علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني (ارتفاع ضغط الدم) بمثبطات الرينين. مثبطات نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) الذي يثبط الرينين

03.07.2012

386 المشاهدات ١٤ مايو ٢٠١٩

في ارتفاع ضغط الدم الشرياني (ارتفاع ضغط الدم) زيادة كمية إنزيم الرينين في الدم. هذا يؤدي إلى زيادة مستمرة وطويلة في كمية بروتين أنجيوتنسين 2 في الدم وأنسجة الجسم. لأنجيوتنسين 2 له تأثير مضيق للأوعية ، ويعزز احتباس الصوديوم والماء في الجسم ، مما يؤدي إلى زيادة ضغط الدم. يؤدي ارتفاع مستوى الأنجيوتنسين 2 في الدم والأنسجة لفترة طويلة إلى زيادة مستمرة في ضغط الدم ، أي ارتفاع ضغط الدم الشرياني. مثبط الرينين - مادة طبية، الذي يدخل في تركيبة مع الرينين ، ونتيجة لذلك يتم تحييد الرينين ، يفقد النشاط الأنزيمي. يؤدي هذا بشكل مترابط إلى انخفاض مستوى أنجيوتنسين 2 في الدم والأنسجة - إلى انخفاض في ضغط الدم.

AT2 له تأثير مضيق للأوعية ، ويعزز احتباس الصوديوم والماء في الجسم. هذا يؤدي إلى زيادة وزيادة حجم الدورة الدموية. ثانياً ، هناك زيادة في قوة تقلصات القلب. كل هذا يؤدي في المجموع إلى زيادة (BP) في كل من الانقباضي (العلوي) والانبساطي (السفلي). كلما ارتفع مستوى الرينين في الدم ، كلما ارتفع مستوى AT2 في الدم ، ارتفع ضغط الدم.

تسلسل التحولات الأنزيمية: الرينين + مولد الأنجيوتنسين = أنجيوتنسين 1 + إيس = أنجيوتنسين 2 ، يسمى نظام رينين أنجيوتنسين (RAS)أو نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS). عن طريق تنشيط (نشاط متزايد) من RAS يعني زيادة في مستوى الدم من الرينين ، AT2.

يؤدي ارتفاع مستوى الرينين في الدم إلى زيادة مستوى AT2 في الدم والأنسجة. يؤدي ارتفاع مستوى AT2 في الدم والأنسجة لفترة طويلة إلى زيادة مستمرة في ضغط الدم ، أي -.

يؤدي انخفاض مستوى الرينين في الدم إلى انخفاض مستوى AT2 في الدم والأنسجة - إلى انخفاض في ضغط الدم.

مثبط الرينين- مادة طبية تدخل في تركيبة مع الرينين ، ونتيجة لذلك يتم تحييد الرينين ، وتفقد النشاط الأنزيمي ، وتقلل النشاط الأنزيميالرينين في الدم. الرينين المرتبط بمثبط الرينين يفقد قدرته على شطر مولد الأنجيوتنسين إلى AT1. في الوقت نفسه ، هناك انخفاض مترابط في مستوى AT2 في الدم والأنسجة - انخفاض في ضغط الدم ، وانخفاض في نشاط RAS ، وتحسين تدفق الدم ، وإمداد الدم لأعضاء وأنسجة الجسم. جسم.

أليسكيرينيُعد حاليًا مثبط الرينين الأول والوحيد الذي أجريت به جميع مراحل التجارب السريرية والذي أوصي به لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني منذ عام 2007.

مادة طبية أليسكيرينالتي تنتجها صناعة الأدوية تحت الأسماء التجارية (التجارية):

1. راسيليزببساطة المنتجات الطبية، التي تحتوي على مادة طبية واحدة فقط - أليسكيرين ؛
2. كو راسيليزفي شكل دواء مركب (مركب) يحتوي على عقارين: مثبط الرينين Aliskiren والعقار مدر للبول Hydrochlorothiazide (مدر للبول ، ثيازيد).

يمكنك وضع ملاحظاتك وتعليقاتك على استخدام مثبط الرينين Aliskiren لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني أدناه.

المسببات المرضية لقصور الغدة الدرقية في الشباب // القوس. ديس. طفل. -2000. - المجلد. 83. - ص 207-210.

41. Kadenbach B. ، Muller-Hocker J. طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا وموت الإنسان // Naturwissenschaften. - 1990. - لا. 5. - ص 221 - 225.

42. Murray C.J.L.، Lopez A.D. الإسقاطات البديلة للوفيات والعجز حسب السبب 1990-2002: دراسة العبء العالمي للمرض // لانسيت. - 1997. - المجلد. 349. - ص 1498-1504.

43. Neill J.D.، Bonos D.J. علاقة البيولوجيا الجزيئية بعلم وظائف الأعضاء التكاملي // أخبار في فيزيول. الخيال. - 2003. - المجلد. 8. - ص 233 - 235.

44 ـ ريفن ج. دور المقاومة في مرض الإنسان // مرض السكري. -1988. - المجلد. 37. - ص 1595-1607.

45. ريسنيك إتش إي ، جونز ك ، روتولو جي وآخرون. مقاومة الأنسولين ، متلازمة التمثيل الغذائي ، وخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى الهنود الأمريكيين غير المصابين بمرض السكر // دراسة القلب القوية. رعاية مرضى السكري. - 2003. - المجلد. 26. - ص 861-867.

46. ​​Sauvaget C.، Jagger C.، Arthur A.J. متوسط ​​العمر المتوقع النشط والمعرفي الخالي من الضعف: نتائج من Melton Mowbray 75-health cheks // Age Aging. - 2001 ، نوفمبر. -Vol. 30 (6). - ص 509-515.

47 توتار إي ، كاباديا إس ، زيادة ك.م وآخرون. يبدأ مرض القلب في سن مبكرة // صباحا. مساعد القلب. مقابلة. - 1999 ، نوفمبر. 9. - أبستر. # 2760. - ص 1234-1241.

48. تباين واتجاهات الإصابة بسكري الأطفال في أوروبا. مجموعة دراسة EURODIAB ACE // لانسيت. - 2000. - المجلد. 355 (9207). - ص 873-876.

49. والاس T.M.، Levy JC، Matthews D.R. استخدام وإساءة استخدام النمذجة المنزلية // رعاية مرضى السكري. - 2004. - المجلد. 27. - لا. 6. - ر 14871495.

تلقى 10.03.2014

فاسيليف الكسندر بتروفيتش ، د. عسل. علوم ، باحث رئيسي بالقسم ارتفاع ضغط الدم الشريانيوعدم كفاية الشريان التاجي للقسم العلمي لأمراض القلب السريرية لفرع مؤسسة الميزانية الفيدرالية الحكومية "معهد أبحاث أمراض القلب" التابع لفرع سيبيريا التابع للأكاديمية الروسية للعلوم الطبية "مركز تيومين لأمراض القلب".

العنوان: 625026 ، تيومين ، ش. Melnikaite ، 111. البريد الإلكتروني: [بريد إلكتروني محمي] Streltsova Nina Nikolaevna ، باحثة ، قسم ارتفاع ضغط الدم الشرياني والقصور التاجي ، القسم العلمي لأمراض القلب السريرية ، فرع مؤسسة الميزانية الفيدرالية الحكومية "معهد أبحاث أمراض القلب" التابع لفرع سيبيريا التابع للأكاديمية الروسية للعلوم الطبية "مركز تيومين لأمراض القلب". العنوان: 625026 ، تيومين ، ش. Melnikaite ، 111. البريد الإلكتروني: [بريد إلكتروني محمي]

UDC 616-08-035 + 616-08-031.81

بشأن إمكانيات تطبيق مُثبط رينين المباشر أليسكرين لعلاج الأمراض الخطيرة اجتماعيًا

أ. كولباكوفا

FSBI "معهد التصميم والتكنولوجيا لهندسة الكمبيوتر" SB RAS ، نوفوسيبيرسك

بريد إلكتروني: [بريد إلكتروني محمي]

احتمالات استخدام مثبط رينين المباشر أليسكرين لعلاج الأمراض الخطيرة اجتماعيًا

معهد التصميم التكنولوجي للتقنيات الرقمية SB RAS ، نوفوسيبيرسك

تحلل المراجعة نتائج التجارب المعشاة لفعالية وسلامة مثبط الرينين المباشر أليسكيرين في علاج المرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني مع السمنة والسكري وانقطاع الطمث وتلف الكلى ؛ أمراض الكلى المزمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي. لقد ثبت أن أليسكرين ليس له تأثيرات خافضة للضغط فحسب ، بل له أيضًا تأثيرات على القلب والكلى ، والتي يمكن أن تزيد من مؤشرات استخدامه.

الكلمات المفتاحية: مثبط الرينين المباشر ، فعالية وسلامة العلاج ، التأثير العضوي.

تحلل هذه المراجعة نتائج الدراسات العشوائية لفعالية وسلامة مثبط الرينين المباشر أليسكيرين في علاج مرضى ارتفاع ضغط الدم الشرياني المرتبط بالسمنة والسكري وانقطاع الطمث والفشل الكلوي وأمراض الكلى المزمنة والمتلازمة الأيضية. استنتج المؤلفون أنه ، إلى جانب التأثير الخافض لضغط الدم ، يمارس أليسكيرين تأثيرات واقية للقلب والحماية من الكلى يمكن أن توسع مؤشرات استخدام هذا الدواء. الكلمات المفتاحية: مثبط الرينين المباشر ، فعالية وسلامة العلاج ، التأثير العضوي.

مقدمة

وبحسب منظمة الصحة العالمية فإن حصة اجتماعية مهمة امراض غير معديةتمثل 63 ٪ من جميع الوفيات أو ما يقرب من 36 مليون حالة وفاة سنويًا ، مما يتسبب في أضرار جسيمة للتنمية الاجتماعية والاقتصادية في معظم بلدان العالم. في البلدان المتقدمة اقتصاديًا في العالم ، تحتل المرتبة الأولى في هيكل المراضة والوفيات أمراض القلب والأوعية الدموية(CVD) ، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH). حوالي 40 ٪ من السكان البالغين في الاتحاد الروسي لديهم مستوى مرتفعضغط الدم (BP). من المعروف أن ارتفاع ضغط الدم هو أهم عامل خطورة للإصابة باحتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية ، وهو ما يحدد بشكل أساسي معدل الوفيات المرتفع في بلدنا. على الرغم من التقدم المحرز في فعالية علاج الأمراض القلبية الوعائية ، فإن عدد الأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم غير المنضبط أو المقاوم يتزايد. هناك أيضًا مشكلة انخفاض التزام المرضى بالعلاج.

أثبتت الدراسات التي أجريت في العقود الأخيرة دور أنظمة السمبثاوي-الكظرية والرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS) في تكوين وتطور ارتفاع ضغط الدم وفشل القلب ، الأمراض المزمنةالكلى وتصلب الشرايين الجهازي. بالإضافة إلى ذلك ، يشارك RAAS في عمليات نمو الأنسجة وتطورها ، وتعديل الالتهاب والاستماتة ، وكذلك في تقوية تخليق وإفراز عدد من المواد العصبية الرئوية. الرابط الرئيسي في RAAS هو إنزيم الرينين ، الذي يتسبب في تحول مولد الأنجيوتنسين إلى أنجيوتنسين 1 (AT1). يتم تحويل AT1 أيضًا بمساعدة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) إلى أنجيوتنسين II (AT11) الأكثر نشاطًا في البشر. وبالتالي ، فإن نغمة RAAS ككل ، وبالتالي شدة الآثار الإيجابية والسلبية المرتبطة بمكوناتها على الأنسجة المستهدفة (عضلة القلب ، وجدار الأوعية الدموية ، والأنسجة الكلوية) ، والتي تتحقق من خلال التفاعل مع مستقبلات AT1 و AT11 ، وكذلك مستقبلات الألدوستيرون. إذا كان من الممكن تنفيذ المراحل اللاحقة من تنشيط RAAS بمشاركة إنزيمات مختلفة ، فإن تكوين AT1 من مولد الأنجيوتنسين مستحيل بدون مشاركة الرينين. التركيز على النتائج الأبحاث السريرية، يمكن القول أن نشاط الرينين في البلازما هو أحد العلامات الأكثر موثوقية للتشخيص السيئ للأمراض القلبية الوعائية. لذلك ، L. Sechi وآخرون. (2008) في دراسة أجريت على 247 مريضًا مصابًا بـ AH ، أظهر أن الزيادة في نشاط الرينين في البلازما يهيئ لتنشيط الإرقاء المعتمد على البطانة والبلازما ، وبالتالي يزيد من احتمالية الإصابة بالجلطة ، بما في ذلك على مستوى دوران الأوعية الدقيقة ، والتي تتفاقم بشكل طبيعي شدة تلف الأعضاء المستهدف. تم العثور على علاقة مباشرة بين نشاط الرينين في البلازما ، وتركيز الفيبرينوجين في الدم ، ومستويات البلازما من D-dimer ومثبط منشط البلازمينوجين من النوع 1 ، وكذلك علامات ارتفاع ضغط الدم في القلب وتلف الكلى. بالإضافة إلى ذلك ، هناك العديد من الظروف التي قد يرتفع فيها نشاط الرينين في البلازما بشكل مستمر:

ارتفاع ضغط الدم ، متلازمة التمثيل الغذائي ، السكريالنوع 2 ، سمنة البطن ، مرض مزمنالكلى. الأدوية التي تمنع المستويات اللاحقة من RAAS ، وخاصة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ، بالإضافة إلى زيادة إفراز الصوديوم ، وخاصة مدرات البول الثيازيدية ، تهيئ أيضًا لزيادة نشاط الرينين في البلازما.

في السنوات الاخيرةتم إجراء التحكم الدوائي في نشاط RAAS في اتجاه الحد من إنتاج AT11 بسبب تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحصار مستقبلات AT11 والألدوستيرون ، بالإضافة إلى الحد من إفراز الرينين ، بشكل أساسي من خلال استخدام حاصرات p. أظهر تحليل آلية عمل الأدوية الحديثة الخافضة للضغط الموصى بها كأدوية الخط الأول التي تؤثر على RAAS أن جميعها ، باستثناء حاصرات بيتا ، تؤدي إلى زيادة مستوى الرينين والبرورينين والإنزيم المحول للأنجيوتنسين. وبالتالي ، فإن استخدام مدرات البول يترافق مع زيادة في مستوى البرورينين والرينين و aPf و AT1 و AT11 في البلازما و AT11 في الأنسجة. يرتبط استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بزيادة أكثر وضوحًا في محتوى البرورينين والرينين و ACE و AT1. لقد ثبت أن استخدام حاصرات مستقبلات AT1 (ARBs) مصحوب بتحفيز جميع وسطاء RAAS: زيادة كبيرةالبرورينين ، الرينين ، aPf ، AT1 ، AT11 في البلازما و AT11 في الأنسجة.

أظهرت العديد من الدراسات أن الانخفاض الكافي في نشاط RAAS باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أو حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ، أو الألدوستيرون يتم افتراضه بدلاً من تحقيقه في الواقع ، مع تطور ظاهرة "الهروب". للتغلب على هذه الظاهرة ، يتم استخدام مجموعات من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + مثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين + حاصرات مستقبلات بيتا ، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + سبيرونولاكتون. وهكذا ، كان الرينين ولا يزال الهدف الأكثر جاذبية لعلماء الصيدلة ، لأنه رابط رئيسي في RAAS.

الغرض من الدراسة: تحليل البيانات الأدبية حول فعالية وسلامة العلاج الأحادي والعلاج المركب مع مثبط الرينين المباشر (RIR) لمثل هؤلاء اجتماعيا. أمراض كبيرةمثل أمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الكلى المزمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي والسكري.

فعالية وسلامة aliskiren monotherapy

يمكن النظر إلى ظهور PIR على أنه وسيلة لتحقيق سيطرة كاملة على نشاط RAAS والتغلب على ظاهرة "الهروب". يعمل مثبط الرينين المباشر ، أليسكيرين (نوفارتيس ، سويسرا) عن طريق الارتباط بالموقع النشط لجزيء الرينين ، ويمنع ارتباط الرينين بمولد الأنجيوتنسين ، وبالتالي يمنع تكوين AT1 ، وهو أحد طليعة ATP. خضع Aliskiren لتجارب سريرية ، وتم تسجيله في العديد من دول العالم ، بما في ذلك روسيا ، ويوصى به لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع أدوية أخرى خافضة للضغط.

نتيجة لتحليل التجارب السريرية الخاضعة للرقابة (RCTs) ، فإن فعالية وسلامة أليسكيرين كأحد الأدوية الخافضة للضغط

parata للعلاج الأحادي. وهكذا ، في دراسة خاضعة للتحكم الوهمي لمدة 8 أسابيع ، تم تقييم فعالية وسلامة A في 672 مريضًا مع AH من I-II درجة ، وتم الكشف عن انخفاض يعتمد على الجرعة في SBP و DBP. استمر التأثير الخافض للضغط لـ PIR لمدة أسبوعين بعد انسحابه. كان Aliskiren جيد التحمل ولم يختلف حدوث الأحداث الضائرة عن الدواء الوهمي. أظهر تحليل مجمَّع للدراسات السريرية بما في ذلك 8481 مريضًا تلقوا العلاج الأحادي PIR أو وهميًا أن جرعة واحدة من PIR بجرعة 150 أو 300 مجم يوميًا تسببت في انخفاض في SBP بمقدار 12.5 و 15.2 ملم زئبق. فن. على التوالي مقارنة بانخفاض قدره 5.9 ملم زئبق. فن. في المرضى الذين يتلقون العلاج الوهمي (ص<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

وجدت دراسة عن التأثير الخافض لضغط الدم لـ PIR مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المعتدل ما يلي: يقلل PIR من SBP و DBP بشكل ملحوظ أكثر من راميبريل. بعد 12 أسبوعًا من العلاج ، يعود SBP و DBP إلى خط الأساس بشكل أسرع بعد التوقف عن تناول راميبريل مقارنةً بعد التوقف عن تناول أليسكيرين. أظهرت مقارنة الفعالية الخافضة للضغط لأليسكرين وإربيسارتان وراميبريل بعد جرعة ضائعة أنه في هذه الحالة ، كان الانخفاض المحقق في ضغط الدم أكبر بكثير في مجموعة PIR منه في مجموعة راميبريل.

عند مقارنة الإمكانات العلاجية لـ PIR مع الأدوية الأخرى الخافضة للضغط ، اتضح أن PIR بجرعات متفاوتة 75 و 150 و 300 ملغ / يوم فعالة مثل هيدروكلوروثيازيد (HCT) بجرعات 6.25 و 12.5 و 25 ملغ / يوم. يوم. في الوقت نفسه ، في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف والمتوسط ​​، كان معدل تحقيق المستوى المستهدف لضغط الدم عند استخدام PIR بجرعة 75 مجم / يوم 51.9٪ ، وعند زيادة الجرعة اليومية إلى 300 مجم - 63.9 ٪. وفقًا لـ L.A Sica et al. (2006) ، من أجل تحقيق السيطرة الكافية على ضغط الدم لدى حوالي 45٪ من المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ​​والذين تلقوا أليسكيرين بجرعة يومية من 150-300 مجم ، أصبح من الضروري وصف مدر للبول بالإضافة إلى ذلك. وجد أن شدة التأثير الخافض لضغط الدم لأليسكرين في نطاق جرعة 75-300 ملغ / يوم كانت تعادل 100 ملغ / يوم من اللوسارتان.

