة سريرية شملت ما مجموعه 8481 مريضًا تلقوا علاجًا أحاديًا أو وهميًا من أليسكيرين أن جرعة واحدة من أليسكيرين بجرعة 150 مجم / يوم. أو 300 مجم / يوم. تسبب في انخفاض في SBP بمقدار 12.5 و 15.2 ملم زئبق. على التوالي ، مقارنةً بتخفيض قدره 5.9 مم زئبق ، وهمي (R.<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

في عام 2009 ، تم نشر نتائج تجربة سريرية خاضعة للرقابة متعددة المراكز ، حيث تمت مقارنة فعالية أليسكيرين وهيدروكلوروثيازيد في 1124 مريضًا مصابًا بارتفاع ضغط الدم. إذا لزم الأمر ، تمت إضافة أملوديبين إلى هذه الأدوية. بحلول نهاية فترة العلاج الأحادي ، أصبح من الواضح أن أليسكيرين يؤدي إلى انخفاض واضح في ضغط الدم أكثر من هيدروكلوروثيازيد (-17.4 / -12.2 ملم زئبق مقابل -14.7 / -10.3 ملم زئبق ؛ R< 0,001)

الدوائية

عند تناول الدواء عن طريق الفم ، يكون التوافر البيولوجي للدواء 2.6٪ ، وربط البروتين بنسبة 47-51٪ ، ويظل عمر النصف للدواء في البلازما دون تغيير لمدة 40 ساعة ، مما يجعل من الممكن حساب مدة تأثيره الخافض للضغط. قد تتجاوز 24 ساعة. في الوقت نفسه ، لا يتراكم الدواء في الجسم ويتم الوصول إلى تركيز توازن أليسكيرين في بلازما الدم بين 5 و 7 أيام عند تناوله مرة واحدة يوميًا. تفرز عن طريق الأمعاء (91٪) دون تغيير. يتم استخدامه بجرعة 150 مجم / يوم ، إذا لزم الأمر ، قم بزيادة الجرعة بعد أسبوعين إلى 300 مجم مرة واحدة / يوم.

إشارة لتعيين أليسكيرين هي ارتفاع ضغط الدم.

الموانع:

فرط الحساسية.

CKD شديد

متلازمة الكلوية؛

ارتفاع ضغط الدم في الأوعية الدموية.

برنامج غسيل الكلى

• فشل كبدي حاد.

سن حتى 18 سنة

النساء الحوامل.

آثار جانبية:

إسهال

· الطفح الجلدي؛

وذمة وعائية.

تحفظات:

تضيق ثنائي في الشرايين الكلوية.

تضيق شريان كلية واحدة.

· زرع الكلى.

· داء السكري؛

انخفاض في BCC ؛

· نقص صوديوم الدم.

فرط بوتاسيوم الدم.

يمكن لجرعة زائدة أن تسبب انخفاضًا واضحًا في ضغط الدم.

التفاعل

احتمالية التفاعل مع الأدوية الأخرى منخفضة. لا يؤثر بشكل كبير على الحرائك الدوائية لأتورفاستاتين ، فالسارتان ، ميتفورمين ، أملوديبين. يجب توخي الحذر مع أملاح البوتاسيوم ومدرات البول الحافظة للبوتاسيوم.

يتم دمج Aliskiren جيدًا مع الأدوية الخافضة للضغط من الفئات الأخرى - ARBs ، مثبطات ACE ، AKs ، β-ABs ، مدرات البول ، ويتم تعزيز تأثيرات الأدوية بشكل متبادل. في المرضى الذين يعانون من داء السكري ، عند تناول أليسكيرين مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، تزداد نسبة حدوث فرط بوتاسيوم الدم (5.5٪).

المؤلفات

1. Bertram G. Katuung // الصيدلة الأساسية والسريرية: في مجلدين - المجلد 1 // الترجمة من الإنجليزية .. - M. - SPS: Binom - Nevsky اللهجة ، 1998. - 612 ص.

2. Garganeeva A.A. استخدام مضادات الكالسيوم في المرضى الذين يعانون من مخاطر القلب والأوعية الدموية العالية في ممارسة العيادات الخارجية // Proceedings of the XVI Russian Nat. الكونغرس "الإنسان والطب". - V.2. - م ، 2009. - S.29-44.

3. تشخيص وعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني // التوصيات. - مينسك. - 2006. - 32 ص.

4. وثيقة اتفاق الخبراء على حاصرات مستقبلات ب الأدرينالية // علاج القلب والأوعية الدموية والوقاية. - 2005. - رقم 4. - ص.99-126.

5. Kobalava Zh.D.، Oganov R.G.، Sidorenko B.A. الاستخدام الحديث لحاصرات ب. - طب القلب. - 2001. - رقم 3. - س 90-102.

6. Kondry A.O. // الاختيار العقلاني لمثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مع وضع حماية الكلية. - طبع. - 2004. - رقم 4. - ص3-6.

7. Lazebnik L.B.، Komisarenko I.A.، Preobrazhenskaya I.N. // b- حاصرات في ممارسة الشيخوخة. - "RMZH". - 2005. - رقم 16. - ص 782-787.

8. ماكولكين ف. // الجوانب السريرية لاستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين. المجلة الطبية الروسية. - 2004. - رقم 5. - ص 347-350.

9. Metelitsa V.I. // الأدوية الخافضة للضغط المنقذة للحياة. "أمراض القلب". - 1995. - رقم 7. - ص 69-84.

10. Mostbauer G.V. مضادات الكالسيوم ديهيدروبيريدين هي أدوية الخط الأول الخافضة للضغط // Therapie. - رقم 3. - م ، 2010. - S21-25.

11. Mukhin N.A.، Fomin V.V. نشاط الرينين في البلازما هو عامل خطر وهدف مستقل للعلاج الخافض للضغط: دور أليسكيرين // كونسيليوم ميديكوم. - رقم 7. - م ، 2010. - ص3-7.

12. Polivodova S.N.، Cherenok A.A.، Rekalov D.G. // مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2. - الجوانب السريرية للتطبيق // فن الابتهاج. - 2006. - رقم 5. - ص 347-350.

13. الوقاية والتشخيص والعلاج من ارتفاع ضغط الدم الشرياني // التوصيات الروسية. - م - 2004. - 20 ث.

14. Pyrochkin V.M.، Mironchik E.V. دور ومكان Norvasc في الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية: بيانات جديدة من الطب المسند. - "أخبار طبية". - رقم 9. - 2006. - ص 65-69.

15. التقرير السابع للجنة الوطنية المشتركة للوقاية من ارتفاع ضغط الدم والاعتراف به وتقييمه وعلاجه (الولايات المتحدة الأمريكية) - JNC (J HK - VII). - طب القلب. - رقم 7. - 2003. - S.87-91.

16. Sidorenko B.A. حاصرات بيتا: الجوانب الحديثة للتطبيق في أمراض القلب. - طب القلب. - 1998. - رقم 2. - ص 84-96.

17. Sidorenko B.A.، Preobrazhensky D.V. حاصرات مستقبلات أنجيوتنسين AT1 اللوسارتان. أساسيات علم الصيدلة الإكلينيكي. الجزء 1 // طب القلب. - رقم 1. - م ، 2003. - 90-96.

18. Sidorenko B.A.، Preobrazhensky D.V. التصنيف الحديث لمناهضات الكالسيوم. - طب القلب. - رقم 3. - 1997. - S.96-99.

19. Sidorenko B.A. ، Preobrazhensky D.V. ، Stetsenko T.M. وآخرون. // مانع AT 1 - مستقبلات الأنجيوتنسين اللوسارتان. الجزء 1. أساسيات علم الصيدلة السريرية. - طب القلب. - 2003. - رقم 1. - ص 90-97.

20. Sirenko Yu. // التشخيص والوقاية والعلاج من ارتفاع ضغط الدم الشرياني. - "وجوه أوكرانيا". - 2004. - رقم 1. - ص6-9.

21. سوروكا إن إف ، ليمشيف أ. // حاصرات بيتا في علاج أمراض القلب التاجية وارتفاع ضغط الدم الشرياني. - "صحة". - 2000. - رقم 16. - ص 782-787.

22. Ushkalova E.A. // الخصائص الدوائية للأملوديبين ، الجيل الأخير من مضادات الكالسيوم. - فارماتيكا. - رقم 14. - 2004. - ص 46-58.

23. المبادئ التوجيهية الاتحادية لاستخدام المخدرات. - م ، 2010. - ص 938.

24. Chazov E.I.، Belenkov Yu.N.، Borisova E.O. الخ العلاج الدوائي العقلاني لأمراض القلب والأوعية الدموية // CJSC "دار النشر والأدب" ، 2005. - 971 ص.

25. Chazova I.E.، Ostroumova O.D.، Boitsov S.A. العلاج المشترك لمرضى ارتفاع ضغط الدم الشرياني. - موسكو. - 2004. - 47 ص.

26. Chazova I.E.، Fomin V.V.، Razuvaev M.A. مثبط الرينين المباشر اليسكيرين - استراتيجية مبتكرة للعلاج الخافض للضغط // Consilium Medicum. - رقم 1. - م ، 2009. - ص3-7.

27. أ. Sanjuniani و V. Genelhu et al. تأثير moxonidine على الجهاز العصبي الودي ، وضغط الدم ، ونشاط الرينين في البلازما ، والألدوستيرون في البلازما ، واللبتين ، والمظهر الأيضي للدواء في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني والسمنة. - رقم 7. - 2006. - ص48-59.

28. Epstein M. مانع جديد لقنوات الكالسيوم من مجموعة dihydropyridine lercanidipine // Consilium Medicum. - رقم 1. - V.2. - م ، 2009. - S.66-75.

29. رحموني K. ، Haynes W.G. ، Mark A.L. التأثيرات القلبية الوعائية والسمبثاوية للبتين. Curr Hypertens Rep. - 2004. - رقم 4. - S.II9-25.

30. روب هـ. ، جاكوب ر وآخرون. // مراجعات لأمراض القلب السريرية. - 2006. - رقم 8. - ص2-41.

تاريخ دراسة نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) ، والذي تبين أنه الأكثر نجاحًا من حيث تطوير مناهج التعديل الدوائي لنشاطه ، مما يسمح بإطالة عمر المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى بدأت قبل 110 سنوات. متى تم تحديد الرينين - المكون الأول. في وقت لاحق ، في الدراسات التجريبية والسريرية ، كان من الممكن توضيح الدور الفسيولوجي للرينين وأهميته في تنظيم نشاط RAAS في مختلف الحالات المرضية ، والتي أصبحت أساسًا لتطوير استراتيجية علاجية فعالة للغاية - مثبطات الرينين المباشرة.

العودة إلى الرقم

مثبطات الرينين المباشرة - فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط: الفرص والآفاق المحتملة

وفقًا للمفاهيم الكلاسيكية ، يلعب نظام الرينين - أنجيوتنسين (RAS) دورًا رئيسيًا في تنظيم ضغط الدم وتوازن الماء والكهارل. أظهرت الدراسات التي أجريت في العقود الأخيرة الأهمية الكبرى لزيادة نشاط RAS في تكوين وتطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH) ، وفشل القلب (HF) ، وأمراض الكلى المزمنة (CKD) ، وتصلب الشرايين الجهازي. بالإضافة إلى ذلك ، يشارك RAS بشكل مباشر في عمليات نمو الأنسجة وتمايزها ، وتعديل الالتهاب والاستماتة ، بالإضافة إلى تقوية تخليق وإفراز عدد من المواد العصبية الرئوية. أنجيوتنسين 2 هو الموصل الرئيسي الذي يوفر تقريبًا جميع التأثيرات المعروفة لـ RAS. هذا الأخير يدرك آثاره المنشط من خلال تحفيز مستقبلات معينة. لقد ثبت أن تنشيط مستقبلات AT 1 و AT 2 يؤدي إلى نتائج معاكسة. تسبب مستقبلات AT 1 تأثير مضيق للأوعية ، وتحفز إفراز فاسوبريسين ، الألدوستيرون ، الإندوثيلين ، النوربينفرين ، عامل إطلاق الكورتيكوتروبين. يستمر دراسة الدور الفسيولوجي لمستقبلات AT 3 - و AT 4 - و AT x.

في مجال البحوث في المختبرو في الجسم الحيوجد أن أنجيوتنسين 2 يعزز تراكم مصفوفة الكولاجين ، وإنتاج السيتوكينات ، والجزيئات اللاصقة ، وتفعيل نظام الإشارات داخل الخلايا (شلالات متعددة للإشارات داخل الخلايا) من خلال تحفيز بروتين كيناز المنشط للميتوجين (بروتين منشط بالميتوجين) ، التيروزين كيناز وعوامل النسخ المختلفة.

أكدت العديد من الدراسات تورط تنشيط RAS في عمليات إعادة تشكيل القلب. وبالتالي ، تعلق أهمية كبيرة على مشاركة أنجيوتنسين 2 في تكوين تضخم البطين الأيسر المرضي (LV) ، والذي لا يرتبط فقط بزيادة كتلة عضلة القلب ، ولكنه يرتبط أيضًا بالتغيرات النوعية في عضلة القلب وتراكم مصفوفة الكولاجين خارج الخلية. يشجع أنجيوتنسين 2 بشكل مباشر على زيادة التعبير عن جينات النمط الظاهري للجنين ، مثل جينات السلاسل الثقيلة β-myosin ، والهيكل العظمي α-actin ، والعامل الناتريوتريك الأذيني. تؤدي زيادة التعبير عن الأشكال الإسوية الجنينية للبروتينات المقلصة إلى زيادة كتلة البطين الأيسر ، يليها انخفاض في الارتخاء الأول ، ثم وظيفة الضخ الكلية للقلب. بالإضافة إلى ذلك ، يعزز الأنجيوتنسين 2 التعبير عن الجينات الفورية المبكرة أو الجينات الجنينية ، مثل jun B ، βgr-1 ، c-myc ، c-fos ، c-jun ، المسؤولة عن شدة تخليق البروتين داخل الخلايا. وعلى الرغم من أن دور تنشيط هذه الجينات ليس واضحًا تمامًا ، فإن العديد من الباحثين يربطون الزيادة في تعبيرهم بانتهاك سلسلة الإشارات داخل الخلايا وتفعيل نوع الأيض الجنيني.

لقد ثبت أن أنجيوتنسين 2 يمكن أن يلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في عمليات إعادة تشكيل الشرايين ، وتكثيف الإجهاد التأكسدي ، وموت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يشارك أنجيوتنسين 2 في تكوين وتطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، وفشل القلب ، وتلف الأوعية الدموية بسبب تصلب الشرايين ، واعتلال الكلية السكري وغير السكري ، واعتلال الأوعية الدموية في مرض السكري ، وتسمم الحمل عند النساء الحوامل ، ومرض الزهايمر والعديد من الأمراض الأخرى.