وفقًا لدراسة أجراها A.H. غرادمان وآخرون. (2005) ، كان aliskiren بجرعة 150 ملغ / يوم فعالية مماثلة وسلامة مماثلة لإربيسارتان بنفس الجرعة. في تجربة معشاة ذات شواهد مدتها 8 أسابيع شملت 1123 مريضًا يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ​​، تبين أن العلاج الأحادي PIR بجرعات تتراوح من 75 و 150 و 300 ملغ / يوم فعال مثل العلاج الأحادي فالسارتان بجرعات 80 و 160 و 320 ملغ / اليوم. اليوم. م. وير وآخرون. (2006) في تحليل تلوي لثمانية تجارب معشاة ذات شواهد ، شملت 8570 مريضًا ، وجد أنه في ارتفاع ضغط الدم الخفيف والمتوسط ​​، يؤدي العلاج الأحادي باستخدام أليسكيرين (75-600 مجم / يوم) إلى انخفاض يعتمد على الجرعة في ضغط الدم ، بغض النظر عن العمر وجنس المرضى. بشكل عام ، يجب أن نستنتج أن

يقلل PIR بشكل فعال من BP اليومي واليومي ، وكذلك الجرعات المكافئة من الأدوية الأخرى الخافضة للضغط ؛ قد يكون أكثر فعالية إلى حد ما من الجرعات المعتادة من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين. الظرف الأخير ، على ما يبدو ، مرتبط بوقت طويل ينخفض ​​فيه تركيز PIR بنسبة 50٪ ، بسبب تحقيق السيطرة الكافية على ضغط الدم في ساعات الصباح الباكر. من المحتمل أن يكون لهذه الحقيقة أهمية سريرية خطيرة في منع الأحداث القلبية والأوعية الدموية الدماغية السلبية.

تم إثبات الأمان العالي لـ aliskiren في كل من المتطوعين الأصحاء خلال تجارب المرحلة الأولى وفي المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. كان تواتر التفاعلات العكسية التي دفعت المرضى إلى رفض مواصلة الدراسة مشابهًا لتلك الموجودة في مجموعة الدواء الوهمي. كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها هي التعب والصداع وانخفاض ضغط الدم والدوخة والإسهال. وتجدر الإشارة إلى أن حدوث الآثار الجانبية يعتمد على جرعة الدواء. من المهم ألا يؤثر PIR على استقلاب البراديكينين الداخلي والمادة P ، لذلك فهو لا يؤدي إلى ظهور أعراض السعال والوذمة الوعائية مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. بشكل عام ، يمكن مقارنة تحمل PIR مع مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين والعلاج الوهمي. Aliskiren ليس فقط جيد التحمل من قبل المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي ، ولكن لديه أيضًا ملف تعريف حركي دوائي مستقل عن شدة القصور الكبدي. يتيح لنا الظرف الأخير اعتبار PIR هو الدواء المفضل لدى المرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم المصاحب له مع قصور خفيف ومتوسط ​​في خلايا الكبد. علاوة على ذلك ، هناك بيانات عن سلامة أليسكيرين في مرضى القصور الكلوي (بمعدل ترشيح كبيبي يزيد عن 35 مل / دقيقة / 1.73 م 2) ، ومرض السكري ، والسمنة ، ومتلازمة التمثيل الغذائي وفشل القلب ، وكذلك في كبار السن. مجموعات. في الوقت نفسه ، هناك خطر محتمل من تدهور وظائف الكلى على خلفية استخدام PIR في العلاج الأحادي أو عند دمجه مع ARBs في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي المهم سريريًا ، أثناء التخدير بالحقن ، وكذلك في المرضى الذين يتلقون العلاج لفترة طويلة - جرعات عالية من مثبطات انزيمات الأكسدة الحلقية -2.

العلاج المركب ، بما في ذلك أليسكيرين. في معظم الحالات ، يحتاج مرضى ارتفاع ضغط الدم إلى علاج مركب مع اثنين أو ثلاثة من الأدوية الخافضة للضغط للوصول إلى ضغط الدم المستهدف. أظهرت الدراسات السريرية أن الفعالية الخافضة للضغط لـ PIR تزداد عند الدمج مع الأدوية الأخرى الخافضة للضغط. وهكذا ، وجد أن الاستخدام المشترك لأليسكرين وفالسارتان له تأثير تآزري على درجة انخفاض ضغط الدم ويتجاوز فعالية كل من هذه المكونات في شكل علاج أحادي. تمت دراسة تأثير أليسكيرين وفالسارتان ومزيج من هذه الأدوية على ضغط الدم في دراسة كبيرة أجريت في 312 مركزًا إكلينيكيًا (الولايات المتحدة الأمريكية ، إسبانيا).

نيا ، ألمانيا) بمشاركة 1797 مريضًا يعانون من ارتفاع ضغط الدم. بحلول نهاية الأسبوع الثامن من العلاج ، لوحظ أنه في ظل تأثير مزيج من أليسكيرين وفالسارتان ، انخفض ضغط الدم بشكل كبير إلى حد أكبر من استخدام أليسكيرين أو فالسارتان فقط. في عام 2009 ، تم نشر نتائج تجربة إكلينيكية متعددة المراكز ، حيث تمت مقارنة فعالية PIR و HCT (العلاج الأولي بخفض ضغط الدم) في 1124 مريضًا مصابًا بارتفاع ضغط الدم ؛ إذا لزم الأمر ، تمت إضافة أملوديبين إلى هذه الأدوية. بحلول نهاية فترة العلاج الأحادي (الأسبوع 12) ، أصبح من الواضح أن PIR يؤدي إلى انخفاض أكثر وضوحًا في ضغط الدم مقارنة بـ HCT (-17.4 / -12.2 مقابل 4.7 / -10.3 ملم زئبق ، p.<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

دبليو. وايت وآخرون. (2010) حلل سلامة وتحمل PIR بالاشتراك مع ARBs ومدرات البول الثيازيدية في علاج ارتفاع ضغط الدم في 13 معشاة ذات شواهد ، بما في ذلك 9 على المدى القصير (8 أسابيع) و 4 على المدى الطويل (2652 أسبوعًا) للفترة حتى أغسطس 31 ، 2009. في هذه الدراسة شملت 12942 مريضا يعانون من ارتفاع ضغط الدم في المرحلة 1 والمرحلة 2. أظهرت الدراسات قصيرة المدى أن الجمع بين PIR مع ARB (فالسارتان أو اللوسارتان) أو مدر للبول الثيازيد يمكن تحمله من قبل المرضى بشكل مشابه للعلاج الأحادي بهذه الأدوية. تم تأكيد هذه البيانات أيضًا في دراسات طويلة الأجل. في الوقت نفسه ، في الدراسات قصيرة المدى في المرضى الذين عولجوا بمزيج من أليسكيرين + فالسارتان أو أليسكيرين + لوسارتان ، تم الكشف عن ردود فعل سلبية في 32.2-39.6 ٪ ، ومع العلاج الأحادي - في 30.0-39.6 ٪ من المرضى. في الدراسات طويلة الأمد ، لوحظت ردود فعل سلبية في 55.5٪ من المرضى الذين عولجوا بمزيج من aliskiren + losartan ، في 45٪ - aliskiren + مدر للبول ، ولم تختلف بشكل كبير عن أولئك الذين يعانون من اللوسارتان الأحادي (53٪) ومدر للبول (48.9) .٪). بمعنى آخر ، كانت سلامة العلاج المركب مع aliskiren مع ARB valsartan أو losartan وتحمله مماثلة للعلاج الأحادي مع هذه الأدوية.

Y. Liu et al. (2014) نتيجة لتحليل 19 تجربة معشاة ذات شواهد ، بما في ذلك 13614 مريضًا مصابًا بارتفاع ضغط الدم يتلقون العلاج المركب من أليسكيرين + أملوديبين وأليسكيرين + هيدروكلوبتيازيد ، خلص إلى أن العلاج المركب أدى إلى حد كبير (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

العمل العضوي من أليسكيرين. في إكسب-

أثبتت الدراسات التي أجريت على الحيوانات قدرة أليسكيرين على إحداث توسع الأوعية في الشرايين الكلوية وزيادة إدرار البول الدقيق ، مما يؤدي إلى عكس البول الزلالي ، وتقليل تكوين جذور الأكسيد الفائق ، وله تأثيرات مضادة للالتهاب ومضاد لتصلب الشرايين ، كما يساهم في تقليل البطين الأيسر. تضخم في حجم الخلايا. في الوقت نفسه ، كانت الصفات الواقية للقلب والليسكرين مماثلة لتلك الموجودة في فالسارتان.

تم تأكيد التأثيرات الواقية للقلب والوقاية من PIR في علاج مرضى ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى المزمنة في العديد من الدراسات السريرية. S.C. تانغ. وآخرون. وجد (2012) أنه في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية غير السكري ، أدت إضافة PIR إلى اللوسارتان إلى انخفاض كبير في البيلة البروتينية. يعزو المؤلفون التأثير الوقائي للكلية لـ PIR إلى انخفاض مستويات الدورة الدموية للإنترلوكين -6 وتحويل عامل النمو بيتا (TGF-b) الذي وجدوه.

تم تصميم AVOID - Aliskiren في تقييم البيلة البروتينية في دراسة مرض السكري (جزء من برنامج ASPIRE HIGHER) ، والذي يتضمن أيضًا المراكز السريرية الروسية ، لتقييم إمكانات aliskiren في حماية الأعضاء المستهدفة في مواقف مختلفة تتميز بمخاطر عالية جدًا للإصابة المضاعفات القاتلة. في 599 مريضًا مصابًا باعتلال الكلية السكري مع ارتفاع ضغط الدم ، درسنا تأثير مزيج من الجرعات القصوى من اللوسارتان والأليسكرين على إفراز الألبومين في البول ، مُقَيَّمًا بنسبة ألبومين البول / الكرياتينين. ترافق إضافة أليسكيرين (300 ملغ / يوم) إلى اللوسارتان (100 ملغ / يوم) مع انخفاض كبير في نسبة الألبومين في البول / الكرياتينين بنسبة 20٪ ، بما في ذلك انخفاض في هذه النسبة بنسبة 50٪ أو أكثر في 24.7٪ من مرضى. في الوقت نفسه ، عندما تم دمج اللوسارتان مع الدواء الوهمي ، تم تحقيق انخفاض في نسبة الألبومين في البول / الكرياتينين بنسبة 50٪ أو أكثر في 12.5٪ فقط. لم يعتمد التأثير الوقائي للأليكيرين على ضغط الدم. في الدراسة التي أجراها M. Ohsawa et al. أظهر (2013) أن إضافة أليسكيرين إلى علاج ARB في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن مع ارتفاع ضغط الدم يؤدي إلى انخفاض أكبر في ضغط الدم وتحسين وظائف القلب والكلى مقارنة مع إضافة benazepril.

وفقًا لنتائج دراسة ALOFT (مراقبة Aliskiren لعلاج قصور القلب) ، فإن إضافة aliskiren إلى النظام القياسي لعلاج قصور القلب المزمن (CHF) مع وجود علامات على التشخيص غير المواتي (الزيادة المستمرة في الببتيد الناتريوتريك في البلازما) و أتاح AH تحسين الحالة السريرية وتقليل نسبة حجم ارتجاع الصمام التاجي إلى منطقة فتحة التاج وتدفق الدم عبر القناة. بفضل Aliskiren ، انخفض تركيز علامات التنشيط العصبي الرضعي غير التكيفي (مستويات البلازما من الببتيد الناتريوتريك في الدماغ (BNUP) وسلائفه ، وتركيز الألدوستيرون البولي ، ونشاط الرينين في البلازما). في الوقت نفسه ، انخفض مستوى BNP أثناء العلاج مع إضافة 150 ملغ من أليسكيرين 5 مرات أكثر من العلاج القياسي.

في الدراسة العشوائية ALLAY (

شارك Aliskiren Left ventricular Assessment of Hypertrophy) 465 مريضًا مصابًا بارتفاع ضغط الدم تناولوا أليسكيرين بجرعة 300 مجم ، أو لوسارتان - 100 مجم يوميًا ، أو مزيجًا من الاثنين معًا. على خلفية أخذ PIR ، انخفض نشاط الرينين وتركيز الألدوستيرون في البلازما ، لكن هذه المؤشرات زادت أثناء العلاج باستخدام اللوسارتان. تسبب Aliskiren أيضًا في انخفاض مؤشر كتلة عضلة القلب البطين الأيسر ، مما يعكس ارتداد تضخم في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وزيادة الوزن. أدى الجمع بين أليسكيرين ولوسارتان إلى انخفاض إضافي في تضخم البطين الأيسر.

الدراسات السريرية لـ I.M. فوستي وآخرون (2013) أن العلاج الخافض للضغط مع PIR في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم واعتلال الكلية ومتلازمة التمثيل الغذائي لمدة 3 أشهر. انخفاض كبير في مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية ومؤشرات مقاومة الأنسولين وتحسين وظائف الكلى (انخفاض في البيلة الألبومينية الزهيدة وزيادة الترشيح الكبيبي) والحالة الوظيفية للبطانة الوعائية.

أظهرت نتائج الدراسات المكتملة لبرنامج ASPIRE HIGHER (AVOID ، ALOFT ، ALLAY ، AGELESS) وعدد من التجارب المعشاة ذات الشواهد قصيرة المدى الأخرى فعالية إكلينيكية عالية وتأثيرًا عضويًا من aliskiren سواء في العلاج الأحادي أو في العلاج المركب. ومع ذلك ، كان لدراستي ASPIRE و AVANTGARDE نتائج متضاربة. أظهرت دراسة ASPIRE أن إضافة أليسكيرين إلى نظام العلاج الأمثل للمرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب لا يمنع تطور إعادة تشكيل البطين الأيسر ، ولكنه يؤدي إلى ردود فعل سلبية أكثر وضوحا في شكل اختلال وظائف الكلى وانخفاض ضغط الدم وفرط بوتاسيوم الدم.

ارتبط بعض الأمل بالحصار المزدوج لـ RAAS باستخدام مزيج من aliskiren والعلاج القياسي (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARBs) في المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 مع ارتفاع مخاطر الإصابة بمضاعفات القلب والأوعية الدموية والكلى. شملت دراسة ALTITUDE - Aliskiren Trial I النوع 2 من داء السكري باستخدام أمراض القلب والكلى (جزء من برنامج ASPIRE HIGHER) 8561 مريضًا. كان الهدف الأساسي من هذه الدراسة هو تقييم فعالية إضافة أليسكيرين إلى العلاج القياسي من حيث التأثير على نقطة النهاية المشتركة (الموت القلبي الوعائي والمضاعفات: الإنعاش الناجح ، احتشاء عضلة القلب غير المميت ، السكتة الدماغية غير المميتة ، الاستشفاء غير المخطط له بسبب إلى CHF ؛ تطور الفشل الكلوي المزمن في نهاية المرحلة ، ومضاعفة الكرياتينين في الدم ، والوفاة لأسباب مرتبطة بتلف الكلى). تم إنهاء هذه الدراسة قبل الأوان بسبب عدم فعالية إضافة أليسكيرين إلى العلاج القياسي والتفاعلات الضائرة في شكل سكتة دماغية غير مميتة ، واختلال وظائف الكلى ، وفرط بوتاسيوم الدم وانخفاض ضغط الدم. بناءً على النتائج ، لا ينصح بالعلاج المركب مع أليسكيرين ومثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB في المرضى المصابين بمرض الزهايمر ومرض السكري أو القصور الكلوي. ثم ذكرت لجنة المنتجات الطبية للوكالة الأوروبية للأدوية وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية أن الأدوية الخافضة للضغط ،

تقرير جي ميهاي وآخرين لا يتعارض مع نتائج ALTITUDE. (2013) ، الذي وجد في تجربة معشاة ذات شواهد تقدمًا متسارعًا لتصلب الشرايين الأبهري مقارنةً بالدواء الوهمي عند تناول أليسكيرين بجرعة 300 مجم يوميًا لمدة 36 أسبوعًا عند تحليل نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي ثلاثي الأبعاد في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية. بسبب هذه الحقيقة ، تم إنهاء الدراسة قبل الأوان.

خيبة أمل أخرى كانت الإعلان عن نتائج دراسة ASTRONAUT. كان من المتوقع أن يكون لإضافة أليسكيرين إلى علاج قصور القلب التقليدي باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومضادات الألدوستيرون وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين تأثير إضافي على معدل الوفيات ومخاطر إعادة القبول. ومع ذلك ، أظهرت النتائج نقصًا كبيرًا في الاختلاف بين المجموعة الضابطة ومجموعة المرضى الذين عولجوا بمزيج من الأدوية مع إضافة أليسكيرين في نقاط النهاية الأولية - عدد حالات الاستشفاء والوفيات بسبب الأمراض القلبية الوعائية. في الوقت نفسه ، زادت مخاطر الآثار الجانبية في شكل فرط بوتاسيوم الدم وانخفاض ضغط الدم والفشل الكلوي مقارنة مع الدواء الوهمي.

وبالتالي ، هناك بيانات متضاربة في الأدبيات حول نتائج العلاج باستخدام أليسكيرين مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB. قد يكون هذا الجدل مرتبطًا بحقيقة أنه في دراسة ALTITUDE ، كان العلاج بجرعة عالية (330 مجم / يوم) من أليسكيرين مع جرعات عالية من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB. الدراسات الحديثة التي أجراها W.P. وو وآخرون. وجد (2012) أن إضافة 150 ملغ من أليسكيرين إلى مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو علاج ARB في 103 مرضى صينيين يعانون من أمراض الكلى المزمنة لمدة 6 أشهر. ساهم في السيطرة على ضغط الدم وانخفاض في البيلة البروتينية في كل من المجموعة المصاحبة لمرض السكري من النوع 2 وبدون ذلك. في الوقت نفسه ، لم يلاحظ أي تغيرات كبيرة في معدل الترشيح الكبيبي وتركيز البوتاسيوم ، بالإضافة إلى أن أليسكيرين لا يقلل من نشاط الرينين في البلازما فحسب ، بل يؤثر أيضًا على التعبير عن مستقبلات البرورينين ، التي تلعب دورًا مهمًا في استقلاب البوتاسيوم.

في كندا ، تم علاج 903346 مريضًا بعمر 66 عامًا فما فوق والذين تم نقلهم إلى المستشفى لحالات مختلفة (فرط بوتاسيوم الدم ، نقص تروية كلوي حاد ، سكتة دماغية) باستخدام أليسكيرين بالاشتراك مع مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB لمدة 28 شهرًا. نتيجة للتحليل متعدد المتغيرات ، وجد أن علاج أليسكيرين لم يترافق مع زيادة كبيرة في خطر الاستشفاء بسبب فرط بوتاسيوم الدم أو السكتة الدماغية أو الفشل الكلوي الحاد. علاج PIR بالاشتراك مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة والسكري و CHF لمدة 28 شهرًا. كما لا يترافق مع زيادة في الآثار الجانبية. توصل الباحث R.M. إلى استنتاجات مماثلة. تويز (2013) من كندا.

خاتمة

وبالتالي ، بناءً على تحليل ما سبق

وفقًا لنتائج البحث ، يمكن استنتاج أن مثبط الرينين المباشر Aliskiren له قدرة عالية على خفض ضغط الدم ، وملف علاجي موات ، وسلامة عالية ، وتحمل جيد ، وله تأثير عضوي واضح. أثبتت التجارب المعشاة متعددة المراكز فعالية وسلامة العلاج المركب من اليسكيرين + أملوديبين ، أليسكيرين + أملوديبين + هيدروكلوروثيازيد في ارتفاع ضغط الدم من أصول مختلفة. لذلك ، يُوصف أليسكرين لغالبية المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم كفئة إضافية من الأدوية الخافضة للضغط للعلاج المركب ، وينعكس هذا في الإرشادات الروسية لتشخيص وعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني (2010). يمكن أن تشمل هذه المجموعة أيضًا المرضى الذين يعانون من التنشيط المفرط الثابت لـ RAAS ، مع ارتفاع ضغط الدم من أصول مختلفة ، ومتلازمة التمثيل الغذائي ، والسمنة ، والفشل الكلوي المزمن ، وأمراض الكلى المزمنة ، وكذلك ارتفاع ضغط الدم عند النساء بعد انقطاع الطمث وبعد انقطاع الطمث.

ومع ذلك ، لا يزال هناك عدد من المشكلات التي لم يتم حلها ، ولا سيما العلاج المركب مع مثبطات aliskiren و ACE أو ARBs ، والتي تتطلب مزيدًا من البحث.

الأدب

1. Vasyuk Yu.A.، Sadulaeva I.A.، Yushchuk E.N. مثبطات الرينين - اتجاه جديد في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني // تير. أرشيف. - 2010. - رقم 9. - ص 53-59.

2. تقرير منظمة الصحة العالمية عن الوضع العالمي للأمراض غير المعدية. تحليل العبء العالمي للأمراض غير السارية وعوامل اختطارها ومحدداتها. - جنيف: منظمة الصحة العالمية ، 2011. - 176 ص.

3. تشخيص وعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني. التوصيات الروسية (المراجعة الرابعة) // ارتفاع ضغط الدم الجهازي. - 2010. - رقم 3. - س 5-26.

4. Mukhin N.A.، Fomin V.V. الرينين - هدف الحصار الدوائي المباشر في ارتفاع ضغط الدم الشرياني // Ter. أرشيف. - 2009. - رقم 8. - س 5-9.

5. Fushtei I.M.، S.L. Podsevakhina ، A.I. Palamarchuk et al. تأثير العلاج الخافض للضغط على الحالة الوظيفية للكلى ، ومؤشرات الحالة الأيضية ونشاط الالتهاب في مرضى اعتلال الكلية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم // نشرة الطوارئ والطب الترميمي. 2013. - V. 14، No. 1. - S. 63-67.

6. Chazova I.E. ، Fomin V.V. ، Paltseva E.M. أليسكرين مثبط الرينين المباشر - إمكانيات جديدة لحماية الكلى في ارتفاع ضغط الدم الشرياني. -2009. - رقم 1 - س 44-49.

7. Andersen K. ، Weinberger M.H. ، Egan B. وآخرون. الفعالية والسلامة المقارنة لأليسكرين ، مثبط الرينين المباشر الفموي ، وراميبريل في ارتفاع ضغط الدم: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية مدتها 6 أشهر // ارتفاع ضغط الدم. - 2008. - المجلد. 26. - ص 589-599.

8. عزيزي م ، ويب ر. ، نوسبيرجر ج وآخرون. تثبيط الرينين مع أليسكيرين: أين نحن الآن وإلى أين نحن ذاهبون؟ // J. Hypertens. - 2006. - المجلد. 24. - ص 243-256.

9. Brown M. ، McInnes G. ، Papst C. et al. Aliskiren ومجموعة أملوديبين مانع قنوات الكالسيوم كاستراتيجية علاج أولية للتحكم في ارتفاع ضغط الدم (AccELERATE): تجربة عشوائية متوازية المجموعة // لانسيت. - 2011. - المجلد. 377. - ص 312-320.

10. Choi D.E. ، Jeong J.Y. ، Lim B.J. وآخرون. Aliskiren يخفف الالتهاب الكلوي والتليف الناجم عن الحالب أحادي الجانب

انسداد في الفئران // J. Urol. - 2011. - المجلد. 186. - ص 694-701.

11. إرشادات ESH / ESC لعام 2013 لإدارة ارتفاع ضغط الدم الشرياني. فرقة العمل لإدارة ارتفاع ضغط الدم الشرياني للجمعية الأوروبية لارتفاع ضغط الدم (ESH) والجمعية الأوروبية لأمراض القلب (ESC) // J. Hypertens.

2013. - المجلد. 31. - ص 1281-1357.

12. Danser A.H.J. ، Deinum J.Renin ، prorenin ومستقبلات البرورينين المفترض ، ارتفاع ضغط الدم. - 2005. - المجلد. 46. ​​- ص 10691076.

13. دوجيرتي ك. أليسكيرين // صباحا. ياء نظام الصحة. فارم. - 2008. - المجلد. 65 ، لا. 14. - ص 1323-1332.

14. فيشر إن دي ، جان دانسر إيه إتش ، نوسبيرجر ج وآخرون. الاستجابات الكلوية والهرمونية لتوجيه تثبيط الرينين مع أليسكيرين في الدورة الدموية البشرية السليمة. - 2008. - المجلد. 117. - لا. 25.- ص. 3199-3205.

15.جيرجياد م ، بوم م ، جرين S.J. وآخرون. تأثير aliskiren على معدل الوفيات بعد التفريغ وإعادة إدخال قصور القلب بين المرضى في المستشفى بسبب قصور القلب: تجربة ASTRONAUT العشوائية // JAMA. - 2013. - المجلد. 309. - ص 1125-1135.

16 فوكوتومي م ، هوشيد س ، ميزونو هـ وآخرون. التأثيرات التفاضلية لمزيج أليسكيرين / أملوديبين والجرعة العالية من العلاج الأحادي أملوديبين على وظيفة بطانة الأوعية الدموية في مرضى ارتفاع ضغط الدم المسنين // صباحا. J. Hypertens. - 2014. - المجلد. 27 ، لا. 1. - ص 1420.

17. Gilbert CJ ، Gomes T. ، Mamdani M.M. وآخرون. لا توجد زيادة في الأحداث الضائرة أثناء استخدام aliskiren بين مرضى أونتاريو الذين يتلقون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين // Can. J. كارديول. - 2013. - المجلد. 29. - لا. 5.- P. 586-591.

18. غرادمان إيه إتش ، شميدر ري ، لينس آر. وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد والفعال عن طريق الفم ، يوفر فعالية خافضة للضغط وتحمل يشبه الدواء الوهمي على غرار حاصرات مستقبلات AT1 في مرضى ارتفاع ضغط الدم // الدورة الدموية. - 2005. - المجلد. 111. - ص 1012-1018.

19. جوردان جيه ، إنجلي س. ، بويي إس دبليو. تثبيط الرينين المباشر مع أليسكيرين في مرضى السمنة المصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني // ارتفاع ضغط الدم. - 2007. - المجلد. 49 ، لا. 5. - ص 1047-1055.

20. إيمانيشي T. ، تسوجيوكا هـ ، إيكيجيما هـ وآخرون. يحسن مثبط الرينين أليسكيرين ضعف التوافر الحيوي لأكسيد النيتريك ويحمي من تغيرات تصلب الشرايين // ارتفاع ضغط الدم. - 2008. - المجلد. 52. - ص 563-557.

21. Kario K. ، Pickering T.G. ، Umeda Y. et al. ارتفاع ضغط الدم الصباحي كمؤشر على مرض الأوعية الدموية الدماغية الصامت والسريري في ارتفاع ضغط الدم المسنين. دراسة مستقبلية // الدورة الدموية. - 2003. - المجلد. 107. - ص 1401-1406.

22. كيم S. ، Iwao H. الآليات الجزيئية والخلوية للأنجيوتنسين II بوساطة أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى // فارماكول. القس. - 2000. - المجلد. 52 ، لا. 5. - ر 11 - 34.

23. Liu Y.، Yan R.، Song A. Aliskiren / amlodipine vs. aliskiren / هيدروكلوروثيازيد في ارتفاع ضغط الدم: التحليل التلوي غير المباشر للتجارب التي تقارن بين المجموعتين مقابل. وحيد // صباحا. J. Hypertens. - 2014. - المجلد. 27 ، لا. 2. - ص 268-278.

24 ميندي سي. تطبيق تثبيط الرينين المباشر لأمراض الكلى المزمنة // Cardiovasc. هناك أدوية. - 2010. - المجلد. 14.- ص. 130-149.

25. ميهاي ج. ، فارغيز ج. ، كامبفراث ت وآخرون. تأثير Aliskiren على تطور اللويحات في تصلب الشرايين الثابت باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي ثلاثي الأبعاد عالي الدقة (ALPINE): تجربة مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي [مورد إلكتروني] // J. Am. مساعد القلب. - 2013. - المجلد. 2 ، لا. 3.

دوي: 10.1161 / JAHA.112.004879.

26. McMurray J. ، Pitt B. ، Latini R. et al. آثار مثبط الرينين المباشر الفموي اليسكيرين في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المصحوب بأعراض // سير. فشل القلب. - 2008. - المجلد. 1. - ص 17-24.

27. Ogawa M. ، Suzuki J. ، Takayama K. et al. يعود ضعف إعادة تشكيل القلب بعد الاحتشاء في مرض الكلى المزمن إلى الإفراط في إفراز الرينين // المختبر. يستثمر. - 2012. - المجلد. 92 ، لا. 12. - ص 17661776.

28. Oh B.-H.، Mitchell J.، Herron J.R. وآخرون. أليسكيرين ، وهو دواء رينين يؤخذ عن طريق الفم

مثبط ، يوفر فعالية تعتمد على الجرعة والتحكم المستمر في ضغط الدم على مدار 24 ساعة في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم // Am. كول. كارديول. - 2007. - المجلد. 49. - ص 1157-1163.

29. Ohshawa M. ، Tamura K. ، Kanaoka T. et al. تعمل إضافة أليسكيرين إلى حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين على تحسين ملف ضغط الدم المتنقل ووظيفة القلب الكلوي بشكل أفضل من إضافة benazepril في مرض الكلى المزمن // Int. مول. الخيال. - 2013.

المجلد. 14. - ص 15361-15375.

30. Oparil S. ، Yarows S.A. ، Patel S. et al. فعالية وسلامة الاستخدام المشترك لأليسكرين وفالسارتان في مرضى ارتفاع ضغط الدم: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية // لانسيت. - 2007.

المجلد. 370. - ص 221-229.

31. Parving H.-H.، Brenner B.M.، McMurray J.J.V. وآخرون. نقاط النهاية القلبية الكلوية في تجربة أليسكيرين لمرض السكري من النوع 2 // N. Engl. جيه ميد. - 2012. - المجلد. 367. - ص 2204-2213.

32. Pool J.L.، Schmieder R.E.، Azizi M. et al. يوفر Aliskiren ، وهو مثبط الرينين الفعال عن طريق الفم ، فعالية خافضة للضغط بمفرده وبالاقتران مع فالسارتان // Am. J. Hypertens. - 2007.

المجلد. 20. - ص 11-20.

33. بيلز ب ، شاجدارسورين إي ، ويلنر إم وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين البشري ، يخفف من تلف القلب والكلى في الجرذان المزدوجة المعدلة وراثيا // ارتفاع ضغط الدم. - 2005. - المجلد. 46. ​​- ص 569576.

34. Shah S.، Coakley C.، Hough A. et al. اختبار نشاط الرينين في البلازما لتوجيه العلاج الدوائي بنظام مضاد الرينين الثلاثي في ​​مريض يعاني من ارتفاع ضغط الدم الذي يصعب علاجه // آن. فارماكوثر. - 2013.

المجلد. 47 ، لا. 11. - ص 1562-1568.

35. شميدر R.E. ، فيليب T. ، Guerediaga J. et al. الفعالية الخافضة للضغط على المدى الطويل وسلامة مثبط الرينين المباشر الفموي اليسكيرين. تجربة مقارنة عشوائية مزدوجة التعمية لمدة 12 شهرًا مع هيدروكلوروثيازيد // الدورة الدموية. -2009. - المجلد. 119. - ص 417-425.

36. Sechi L.A. ، Novello M. ، Colussi G. et al. علاقة الرينين البلازمي بحالة تخثر الدم في ارتفاع ضغط الدم: الصلة بتلف الأعضاء // Am. J. Hypertens. - 2008. - المجلد. 21 ، لا. 12.

37. Sen S. ، Saberle S. ، Ozyigit T. et al. Aliskiren: مراجعة بيانات الفعالية والسلامة مع التركيز على التجارب السريرية السابقة والحديثة // Ther. حال. ديس مزمن. - 2013. - المجلد. 4 ، لا. 5. - ص 232 - 241.

38. سيكا د ، غرادمان أ ، ليدربال أو وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد ، جيد التحمل وله تأثيرات خفض ضغط الدم بمفرده أو بالاشتراك مع HCTZ أثناء العلاج طويل الأمد (52 أسبوعًا) لارتفاع ضغط الدم // Eur. القلب J. - 2006. - 27 ، ملحق مجردة. - ص 121.

39. Scirica B.M. ، Morrow DA ، Bode C. et al. Aliskiren في محققو تجربة تضخم البطين الأيسر (ALLAY). تأثير مثبط الرينين المباشر أليسكيرين ، أو لوسارتان مانع مستقبلات الأنجيوتنسين ، أو كليهما على كتلة البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وتضخم البطين الأيسر // الدورة الدموية. -2009. - المجلد. 119. - ص 530-537.

40. Solomon S. ، Sung H. ، Shah A. et al. تأثير أليسكرين مثبط الرينين المباشر على إعادة تشكيل البطين الأيسر بعد احتشاء عضلة القلب مع الخلل الوظيفي الانقباضي // Eur. القلب J.

2011. - المجلد. 32. - ص 1227-1234.

41. Staessen J.A.، Li Y.، Thijs L. خفض ضغط الدم والوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية: تحديث يشمل تجارب الوقاية الثانوية 2003-2004 // Hypertens. الدقة. - 2005. - المجلد. 28. - ص 385-407.

42. ستانتون A. القدرة العلاجية لتثبيط الرينين في إدارة اضطرابات القلب والأوعية الدموية // صباحا. J. كارديوفاسك. المخدرات. - 2003. - المجلد. 3. - ص 389-394.

43. ستيفان د. ، غريما م ، ويلش م وآخرون. توقف علاج إطالة راميبريل في مرضى ارتفاع ضغط الدم: التأثيرات على نظام الرينينانجوتنسين // Fundam. كلين. فارماكول. - 1996.

المجلد. 10 ، لا. 5. - ص 474-483.

44. سوزوكي هـ. ، أوكادا ك. ، آبي م وآخرون. يقلل Aliskiren من ضغط الدم في المنزل والبيلة الزلالية في المرضى الذين يعانون من تصلب الكلية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم // كلين. إكسب. نفرول. - 2013. - المجلد. 17 ، رقم 3.-

45. سبنس ج. الخياطة الفسيولوجية للعلاج في ارتفاع ضغط الدم المقاوم // مراجعات أمراض القلب الحالية. - 2010. - المجلد. 6.- ص. 119-123.

46. ​​Tang S.C ، Lin M. ، Tam S. et al. Aliskiren مع losartan في اعتلال الكلية المناعي A: دراسة تجريبية مفتوحة المسمى // Nephrol. يتصل. زرع اعضاء. - 2012. - المجلد. 27 ، لا. 2. - ص 613618.

47. Touyz R.M. الجمع بين العلاج الخافض لضغط الدم مع اليسكيرين وحاصرات نظام الرينين-أنجيوتنسين - الطمأنينة ولكن مع ملاحظة الحذر // Can. J. كارديول. - 2013.

المجلد. 29 ، لا. 5. - ص 521-523.

48. Turnbull F. تأثير أنظمة مختلفة لخفض ضغط الدم على أحداث القلب والأوعية الدموية الرئيسية: نتائج النظرات العامة المصممة مستقبليًا للتجارب العشوائية // لانسيت. - 2003. - المجلد. 362. - ص 1527-1535.

49. Uresin Y. ، Taylor A. ، Kilo C. et al. فعالية وسلامة مثبط الرينين المباشر أليسكيرين وراميبريل بمفردهما أو بالاشتراك مع مرضى السكري وارتفاع ضغط الدم // J.Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - المجلد. 8. - ص 190-198.

50. Villamil A. ، Chrysant S. ، Calhoun D. et al. يوفر تثبيط الرينين مع أليسكيرين فعالية مضافة خافضة للضغط عند استخدامه مع هيدروكلوروثيازيد // J. Hypertens. -2007. - المجلد. 25. - ص 217-226.

51. Vaidyanathan S.، Warren V.، Yeh C. et al. الحرائك الدوائية ، والسلامة ، والتحمل لمثبط الرينين الفموي أليسكيرين في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي // كلين. فارماكول. - 2007. - المجلد. 47 ، لا. 2. - ص 192-200.

52. Vaidyanathan S. ، Valencia J. ، Kemp C. et al. نقص التفاعلات الدوائية للأليسكيرين ، مثبط الرينين المباشر الجديد لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، مع خافضات ضغط الدم أملوديبين ، فالسارتان ، هيدروكلورو ثيازيد (HCTZ) وراميبريل في متطوعين أصحاء // Int. جى كلين. الممارسة.

2006. - المجلد. 60. - ص 1343-1356.

53. Watanabe T.، Barker T.A.، Berk B.C. أنجيوتنسين 2 والبطانة: إشارات وتأثيرات متنوعة // ارتفاع ضغط الدم. - 2005.

المجلد. 45. - ص 163-169.

54. Weir M.R. فرص للحد من مخاطر القلب والأوعية الدموية مع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 // تقارير ارتفاع ضغط الدم الحالية. - 2002. - المجلد. 4. - ص 333-335.

55. Weir M. ، Bush C. ، Zhang J. et al. الفعالية الخافضة للضغط وسلامة مثبط الرينين الفموي أليسكرين في مرضى ارتفاع ضغط الدم: تحليل مجمّع // Eur. ياء القلب - 2006. -Vol. 27 ، ملحق مجردة. - ص 299.

56. Whaley-Connell A. ، Nistala R. ، Habibi J. et al. التأثير المقارن لتثبيط الرينين المباشر وحصار AT1R على إصابة حاجز الترشيح الكبيبي في الفئران الرينين المعدلة وراثيًا // Am. ياء فيزيول. فيزيول كلوي. - 2010. - المجلد. 298. - ص 655-661.

57. White W.B.، Bresalier R.، Kaplan A.P. وآخرون. السلامة والتحمل لمثبط الرينين المباشر أليسكيرين بالاشتراك مع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ومدرات البول الثيازيدية: تحليل مجمّع للتجربة السريرية لـ 12942 مريضًا // J. Clin. ارتفاع ضغط الدم. (غرينتش). - 2010. - المجلد. 12 ، لا. 10. - ص 765775.

58. Woo KT، Choong H.L.، Wong K.S. وآخرون. دراسة بأثر رجعي اليسكيرين ولوسارتان في مرض الكلى المزمن غير السكري // المجلة العالمية للنفرولوجيا. - 2013. - المجلد. 2 ، لا. 4. - ص 129135.