تجدر الإشارة إلى أن التأثير الضار للأنجيوتنسين 2 على تطور أمراض القلب والأوعية الدموية مستقل عن تأثيره المضاد للأوعية. ومع ذلك ، فقد تم تأكيد تورط معظم الآليات الجزيئية والخلوية لاضطراب طيف التوحد في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية في الدراسات التجريبية ، أو في المختبر. في هذا الصدد ، لم يتم بعد تحديد الأهمية السريرية والإنذارية للعديد منها.

وبالتالي ، يبدو أن أنجيوتنسين 2 هو الرابط المركزي في سلسلة معقدة من تنشيط RAS التي لها تأثير سلبي على الخصائص الهيكلية والوظيفية لنظام القلب والأوعية الدموية. في الوقت نفسه ، يعد إفراز الرينين الخطوة الأولى والأكثر أهمية في زيادة تخليق الأنجيوتنسين 1 والأنجيوتنسين 2 ومنتجات أخرى من سلسلة RAS ككل. علاوة على ذلك ، فإن تنفيذ جميع التأثيرات اللاحقة لـ RAS يتم تعديله من خلال تأثير الرينين على مستقبلات معينة. هذا الأخير ليس فقط في نسيج الكلى المسراق ، كما افترض سابقًا ، ولكن أيضًا في البطانة الباطنية للشرايين ، بما في ذلك الكلى والشريان التاجي. الرينين لديه قابلية عالية لتكوين رابطة معينة مع مستقبلاته الخاصة. يؤدي ارتباط الرينين بالمستقبل إلى سلسلة من العمليات داخل الخلايا تؤدي إلى زيادة إنتاج الأنجيوتنسين 2. وتجدر الإشارة إلى أن النوع الموصوف من المستقبلات لديه القدرة على ربط prorenin بالتنفيذ اللاحق لعمليات تنشيط تخليق الأنجيوتنسين II. ثبت الآن أن البرورينين هو مؤشر قوي لحدوث مضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة في داء السكري ، على الرغم من أن الآلية الكامنة وراء هذه العملية ليست مفهومة تمامًا. في هذا الصدد ، يعتبر تقييد نشاط مكونات RAS وسيلة فعالة للتدخل الدوائي في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية.

تجدر الإشارة إلى أنه في السنوات الأخيرة ، تم إجراء التحكم الدوائي في نشاط RAS في اتجاه الحد من إنتاج الأنجيوتنسين II بسبب تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحصار مستقبلات الأنجيوتنسين II والألدوستيرون ، وأيضًا بسبب الحد من إفراز الرينين ، خاصة من خلال استخدام حاصرات بيتا. في الوقت نفسه ، أظهرت العديد من الدراسات أن التخفيض الكافي في نشاط RAS يتم افتراضه بدلاً من تحقيقه بالفعل. لقد ثبت أن استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEIs) أو مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARAs) غالبًا ما يرتبط بتنشيط المسارات البديلة لتنشيط RAS. وبالتالي ، بالنسبة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، يرتبط هذا بزيادة نشاط الكيمازات في الأنسجة والبروتياز ، وكذلك إفراز الرينين والألدوستيرون ، وبالنسبة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، مع زيادة في تخليق الأنجيوتنسين 2 والألدوستيرون دون زيادة مقابلة. في بركة البراديكينين الذاتية. بالمعنى السريري ، تتجلى هذه الظاهرة في ما يسمى بظاهرة الهروب للتأثيرات الخافضة للضغط والوقاية العضوية لحاصرات RAS أثناء استخدامها على المدى الطويل. تشمل محاولات التغلب على هذه الظاهرة استخدام تركيبات "مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + ARA" ، "مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + مانع بيتا" ، "مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + سبيرونولاكتون (إبليرينون)". يعتبر ظهور مثبطات الرينين المباشرة (RIRs) ، التي تقلل من إفراز الأخير وتحد من شدة إنتاج الأنجيوتنسين 2 ، طريقة ممكنة لتحقيق سيطرة كاملة على نشاط RAS والتغلب على ظاهرة الهروب.

Cyrenes هي فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط

تم تصنيع أول PIRs (enalkiren ، remicren ، zankiren) في منتصف السبعينيات من القرن الماضي ، وأصبحت النتائج السريرية المتعلقة باستخدامها في متطوعين أصحاء ومرضى ارتفاع ضغط الدم متاحة منذ أواخر الثمانينيات. في الوقت نفسه ، واجه الباحثون عددًا من الصعوبات ، ترتبط بشكل أساسي بالتوافر الحيوي المنخفض للغاية لـ PIR في الجهاز الهضمي (أقل من 2) ، وعمر نصف قصير ، وانخفاض استقرار المكونات في شكل أقراص ، مما حد بشكل كبير من الإمكانات العلاجية المحتملة للقراصنة بشكل عام. في هذا الصدد ، لفترة طويلة ، لم يتم اعتبار السايرين فئة واعدة من الأدوية الخافضة للضغط ، خاصة وأن التسعينيات من القرن الماضي كانت ذروة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ونهاية الألفية - ARA. جاء النجاح الأول للكيرينات فقط بعد تخليق CGP 60536 ، وهو مثبط الرينين منخفض الوزن الجزيئي غير الببتيد والمناسب للإعطاء عن طريق الفم ، ويسمى أليسكيرين. حتى الآن ، اجتاز الدواء جميع مراحل التجارب السريرية ومنذ أبريل 2007 موصى به لعلاج ارتفاع ضغط الدم في الولايات المتحدة الأمريكية ودول الاتحاد الأوروبي.

التأثيرات الدوائية والديناميكية الدوائية لأليسكرين

يتمتع Aliskiren بخصائص فيزيائية كيميائية مواتية ، بما في ذلك قابلية الذوبان العالية (> 350 مجم / مل عند درجة الحموضة = 7.4) والماء ، مما يحسن بشكل كبير من التوافر البيولوجي للدواء. في ظل الظروف التجريبية ، وجد أنه بعد تناول الجرعة الأولى ، يتم الوصول إلى ذروة تركيز البلازما بعد 1-2 ساعة ، والتوافر البيولوجي في حدود 16.3٪ ، ونصف العمر 2.3 ساعة. في المتطوعين الأصحاء ، تم تقييم خصائص الحرائك الدوائية للعقار في نطاق الجرعة من 40 إلى 1800 ملغ / يوم. . اتضح أن تركيز أليسكيرين في البلازما يزداد تدريجياً بعد تناول جرعات متفاوتة من 40-640 مجم / يوم ، تصل إلى أقصى حد بعد 3-6 ساعات ، ويبلغ متوسط عمر النصف 23.7 ساعة. علاوة على ذلك ، لوحظ استقرار محتوى البلازما في أليسكيرين بعد 5-8 أيام من الإعطاء المستمر. بالإضافة إلى ذلك ، لاحظ الباحثون قدرة الدواء على التراكم المعتدل عند استخدامه بجرعات عالية ، فضلاً عن وجود اعتماد مباشر على مستوى التوافر البيولوجي على تناول الطعام. وتجدر الإشارة إلى أن خصائص الحرائك الدوائية للأليسكيرين لا تعتمد على صيام نسبة السكر في الدم وتركيز الهيموجلوبين الغليكوزيلاتي في البلازما. بالإضافة إلى ذلك ، يحتوي الدواء على ملف حركي مشابه في ممثلي مختلف الأعراق والمجموعات العرقية. يرتبط Aliskiren بشكل معتدل ببروتينات البلازما ، ولا تعتمد شدة هذا التفاعل على تركيزه في البلازما. يتم التخلص من الدواء دون تغيير بشكل رئيسي مع الصفراء ، وإفراز البول أقل من 1 ٪. ميزات الدواء هي المنافسة المنخفضة مع الأدوية الأخرى للاتصال ببروتينات بلازما الدم وغياب الحاجة إلى التحلل على السيتوكرومات في نظام P450. ليس لـ Aliskiren في نطاق جرعة واسع تأثير مهم سريريًا على استقلاب الوارفارين ، لوفاستاتين ، أتينولول ، سيليكوكسيب ، سيميتيدين وديجوكسين. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الدواء بجرعة يومية مقدارها 300 مجم عن طريق الفم لا يغير الصورة الحركية الدوائية للأدوية الأخرى الخافضة للضغط مثل راميبريل (10 مجم / يوم) ، أملوديبين (10 مجم / يوم) ، فالسارتان (320 مجم / يوم) ، هيدروكلوروثيازيد. (25 ملغ / يوم). اليوم).