59. Wu M.T.، Tung S.C، Hsu K.T. وآخرون. يقلل العلاج الإضافي من Aliskiren بشكل فعال من البيلة البروتينية في أمراض الكلى المزمنة: تجربة مستقبلية مفتوحة التسمية [مورد إلكتروني] // مجلة نظام رينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون. - 2012. - دوى: 10.1177 / 1470320312467560 ؛ PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y. ، Kawanishi K. ، Yamaguchi A. et al. فعالية مثبط الرينين المباشر ، أليسكيرين ، في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المقاوم // كثافة العمليات. القلب J. - 2013. - المجلد. 54 ، لا. 2. - ص 88-92.

تم استلامه في 2014/12/03

كولباكوفا ألا فيدوروفنا ، د. عسل. علوم ، أستاذ ، باحث رئيسي ، مختبر الحيوية-

المعلوماتية FGBU "معهد التصميم والتكنولوجيا لعلوم الكمبيوتر" SB RAS. العنوان: 630090 ، نوفوسيبيرسك ، شارع. أكاد. رزانوفا ، 6. البريد الإلكتروني: [بريد إلكتروني محمي]

UDC 616.24-008.331.1-085

مضادات مستقبلات الإندوثيلين في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (مراجعة الأدبيات)

س. إيفانوف 1 ، ت. Volkova1 ، R.V. Volkov2، Yu.A. خروستاليفا 1 ، ف. إفيمنكو 1

1FGBU "معهد أبحاث نوفوسيبيرسك لأمراض الدورة الدموية المسمى على اسم الأكاديمي إي إن ميشالكين" من وزارة الصحة الروسية 2 مستشفى نوفوسيبيرسك الإقليمي السريري الإقليمي ، البريد الإلكتروني: [بريد إلكتروني محمي]

مستقبل EndotHELIN ANTAGONIST في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (مراجعة الأدبيات)

س. إيفانوف 1 ، ت. Volkova1 ، R.V. Volkov2، Yu.A. خروستاليفا 1 ، ف. إفيمنكو 1

مؤسسة حكومية اتحادية "معهد أبحاث نوفوسيبيرسك لأمراض الدورة الدموية n.a. acac1. E.N. Meshalkin" التابع لوزارة الرعاية الصحية في الاتحاد الروسي مستشفى نوفوسيبيرسك الإقليمي الحكومي

تقدم هذه المقالة التحليلية مراجعة للأدبيات المتعلقة باستخدام مضادات مستقبلات الإندوثيلين في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH). تتم مناقشة الأدوية الرئيسية المستخدمة على نطاق واسع في الممارسة: بوسنتان (تراكلير) وأمبريسنتان. حاليًا ، يتم تسجيل كل من المخدرات من هذه المجموعة في روسيا. تقدم المقالة الدراسات السريرية الرئيسية حول استخدام مضادات مستقبلات الإندوثيلين.

الكلمات المفتاحية: ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي ، بوسنتان (تراكلير) ، أمبريسينتان.

تقدم هذه المقالة التحليلية مراجعة للأدبيات الخاصة باستخدام مضادات مستقبلات الإندوثيلين في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي. يناقش المؤلفون استخدام عقارين رئيسيين يستخدمان على نطاق واسع في الممارسة السريرية: bosentan (Tracleer) و ambrisentan. تم تسجيل كلا هذين العقارين في الاتحاد الروسي. تقدم المقالة نتائج التجارب السريرية الرئيسية لمضادات مستقبلات الإندوثيلين. الكلمات المفتاحية: ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي ، بوسنتان (تراكلير) ، أمبريسنتان.

ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH) هو مرض يتميز بانسداد الأوعية الدموية ودرجات متفاوتة من تضيق الأوعية مما يؤدي إلى زيادة مقاومة الأوعية الدموية الرئوية وفشل القلب البطين الأيمن (RHF). بدون علاج ، يؤدي الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات في النهاية إلى تطوير حمى الوادي المتصدِّع والموت. متوسط ​​البقاء على قيد الحياة للمرضى غير المعالجين هو 2.8 سنة. تختلف البيانات الوبائية ، لكن معدل انتشار المرض في أوروبا يقدر بنحو 15 حالة لكل مليون شخص.

تشمل الآليات الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء تطور الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات اختلال وظائف الأوعية الدموية الرئوية ، مما يؤدي إلى اختلال توازن المواد الفعالة في الأوعية وعوامل الانتشار ، مما يؤدي إلى تطوير إعادة تشكيل الأوعية الدموية وتضيق الأوعية الرئوية. يعتبر Endothelin (ET) وسيطًا مهمًا في تطوير PAH. لقد ثبت أنه في PAH ، يرتفع مستوى ET-1 ، مما يساهم في تطور المرض. تم العثور على ارتباط كبير

بين مستويات بطانة المصل 1 وشدة المرض كما تم قياسها بواسطة مقاومة الأوعية الدموية الرئوية (PVR) ، وضغط الشريان الرئوي المتوسط ​​(MPAP) ، وضغط الأذين الأيمن. سبق نشر توصيات مفصلة ومبنية على الأدلة لعلاج الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات.

هناك طريقتان دوائيتان لعلاج المرض: استخدام الأدوية من مجموعة العلاج الداعم أو الأعراض (التي تهدف إلى تقليل درجة تضيق الأوعية وضيق التنفس ومضاعفات الانسداد التجلطي) واستخدام الأدوية التي تؤثر على الآليات الفيزيولوجية المرضية للتطور من المرض. مضادات مستقبلات ET-1 هي عقاقير يمكنها الحد من كل من مضيق الأوعية والتأثيرات التكاثرية للبطانة وبالتالي تحسين المسار السريري للمرض.

Tracleer (bosentan) هو الأول حاليًا

يلعب نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون دورًا رئيسيًا في تنظيم ضغط الدم وتوازن السوائل والكهارل. مثبط مباشر للرينين - أليسكيرين ، عن طريق الحد من نشاط الرينين في البلازما ، له تأثيرات واقية من أمراض القلب والكلية. لا يعتمد التأثير الخافض للضغط على الجنس والعرق والعمر ومؤشر كتلة الجسم. يمكن مقارنة التأثير الخافض لضغط الدم لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ومضادات الكالسيوم. Aliskiren فعال في المرضى الذين يعانون من السمنة ومرض السكري واختلال وظائف الكلى ومتلازمة التمثيل الغذائي.

مثبطات الرينين المباشرة - اليسكيرين في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني

يلعب نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون دورًا رئيسيًا في تنظيم ضغط الدم وتوازن السوائل والكهارل. مثبط الرينين المباشر - أليسكيرين ، يقلل من نشاط الرينين في البلازما ، ويوفر تأثيرات واقية من أمراض القلب والكلية. التأثير الخافض للضغط مستقل عن الجنس والعرق والعمر ومؤشر كتلة الجسم. التأثير الخافض لضغط الدم لأليسكرين ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ، مضادات الكالسيوم قابلة للمقارنة. Aliskiren فعال في المرضى الذين يعانون من السمنة والسكري والضعف الكلوي ومتلازمة التمثيل الغذائي.

في سياق دراسة نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) ، تم تطوير مناهج لتنظيم نشاطه الدوائي. تم تحديد المكون الأول من RAAS ، الرينين ، منذ 110 سنوات. في وقت لاحق ، تم توضيح أهميته في تنظيم نشاط RAAS في الحالات المرضية ، والتي أصبحت أساسًا لتطوير مثبطات الرينين المباشرة (DRIs). يلعب RAAS دورًا رئيسيًا في تنظيم ضغط الدم (BP) وتوازن السوائل والكهارل. تلعب زيادة نشاط RAAS دورًا مهمًا في تكوين وتطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH) ، وفشل القلب المزمن (CHF) ، وأمراض الكلى المزمنة ، وتصلب الشرايين الجهازي. يشارك RAAS بشكل مباشر في عمليات نمو الأنسجة وتمايزها ، وتعديل الالتهاب والاستماتة ، بالإضافة إلى تقوية تخليق وإفراز عدد من المواد العصبية. تتحقق التأثيرات الرئيسية لـ RAAS من خلال أنجيوتنسين 2 (ATII) من خلال تحفيز مستقبلات معينة. يؤدي تنشيط النوع الفرعي 1 من مستقبلات الأنجيوتنسين 1 (AT1) إلى تضيق الأوعية ، ويحفز إطلاق الفازوبريسين ، والألدوستيرون ، والإندوثيلين ، والنورإبينفرين. تستمر دراسة الدور الفسيولوجي للأنواع الفرعية الأخرى من مستقبلات الأنجيوتنسين (AT3 و AT4 و ATx). يساهم ATII في تراكم مصفوفة الكولاجين ، وإنتاج السيتوكينات ، والجزيئات اللاصقة ، وتفعيل نظام الإشارات داخل الخلايا ، وزيادة التعبير عن جينات النمط الظاهري للجنين ، ويلعب دورًا مهمًا في إعادة تشكيل عضلة القلب وتضخم البطين الأيسر (LV) ، ويشارك ATII في العمليات إعادة تشكيل الشرايين ، وتكثيف الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا المبرمج ، يساهم في تكوين وتطور ارتفاع ضغط الدم ، قصور القلب الاحتقاني ، تلف الأوعية الدموية الناتج عن تصلب الشرايين ، اعتلال الكلية السكري وغير السكري ، اعتلال الأوعية الدموية في مرض السكري (DM) ، تسمم الحمل عند النساء الحوامل ، مرض الزهايمر. لا يعتمد تطور أمراض القلب والأوعية الدموية على تأثير ضاغط الأوعية لـ ATII.

يعتبر إفراز الرينين الخطوة الأولى في زيادة تخليق ATI و ATII ومنتجات أخرى من سلسلة RAAS. يتم تعديل تنفيذ التأثيرات اللاحقة لـ RAAS بتأثير الرينين على مستقبلات معينة ، مما يؤدي إلى زيادة في ATII.

حتى وقت قريب ، كانت مثبطات RAAS التالية موجودة - مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين) وحاصرات مستقبلات ATII (ARBs). آلية عمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين هي كالتالي: يتم كبح نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، مما يؤدي إلى انخفاض في تأثيرات ATII وتباطؤ في تحلل عوامل ضغط الأوعية (البراديكينين والبروستاجلاندين E 2). تمنع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين مستقبلات ATII بشكل تنافسي وتقلل من تأثيرات ATII. توجد مستقبلات الرينين والبرورينين على سطح الخلية. يؤدي تنشيط مسار الإشارات الخلوية بواسطة الرينين إلى حدوث تليف وتضخم خلوي. في السنوات الأخيرة ، تم التحكم في نشاط RAAS عن طريق الحد من إنتاج ATII ، وحصار مستقبلات ATII ومستقبلات الألدوستيرون ، بسبب تقييد إفراز الرينين ، بشكل رئيسي من خلال استخدام حاصرات بيتا. أظهرت العديد من الدراسات أن حدوث انخفاض كافٍ في نشاط RAAS بمساعدة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين أو الألدوستيرون ، يتم افتراضه وليس تحقيقه في الواقع ، نظرًا لأن ظاهرة "الهروب" من التأثيرات الخافضة للضغط والعضوية لحاصرات RAAS تتطور خلال المدى الطويل. يستخدم. للتغلب على هذه الظاهرة ، يتم استخدام مجموعات من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + مثبطات البيتا ، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + سبيرونولاكتون. يُنظر إلى ظهور PIR على أنه وسيلة لتحقيق سيطرة كاملة على نشاط RAAS والتغلب على ظاهرة "الهروب".

تم تصنيع أول PIRs في السبعينيات ، ولكن أول دواء مناسب للإعطاء عن طريق الفم كان aliskiren (A). A. ، من خلال الارتباط بالجزء النشط من الجزيء المستهدف ، يمنع تفاعله مع مولد الأنجيوتنسين. عن طريق الحد من نشاط الرينين في البلازما (ARP) ، فإن A. لها آثار القلب والكلى. تحفز مثبطات RAAS ARP ، مما يؤدي إلى التأثيرات التالية: تضيق الأوعية في الكبيبة ، والالتهاب ، والتليف (الكلى) ؛ تضخم وتليف وتضيق الأوعية (القلب) ؛ تضخم ، تضخم ، التهاب ، أكسدة الدهون ، تليف (الأوعية) ؛ تضيق الأوعية (الدماغ). يعمل A. عند نقطة تنشيط RAAS ويقلل ARP. على عكس مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ، يقلل A من مستويات ATI و AII و ARP. الرينين له نشاط إنزيمي وكذلك بوساطة المستقبلات.

حركية الدواء أ. أظهرت الدراسات الإكلينيكية تحمّل A يمكن مقارنته بالدواء الوهمي. تتجاوز مدة عمل هذا الدواء 24 ساعة ، وقد يستمر توسع الأوعية الكلوية لمدة تصل إلى 48 ساعة. يبلغ عمر النصف لـ A حوالي 40 ساعة ، مما يوفر جرعة واحدة في اليوم. جرعة البدء الموصى بها أ هي 150 مجم مع زيادة أخرى إلى 300 مجم. لا تعتمد الخصائص الحركية الدوائية لـ A على صيام نسبة السكر في الدم وتركيزات الهيموجلوبين الغليكوزيلاتي في البلازما. يتم التخلص من الدواء دون تغيير في الصفراء ، وإفرازه في البول<1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД . Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Cmax (максимальная концентрацию препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно . Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (~двухкратное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60–70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями .

الفعالية الخافضة للضغط أ. يعد ARP مؤشرًا ضروريًا ليس فقط لتشخيص الأشكال الثانوية النادرة لارتفاع ضغط الدم (الأوعية الدموية الكلوية). الأهمية السريرية والإنذارية لـ ARP هي كما يلي: يزيد المؤشر مع ارتفاع ضغط الدم مع عوامل الخطر الأخرى (جنس الذكور ، والتدخين ، ومرض السكري من النوع 2 ، والسمنة (Ob.) ، ومتلازمة التمثيل الغذائي) وفي وجود تلف الأعضاء المستهدف ( TOM) (انخفاض مستمر في معدل الترشيح الكبيبي) ؛ يمكن أن تكون الزيادة في الرينين ARP علاجي المنشأ ، بسبب مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين و / أو مدرات البول (العروة ، الثيازيد) ، مما يتسبب في فقدان الصوديوم الكلوي: لوحظ مزيد من التنشيط لـ RAAS ، مما يؤدي إلى فقدان السيطرة على ضغط الدم وتطور قصور القلب الاحتقاني ؛ تؤدي الزيادة في ARP دائمًا إلى تفاقم POM ومضاعفات القلب والأوعية الدموية القاتلة (CV) والمضاعفات الكلوية ؛ زيادة ARP هو عامل مستقل للتأثير الدوائي لـ PIR ، مما يجعل من الممكن تحقيق انخفاض في ضغط الدم وتثبيط تطور POM. يمكن أن يدعي A. دور دواء فعال خافض للضغط في العلاج الأحادي وبالاقتران مع أدوية أخرى. مؤشرات استخدام PIR هي: فرط ضغط الدم المتباين ، ارتفاع ضغط الدم نورمورينين ، حيث يؤدي تنشيط البرورينين والتفعيل الوسيط لمستقبلات البرورينين إلى تدمير الأنسجة. يشار إلى PIR ليس فقط لارتفاع ضغط الدم الوعائي و CHF ، ولكن أيضًا لزيادة تركيز البلازما من البرورينين (ارتفاع ضغط الدم مع فرط نشاط الجهاز العصبي الودي ، متلازمة التمثيل الغذائي ، داء السكري من النوع 2 ، انقطاع الطمث).

يوفر العلاج الأحادي أ خفضًا يعتمد على الجرعة في ضغط الدم الانبساطي (DBP) وضغط الدم الانقباضي (SBP) في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط. كشف تقييم فعالية وسلامة A. في 672 مريضًا يعانون من ارتفاع ضغط الدم من الدرجة الأولى والثانية (st.) في دراسة مدتها 8 أسابيع مضبوطة بالغفل عن انخفاض يعتمد على الجرعة في SBP و DBP. استمر التأثير الخافض للضغط لـ A لمدة أسبوعين بعد انسحابه ؛ كان جيد التحمل ؛ لم يختلف تواتر الأحداث الضائرة عن الدواء الوهمي. أ - الاسم التجاري rasilez (P) - بجرعة 150 مجم تقلل SBP بمقدار 13 ملم زئبق. الفن. ، و DBP بمقدار 10.3 ملم زئبق. الفن ، وبجرعة 300 مجم يقلل SBP من 15 إلى 22 ملم زئبق. فن. (حسب المادة AG) ، و DBP - بمقدار 11 ملم زئبق. فن. يوفر التحكم في ضغط الدم في فترة الصباح الباكر. بعد إلغاء A ، لا توجد ظاهرة "انتعاش". تحليل مجمع للتجارب السريرية بما في ذلك 8481 مريض. أظهر العلاج بعلاج وحيد أو دواء وهمي ، أن جرعة واحدة من A بجرعة 150 أو 300 مجم / يوم تسببت في انخفاض في SBP بمقدار 12.5 و 15.2 ملم زئبق. فن. على التوالي ، مقارنة بانخفاض قدره 5.9 ملم زئبق. فن. في المرضى الذين يتلقون العلاج الوهمي (ص<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТI . Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А., чем в группе рамиприла . Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А., чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-крат­ному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохра­няться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком.

في عام 2009 ، تم نشر نتائج تجربة إكلينيكية متعددة المراكز ، تمت فيها مقارنة فعالية A و HCTZ (العلاج الأولي بضغط الدم المرتفع) في 1124 مريضًا مصابًا بارتفاع ضغط الدم ؛ إذا لزم الأمر ، تمت إضافة أملوديبين إلى هذه الأدوية. بحلول نهاية فترة العلاج الأحادي (الأسبوع 12) ، أصبح من الواضح أن A يؤدي إلى انخفاض أكثر وضوحًا في ضغط الدم مقارنة بـ HCTZ (-17.4 / -12.2 ملم زئبق مقابل -14.7 / -10.3 ملم زئبق ، ص.<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества . Больные с Ож, у которых полная (25 мг/сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ≥40 кг/м 2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана + ГХТЗ, у 43,8% - с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% - с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I–II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст., получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. - 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А.

تم إثبات قدرة المستضد أ على خفض ضغط الدم وتقليل البول الزلالي. في دراسة AVOID التي أجريت على 599 مريضًا يعانون من اعتلال الكلية السكري مع ارتفاع ضغط الدم ، تم تقييم تأثير الجمع بين الجرعات القصوى من اللوسارتان و A على البول الزلالي (بنسبة الألبومين / الكرياتينين في البول). ترافق إضافة A (300 مجم / يوم) إلى اللوسارتان (100 مجم / يوم) مع انخفاض كبير في نسبة الألبومين / الكرياتينين في البول بنسبة 20٪ في المجموعة ككل (100٪) ، وفي 24.7٪ بنسبة 50٪ أو أكثر. في مجموعة اللوسارتان + الوهمي ، تم تحقيق انخفاض في نسبة الألبومين / الكرياتينين البولي بنسبة 50٪ أو أكثر في 12.5٪ فقط من المرضى (p<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия.

ومع العلاج المشترك لارتفاع ضغط الدم.في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ​​بدون أو مع توفر A. + HCTZ انخفاضًا كبيرًا في DBP و SBP. يحقق المزيد من المرضى التحكم في ضغط الدم باستخدام مجموعة A + HCTZ مقارنةً بمجموعات HCTZ الأخرى. في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم و DM ، يقلل A + ramipril ضغط الدم بشكل أفضل من كلا المكونين من العلاج الأحادي. يوفر A تحكمًا أفضل في ضغط الدم بشكل ملحوظ من راميبريل. في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ​​، فإن A + فالسارتان يخفض ضغط الدم بشكل أفضل من كلا المكونين للعلاج الأحادي. يقلل أ بشكل ملحوظ من ضغط الدم عند تناوله مع أملوديبين بجرعة 5 ملغ / يوم. أ يزيد من مستوى التحكم في ضغط الدم مقارنة مع أملوديبين بجرعة 5 ملغ / يوم. A. ± HCTZ فعالة في العلاج طويل الأمد لارتفاع ضغط الدم. يوفر A + valsartan ± HCTZ فعالية طويلة الأمد في علاج ارتفاع ضغط الدم (تحليل مؤقت لمدة 6 أشهر من العلاج).

في عام 2009 ، تم نشر تصميم دراسة ALTITUDE (تجربة Aliskiren في داء السكري من النوع 2 باستخدام نقاط النهاية القلبية الكلوية) (جزء من برنامج ASPIRE HIGHER) ، والتي تدرس تأثير الحصار المزدوج لـ RAAS باستخدام مزيج من A والمعيار العلاج (مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB) في مرضى السكري من النوع 2 المعرضين لخطر كبير للإصابة بمضاعفات CVC والمضاعفات الكلوية ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى زيادة RDA. الهدف الأساسي من هذه الدراسة هو تقييم فعالية إضافة A إلى العلاج القياسي على التأثير على نقطة النهاية المشتركة (الموت القلبي الوعائي والمضاعفات: الإنعاش الناجح ، احتشاء عضلة القلب غير المميت ، السكتة الدماغية غير المميتة ، الاستشفاء غير المخطط له بسبب قصور القلب الاحتقاني ؛ تطور الفشل الكلوي في نهاية المرحلة ، ومضاعفة الكرياتينين في الدم ، والوفاة لأسباب تتعلق بتلف الكلى). يجب أن تستمر هذه الدراسة حوالي 4 سنوات ، وقد صممت نتائجها لتبرير استخدام مزيج من أ مع مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB لمنع تطور المتلازمة القلبية الكلوية في مرض السكري من النوع 2. يمكن توقع أكبر كفاءة لـ A في تلك المتغيرات من ارتفاع ضغط الدم ، حيث يوجد ميل لزيادة ARP (ارتفاع ضغط الدم الأساسي الناشئ ، الهدف ، متلازمة التمثيل الغذائي ، داء السكري من النوع 2 ، الفشل الكلوي المزمن). الغالبية العظمى من المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم بالفعل في المرحلة الأولى من العلاج يحتاجون إلى علاج مضاد لارتفاع ضغط الدم ، وكما هو موضح في إحدى التجارب السريرية المنشورة مؤخرًا ، كجزء من التوليفات ، يحتفظ A بنشاطه بغض النظر عن ARP الأولي. تعتبر الزيادة في ARP في مرضى ارتفاع ضغط الدم علامة تشخيصية وعامل خطر مستقل لأحداث السيرة الذاتية القاتلة. يعد التعديل الدوائي لـ ARP أحد أكثر الأساليب الواعدة لإدارة مخاطر الأمراض القلبية الوعائية لدى مرضى AH المرتبط بتلف الكلى ومتلازمة التمثيل الغذائي والسمنة. . تم تصميم دراسة AVOID (Aliskiren in the eValuation of prOteinuria in Diabetes) (جزء من برنامج ASPIRE HIGHER) لتقييم إمكانات دواء معين خافض للضغط في حماية الأعضاء المستهدفة في مجموعة متنوعة من المواقف التي تتميز بخطر كبير جدًا قد يؤدي إلى الوفاة. المضاعفات (تضخم LV ، النوع 2 DM). ، HSN). تشير النتائج المؤقتة إلى أن الحصار A المباشر للرينين هو أحد أكثر الاستراتيجيات المتاحة لتحسين التشخيص على المدى الطويل. في دراسة ALLAY (تقييم Aliskiren الأيسر للبطين الأيسر للتضخم) ، تسبب A في انخفاض مؤشر كتلة عضلة القلب LV ، مما يعكس تراجع تضخمها في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وزيادة الوزن. قدم الجمع بين A و losartan انخفاضًا إضافيًا في مؤشر كتلة عضلة القلب LV بنسبة 20 ٪ إضافية مقارنة مع اللوسارتان وحده ، لكن هذا الاختلاف لم يصل إلى قيمة ذات دلالة إحصائية. وفقًا لنتائج دراسة ALOFT (دراسة ALiskiren Observation of heart Failure Treatment) ، أدت إضافة A إلى نظام العلاج القياسي لـ CHF مع علامات سوء التشخيص (الزيادة المستمرة في تركيز البلازما من الببتيد الناتريوتريك) وارتفاع ضغط الدم إلى زيادة تحسين النسبة من حجم الارتجاع التاجي إلى منطقة فتحة التاج وتدفق الدم عبر النقل. بفضل A ، كان من الممكن تحقيق انخفاض في تركيز علامات التنشيط العصبي الرضعي غير القادر على التكيف (مستويات البلازما من الببتيد الناتريوتريك في الدماغ وسلائفه N-aminoterminal (NT-pro BNP) ، تركيز الألدوستيرون البولي ، ARP). يتم تحديد احتمالات استخدام A لغرض منع تطور تلف الكلى من خلال سلامته العالية ، ومن الواضح أنه يتفوق بشكل كبير على حاصرات RAAS الأخرى (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ومضادات الألدوستيرون) بسبب انخفاض مخاطر زيادة الكرياتينين في الدم والبوتاسيوم. يُفرز في الغالب في الصفراء بدلاً من البول ، ويحتفظ A بتأثيره الخافض للضغط ولكنه لا يضعف وظائف الكلى في المرضى الذين يعانون من انخفاض مستمر في معدل الترشيح الكبيبي. في طب الكلى يمكن أن يكون الحصار العنيف لـ RAAS بمساعدة عدة فئات من الأدوية المستخدمة في وقت واحد فعالاً من حيث منع الفشل الكلوي في نهاية المرحلة. يقلل أ من البول الزلالي (يتفوق بشكل كبير على العلاج الأحادي مع كل دواء) واحتمال حدوث تدهور لا رجعة فيه في وظائف الكلى في مجموعة من المرضى (مع بيلة بروتينية> 1 جرام / يوم) ، كما هو موضح في دراسة COOPERATE (العلاج المركب لأنجي أوتنسين - مستقبلات مستقبلات ثاني أكسيد الكربون ومثبطات إنزيم الأنجيوتنسين المنقوش في أمراض الجهاز التناسلي غير الشحمية). أظهرت دراسة ONTARGET (OngoiNg Telmisartan Alone بالاشتراك مع Ramipril Global Endpoint Trial) أن الجمع بين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ARBs يرتبط باحتمالية أكبر لحدوث انخفاض ضغط الدم الشرياني وفرط بوتاسيوم الدم ، وبالمقارنة مع العلاج الأحادي بهذه الأدوية ، فهو مرتبط بحدوث نقص في ضغط الدم. زيادة وتيرة بدء برنامج غسيل الكلى ومضاعفة كرياتين الدم في المرضى المعرضين لمخاطر عالية مع POM. قد يكون موضوع إظهار الخصائص الوقائية للكلى لـ A. الحالات السريرية التالية: ارتفاع ضغط الدم / متلازمة التمثيل الغذائي أو مرض السكري من النوع 2 مع البول الزلالي ؛ AH المرتبطة بانخفاض مستمر في معدل الترشيح الكبيبي ؛ ارتفاع ضغط الدم في أمراض الكلى المزمنة مع البيلة البروتينية (بما في ذلك الكلوية) وبدونها (على سبيل المثال ، اعتلال الكلية الخلالي الأنبوبي) ؛ ارتفاع ضغط الدم في الأوعية الدموية من أصول مختلفة. المرضى الذين ، لأسباب مختلفة ، لديهم زيادة في نسبة الكرياتينين في الدم أو فرط بوتاسيوم الدم عند استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ؛ الفشل الكلوي المزمن النهائي ، بما في ذلك أولئك الذين عولجوا بغسيل الكلى البرنامجي أو غسيل الكلى الصفاقي الدائم في العيادات الخارجية ؛ متلقي زرع الكلى.

تتطلب فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط (AIDs) مزيدًا من البحث لزيادة كمية الأدلة لإبطاء تقدم POM.

من الواضح أن A ، يُشار إليه لمعظم فئات المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ، وينعكس هذا الظرف في التوصيات الروسية بشأن ارتفاع ضغط الدم لتشخيص وعلاج ارتفاع ضغط الدم (المراجعة الرابعة ، 2010) كفئة إضافية من الأدوية الخافضة للضغط للعلاج المركب. مع تطور تلف الكلى ، قد يكون A فعالًا في منع الفشل الكلوي في نهاية المرحلة وتحسين تشخيص هؤلاء المرضى.

على ال. أندريشيف ، ز. جاليفا

جامعة ولاية قازان الطبية

Andreichev Nail Alexandrovich - مرشح العلوم الطبية ، أستاذ مشارك ، قسم العلاج وأمراض القلب

الأدب:

1. Bauer J.H.، Reams G.P. مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع الأول. فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط // القوس. المتدرب. ميد. - 1995. - المجلد. 155 (13). - ر. 1361-1368.

2. كيم S. ، Iwao H. الآليات الجزيئية والخلوية للأنجيوتنسين II بوساطة أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى // فارماكول. القس. - 2000. - المجلد. 52 (1). - ر 11 - 34.

3. براون إم جي أليسكيرين // الدورة الدموية. - 2008. - المجلد. 118 (7). - ر 773-784.

4. نجوين جي ، ديلارو إف ، بيركل سي وآخرون. الدور المحوري لمستقبلات الرينين / البرورينين في إنتاج الأنجيوتنسين 2 والاستجابات الخلوية لـ rennin // Clin. يستثمر. - 2002. - المجلد. 109 (11). - ر. 1417-1427.

5. Nussberger J. ، Wuerzner G. ، Jensen C. et al. قمع أنجيوتنسين 2 في البشر عن طريق مثبط الرينين النشط عن طريق الفم Aliskiren (SPP100): مقارنة مع إنالابريل // ارتفاع ضغط الدم. - 2002. - المجلد. 39 (1). - ر 1-8.

6. Zhao C. ، Vaidyanathan S. ، Dieterich H. A. et al. تقييم التفاعل الحرائك الدوائية بين مثبط الرينين المباشر الفموي أليسكيرين وفوروسيميد: دراسة في متطوعين أصحاء // كلين. فارماكول. هناك. - 2007. - المجلد. 81 (ملحق 1). - S. 110 (PIII-78).

7. Gradman A.H. ، Kad R.Renin تثبيط في ارتفاع ضغط الدم // صباحا. كول. كارديول. - 2008. - المجلد. 51 (5). - ص 519-528.

8. Oh B.-H. ، Mitchell J. ، Herron J.R. وآخرون. يوفر Aliskiren ، وهو مثبط الرينين الفموي ، فعالية تعتمد على الجرعة والتحكم المستمر في ضغط الدم على مدار 24 ساعة في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم // Am. كول. كارديول. - 2007. - المجلد. 49. - س 1157-1163.

9. فيشر إن دي ، جان دانسر إيه إتش ، نوسبيرجر ج وآخرون. الاستجابات الكلوية والهرمونية لتوجيه تثبيط الرينين مع أليسكيرين في الدورة الدموية البشرية السليمة. - 2008. - المجلد. 117 (25). - س 3199-3205.

10. Dahlo F.B. ، Anderson D.R. ، Arora V. et al. يوفر Aliskiren ، وهو مثبط مباشر للرينين ، فعالية خافضة للضغط وتحمل ممتاز بغض النظر عن العمر أو الجنس في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم (abstr) // Clin. ارتفاع ضغط الدم. - 2007. - المجلد. 9 (ملحق أ). - S.A157.

11. Andersen K. ، Weinberger M.H. ، Egan B. وآخرون. الفعالية والسلامة المقارنة لأليسكرين ، مثبط الرينين المباشر الفموي ، وراميبريل في ارتفاع ضغط الدم: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية مدتها 6 أشهر // ارتفاع ضغط الدم. - 2008. - المجلد. 26. - ص 589-599.

12. شميدر R.E. ، فيليب T. ، Guerediaga J. et al. الفعالية طويلة الأمد الخافضة للضغط وسلامة مثبط الرينين الفموي المباشر Aliskiren. تجربة مقارنة عشوائية مزدوجة التعمية لمدة 12 شهرًا مع هيدروكلوروثيازيد // الدورة الدموية. - 2009. - المجلد. 119. - ص 417-425.

13. بريسكوت إم إف ، بوي إس دبليو ، لو بريتون إس وآخرون. الفعالية الخافضة للضغط لمثبط الرينين المباشر أليسكيرين عند إضافته إلى علاج هيدروكلوروثيازيد في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة وارتفاع ضغط الدم // صباحا. كول. كارديول. - 2007. - المجلد. 49 (9 ، ملحق أ). - س 370 أ. - (ص 1014-169).

14. بيرسون ف. ، روسينج ب. ، شجودل ك. وآخرون. الدورة الزمنية للتأثيرات المضادة للبروتين وخافضة للضغط لتثبيط الرينين المباشر في مرض السكري من النوع 2 // Kidney Int. - 2008. - المجلد. 73 (12). - س 1419-1425.

15. Parving H.H.، Persson F.، Lewis J.B. وآخرون. تجنب محققي الدراسة. Aliskiren مع اللوسارتان في مرض السكري من النوع 2 واعتلال الكلية // N. Engl. جيه ميد. - 2008. - المجلد. 358 (23). - س 2433-2446.

16. الأردن J. ، إنجلي S. ، بويي S.W. وآخرون. تثبيط الرينين المباشر مع أليسكيرين في مرضى السمنة المصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني // ارتفاع ضغط الدم. - 2007. - المجلد. 49. - س 1-9.

17. Uresin Y. ، Taylor A. ، Kilo C. et al. فعالية وسلامة مثبط الرينين المباشر أليسكيرين وراميبريل بمفردهما أو مع مرضى السكري وارتفاع ضغط الدم // الرينين. أنجيوتنسين ألدوستيرون سيستم. - 2007. - المجلد. 8. - س 190-198.

18. Oparil S. ، Yarrows S. ، Patel S. et al. فعالية وسلامة الاستخدام المشترك لأليسكرين وفالسارتان في مرضى ارتفاع ضغط الدم: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية // لانسيت. - 2007. - المجلد. 370. - ص 221-229.

19. دروموند دبليو ، مونجر إم إيه ، إيسوب إم آر. وآخرون. الفعالية الخافضة للضغط لمثبط الرينين المباشر الفموي أليسكيرين كعلاج إضافي في المرضى الذين لا يستجيبون لأملوديبين أحادي العلاج // كلين. ارتفاع ضغط الدم. - 2007. - المجلد. 9. - ص 742-750.

20. Chrysant S.G.، Murray A.V.، Hoppe U.C. وآخرون. سلامة وتحمل وفعالية أليسكيرين على المدى الطويل بالاشتراك مع فالسارتان في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم: تحليل مؤقت لمدة 6 أشهر // Curr. ميد. الدقة. رأي. - 2008. - المجلد. 24 (4). - س 1039-1047.

21. تجربة Aliskiren في مرض السكري من النوع 2 باستخدام نقاط النهاية القلبية الكلوية (ALTITUDE): الأساس المنطقي وتصميم الدراسة // Nephrol Dial Transplant. - 2009. - المجلد. 24 (5). - س 1663-1671.

22. Stanton A.V.، Dicker P.، O'Brien E.T. ينتج عن العلاج الأحادي Aliskiren أكبر انخفاض في ضغط الدم وأقله في المرضى الذين يعانون من مستويات PRA عالية ومنخفضة خط الأساس ، على التوالي // Am. J. ارتفاع ضغط الدم. - 2009. - المجلد. 22. - س 954-957.

23. Mukhin N. A. ، Fomin V. V. Plasma renin activity - عامل خطر وهدف مستقل للعلاج الخافض للضغط: دور aliskiren // Consilium Medicum. - ت. 11. - 2009. - رقم 10. - س 3-6.

24. Solomon S.D.، Appelbaum E.، Manning W.J. وآخرون. تأثير مثبط الرينين المباشر Aliskiren ، إما بمفرده أو بالاشتراك مع Losartan ، مقارنةً مع Losartan ، على كتلة البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وتضخم البطين الأيسر // تقييم Aliskiren Left البطين الأيسر لتضخم (ALLAY). قدم الكلية الأمريكية لأمراض القلب. الدورة العلمية السنوية السابعة والخمسون ، 31 مارس 2008.

25. مولودية. موراي جيه في ، بيت ب ، لاتيني آر وآخرون. آثار مثبط الرينين المباشر الفموي اليسكيرين في المرضى الذين يعانون من قصور القلب العرضي // الدورة الدموية وفشل القلب. - 2008. - المجلد. 1. - س 17-24.

26. ناكاو ن. ، يوشيمورا أ. ، موريتا هـ. وآخرون. الجمع بين العلاج لحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ومثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في مرض الكلى غير السكري (COOPERATE): تجربة معشاة ذات شواهد // لانسيت. - 2003. - المجلد. 361 (9352). - ص 117-124.

27. Mann I.F.، Schmieder R. E.، Mc.Queen M. et al. النتائج الكلوية مع telmisartan أو ramipril أو كليهما ، في الأشخاص المعرضين لخطر الأوعية الدموية المرتفع (دراسة ONTARGET): تجربة متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، محكومة // لانسيت. - 2008. - المجلد. 372 (9638). - ص 547-553.

28. Chazova I.E.، Fomin V.V.، Paltseva E.M. مثبط الرينين المباشر اليسكيرين - إمكانيات جديدة لحماية الكلى في ارتفاع ضغط الدم الشرياني // طب الكلى السريري. - رقم 1. - 2009. - ج 44-49.

29. Chazova I.E.، Fomin V.V. مثبط الرينين المباشر أليسكيرين: إمكانيات تصحيح متلازمة القلب الكلوي // ارتفاع ضغط الدم الجهازي. - 2009. - رقم 4. - ج 53-58.

30. تشخيص وعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني: التوصيات الروسية // ارتفاع ضغط الدم النظامي. - 2010. - رقم 3. - ج 5-26.

العودة إلى الرقم

مثبطات الرينين المباشرة - فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط: الفرص والآفاق المحتملة

وفقًا للمفاهيم الكلاسيكية ، يلعب نظام الرينين - أنجيوتنسين (RAS) دورًا رئيسيًا في تنظيم ضغط الدم وتوازن الماء والكهارل. أظهرت الدراسات التي أجريت في العقود الأخيرة الأهمية الكبرى لزيادة نشاط RAS في تكوين وتطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH) ، وفشل القلب (HF) ، وأمراض الكلى المزمنة (CKD) ، وتصلب الشرايين الجهازي. بالإضافة إلى ذلك ، يشارك RAS بشكل مباشر في عمليات نمو الأنسجة وتمايزها ، وتعديل الالتهاب والاستماتة ، بالإضافة إلى تقوية تخليق وإفراز عدد من المواد العصبية الرئوية. أنجيوتنسين 2 هو الموصل الرئيسي الذي يوفر تقريبًا جميع التأثيرات المعروفة لـ RAS. هذا الأخير يدرك آثاره المنشط من خلال تحفيز مستقبلات معينة. لقد ثبت أن تنشيط مستقبلات AT 1 و AT 2 يؤدي إلى نتائج معاكسة. تسبب مستقبلات AT 1 تأثير مضيق للأوعية ، وتحفز إفراز فاسوبريسين ، الألدوستيرون ، الإندوثيلين ، النوربينفرين ، عامل إطلاق الكورتيكوتروبين. يستمر دراسة الدور الفسيولوجي لمستقبلات AT 3 - و AT 4 - و AT x.