Aliskiren هو مثبط غير ببتيد انتقائي للغاية لتخليق الرينين ، وهو متفوق في هذا الصدد على الممثلين الآخرين لهذه الفئة. لا يمتلك الدواء تأثيرًا مثبطًا إضافيًا على ببتيدات الأسبارتات الأخرى ، مثل كاثيبسين D وبيبسين ، لا في التجارب ولا في الظروف السريرية. علاوة على ذلك ، يؤدي أليسكيرين إلى إعاقة كبيرة لإفراز الرينين حتى عند تناول جرعات منخفضة نسبيًا وبتوافر حيوي محدود.

أظهرت دراسات المرحلتين الأولى والثانية أن الدواء يعزز الحصار الفعال لـ RAS وخفض ضغط الدم الجهازي المعتمد على الجرعة. وهكذا ، عند متطوعين أصحاء ، عندما يؤخذ الدواء مرة واحدة ، مقارنة مع الدواء الوهمي ، يؤدي إلى انخفاض بنسبة 80٪ تقريبًا في التركيز الأولي لأنجيوتنسين 2 ، على الرغم من أن محتوى الرينين في البلازما يتناقص بأكثر من عشر مرات. ساهمت الزيادة في وقت المراقبة من يوم إلى ثمانية أيام مع الاستخدام المستمر لأليسكرين في الحفاظ على حصار RAS العميق بسبب تقليل تجمع أنجيوتنسين 2 البلازما بنسبة 75 ٪ من المستوى الأولي. بجرعة 160 مجم / يوم ، يكون لأليسكرين نفس التأثير المثبط على تركيز البلازما لأنجيوتنسين 2 ، كما يفعل مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إنالابريل بجرعة 20 مجم / يوم. بالإضافة إلى ذلك ، بجرعة تزيد عن 80 ملغ / يوم ، يساهم الدواء في تراجع كبير في محتوى الألدوستيرون في البلازما (Nussberger et al. ، 2002).

في مجموعة من المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ، خلال أربعة أسابيع من العلاج ، أدى تناول أليسكيرين بجرعة 75 ملغ / يوم إلى انخفاض نشاط الرينين في البلازما بنسبة 34 ± 7٪ من المستوى الأولي ؛ بعد زيادة الجرعة إلى 150 ملغم / يوم ، ساهم الدواء في انخفاض في PAR بنسبة 27 ± 6 ٪ بنهاية الأسبوع الثامن من الاستخدام المستمر. وتجدر الإشارة إلى أن الانخفاض الكبير الأولي في نشاط الرينين في بلازما الدم يترافق مع زيادة تدريجية لا تصل إلى المستوى الأولي. من المهم ألا تكون هذه الظاهرة مصحوبة بفقدان التأثير الخافض للضغط للدواء. ومع ذلك ، فإن إمكانية إدراك ظاهرة "هروب" إفراز الرينين من تأثير أليسكيرين أدت إلى الحاجة إلى مواصلة البحث في اتجاه تقييم احتمالات فعالية الجمع بين PIR و ARA ، والتي هي أيضًا قادرة على تقليل نشاط الرينين في البلازما. وهكذا ، في دراسة تجريبية صغيرة كروس أوفر ، وجد أن أليسكرين بجرعة 300 ملغ / يوم يتفوق على فالسارتان بجرعة 160 ملغ / يوم فيما يتعلق بتقليل نشاط الرينين في البلازما. في الوقت نفسه ، كان الجمع بين أليسكيرين وفالسارتان بنصف جرعات يومية أفضل مقارنة بالاستخدام المعزول لكل دواء بسبب القدرة على منع نشاط RAS. أدى ذلك إلى انخفاض أعمق ليس فقط في PAR ، ولكن أيضًا في مستويات أنجيوتنسين 2 وأنجيوتنسين 2. خلص الباحثون إلى أن كلا العقارين لهما تأثير تآزري على نشاط RAS. تم الحصول على بيانات مماثلة بواسطة O'Brien et al. (2007) عند استخدام أليسكيرين (150 مجم / يوم) بالاشتراك مع هيدروكلوروثيازيد أو راميبريل أو إربيسارتان في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط. اتضح أن aliskiren ساهم في انخفاض كبير في PAR بنسبة 65 ٪ (ص< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

وبالتالي ، فإن Aliskiren قادر على تنفيذ حصار خطير إلى حد ما لـ RAS ، والذي يصاحبه التأثيرات السريرية المتوقعة في شكل انخفاض في توتر الأوعية الدموية وانخفاض ضغط الدم النظامي. ومع ذلك ، فإن الدواء لا يخلو من الصفات السلبية بشكل أساسي ، والتي ترتبط في المقام الأول بتنفيذ ظاهرة "الهروب" من PAR ، والتي تعتبر من حيث المبدأ نموذجية لجميع الأدوية التي تتوسط تأثيرها الدوائي من خلال الحصار المزمن لـ RAS. لقد ثبت أن المخاوف النظرية المتعلقة بانخفاض فعالية أليسكيرين بسبب استعادة إفراز الرينين أو وجود متلازمة الانسحاب بعد الرفض المفاجئ للعلاج لم يتم تأكيدها من خلال الملاحظات السريرية.

نتائج الدراسات السريرية الرئيسية حول استخدام أليسكيرين في مرضى ارتفاع ضغط الدم الشرياني

هدفت دراسات الفعالية السريرية للأليسكيرين إلى الحصول على دليل على وجود مزاياها من حيث القدرة الخافضة للضغط والقدرة على تحقيق تأثير مفيد على الأعضاء المستهدفة ، مقارنةً بالدواء الوهمي ، مع ممثلين آخرين للأدوية الخافضة للضغط ، بما في ذلك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين و ARBs.

عند مقارنة الإمكانات العلاجية لـ aliskiren مع الممثلين الآخرين للأدوية الخافضة للضغط ، اتضح أن الدواء بجرعات متفاوتة 75 ، 150 ، 300 مجم في اليوم فعال مثل هيدروكلوروثيازيد بجرعات 6.25 ؛ 12.5 و 25 مجم يوميا. في الوقت نفسه ، في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف والمتوسط ، كان معدل تحقيق المستوى المستهدف لضغط الدم عند استخدام أليسكيرين بجرعة 75 مجم / يوم 51.9٪ ، وعند زيادة الجرعة اليومية إلى 300 مجم - 63.9 ٪. وفقًا لـ Sica et al. (2006) من أجل تحقيق السيطرة الكافية على حجم ارتفاع ضغط الدم لدى ما يقرب من 45 ٪ من المرضى الذين يعانون من ضغط الدم الخفيف والمتوسط الذين تلقوا أليسكيرين بجرعة يومية من 150-300 مجم ، أصبح من الضروري وصف مدر للبول بالإضافة إلى ذلك. لقد ثبت أن أليسكيرين بجرعات متفاوتة (37.5 ، 75 ، 150 ، 300 مجم عن طريق الفم مرة واحدة) يُظهر القدرة على خفض ضغط الدم الجهازي اعتمادًا على الجرعة. في الوقت نفسه ، كانت شدة التأثير الخافض لضغط الدم لأليسكرين في نطاق جرعة 75-300 مجم / يوم تعادل 100 مجم / يوم من اللوسارتان. وفقًا لـ Gradman et al. (2005) ، كانت جرعة aliskiren بجرعة 150 مجم / يوم مماثلة في الفعالية والأمان للإربيسارتان بنفس الجرعة. في دراسة عشوائية خاضعة للرقابة لمدة 8 أسابيع شملت 1123 مريضًا يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ، تبين أن العلاج الأحادي من Aliskiren بجرعات تتراوح من 75 و 150 و 300 ملغ يوميًا فعال مثل العلاج الأحادي فالسارتان بجرعات 80 و 160 و 320 ملغ في اليوم. في الوقت نفسه ، فإن الاستخدام المشترك لـ aliskiren و valsartan له تأثير تآزري على درجة تقليل BP ويتجاوز فعالية كل مكون من مكونات هذه المجموعة في شكل علاج أحادي.