في مجال البحوث في المختبرو في الجسم الحيوجد أن أنجيوتنسين 2 يعزز تراكم مصفوفة الكولاجين ، وإنتاج السيتوكينات ، والجزيئات اللاصقة ، وتفعيل نظام الإشارات داخل الخلايا (شلالات متعددة للإشارات داخل الخلايا) من خلال تحفيز بروتين كيناز المنشط للميتوجين (بروتين منشط بالميتوجين) ، التيروزين كيناز وعوامل النسخ المختلفة.

أكدت العديد من الدراسات تورط تنشيط RAS في عمليات إعادة تشكيل القلب. وبالتالي ، تعلق أهمية كبيرة على مشاركة أنجيوتنسين 2 في تكوين تضخم البطين الأيسر المرضي (LV) ، والذي لا يرتبط فقط بزيادة كتلة عضلة القلب ، ولكنه يرتبط أيضًا بالتغيرات النوعية في عضلة القلب وتراكم مصفوفة الكولاجين خارج الخلية. يشجع أنجيوتنسين 2 بشكل مباشر على زيادة التعبير عن جينات النمط الظاهري للجنين ، مثل جينات السلاسل الثقيلة β-myosin ، والهيكل العظمي α-actin ، والعامل الناتريوتريك الأذيني. تؤدي زيادة التعبير عن الأشكال الإسوية الجنينية للبروتينات المقلصة إلى زيادة كتلة البطين الأيسر ، يليها انخفاض في الارتخاء الأول ، ثم وظيفة الضخ الكلية للقلب. بالإضافة إلى ذلك ، يعزز الأنجيوتنسين 2 التعبير عن الجينات الفورية المبكرة أو الجينات الجنينية ، مثل jun B ، βgr-1 ، c-myc ، c-fos ، c-jun ، المسؤولة عن شدة تخليق البروتين داخل الخلايا. وعلى الرغم من أن دور تنشيط هذه الجينات ليس واضحًا تمامًا ، إلا أن العديد من الباحثين يربطون الزيادة في تعبيرهم بانتهاك سلسلة الإشارات داخل الخلايا وتفعيل نوع الأيض الجنيني.

لقد ثبت أن أنجيوتنسين 2 يمكن أن يلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في عمليات إعادة تشكيل الشرايين ، وتكثيف الإجهاد التأكسدي ، وموت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يشارك أنجيوتنسين 2 في تكوين وتطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، وفشل القلب ، وتلف الأوعية الدموية بسبب تصلب الشرايين ، واعتلال الكلية السكري وغير السكري ، واعتلال الأوعية الدموية في مرض السكري ، وتسمم الحمل عند النساء الحوامل ، ومرض الزهايمر والعديد من الأمراض الأخرى.

تجدر الإشارة إلى أن التأثير الضار للأنجيوتنسين 2 على تطور أمراض القلب والأوعية الدموية مستقل عن تأثيره المضاد للأوعية. ومع ذلك ، فقد تم تأكيد تورط معظم الآليات الجزيئية والخلوية لاضطراب طيف التوحد في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية في الدراسات التجريبية ، أو في المختبر. في هذا الصدد ، لم يتم بعد تحديد الأهمية السريرية والإنذارية للعديد منها.

وبالتالي ، يبدو أن أنجيوتنسين 2 هو الرابط المركزي في سلسلة معقدة من تنشيط RAS التي لها تأثير سلبي على الخصائص الهيكلية والوظيفية لنظام القلب والأوعية الدموية. في الوقت نفسه ، يعد إفراز الرينين الخطوة الأولى والأكثر أهمية في زيادة تخليق الأنجيوتنسين 1 والأنجيوتنسين 2 ومنتجات أخرى من سلسلة RAS ككل. علاوة على ذلك ، فإن تنفيذ جميع التأثيرات اللاحقة لـ RAS يتم تعديله من خلال تأثير الرينين على مستقبلات معينة. هذا الأخير ليس فقط في نسيج الكلى المسراق ، كما افترض سابقًا ، ولكن أيضًا في البطانة الباطنية للشرايين ، بما في ذلك الكلى والشريان التاجي. الرينين لديه قابلية عالية لتكوين رابطة معينة مع مستقبلاته الخاصة. يؤدي ارتباط الرينين بالمستقبل إلى سلسلة من العمليات داخل الخلايا تؤدي إلى زيادة إنتاج الأنجيوتنسين 2. وتجدر الإشارة إلى أن النوع الموصوف من المستقبلات لديه القدرة على ربط prorenin بالتنفيذ اللاحق لعمليات تنشيط تخليق الأنجيوتنسين II. ثبت الآن أن البرورينين هو مؤشر قوي لحدوث مضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة في داء السكري ، على الرغم من أن الآلية الكامنة وراء هذه العملية ليست مفهومة تمامًا. في هذا الصدد ، يعتبر تقييد نشاط مكونات RAS وسيلة فعالة للتدخل الدوائي في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية.

تجدر الإشارة إلى أنه في السنوات الأخيرة ، تم إجراء التحكم الدوائي في نشاط RAS في اتجاه الحد من إنتاج الأنجيوتنسين II بسبب تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحصار مستقبلات الأنجيوتنسين II والألدوستيرون ، وأيضًا بسبب الحد من إفراز الرينين ، خاصة من خلال استخدام حاصرات بيتا. في الوقت نفسه ، أظهرت العديد من الدراسات أن التخفيض الكافي في نشاط RAS يتم افتراضه بدلاً من تحقيقه بالفعل. لقد ثبت أن استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEIs) أو مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARAs) غالبًا ما يرتبط بتنشيط المسارات البديلة لتنشيط RAS. وبالتالي ، بالنسبة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، يرتبط هذا بزيادة نشاط الكيمازات في الأنسجة والبروتياز ، وكذلك إفراز الرينين والألدوستيرون ، وبالنسبة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، مع زيادة في تخليق الأنجيوتنسين 2 والألدوستيرون دون زيادة مقابلة. في بركة البراديكينين الذاتية. بالمعنى السريري ، تتجلى هذه الظاهرة في ما يسمى بظاهرة الهروب للتأثيرات الخافضة للضغط والوقاية العضوية لحاصرات RAS أثناء استخدامها على المدى الطويل. تشمل محاولات التغلب على هذه الظاهرة استخدام تركيبات "مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + ARA" ، "مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + مانع بيتا" ، "مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + سبيرونولاكتون (إبليرينون)". يعتبر ظهور مثبطات الرينين المباشرة (RIRs) ، التي تقلل من إفراز الأخير وتحد من شدة إنتاج الأنجيوتنسين 2 ، طريقة ممكنة لتحقيق سيطرة كاملة على نشاط RAS والتغلب على ظاهرة الهروب.

Cyrenes هي فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط

تم تصنيع أول PIRs (enalkiren ، remicren ، zankiren) في منتصف السبعينيات من القرن الماضي ، وأصبحت النتائج السريرية المتعلقة باستخدامها في متطوعين أصحاء ومرضى ارتفاع ضغط الدم متاحة منذ أواخر الثمانينيات. في الوقت نفسه ، واجه الباحثون عددًا من الصعوبات ، ترتبط بشكل أساسي بالتوافر الحيوي المنخفض للغاية لـ PIR في الجهاز الهضمي (أقل من 2) ، وعمر نصف قصير ، وانخفاض استقرار المكونات في شكل أقراص ، مما حد بشكل كبير من الإمكانات العلاجية المحتملة للقراصنة بشكل عام. في هذا الصدد ، لفترة طويلة ، لم يتم اعتبار السايرين فئة واعدة من الأدوية الخافضة للضغط ، خاصة وأن التسعينيات من القرن الماضي كانت ذروة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ونهاية الألفية - ARA. جاء النجاح الأول للكيرينات فقط بعد تخليق CGP 60536 ، وهو مثبط الرينين منخفض الوزن الجزيئي غير الببتيد والمناسب للإعطاء عن طريق الفم ، ويسمى أليسكيرين. حتى الآن ، اجتاز الدواء جميع مراحل التجارب السريرية ومنذ أبريل 2007 موصى به لعلاج ارتفاع ضغط الدم في الولايات المتحدة الأمريكية ودول الاتحاد الأوروبي.

التأثيرات الدوائية والديناميكية الدوائية لأليسكرين

يتمتع Aliskiren بخصائص فيزيائية كيميائية مواتية ، بما في ذلك قابلية الذوبان العالية (> 350 مجم / مل عند درجة الحموضة = 7.4) والماء ، مما يحسن بشكل كبير من التوافر البيولوجي للدواء. في ظل الظروف التجريبية ، وجد أنه بعد تناول الجرعة الأولى ، يتم الوصول إلى ذروة تركيز البلازما بعد 1-2 ساعة ، والتوافر البيولوجي في حدود 16.3٪ ، ونصف العمر 2.3 ساعة. في المتطوعين الأصحاء ، تم تقييم خصائص الحرائك الدوائية للعقار في نطاق الجرعة من 40 إلى 1800 ملغ / يوم. . اتضح أن تركيز أليسكيرين في البلازما يزداد تدريجياً بعد تناول جرعات متفاوتة من 40-640 مجم / يوم ، تصل إلى أقصى حد بعد 3-6 ساعات ، ويبلغ متوسط ​​عمر النصف 23.7 ساعة. علاوة على ذلك ، لوحظ استقرار محتوى البلازما في أليسكيرين بعد 5-8 أيام من الإعطاء المستمر. بالإضافة إلى ذلك ، لاحظ الباحثون قدرة الدواء على التراكم المعتدل عند استخدامه بجرعات عالية ، فضلاً عن وجود اعتماد مباشر على مستوى التوافر البيولوجي على تناول الطعام. وتجدر الإشارة إلى أن خصائص الحرائك الدوائية للأليسكيرين لا تعتمد على صيام نسبة السكر في الدم وتركيز الهيموجلوبين الغليكوزيلاتي في البلازما. بالإضافة إلى ذلك ، يحتوي الدواء على ملف حركي مشابه في ممثلي مختلف الأعراق والمجموعات العرقية. يرتبط Aliskiren بشكل معتدل ببروتينات البلازما ، ولا تعتمد شدة هذا التفاعل على تركيزه في البلازما. يتم التخلص من الدواء دون تغيير بشكل رئيسي مع الصفراء ، وإفراز البول أقل من 1 ٪. ميزات الدواء هي المنافسة المنخفضة مع الأدوية الأخرى للاتصال ببروتينات بلازما الدم وغياب الحاجة إلى التحلل على السيتوكرومات في نظام P450. ليس لـ Aliskiren في نطاق جرعة واسع تأثير مهم سريريًا على استقلاب الوارفارين ، لوفاستاتين ، أتينولول ، سيليكوكسيب ، سيميتيدين وديجوكسين. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الدواء بجرعة يومية مقدارها 300 مجم عن طريق الفم لا يغير الصورة الحركية الدوائية للأدوية الأخرى الخافضة للضغط مثل راميبريل (10 مجم / يوم) ، أملوديبين (10 مجم / يوم) ، فالسارتان (320 مجم / يوم) ، هيدروكلوروثيازيد. (25 ملغ / يوم). اليوم).

Aliskiren هو مثبط غير ببتيد انتقائي للغاية لتخليق الرينين ، وهو متفوق في هذا الصدد على الممثلين الآخرين لهذه الفئة. لا يمتلك الدواء تأثيرًا مثبطًا إضافيًا على ببتيدات الأسبارتات الأخرى ، مثل كاثيبسين D وبيبسين ، لا في التجارب ولا في الظروف السريرية. علاوة على ذلك ، يؤدي أليسكيرين إلى إعاقة كبيرة لإفراز الرينين حتى عند تناول جرعات منخفضة نسبيًا وبتوافر حيوي محدود.

أظهرت دراسات المرحلتين الأولى والثانية أن الدواء يعزز الحصار الفعال لـ RAS وخفض ضغط الدم الجهازي المعتمد على الجرعة. وهكذا ، عند متطوعين أصحاء ، عندما يؤخذ الدواء مرة واحدة ، مقارنة مع الدواء الوهمي ، يؤدي إلى انخفاض بنسبة 80٪ تقريبًا في التركيز الأولي لأنجيوتنسين 2 ، على الرغم من أن محتوى الرينين في البلازما يتناقص بأكثر من عشر مرات. ساهمت الزيادة في وقت المراقبة من يوم إلى ثمانية أيام مع الاستخدام المستمر لأليسكرين في الحفاظ على حصار RAS العميق بسبب تقليل تجمع أنجيوتنسين 2 البلازما بنسبة 75 ٪ من المستوى الأولي. بجرعة 160 مجم / يوم ، يكون لأليسكرين نفس التأثير المثبط على تركيز البلازما لأنجيوتنسين 2 ، كما يفعل مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إنالابريل بجرعة 20 مجم / يوم. بالإضافة إلى ذلك ، بجرعة تزيد عن 80 ملغ / يوم ، يساهم الدواء في تراجع كبير في محتوى الألدوستيرون في البلازما (Nussberger et al. ، 2002).

في مجموعة من المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ، خلال أربعة أسابيع من العلاج ، أدى تناول أليسكيرين بجرعة 75 ملغ / يوم إلى انخفاض نشاط الرينين في البلازما بنسبة 34 ± 7٪ من المستوى الأولي ؛ بعد زيادة الجرعة إلى 150 ملغم / يوم ، ساهم الدواء في انخفاض في PAR بنسبة 27 ± 6 ٪ بنهاية الأسبوع الثامن من الاستخدام المستمر. وتجدر الإشارة إلى أن الانخفاض الكبير الأولي في نشاط الرينين في بلازما الدم يترافق مع زيادة تدريجية لا تصل إلى المستوى الأولي. من المهم ألا تكون هذه الظاهرة مصحوبة بفقدان التأثير الخافض للضغط للدواء. ومع ذلك ، فإن إمكانية إدراك ظاهرة "هروب" إفراز الرينين من تأثير أليسكيرين أدت إلى الحاجة إلى مواصلة البحث في اتجاه تقييم احتمالات فعالية الجمع بين PIR و ARA ، والتي هي أيضًا قادرة على تقليل نشاط الرينين في البلازما. وهكذا ، في دراسة تجريبية صغيرة كروس أوفر ، وجد أن أليسكرين بجرعة 300 ملغ / يوم يتفوق على فالسارتان بجرعة 160 ملغ / يوم فيما يتعلق بتقليل نشاط الرينين في البلازما. في الوقت نفسه ، كان الجمع بين أليسكيرين وفالسارتان بنصف جرعات يومية أفضل مقارنة بالاستخدام المعزول لكل دواء بسبب القدرة على منع نشاط RAS. أدى ذلك إلى انخفاض أعمق ليس فقط في PAR ، ولكن أيضًا في مستويات أنجيوتنسين 2 وأنجيوتنسين 2. خلص الباحثون إلى أن كلا العقارين لهما تأثير تآزري على نشاط RAS. تم الحصول على بيانات مماثلة بواسطة O'Brien et al. (2007) عند استخدام أليسكيرين (150 مجم / يوم) بالاشتراك مع هيدروكلوروثيازيد أو راميبريل أو إربيسارتان في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط. اتضح أن aliskiren ساهم في انخفاض كبير في PAR بنسبة 65 ٪ (ص< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

وبالتالي ، فإن Aliskiren قادر على تنفيذ حصار خطير إلى حد ما لـ RAS ، والذي يصاحبه التأثيرات السريرية المتوقعة في شكل انخفاض في توتر الأوعية الدموية وانخفاض ضغط الدم النظامي. ومع ذلك ، فإن الدواء لا يخلو من الصفات السلبية بشكل أساسي ، والتي ترتبط في المقام الأول بتنفيذ ظاهرة "الهروب" من PAR ، والتي تعتبر من حيث المبدأ نموذجية لجميع الأدوية التي تتوسط تأثيرها الدوائي من خلال الحصار المزمن لـ RAS. لقد ثبت أن المخاوف النظرية المتعلقة بانخفاض فعالية أليسكيرين بسبب استعادة إفراز الرينين أو وجود متلازمة الانسحاب بعد الرفض المفاجئ للعلاج لم يتم تأكيدها من خلال الملاحظات السريرية.

نتائج الدراسات السريرية الرئيسية حول استخدام أليسكيرين في مرضى ارتفاع ضغط الدم الشرياني

هدفت دراسات الفعالية السريرية للأليسكيرين إلى الحصول على دليل على وجود مزاياها من حيث القدرة الخافضة للضغط والقدرة على تحقيق تأثير مفيد على الأعضاء المستهدفة ، مقارنةً بالدواء الوهمي ، مع ممثلين آخرين للأدوية الخافضة للضغط ، بما في ذلك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين و ARBs.

عند مقارنة الإمكانات العلاجية لـ aliskiren مع الممثلين الآخرين للأدوية الخافضة للضغط ، اتضح أن الدواء بجرعات متفاوتة 75 ، 150 ، 300 مجم في اليوم فعال مثل هيدروكلوروثيازيد بجرعات 6.25 ؛ 12.5 و 25 مجم يوميا. في الوقت نفسه ، في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف والمتوسط ​​، كان معدل تحقيق المستوى المستهدف لضغط الدم عند استخدام أليسكيرين بجرعة 75 مجم / يوم 51.9٪ ، وعند زيادة الجرعة اليومية إلى 300 مجم - 63.9 ٪. وفقًا لـ Sica et al. (2006) من أجل تحقيق السيطرة الكافية على حجم ارتفاع ضغط الدم لدى ما يقرب من 45 ٪ من المرضى الذين يعانون من ضغط الدم الخفيف والمتوسط ​​الذين تلقوا أليسكيرين بجرعة يومية من 150-300 مجم ، أصبح من الضروري وصف مدر للبول بالإضافة إلى ذلك. لقد ثبت أن أليسكيرين بجرعات متفاوتة (37.5 ، 75 ، 150 ، 300 مجم عن طريق الفم مرة واحدة) يُظهر القدرة على خفض ضغط الدم الجهازي اعتمادًا على الجرعة. في الوقت نفسه ، كانت شدة التأثير الخافض لضغط الدم لأليسكرين في نطاق جرعة 75-300 مجم / يوم تعادل 100 مجم / يوم من اللوسارتان. وفقًا لـ Gradman et al. (2005) ، كانت جرعة aliskiren بجرعة 150 مجم / يوم مماثلة في الفعالية والأمان للإربيسارتان بنفس الجرعة. في دراسة عشوائية خاضعة للرقابة لمدة 8 أسابيع شملت 1123 مريضًا يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ​​، تبين أن العلاج الأحادي من Aliskiren بجرعات تتراوح من 75 و 150 و 300 ملغ يوميًا فعال مثل العلاج الأحادي فالسارتان بجرعات 80 و 160 و 320 ملغ في اليوم. في الوقت نفسه ، فإن الاستخدام المشترك لـ aliskiren و valsartan له تأثير تآزري على درجة تقليل BP ويتجاوز فعالية كل مكون من مكونات هذه المجموعة في شكل علاج أحادي.