وير وآخرون. (2006) في التحليل التلوي لثمانية تجارب معشاة ذات شواهد (ن = 8570) وجد أنه بين المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ، يؤدي العلاج الأحادي اليسكيرين (75-600 ملغ / يوم) إلى انخفاض يعتمد على الجرعة في ضغط الدم ، بغض النظر عن العمر وجنس المرضى.

بشكل عام ، تجدر الإشارة إلى أن aliskiren فعال في تقليل ضغط الدم على مدار 24 ساعة ، وكذلك الجرعات المكافئة من الأدوية الأخرى الخافضة للضغط ، وقد يكون أكثر فعالية قليلاً من الجرعات المعتادة من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين. قد يكون الظرف الأخير ناتجًا عن عمر النصف الطويل لـ aliskiren ، والذي يتم من خلاله تحقيق التحكم الكافي في ضغط الدم في الصباح. من المحتمل أن يكون لهذه الحقيقة أهمية سريرية خطيرة في الوقاية من أحداث القلب والأوعية الدموية الدماغية.

صفات أليسكيرين العضوية

لقد ثبت أن الحصار المزمن لـ RAS في المرضى الذين يعانون من AH يساهم في تحسين النتائج السريرية ليس فقط بسبب خفض ضغط الدم ، ولكن أيضًا ، ربما ، بسبب الحماية الفعالة للأعضاء. في الوقت نفسه ، تتم مناقشة مساهمة الخصائص الجوهرية للأدوية الخافضة للضغط في تقليل القيمة العالمية لمخاطر القلب والأوعية الدموية على نطاق واسع. يُعتقد أن تنفيذ التحكم في قيمة ضغط الدم هو المحدد الرئيسي في تنفيذ التأثيرات الواقية للأعضاء للعلاج الخافض للضغط. ومع ذلك ، فإن PIRs لديها القدرة على أن يكون لها آثار مفيدة على الأعضاء المستهدفة والنتائج السريرية. من المفترض أن أليسكيرين قد يكون له تأثير وقائي للأعضاء من خلال تثبيط مستقبلات الرينين المحددة الموجودة في النسيج المسراق للكلى ، في البطانة الباطنية للشرايين الكلوية والتاجية. بالإضافة إلى ذلك ، هناك دليل على وجود تأثير مفيد لأليسكرين على نشاط RAS الكلوي المحلي.

أثبتت التجربة قدرة أليسكيرين على إحداث توسع الأوعية في الشرايين الكلوية وزيادة إدرار البول الدقيق ، مما يؤدي إلى عكس البول الزلالي ، ويساهم أيضًا في الحد من تضخم LV. في الوقت نفسه ، كانت الصفات الواقية للقلب والليسكرين مماثلة لتلك الموجودة في فالسارتان.

في الدراسات السريرية ، أظهر aliskiren تأثيرًا إيجابيًا على الحد من الزلال ، ومنع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي وزيادة الكرياتينين في البلازما. علاوة على ذلك ، لم يكن النشاط الكلوي للدواء أدنى من ARA losartan. بالإضافة إلى ذلك ، فإن Aliskiren قادر على تقليل شدة التنشيط المؤيد للالتهابات والنشاط العصبي ليس فقط في التجربة ، ولكن أيضًا في البيئة السريرية. تم عرض إمكانية عكس تضخم LV مع إعطاء أليسكيرين على المدى الطويل وتعزيز هذا التأثير مع إضافة اللوسارتان.

تحمل وسلامة أليسكيرين في العلاج الأحادي والإعطاء المركب

أظهر Aliskiren أمانًا عاليًا في كل من المتطوعين الأصحاء خلال تجارب المرحلة الأولى وفي المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. كان تواتر الآثار الجانبية غير المرغوب فيها أو ردود الفعل السلبية التي دفعت المرضى إلى رفض مواصلة الدراسة مشابهًا لتلك الموجودة في مجموعات الدواء الوهمي. كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي التعب والصداع والدوخة والإسهال. وتجدر الإشارة إلى أن حدوث الآثار الجانبية يعتمد على جرعة الدواء. من المهم ألا يؤثر أليسكرين على استقلاب البراديكينين الداخلي والمادة P ، لذلك لا يؤدي الدواء إلى ظهور أعراض السعال والوذمة الوعائية مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. بشكل عام ، فإن تحمل aliskiren يمكن مقارنته بتحمل ARA والعلاج الوهمي.

Aliskiren ليس فقط جيد التحمل من قبل المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي ، ولكن لديه أيضًا ملف تعريف حركي دوائي مستقل عن شدة القصور الكبدي. هناك بيانات عن سلامة أليسكيرين في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي ، وداء السكري ، والسمنة ، ومتلازمة التمثيل الغذائي وفشل القلب ، وكذلك في الفئات العمرية الأكبر سنا. ومع ذلك ، هناك خطر محتمل من حدوث تدهور في وظائف الكلى على خلفية استخدام أليسكيرين في العلاج الأحادي أو عند دمجه مع ARA في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي ، وأثناء التخدير بالحقن ، وكذلك في مجموعة من الأفراد الذين يتلقون كوكس -2 مثبطات.

في الختام ، تجدر الإشارة إلى أن فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط تستحق الاهتمام بالتأكيد. ومع ذلك ، فإن الفعالية السريرية لـ PIR و aliskiren على وجه الخصوص تتطلب مزيدًا من البحث لزيادة كمية الأدلة المتعلقة بالآثار المفيدة المحتملة على الأعضاء المستهدفة. كمية البيانات الحالية المتعلقة بآفاق استخدام PIR في علاج ليس فقط ارتفاع ضغط الدم ، ولكن أيضًا HF وداء السكري ، محدودة حاليًا. ومع ذلك ، فإن الأمان العالي ، والتحمل الجيد ، والمظهر العلاجي المناسب ، وإمكانية الدمج الواسع مع العديد من الأدوية تسمح لنا أن نأمل في أن تأخذ PIRs مكانها الصحيح بين الأدوية الخافضة للضغط.

فهرس

1. Anderson P.W.، Do Y.S.، Hsueh W.A. يسبب أنجيوتنسين 2 تضخم الخلايا المسراق // ارتفاع ضغط الدم. 1993 ؛ 21: 29-35.

2. Aoki H. ، Izumo S. ، Sadoshima J. Angiotensin II ينشط RhoA في الخلايا العضلية القلبية: دور حاسم لـ RhoA في تشكيل بريموفيبريل الناجم عن الأنجيوتنسين II // Circ Res. 1998 ؛ 82: 666-676.

3. عزيزي م ، مينارد ج ، بيسري إيه وآخرون. عرض دوائي للتأثيرات التآزرية لمزيج من مثبط الرينين أليسكيرين ومضاد مستقبلات AT1 فالسارتان على انقطاع التغذية الراجعة للأنجيوتنسين II-رينين // J. Am. soc. نفرول. 2004 ؛ 15: 3126-33.

4. عزيزي م ، ويب ر. Nussberger J. et al. تثبيط الرينين مع أليسكيرين: أين نحن الآن وإلى أين نحن ذاهبون؟ // J. Hypertens. 2006 ؛ 24: 243-256.

5. Baker K.M. ، Aceto J.F. تحفيز أنجيوتنسين 2 لتخليق البروتين ونمو الخلايا في خلايا قلب الفرخ // Am. J. فيزيو. 1990 ؛ 259: H610-H618.

6. Bauer J.H.، Reams G.P. مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 1: فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط // القوس. المتدرب. ميد. 1995 ؛ 155: 1361-1368.

7. Berk BC، Corson M.A. أنجيوتنسين 2 تحويل إشارة في الأوعية الدموية الملساء: دور كينازات التيروزين // سير. الدقة. 1997 ؛ 80: 607-616.

8. Border W.A.، Noble N.A. تفاعلات تحويل عامل النمو بيتا وأنجيوتنسين الثاني في التليف الكلوي // - ارتفاع ضغط الدم. 1998 ؛ 31: 181-188.

9. Border WA، Ruoslahti E. تحويل عامل النمو في المرض: الجانب المظلم لإصلاح الأنسجة // J. Clin. يستثمر. 1992 ؛ 90: 1-7.

10 براون إم جيه. Aliskiren // الدورة الدموية. 2008 ؛ 118 (7): 773-784.

11. Brunner H.R.، Gavras H.، Laragh J.H. وآخرون. ارتفاع ضغط الدم عند الرجل. تعرض مكونات الرينين والصوديوم باستخدام حصار الأنجيوتنسين 2 // سير. الدقة. 1974 ؛ 24 (ملحق I): I35-I43.

12. Casas J.P. ، Chua W. ، Loukogeorgakis S. et al. تأثير مثبطات نظام الرينين-أنجيوتنسين والأدوية الأخرى الخافضة للضغط على نتائج الكلى: المراجعة المنهجية والتحليل التلوي // لانسيت. 2005 ؛ 366: 2026-2033.

13. Dahlof B.، Devereux R.B.، Kjeldsen S.E. وآخرون. المراضة القلبية الوعائية والوفيات في تدخل Losartan لخفض نقطة النهاية في دراسة ارتفاع ضغط الدم (LIFE): تجربة عشوائية ضد أتينولول // لانسيت. 2002 ؛ 359: 995-1003.

14. Dahlof B.، Sever PS، Poulter N.R. وآخرون. الوقاية من أحداث القلب والأوعية الدموية باستخدام نظام خافض للضغط من أملوديبين إضافة بيريندوبريل كما هو مطلوب مقابل إضافة أتينولول كما هو مطلوب ، في تجربة نتائج القلب الأنجلو إسكندنافية - ذراع خفض ضغط الدم (ASCOT BPLA): تجربة عشوائية محكومة متعددة المراكز // لانسيت. 2005 ؛ 366: 895-906.

16. دي جاسبارو م ، كمون F. ، نوسبيرجر جيه وآخرون. الفحوصات الدوائية لمثبط الرينين الجديد في متطوعين عاديين غير مقيد بالصوديوم // Br. جى كلين. فارماكول. 1989 ؛ 27: 587-596.

17. ديتريش هـ. ، كيمب سي ، فيدياناتان إس وآخرون. Aliskiren ، الأول في فئة جديدة من مثبطات الرينين الفعالة عن طريق الفم ، ليس له تفاعلات دوائية مهمة سريريًا مع الديجوكسين في متطوعين أصحاء // كلين. فارماكول. هناك. 2006 ؛ 79: 111-124.

18. ديترل دبليو ، كورينن س ، مان ج. تأثير مثبط الرينين الفموي أليسكرين على الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية لجرعة واحدة من الوارفارين في موضوعات صحية // Br. جى كلين. فارماكول. 2004 ؛ 58: 433-436.

19. ديترل دبليو ، كورينن س ، فيدياناثان س وآخرون. التفاعلات الدوائية لمثبط الرينين الفموي أليسكيرين مع لوفاستاتين ، أتينولول ، سيليكوكسيب وسيميتيدين // Int. جى كلين. فارماكول. هناك. 2005 ؛ 43: 527-535.

20. Dostal D.E. ، Booz GW ، Baker K.M. مسارات إشارات الأنجيوتنسين 2 في الخلايا الليفية القلبية: الآليات التقليدية مقابل الآليات الجديدة في التوسط في نمو ووظيفة القلب // مول. زنزانة. بيوتشيم. 1996 ؛ 157: 15-21.

21. Duff J.L.، Berk BC، Corson M.A. يحفز أنجيوتنسين 2 كينازات البروتين المنشط بالميتوجين pp44 و pp42 في خلايا العضلات الملساء الشريان الأبهر للجرذان // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 1992 ؛ 188: 257-264.

22. Everett A.D.، Tufro-McReddie A.، Fisher A.، Gomez R.A. ينظم مستقبل الأنجيوتنسين تضخم القلب وتحويل تعبير بيتا 1 لعامل النمو // ارتفاع ضغط الدم. 1994 ؛ 23: 587-592.

23. Fisher N.D.L.، Hollenberg N.K. تثبيط الرينين: ما هي الإمكانيات العلاجية؟ // J. Am. soc. نفرول. 2005 ؛ 16: 592-529.

24. فلاتر دكتوراه في الطب ، يوسف س ، كوبر ل. وآخرون. علاج مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين على المدى الطويل في المرضى الذين يعانون من قصور القلب أو ضعف البطين الأيسر: نظرة عامة منهجية للبيانات من المرضى الفرديين. مجموعة تعاونية مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين // لانسيت. 2000 ؛ 355: 1575-1581.

25. فوكاميزو أ. ، سوجيمورا ك. ، تاكيموتو إي وآخرون. يوضح نظام الكيمريك رينين-أنجيوتنسين الزيادة المستمرة في ضغط الدم لدى الفئران المعدلة وراثيًا التي تحمل جينات الرينين البشرية وجينات أنجيوتنسين البشرية // J. Biol. تشيم. 1993 ؛ 268: 11617-11621.

26. جانتين د. ، واجنر ج. ، زيه ك. وآخرون. خصوصية الأنواع من حركية الرينين في الفئران المعدلة وراثيا التي تؤوي الرينين البشري وجينات مولد الأنجيوتنسين // بروك. نات. أكاد. علوم الولايات المتحدة الأمريكية. 1992 ؛ 89: 7806-7810.

27. Geisterfer A.A.، Peach M.J.، Owens G.K. يحث أنجيوتنسين 2 على تضخم ، وليس تضخم ، لخلايا العضلات الملساء الشريان الأبهر الجرذان المستزرعة // سير. الدقة. 1988 ؛ 62: 749-756.

28. Gradman A.H. ، Kad R.Renin تثبيط في ارتفاع ضغط الدم // J. Am. كول. كارديول. 2008 ؛ 51 (5): 519-528.

29. غرادمان إيه إتش ، شميدر ري ، لينس آر. وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد والفعال عن طريق الفم ، يوفر فعالية خافضة للضغط وتحمل يشبه الدواء الوهمي على غرار حاصرات مستقبلات AT1 في مرضى ارتفاع ضغط الدم // الدورة الدموية. 2005 ؛ 111: 1012-1018.