وير وآخرون. (2006) في التحليل التلوي لثمانية تجارب معشاة ذات شواهد (ن = 8570) وجد أنه بين المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ​​، يؤدي العلاج الأحادي اليسكيرين (75-600 ملغ / يوم) إلى انخفاض يعتمد على الجرعة في ضغط الدم ، بغض النظر عن العمر وجنس المرضى.

بشكل عام ، تجدر الإشارة إلى أن aliskiren فعال في تقليل ضغط الدم على مدار 24 ساعة ، وكذلك الجرعات المكافئة من الأدوية الأخرى الخافضة للضغط ، وقد يكون أكثر فعالية قليلاً من الجرعات المعتادة من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين. قد يكون الظرف الأخير ناتجًا عن عمر النصف الطويل لـ aliskiren ، والذي يتم من خلاله تحقيق التحكم الكافي في ضغط الدم في الصباح. من المحتمل أن يكون لهذه الحقيقة أهمية سريرية خطيرة في الوقاية من أحداث القلب والأوعية الدموية الدماغية.

الصفات العضوية من اليسكيرين

لقد ثبت أن الحصار المزمن لـ RAS في المرضى الذين يعانون من AH يساهم في تحسين النتائج السريرية ليس فقط بسبب خفض ضغط الدم ، ولكن أيضًا ، ربما ، بسبب الحماية الفعالة للأعضاء. في الوقت نفسه ، تتم مناقشة مساهمة الخصائص الجوهرية للأدوية الخافضة للضغط في تقليل القيمة العالمية لمخاطر القلب والأوعية الدموية على نطاق واسع. يُعتقد أن تنفيذ التحكم في قيمة ضغط الدم هو المحدد الرئيسي في تنفيذ التأثيرات الواقية للأعضاء للعلاج الخافض للضغط. ومع ذلك ، فإن PIRs لديها القدرة على أن يكون لها آثار مفيدة على الأعضاء المستهدفة والنتائج السريرية. من المفترض أن أليسكيرين قد يكون له تأثير وقائي للأعضاء من خلال تثبيط مستقبلات الرينين المحددة الموجودة في النسيج المسراق للكلى ، في البطانة الباطنية للشرايين الكلوية والتاجية. بالإضافة إلى ذلك ، هناك دليل على وجود تأثير مفيد لأليسكرين على نشاط RAS الكلوي المحلي.

أثبتت التجربة قدرة أليسكيرين على إحداث توسع الأوعية في الشرايين الكلوية وزيادة إدرار البول الدقيق ، مما يؤدي إلى عكس البول الزلالي ، ويساهم أيضًا في الحد من تضخم LV. في الوقت نفسه ، كانت الصفات الواقية للقلب والليسكرين مماثلة لتلك الموجودة في فالسارتان.

في الدراسات السريرية ، أظهر aliskiren تأثيرًا إيجابيًا على الحد من الزلال ، ومنع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي وزيادة الكرياتينين في البلازما. علاوة على ذلك ، لم يكن النشاط الكلوي للدواء أدنى من ARA losartan. بالإضافة إلى ذلك ، فإن Aliskiren قادر على تقليل شدة التنشيط المؤيد للالتهابات والنشاط العصبي ليس فقط في التجربة ، ولكن أيضًا في البيئة السريرية. تم عرض إمكانية عكس تضخم LV مع إعطاء أليسكيرين على المدى الطويل وتعزيز هذا التأثير مع إضافة اللوسارتان.

تحمل وسلامة أليسكيرين في العلاج الأحادي والإعطاء المركب

أظهر Aliskiren أمانًا عاليًا في كل من المتطوعين الأصحاء خلال تجارب المرحلة الأولى وفي المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. كان تواتر الآثار الجانبية غير المرغوب فيها أو ردود الفعل السلبية التي دفعت المرضى إلى رفض مواصلة الدراسة مشابهًا لتلك الموجودة في مجموعات الدواء الوهمي. كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي التعب والصداع والدوخة والإسهال. وتجدر الإشارة إلى أن حدوث الآثار الجانبية يعتمد على جرعة الدواء. من المهم ألا يؤثر أليسكرين على استقلاب البراديكينين الداخلي والمادة P ، لذلك لا يؤدي الدواء إلى ظهور أعراض السعال والوذمة الوعائية مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. بشكل عام ، فإن تحمل aliskiren يمكن مقارنته بتحمل ARA والعلاج الوهمي.

Aliskiren ليس فقط جيد التحمل من قبل المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي ، ولكن لديه أيضًا ملف تعريف حركي دوائي مستقل عن شدة القصور الكبدي. هناك بيانات عن سلامة أليسكيرين في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي ، وداء السكري ، والسمنة ، ومتلازمة التمثيل الغذائي وفشل القلب ، وكذلك في الفئات العمرية الأكبر سنا. ومع ذلك ، هناك خطر محتمل من حدوث تدهور في وظائف الكلى على خلفية استخدام أليسكيرين في العلاج الأحادي أو عند دمجه مع ARA في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي ، وأثناء التخدير بالحقن ، وكذلك في مجموعة من الأفراد الذين يتلقون كوكس -2 مثبطات.

في الختام ، تجدر الإشارة إلى أن فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط تستحق الاهتمام بالتأكيد. ومع ذلك ، فإن الفعالية السريرية لـ PIR و aliskiren على وجه الخصوص تتطلب مزيدًا من البحث لزيادة كمية الأدلة المتعلقة بالآثار المفيدة المحتملة على الأعضاء المستهدفة. كمية البيانات الحالية المتعلقة بآفاق استخدام PIR في علاج ليس فقط ارتفاع ضغط الدم ، ولكن أيضًا HF وداء السكري ، محدودة حاليًا. ومع ذلك ، فإن الأمان العالي ، والتحمل الجيد ، والمظهر العلاجي المناسب ، وإمكانية الدمج الواسع مع العديد من الأدوية تسمح لنا أن نأمل في أن تأخذ PIRs مكانها الصحيح بين الأدوية الخافضة للضغط.

فهرس

1. Anderson P.W.، Do Y.S.، Hsueh W.A. يسبب أنجيوتنسين 2 تضخم الخلايا المسراق // ارتفاع ضغط الدم. 1993 ؛ 21: 29-35.

2. Aoki H. ، Izumo S. ، Sadoshima J. Angiotensin II ينشط RhoA في الخلايا العضلية القلبية: دور حاسم لـ RhoA في تشكيل بريموفيبريل الناجم عن الأنجيوتنسين II // Circ Res. 1998 ؛ 82: 666-676.

3. عزيزي م ، مينارد ج ، بيسري إيه وآخرون. عرض دوائي للتأثيرات التآزرية لمزيج من مثبط الرينين أليسكيرين ومضاد مستقبلات AT1 فالسارتان على انقطاع التغذية الراجعة للأنجيوتنسين II-رينين // J. Am. soc. نفرول. 2004 ؛ 15: 3126-33.

4. عزيزي م ، ويب ر. Nussberger J. et al. تثبيط الرينين مع أليسكيرين: أين نحن الآن وإلى أين نحن ذاهبون؟ // J. Hypertens. 2006 ؛ 24: 243-256.

5. Baker K.M. ، Aceto J.F. تحفيز أنجيوتنسين 2 لتخليق البروتين ونمو الخلايا في خلايا قلب الفرخ // Am. J. فيزيو. 1990 ؛ 259: H610-H618.

6. Bauer J.H.، Reams G.P. مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 1: فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط // القوس. المتدرب. ميد. 1995 ؛ 155: 1361-1368.

7. Berk BC، Corson M.A. أنجيوتنسين 2 تحويل إشارة في الأوعية الدموية الملساء: دور كينازات التيروزين // سير. الدقة. 1997 ؛ 80: 607-616.

8. Border W.A.، Noble N.A. تفاعلات تحويل عامل النمو بيتا وأنجيوتنسين الثاني في التليف الكلوي // - ارتفاع ضغط الدم. 1998 ؛ 31: 181-188.

9. Border WA، Ruoslahti E. تحويل عامل النمو في المرض: الجانب المظلم لإصلاح الأنسجة // J. Clin. يستثمر. 1992 ؛ 90: 1-7.

10 براون إم جيه. Aliskiren // الدورة الدموية. 2008 ؛ 118 (7): 773-784.

11. Brunner H.R.، Gavras H.، Laragh J.H. وآخرون. ارتفاع ضغط الدم عند الرجل. تعرض مكونات الرينين والصوديوم باستخدام حصار الأنجيوتنسين 2 // سير. الدقة. 1974 ؛ 24 (ملحق I): I35-I43.

12. Casas J.P. ، Chua W. ، Loukogeorgakis S. et al. تأثير مثبطات نظام الرينين-أنجيوتنسين والأدوية الأخرى الخافضة للضغط على نتائج الكلى: المراجعة المنهجية والتحليل التلوي // لانسيت. 2005 ؛ 366: 2026-2033.

13. Dahlof B.، Devereux R.B.، Kjeldsen S.E. وآخرون. المراضة القلبية الوعائية والوفيات في تدخل Losartan لخفض نقطة النهاية في دراسة ارتفاع ضغط الدم (LIFE): تجربة عشوائية ضد أتينولول // لانسيت. 2002 ؛ 359: 995-1003.

14. Dahlof B.، Sever PS، Poulter N.R. وآخرون. الوقاية من أحداث القلب والأوعية الدموية باستخدام نظام خافض للضغط من أملوديبين إضافة بيريندوبريل كما هو مطلوب مقابل إضافة أتينولول كما هو مطلوب ، في تجربة نتائج القلب الأنجلو إسكندنافية - ذراع خفض ضغط الدم (ASCOT BPLA): تجربة عشوائية محكومة متعددة المراكز // لانسيت. 2005 ؛ 366: 895-906.

16. دي جاسبارو م ، كمون F. ، نوسبيرجر جيه وآخرون. الفحوصات الدوائية لمثبط الرينين الجديد في متطوعين عاديين غير مقيد بالصوديوم // Br. جى كلين. فارماكول. 1989 ؛ 27: 587-596.

17. ديتريش هـ. ، كيمب سي ، فيدياناتان إس وآخرون. Aliskiren ، الأول في فئة جديدة من مثبطات الرينين الفعالة عن طريق الفم ، ليس له تفاعلات دوائية مهمة سريريًا مع الديجوكسين في متطوعين أصحاء // كلين. فارماكول. هناك. 2006 ؛ 79: 111-124.

18. ديترل دبليو ، كورينن س ، مان ج. تأثير مثبط الرينين الفموي أليسكرين على الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية لجرعة واحدة من الوارفارين في موضوعات صحية // Br. جى كلين. فارماكول. 2004 ؛ 58: 433-436.

19. ديترل دبليو ، كورينن س ، فيدياناثان س وآخرون. التفاعلات الدوائية لمثبط الرينين الفموي أليسكيرين مع لوفاستاتين ، أتينولول ، سيليكوكسيب وسيميتيدين // Int. جى كلين. فارماكول. هناك. 2005 ؛ 43: 527-535.

20. Dostal D.E. ، Booz GW ، Baker K.M. مسارات إشارات الأنجيوتنسين 2 في الخلايا الليفية القلبية: الآليات التقليدية مقابل الآليات الجديدة في التوسط في نمو ووظيفة القلب // مول. خلية. بيوتشيم. 1996 ؛ 157: 15-21.

21. Duff J.L.، Berk BC، Corson M.A. يحفز أنجيوتنسين 2 كينازات البروتين المنشط بالميتوجين pp44 و pp42 في خلايا العضلات الملساء الشريان الأبهر للجرذان // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 1992 ؛ 188: 257-264.

22. Everett A.D.، Tufro-McReddie A.، Fisher A.، Gomez R.A. ينظم مستقبل الأنجيوتنسين تضخم القلب وتحويل تعبير بيتا 1 لعامل النمو // ارتفاع ضغط الدم. 1994 ؛ 23: 587-592.

23. Fisher N.D.L.، Hollenberg N.K. تثبيط الرينين: ما هي الإمكانيات العلاجية؟ // J. Am. soc. نفرول. 2005 ؛ 16: 592-529.

24. فلاتر دكتوراه في الطب ، يوسف س ، كوبر ل. وآخرون. علاج مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين على المدى الطويل في المرضى الذين يعانون من قصور القلب أو ضعف البطين الأيسر: نظرة عامة منهجية للبيانات من المرضى الفرديين. مجموعة تعاونية مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين // لانسيت. 2000 ؛ 355: 1575-1581.

25. فوكاميزو أ. ، سوجيمورا ك. ، تاكيموتو إي وآخرون. يوضح نظام الكيمريك رينين-أنجيوتنسين الزيادة المستمرة في ضغط الدم لدى الفئران المعدلة وراثيًا التي تحمل جينات الرينين البشرية وجينات أنجيوتنسين البشرية // J. Biol. تشيم. 1993 ؛ 268: 11617-11621.

26. جانتين د. ، واجنر ج. ، زيه ك. وآخرون. خصوصية الأنواع من حركية الرينين في الفئران المعدلة وراثيا التي تؤوي الرينين البشري وجينات مولد الأنجيوتنسين // بروك. نات. أكاد. علوم الولايات المتحدة الأمريكية. 1992 ؛ 89: 7806-7810.

27. Geisterfer A.A.، Peach M.J.، Owens G.K. يحث أنجيوتنسين 2 على تضخم ، وليس تضخم ، لخلايا العضلات الملساء الشريان الأبهر الجرذان المستزرعة // سير. الدقة. 1988 ؛ 62: 749-756.

28. Gradman A.H. ، Kad R.Renin تثبيط في ارتفاع ضغط الدم // J. Am. كول. كارديول. 2008 ؛ 51 (5): 519-528.

29. غرادمان إيه إتش ، شميدر ري ، لينس آر. وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد والفعال عن طريق الفم ، يوفر فعالية خافضة للضغط وتحمل يشبه الدواء الوهمي على غرار حاصرات مستقبلات AT1 في مرضى ارتفاع ضغط الدم // الدورة الدموية. 2005 ؛ 111: 1012-1018.

30. Gross F. ، Lazar J. ، Orth H. تثبيط تفاعل الرينين الأنجيوتنسين بواسطة البيبستاتين // العلوم. 1971 ؛ 175: 656.

31. هيرون ج. ، ميتشل ج. ، أوه ب. وآخرون. لا يرتبط مثبط الرينين الجديد أليسكيرين بتأثيرات الارتداد على ضغط الدم أو نشاط الرينين في البلازما بعد الانسحاب من العلاج // J. Clin. ارتفاع ضغط الدم. 2006 ؛ 8 (ملحق أ): A93.

32. Hollenberg N.K.، Fisher N.D.، Price D.A. مسارات الجيل الثاني من الأنجيوتنسين في الأنسجة البشرية السليمة: دليل من الانقطاع الدوائي المقارن لنظام الرينين // ارتفاع ضغط الدم. 1998 ؛ 32: 387-392.

33. Jordan J.، Engeli S.، Boye S.W.، Le Breton S.، Keefe D.L. تثبيط الرينين المباشر مع اليسكيرين في مرضى السمنة المصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني // ارتفاع ضغط الدم. 2007 ؛ 49 (5): 1047-1055.

34. جوليوس س. ، كيلسن س. إي ، ويبر م وآخرون. لمجموعة الإصدار التجريبي VALUE. النتائج في مرضى ارتفاع ضغط الدم المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الذين عولجوا بأنظمة تعتمد على فالسارتان أو أملوديبين: تجربة VALUE العشوائية // لانسيت. 2004 ؛ 363: 2022-31.

35. Kario K. ، Pickering T.G. ، Umeda Y. et al. ارتفاع ضغط الدم الصباحي كمؤشر على مرض الأوعية الدموية الدماغية الصامت والسريري في ارتفاع ضغط الدم المسنين. دراسة مستقبلية // الدورة الدموية. 2003 ؛ 107: 1401-1406.

36. كيم S. ، Iwao H. الآليات الجزيئية والخلوية للأنجيوتنسين II بوساطة أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى // فارماكول. القس. 2000 ؛ 52: 11-34.

37 ـ كلينبلوزيم C.H. ويبر سي ، فاهرنر إي وآخرون. الديناميكا الدموية والتأثيرات الكيميائية الحيوية والحرائك الدوائية لمثبط الرينين remikiren في الأشخاص الأصحاء // Clin. فارماكول. هناك. 1993 ؛ 53: 585-592.

38. كوبوري هـ ، نانجاكو إم ، نافار إل جي ، نيشياما أ. نظام الرينين-أنجيوتنسين الداخلي: من علم وظائف الأعضاء إلى علم الأحياء المرضي لارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى // فارماكول. القس. 2007 ؛ 59 (3): 251،287.

39. مضادات مستقبلات McMurray J. AT1 - خارج التحكم في ضغط الدم: مكان محتمل في علاج قصور القلب // القلب. 2000 ؛ 84: أنا. i42-i45.

40 مينارد جيه ، بوجر آر إس ، مويس دي إم. وآخرون. التأثيرات المعتمدة على الجرعة لمثبط الرينين zankiren HCI بعد جرعة فموية واحدة في موضوعات معتدلة ضغط الصوديوم المستنفدة للصوديوم // الدورة الدموية. 1995 ؛ 91: 330-338.

41. Morsing P.، Adler G.، Brandt-Eliasson U. et al. الاختلافات الميكانيكية بين مختلف حاصرات مستقبلات AT1 في الأوعية المعزولة ذات المنشأ المختلف // ارتفاع ضغط الدم. 1999 ؛ 33: 1406-1413.

42. مولر D.N.، Luft F.C. تثبيط الرينين المباشر مع أليسكيرين في ارتفاع ضغط الدم وتلف الأعضاء المستهدفة // كلين. جيه. soc. نفرول. 2006 ؛ 1: 221-228.

43. نجوين جي ، ديلارو إف ، بيركل سي وآخرون. الدور المحوري لمستقبلات الرينين / البرورينين في إنتاج الأنجيوتنسين 2 والاستجابات الخلوية لـ rennin // J. Clin. يستثمر. 2002 ؛ 109: 1417-27.

44. نجوين جي ، ديلارو إف ، بيركل سي وآخرون. يزيد ارتباط مستقبلات الرينين المحددة على خلايا ميسانجيل البشرية في المزرعة مثبط منشط البلازمينوجين -1 المستضد // الكلى Int. 1996 ؛ 50: 1897-1903.

45. Nussberger J. ، Wuerzner G. ، Jensen C. et al. قمع أنجيوتنسين 2 في البشر عن طريق مثبط الرينين النشط عن طريق الفم أليسكيرين (SPP100). مقارنة مع إنالابريل // ارتفاع ضغط الدم. 2002 ؛ 39: E1-8.

46. ​​O’Brien E. Aliskiren: الرينين inhi-bitor يقدم نهجًا جديدًا لعلاج ارتفاع ضغط الدم // Expert Opin. التحقيق. المخدرات. 2006 ؛ 15: 1269-1277.

47. O'Brien E. ، Barton J. ، Nussberger J. et al. يقلل Aliskiren من ضغط الدم ويثبط نشاط الرينين في البلازما بالاشتراك مع مدر للبول الثيازيد أو مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين // ارتفاع ضغط الدم. 2007 ؛ 4 (9): 276-284.