30. Gross F. ، Lazar J. ، Orth H. تثبيط تفاعل الرينين الأنجيوتنسين بواسطة البيبستاتين // العلوم. 1971 ؛ 175: 656.

31. هيرون ج. ، ميتشل ج. ، أوه ب. وآخرون. لا يرتبط مثبط الرينين الجديد أليسكيرين بتأثيرات الارتداد على ضغط الدم أو نشاط الرينين في البلازما بعد الانسحاب من العلاج // J. Clin. ارتفاع ضغط الدم. 2006 ؛ 8 (ملحق أ): A93.

32. Hollenberg N.K.، Fisher N.D.، Price D.A. مسارات الجيل الثاني من الأنجيوتنسين في الأنسجة البشرية السليمة: دليل من الانقطاع الدوائي المقارن لنظام الرينين // ارتفاع ضغط الدم. 1998 ؛ 32: 387-392.

33. Jordan J.، Engeli S.، Boye S.W.، Le Breton S.، Keefe D.L. تثبيط الرينين المباشر مع اليسكيرين في مرضى السمنة المصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني // ارتفاع ضغط الدم. 2007 ؛ 49 (5): 1047-1055.

34. جوليوس س. ، كيلسن س. إي ، ويبر م وآخرون. لمجموعة الإصدار التجريبي VALUE. النتائج في مرضى ارتفاع ضغط الدم المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الذين عولجوا بأنظمة تعتمد على فالسارتان أو أملوديبين: تجربة VALUE العشوائية // لانسيت. 2004 ؛ 363: 2022-31.

35. Kario K. ، Pickering T.G. ، Umeda Y. et al. ارتفاع ضغط الدم الصباحي كمؤشر على مرض الأوعية الدموية الدماغية الصامت والسريري في ارتفاع ضغط الدم المسنين. دراسة مستقبلية // الدورة الدموية. 2003 ؛ 107: 1401-1406.

36. كيم S. ، Iwao H. الآليات الجزيئية والخلوية للأنجيوتنسين II بوساطة أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى // فارماكول. القس. 2000 ؛ 52: 11-34.

37 ـ كلينبلوزيم C.H. ويبر سي ، فاهرنر إي وآخرون. الديناميكا الدموية والتأثيرات الكيميائية الحيوية والحرائك الدوائية لمثبط الرينين remikiren في الأشخاص الأصحاء // Clin. فارماكول. هناك. 1993 ؛ 53: 585-592.

38. كوبوري هـ ، نانجاكو إم ، نافار إل جي ، نيشياما أ. نظام الرينين-أنجيوتنسين الداخلي: من علم وظائف الأعضاء إلى علم الأحياء المرضي لارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى // فارماكول. القس. 2007 ؛ 59 (3): 251،287.

39. مضادات مستقبلات McMurray J. AT1 - خارج التحكم في ضغط الدم: مكان محتمل في علاج قصور القلب // القلب. 2000 ؛ 84: أنا. i42-i45.

40 مينارد جيه ، بوجر آر إس ، مويس دي إم. وآخرون. التأثيرات المعتمدة على الجرعة لمثبط الرينين zankiren HCI بعد جرعة فموية واحدة في موضوعات معتدلة ضغط الصوديوم المستنفدة للصوديوم // الدورة الدموية. 1995 ؛ 91: 330-338.

41. Morsing P.، Adler G.، Brandt-Eliasson U. et al. الاختلافات الميكانيكية بين مختلف حاصرات مستقبلات AT1 في الأوعية المعزولة ذات المنشأ المختلف // ارتفاع ضغط الدم. 1999 ؛ 33: 1406-1413.

42. مولر D.N.، Luft F.C. تثبيط الرينين المباشر مع أليسكيرين في ارتفاع ضغط الدم وتلف الأعضاء المستهدفة // كلين. جيه. soc. نفرول. 2006 ؛ 1: 221-228.

43. نجوين جي ، ديلارو إف ، بيركل سي وآخرون. الدور المحوري لمستقبلات الرينين / البرورينين في إنتاج الأنجيوتنسين 2 والاستجابات الخلوية لـ rennin // J. Clin. يستثمر. 2002 ؛ 109: 1417-27.

44. نجوين جي ، ديلارو إف ، بيركل سي وآخرون. يزيد ارتباط مستقبلات الرينين المحددة على خلايا ميسانجيل البشرية في المزرعة مثبط منشط البلازمينوجين -1 المستضد // الكلى Int. 1996 ؛ 50: 1897-1903.

45. Nussberger J. ، Wuerzner G. ، Jensen C. et al. قمع أنجيوتنسين 2 في البشر عن طريق مثبط الرينين النشط عن طريق الفم أليسكيرين (SPP100). مقارنة مع إنالابريل // ارتفاع ضغط الدم. 2002 ؛ 39: E1-8.

46. O’Brien E. Aliskiren: الرينين inhi-bitor يقدم نهجًا جديدًا لعلاج ارتفاع ضغط الدم // Expert Opin. التحقيق. المخدرات. 2006 ؛ 15: 1269-1277.

47. O'Brien E. ، Barton J. ، Nussberger J. et al. يقلل Aliskiren من ضغط الدم ويثبط نشاط الرينين في البلازما بالاشتراك مع مدر للبول الثيازيد أو مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين // ارتفاع ضغط الدم. 2007 ؛ 4 (9): 276-284.

48. بيلز ب ، شاجدارسورين إي ، ويلنر إم وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين البشري ، يخفف من تلف القلب والكلى في الجرذان المزدوجة المعدلة وراثيا // ارتفاع ضغط الدم. 2005 ؛ 46: 569-76.

49. Pool J.L.، Schmieder R.E.، Azi-zi M. et al. يوفر Aliskiren ، وهو مثبط الرينين الفعال عن طريق الفم ، فعالية خافضة للضغط بمفرده وبالاقتران مع فالسارتان // Am. J. Hypertens. 2007 ؛ 20: 11-20.

50. Rongen GA، Lenders JW، Smits P.، Thien T. الحرائك الدوائية السريرية وفعالية مثبطات الرينين // Clin. حركية الدواء. 1995 ؛ 29: 6-14.

51. Ruggenenti P.، Perna A.، Gherardi G. et al. الخصائص الواقية للكلية لتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في حالات اعتلال الكلية غير السكري مع بروتينية غير كلوية // لانسيت. 1999 ؛ 354: 359-364.

52. Schunkert H.، Sadoshima J.، Cornelius T.، Kagaya Y.، Weinberg E.O.، Izumo S.، Riegger G.، Lorell B.H. استجابات النمو التي يسببها الأنجيوتنسين II في قلوب الفئران البالغة المعزولة: دليل على التحريض المستقل عن الحمل لتخليق البروتين القلبي بواسطة أنجيوتنسين II // سير. الدقة. 1995 ؛ 76: 489-497.

53. شوارتز K. ، Chassagne C. ، Boheler K.R. البيولوجيا الجزيئية لفشل القلب // J. Am. كول. كارديول. 1993 ؛ 22: 30 أ - 33 أ.

54. Segall L.، Covic A.، Goldsmith D.J.A. مثبطات الرينين المباشرة: فجر حقبة جديدة أم مجرد اختلاف في موضوع ما؟ // نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 2007 ؛ 22 (9): 2435-2439.

55. سيكا د ، غرادمان أ ، ليدربال O. وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد ، جيد التحمل وله تأثيرات خفض ضغط الدم بمفرده أو بالاشتراك مع HCTZ أثناء العلاج طويل الأمد (52 أسبوعًا) لارتفاع ضغط الدم // Eur. القلب ياء 2006 ؛ 27 (ملحق الملخص): 121.

56. Simon G. ، Altman S. Subpressor أنجيوتنسين الثاني هو عامل نمو ثنائي الوظيفة لعضلة الأوعية الدموية في الفئران // J. ارتفاع ضغط الدم. 1992 ؛ 10: 1165-1171.

57. Skeggs L.T.، Kahn J.R.، Lentz K.E. وآخرون. تحضير وتنقية وتسلسل الأحماض الأمينية لركيزة الرينين متعددة الببتيد // J. Exp. ميد. 1957 ؛ 106: 439-53.

58. Solomon S.، Appelbaum E.، Manning W.J. وآخرون. تأثير مثبط الرينين المباشر أليسكرين ، إما بمفرده أو بالاشتراك مع اللوسارتان ، مقارنة باللوسارتان ، على كتلة البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وتضخم البطين الأيسر: تجربة Aliskiren Left ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY). العرض التقديمي المتأخر في الجلسة العلمية 57 للكلية الأمريكية لأمراض القلب ، 2008.

59. Staessen J.A.، Li Y.، Richart T. مثبطات الرينين عن طريق الفم // لانسيت. 2006 ؛ 368: 1449-56.

60. Staessen J.A.، Li Y.، Thijs L.، Wang J.G. خفض ضغط الدم والوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية: تحديث يشمل تجارب الوقاية الثانوية 2003-2004 // Hypertens. الدقة. 2005 ؛ 28: 385-407.

61. ستانتون أ. القدرة العلاجية لتثبيط الرينين في إدارة اضطرابات القلب والأوعية الدموية // صباحا. J. كارديوفاسك. المخدرات. 2003 ؛ 3: 389-94.

62. ستانتون أ ، جنسن سي ، نوسبيرجر ج وآخرون. خفض ضغط الدم في ارتفاع ضغط الدم الأساسي باستخدام مثبط الرينين الفموي ، أليسكيرين // ارتفاع ضغط الدم. 2003 ؛ 42: 1137-1143.

63. Tan L.B.، Jalil J.E.، Pick R.، Janicki J.S.، Weber K.T. نخر عضلة القلب الناجم عن الأنجيوتنسين II // سير. الدقة. 1991 ؛ 69: 1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M. و Wong P. القس. 1993 ؛ 45: 205-251.

65. Turnbull F. آثار نظم مختلفة لخفض ضغط الدم على أحداث القلب والأوعية الدموية الرئيسية: نتائج النظرات العامة المصممة مستقبلا للتجارب العشوائية // لانسيت. 2003 ؛ 362: 1527 - 35.

66. Tuttle K.R. هل يمكن أن يكون تثبيط الرينين الخطوة التالية إلى الأمام في علاج مرض الكلى السكري؟ // Nature Clinical Practice طب الغدد الصماء والتمثيل الغذائي ، تم النشر على الإنترنت: 7 أكتوبر 2008 | دوى: 10.1038 / ncpendmet0983

67. أنغر T. تثبيط رينين أنجيوتنسين في الدماغ: الآثار العلاجية المحتملة // ضغط الدم. 2001 ؛ 10:12 - 16.

68. Vaidyanathan S.، Reynolds C.، Yeh C.-M.، Bizot M.-N.، Dieterich H.A.، Howard D.، Dole W.P. الحرائك الدوائية والسلامة والتحمل لمثبط الرينين المباشر الفموي الجديد Aliskiren في موضوعات صحية للمسنين // J. Clin. فارماكول. 2007 ؛ 47 (4): 453-460.

69. Vaidyanathan S. ، Jermany J. ، Yeh C. et al. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد الفعال عن طريق الفم ، يعرض الحرائك الدوائية وديناميكيات الدواء في الموضوعات اليابانية والقوقازية // Br. جى كلين. فارماكول. 2007 ؛ 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S. ، Valencia J. ، Kemp C. et al. نقص التفاعلات الدوائية للأليسكيرين ، مثبط الرينين المباشر الجديد لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، مع خافضات ضغط الدم أملوديبين ، فالسارتان ، هيدروكلوروثيازيد (HCTZ) وراميبريل في متطوعين أصحاء // Int. جى كلين. الممارسة. 2006 ؛ 60: 1343-1356.

71. Vaidyanathan S.، Warren V.، Yeh C. et al. الحرائك الدوائية ، والسلامة ، والتحمل لمثبط الرينين الفموي أليسكيرين في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي // كلين. فارماكول. 2007 ؛ 47 (2): 192-200.

72. Villamil A. ، Chrysant S. ، Calhoun D. et al. يوفر مثبط الرينين الجديد -aliskiren تحكمًا فعالًا في ضغط الدم لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم عند استخدامه بمفرده أو بالاشتراك مع هيدروكلوروثيازيد // J. Clin. ارتفاع ضغط الدم. 2006 ؛ 8 (ملحق أ): A100.

73. Wang J.G.، Staessen JA، Franklin S.S. وآخرون. خفض ضغط الدم الانقباضي والانبساطي كمحددات لنتائج القلب والأوعية الدموية // ارتفاع ضغط الدم. 2005 ؛ 45: 907-913.

74. Watanabe T.، Barker T.A.، Berk B.C. أنجيوتنسين 2 والبطانة: إشارات وتأثيرات متنوعة // ارتفاع ضغط الدم. 2005 ؛ 45: 163-9.

75. Weber K.T. إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية في فشل القلب: دور الجيل الثاني من أنجيوتنسين دي نوفو // الدورة الدموية. 1997 ؛ 96: 4065-4082.

76. وير م ، بوش سي ، زهانج جيه وآخرون. الفعالية الخافضة للضغط وسلامة مثبط الرينين الفموي أليسكرين في مرضى ارتفاع ضغط الدم: تحليل مجمّع // Eur. القلب ياء 2006 ؛ 27 (ملحق الملخص): 299.

77. وليامز ب. العام في ارتفاع ضغط الدم // J. Am. كول. كارديول. 2008 ؛ 51 (18): 1803-1817.

78. Wood J.M. ، Maibaum J. ، Rahuel J. et al. تصميم مبني على هيكل أليسكيرين ، مثبط رينين جديد فعال شفويا // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 2003 ؛ 308: 698-705.

79. Wood J.M.، Schnell CR، Cumin F. et al. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد الفعال عن طريق الفم ، يخفض ضغط الدم في قرد القرد (marmosets) والفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا // J. Hypertens. 2005 ؛ 23: 417-426.

80. Yamada T.، Horiuchi M.، Dzau V.J. يتوسط مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 2 موت الخلايا المبرمج // Proc. نات. أكاد. Science USA؛ 1996 ؛ 93: 156-160.

81. Zhao C.، Vaidyanathan S.، Yeh C.M. وآخرون. يعرض Aliskiren حركية دوائية مماثلة في المتطوعين الأصحاء والمرضى المصابين بداء السكري من النوع 2 // Clin. حركية الدواء. 2006 ؛ 45: 1125 - 34.

82. Zou Y.، Komuro I.، Yamazaki T.، Kudoh S.، Aikawa R.، Zhu W.، Shiojima I.، Hiroi Y.، Tobe K.، Kadowaki T.، Yazaki Y. مسارات نقل الإشارة المستحثة II: الأدوار الحاسمة للوحدة الفرعية G-beta-gamma ، وعائلة Src ، و Ras في الخلايا الليفية القلبية // Circ. الدقة. 1998 ؛ 82: 337-345.