48. بيلز ب ، شاجدارسورين إي ، ويلنر إم وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين البشري ، يخفف من تلف القلب والكلى في الجرذان المزدوجة المعدلة وراثيا // ارتفاع ضغط الدم. 2005 ؛ 46: 569-76.

49. Pool J.L.، Schmieder R.E.، Azi-zi M. et al. يوفر Aliskiren ، وهو مثبط الرينين الفعال عن طريق الفم ، فعالية خافضة للضغط بمفرده وبالاقتران مع فالسارتان // Am. J. Hypertens. 2007 ؛ 20: 11-20.

50. Rongen GA، Lenders JW، Smits P.، Thien T. الحرائك الدوائية السريرية وفعالية مثبطات الرينين // Clin. حركية الدواء. 1995 ؛ 29: 6-14.

51. Ruggenenti P.، Perna A.، Gherardi G. et al. الخصائص الواقية للكلية لتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في حالات اعتلال الكلية غير السكري مع بروتينية غير كلوية // لانسيت. 1999 ؛ 354: 359-364.

52. Schunkert H.، Sadoshima J.، Cornelius T.، Kagaya Y.، Weinberg E.O.، Izumo S.، Riegger G.، Lorell B.H. استجابات النمو التي يسببها الأنجيوتنسين II في قلوب الفئران البالغة المعزولة: دليل على التحريض المستقل عن الحمل لتخليق البروتين القلبي بواسطة أنجيوتنسين II // سير. الدقة. 1995 ؛ 76: 489-497.

53. شوارتز K. ، Chassagne C. ، Boheler K.R. البيولوجيا الجزيئية لفشل القلب // J. Am. كول. كارديول. 1993 ؛ 22: 30 أ - 33 أ.

54. Segall L.، Covic A.، Goldsmith D.J.A. مثبطات الرينين المباشرة: فجر حقبة جديدة أم مجرد اختلاف في موضوع ما؟ // نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 2007 ؛ 22 (9): 2435-2439.

55. سيكا د ، غرادمان أ ، ليدربال O. وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد ، جيد التحمل وله تأثيرات خفض ضغط الدم بمفرده أو بالاشتراك مع HCTZ أثناء العلاج طويل الأمد (52 أسبوعًا) لارتفاع ضغط الدم // Eur. القلب ياء 2006 ؛ 27 (ملحق الملخص): 121.

56. Simon G. ، Altman S. Subpressor أنجيوتنسين الثاني هو عامل نمو ثنائي الوظيفة لعضلة الأوعية الدموية في الفئران // J. ارتفاع ضغط الدم. 1992 ؛ 10: 1165-1171.

57. Skeggs L.T.، Kahn J.R.، Lentz K.E. وآخرون. تحضير وتنقية وتسلسل الأحماض الأمينية لركيزة الرينين متعددة الببتيد // J. Exp. ميد. 1957 ؛ 106: 439-53.

58. Solomon S.، Appelbaum E.، Manning W.J. وآخرون. تأثير مثبط الرينين المباشر أليسكرين ، إما بمفرده أو بالاشتراك مع اللوسارتان ، مقارنة باللوسارتان ، على كتلة البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وتضخم البطين الأيسر: تجربة Aliskiren Left ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY). العرض التقديمي المتأخر في الجلسة العلمية 57 للكلية الأمريكية لأمراض القلب ، 2008.

59. Staessen J.A.، Li Y.، Richart T. مثبطات الرينين عن طريق الفم // لانسيت. 2006 ؛ 368: 1449-56.

60. Staessen J.A.، Li Y.، Thijs L.، Wang J.G. خفض ضغط الدم والوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية: تحديث يشمل تجارب الوقاية الثانوية 2003-2004 // Hypertens. الدقة. 2005 ؛ 28: 385-407.

61. ستانتون أ. القدرة العلاجية لتثبيط الرينين في إدارة اضطرابات القلب والأوعية الدموية // صباحا. J. كارديوفاسك. المخدرات. 2003 ؛ 3: 389-94.

62. ستانتون أ ، جنسن سي ، نوسبيرجر ج وآخرون. خفض ضغط الدم في ارتفاع ضغط الدم الأساسي باستخدام مثبط الرينين الفموي ، أليسكيرين // ارتفاع ضغط الدم. 2003 ؛ 42: 1137-1143.

63. Tan L.B.، Jalil J.E.، Pick R.، Janicki J.S.، Weber K.T. نخر عضلة القلب الناجم عن الأنجيوتنسين II // سير. الدقة. 1991 ؛ 69: 1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M. و Wong P. القس. 1993 ؛ 45: 205-251.

65. Turnbull F. آثار نظم مختلفة لخفض ضغط الدم على أحداث القلب والأوعية الدموية الرئيسية: نتائج النظرات العامة المصممة مستقبلا للتجارب العشوائية // لانسيت. 2003 ؛ 362: 1527 - 35.

66. Tuttle K.R. هل يمكن أن يكون تثبيط الرينين الخطوة التالية إلى الأمام في علاج مرض الكلى السكري؟ // Nature Clinical Practice طب الغدد الصماء والتمثيل الغذائي ، تم النشر على الإنترنت: 7 أكتوبر 2008 | دوى: 10.1038 / ncpendmet0983

67. أنغر T. تثبيط رينين أنجيوتنسين في الدماغ: الآثار العلاجية المحتملة // ضغط الدم. 2001 ؛ 10:12 - 16.

68. Vaidyanathan S.، Reynolds C.، Yeh C.-M.، Bizot M.-N.، Dieterich H.A.، Howard D.، Dole W.P. الحرائك الدوائية والسلامة والتحمل لمثبط الرينين المباشر الفموي الجديد Aliskiren في موضوعات صحية للمسنين // J. Clin. فارماكول. 2007 ؛ 47 (4): 453-460.

69. Vaidyanathan S. ، Jermany J. ، Yeh C. et al. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد الفعال عن طريق الفم ، يعرض الحرائك الدوائية وديناميكيات الدواء في الموضوعات اليابانية والقوقازية // Br. جى كلين. فارماكول. 2007 ؛ 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S. ، Valencia J. ، Kemp C. et al. نقص التفاعلات الدوائية للأليسكيرين ، مثبط الرينين المباشر الجديد لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، مع خافضات ضغط الدم أملوديبين ، فالسارتان ، هيدروكلوروثيازيد (HCTZ) وراميبريل في متطوعين أصحاء // Int. جى كلين. الممارسة. 2006 ؛ 60: 1343-1356.

71. Vaidyanathan S.، Warren V.، Yeh C. et al. الحرائك الدوائية ، والسلامة ، والتحمل لمثبط الرينين الفموي أليسكيرين في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي // كلين. فارماكول. 2007 ؛ 47 (2): 192-200.

72. Villamil A. ، Chrysant S. ، Calhoun D. et al. يوفر مثبط الرينين الجديد -aliskiren تحكمًا فعالًا في ضغط الدم لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم عند استخدامه بمفرده أو بالاشتراك مع هيدروكلوروثيازيد // J. Clin. ارتفاع ضغط الدم. 2006 ؛ 8 (ملحق أ): A100.

73. Wang J.G.، Staessen JA، Franklin S.S. وآخرون. خفض ضغط الدم الانقباضي والانبساطي كمحددات لنتائج القلب والأوعية الدموية // ارتفاع ضغط الدم. 2005 ؛ 45: 907-913.

74. Watanabe T.، Barker T.A.، Berk B.C. أنجيوتنسين 2 والبطانة: إشارات وتأثيرات متنوعة // ارتفاع ضغط الدم. 2005 ؛ 45: 163-9.

75. Weber K.T. إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية في فشل القلب: دور الجيل الثاني من أنجيوتنسين دي نوفو // الدورة الدموية. 1997 ؛ 96: 4065-4082.

76. وير م ، بوش سي ، زهانج جيه ​​وآخرون. الفعالية الخافضة للضغط وسلامة مثبط الرينين الفموي أليسكرين في مرضى ارتفاع ضغط الدم: تحليل مجمّع // Eur. القلب ياء 2006 ؛ 27 (ملحق الملخص): 299.

77. وليامز ب. العام في ارتفاع ضغط الدم // J. Am. كول. كارديول. 2008 ؛ 51 (18): 1803-1817.

78. Wood J.M. ، Maibaum J. ، Rahuel J. et al. تصميم مبني على هيكل أليسكيرين ، مثبط رينين جديد فعال شفويا // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 2003 ؛ 308: 698-705.

79. Wood J.M.، Schnell CR، Cumin F. et al. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد الفعال عن طريق الفم ، يخفض ضغط الدم في قرد القرد (marmosets) والفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا // J. Hypertens. 2005 ؛ 23: 417-426.

80. Yamada T.، Horiuchi M.، Dzau V.J. يتوسط مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 2 موت الخلايا المبرمج // Proc. نات. أكاد. Science USA؛ 1996 ؛ 93: 156-160.

81. Zhao C.، Vaidyanathan S.، Yeh C.M. وآخرون. يعرض Aliskiren حركية دوائية مماثلة في المتطوعين الأصحاء والمرضى المصابين بداء السكري من النوع 2 // Clin. حركية الدواء. 2006 ؛ 45: 1125 - 34.

82. Zou Y.، Komuro I.، Yamazaki T.، Kudoh S.، Aikawa R.، Zhu W.، Shiojima I.، Hiroi Y.، Tobe K.، Kadowaki T.، Yazaki Y. مسارات نقل الإشارة المستحثة II: الأدوار الحاسمة للوحدة الفرعية G-beta-gamma ، وعائلة Src ، و Ras في الخلايا الليفية القلبية // Circ. الدقة. 1998 ؛ 82: 337-345.

للاقتباس:ليونوفا م. الأدوية الجديدة والواعدة التي تثبط نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون // RMJ. المراجعة الطبية. 2013. رقم 17. ص 886

يعتبر دور نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS) في تطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH) وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى هو المسيطر حاليًا. في استمرارية القلب والأوعية الدموية ، يعتبر ارتفاع ضغط الدم من بين عوامل الخطر ، والآلية المرضية الفيزيولوجية المرضية الرئيسية لتلف نظام القلب والأوعية الدموية هي أنجيوتنسين 2 (ATII). ATII هو أحد المكونات الرئيسية لـ RAAS - المستجيب الذي ينفذ تضيق الأوعية ، واحتباس الصوديوم ، وتنشيط الجهاز العصبي الودي ، وتكاثر الخلايا وتضخمها ، وتطوير الإجهاد التأكسدي والتهاب جدار الأوعية الدموية.

في الوقت الحاضر ، تم بالفعل تطوير فئتين من الأدوية التي تمنع RAAS وتستخدم على نطاق واسع سريريًا - مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات ATII. تختلف التأثيرات الدوائية والسريرية لهذه الفئات. إن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين عبارة عن ببتيداز بروتين معدني الزنك الذي يستقلب ATI و AT1-7 والبراديكينين والمادة P والعديد من الببتيدات الأخرى. ترتبط آلية عمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بشكل أساسي بمنع تكوين ATII ، الذي يعزز توسع الأوعية ، والتهاب الغدد الليمفاوية ، ويزيل التأثيرات المسببة للالتهابات والتكاثرية والآثار الأخرى لـ ATII. بالإضافة إلى ذلك ، تمنع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تحلل البراديكينين وتزيد من مستواه. يعد براديكينين موسعًا قويًا للأوعية الدموية ، فهو يقوي التبول اللاإرادي ، والأهم من ذلك أنه يحمي القلب (يمنع التضخم ، ويقلل الضرر الإقفاري لعضلة القلب ، ويحسن إمداد الدم في الشريان التاجي) ويعمل على حماية الأوعية الدموية ، ويحسن وظيفة البطانة. في الوقت نفسه ، فإن ارتفاع مستوى البراديكينين هو سبب تطور الوذمة الوعائية ، والتي تعد واحدة من العيوب الخطيرة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، والتي تزيد بشكل كبير من مستوى الأقارب.
لا تستطيع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين دائمًا منع تكوين ATII في الأنسجة تمامًا. لقد ثبت الآن أن الإنزيمات الأخرى غير المرتبطة بالأنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وبشكل أساسي endopeptidases ، والتي لا تتأثر بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، يمكن أن تشارك أيضًا في تحولها في الأنسجة. نتيجة لذلك ، لا تستطيع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين القضاء تمامًا على تأثيرات ATII ، والتي قد تكون سبب عدم فعاليتها.
تم تسهيل حل هذه المشكلة من خلال اكتشاف مستقبلات ATII والفئة الأولى من الأدوية التي تمنع بشكل انتقائي مستقبلات AT1. من خلال مستقبلات AT1 ، تتحقق التأثيرات غير المواتية لـ ATII: تضيق الأوعية ، وإفراز الألدوستيرون ، والفازوبريسين ، والنورادرينالين ، واحتباس السوائل ، وتكاثر خلايا العضلات الملساء وخلايا عضلة القلب ، وتنشيط SAS ، وكذلك آلية التغذية الراجعة السلبية - تكوين الرينين . تؤدي مستقبلات AT2 وظائف "مفيدة" ، مثل توسع الأوعية ، وعمليات الإصلاح والتجديد ، والعمل المضاد للتكاثر ، وتمايز وتطور الأنسجة الجنينية. يتم التوسط في التأثيرات السريرية لحاصرات مستقبلات ATII من خلال القضاء على التأثيرات "الضارة" لـ ATII على مستوى مستقبلات AT1 ، مما يوفر منعًا أكثر اكتمالا للتأثيرات الضارة لـ ATII وزيادة تأثير ATII على مستقبلات AT2 ، الذي يكمل تأثيرات توسع الأوعية ومضاد التكاثر. حاصرات مستقبلات ATII لها تأثير محدد على RAAS دون التدخل في نظام kinin. قلة التأثير على نشاط نظام الكينين ، من ناحية ، يقلل من شدة الآثار غير المرغوب فيها (السعال ، الوذمة الوعائية) ، ولكن من ناحية أخرى ، يحرم حاصرات مستقبلات ATII من تأثير مهم مضاد للإقفار ووقائي للأوعية ، مما يميزها عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. لهذا السبب ، فإن مؤشرات استخدام حاصرات مستقبلات ATII في الأغلبية تكرر مؤشرات تعيين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، مما يجعلها أدوية بديلة.
على الرغم من إدخال حاصرات RAAS في الممارسة الواسعة الانتشار لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، لا تزال مشاكل تحسين النتائج والتشخيص قائمة. وتشمل هذه: إمكانية تحسين التحكم في ضغط الدم لدى السكان ، وفعالية علاج ارتفاع ضغط الدم المقاوم ، وإمكانية الحد من مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
البحث عن طرق جديدة للتأثير على RAAS مستمر بشكل نشط ؛ تتم دراسة أنظمة أخرى متفاعلة بشكل وثيق ويتم تطوير الأدوية ذات آليات العمل المتعددة ، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات الإندوببتيداز المحايدة (NEP) ، ومثبطات الإنزيم المحول للبطين (EPF) ومثبطات NEP ، ومثبطات ACE / NEP / EPF.
مثبطات Vasopeptidase
بالإضافة إلى الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المعروف ، فإن vasopeptidases تشمل 2 من البروتينات المعدنية الأخرى للزنك - neprilysin (endopeptidase المحايد ، NEP) والإنزيم المحول للبطانة ، والتي يمكن أن تكون أيضًا أهدافًا للتأثيرات الدوائية.
نيبريليسين هو إنزيم تنتجه البطانة الوعائية ويشارك في تحلل الببتيد الناتريوتريك وكذلك البراديكينين.
يتم تمثيل نظام الببتيد الناتريوتريك بثلاثة أشكال مختلفة: الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (النوع A) ، الببتيد المدر للصوديوم في المخ (النوع B) ، والتي يتم تصنيعها في الأذين وعضلة القلب ، والببتيد C البطاني ، وهي مثبطات RAAS داخلية المنشأ في وظائفهم البيولوجية. و endothelin-1 (الجدول 1). إن التأثيرات القلبية الوعائية والكلوية للببتيد الناتريوتريك هي تقليل ضغط الدم من خلال التأثير على قوة الأوعية الدموية وتوازن الماء والكهارل ، وكذلك في التأثيرات المضادة للتكاثر ومضاد التليف على الأعضاء المستهدفة. في الآونة الأخيرة ، يشارك نظام الببتيد الناتريوتريك في تنظيم التمثيل الغذائي لأكسدة الدهون ، وتكوين الخلايا الشحمية والتمايز ، وتنشيط الأديبونكتين ، وإفراز الأنسولين ، وتحمل الكربوهيدرات ، مما قد يمنح الحماية ضد تطور متلازمة التمثيل الغذائي.
حتى الآن ، أصبح من المعروف أن تطور أمراض القلب والأوعية الدموية يرتبط بخلل في نظام الببتيد الناتريوتريك. لذلك ، في ارتفاع ضغط الدم ، هناك نقص في الببتيد الناتريوتريك ، مما يؤدي إلى حساسية الملح وإعاقة البول. في قصور القلب المزمن (CHF) ، على خلفية النقص ، لوحظ عمل غير طبيعي لهرمونات نظام الببتيد الناتريوتريك.
لذلك ، يمكن استخدام مثبطات NEP لتقوية نظام الببتيد الناتريوتريك من أجل تحقيق تأثيرات قلبية كلوية خافضة للضغط ووقائية إضافية. يؤدي تثبيط النبريليزين إلى تقوية التأثيرات المدرة للبول والمدر للبول والتوسع الوعائي للببتيد الناتريوتريك الداخلي ، ونتيجة لذلك ، يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم. ومع ذلك ، تشارك NEP أيضًا في تدهور الببتيدات الأخرى النشطة في الأوعية ، ولا سيما ATI و ATII و endothelin-1. لذلك ، فإن توازن التأثيرات على النغمة الوعائية لمثبطات NEP متغير ويعتمد على غلبة تأثيرات التضييق والتوسع. مع الاستخدام المطول ، يتم التعبير عن التأثير الخافض للضغط لمثبطات النبريليزين بشكل ضعيف بسبب التنشيط التعويضي لتشكيل ATII و endothelin-1.
في هذا الصدد ، يمكن أن يؤدي الجمع بين تأثيرات مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات NEP إلى زيادة التأثيرات الديناميكية الدموية ومضادات التكاثر بشكل كبير نتيجة لآلية العمل التكميلية ، مما أدى إلى إنشاء أدوية ذات آلية عمل مزدوجة ، متحدة تحت الاسم - مثبطات فازوبيبتيداز (الجدول 2 ، الشكل 1).
تتميز مثبطات vasopeptidases المعروفة بدرجات متفاوتة من الانتقائية لـ NEP / ACE: omapatrilat - 8.9: 0.5 ؛ فازيدوبريلات - 5.1: 9.8 ؛ سامباتريلات - 8.0: 1.2. نتيجة لذلك ، تلقت مثبطات vasopeptidase فرصًا أكبر بكثير لتحقيق تأثير خافض للضغط ، بغض النظر عن نشاط RAAS ومستوى احتباس الصوديوم ، وفي حماية الأعضاء (تراجع التضخم ، الزلال ، تصلب الأوعية الدموية). أكثر الدراسات التي تمت دراستها في الدراسات السريرية كانت omapatrilat ، والتي أظهرت فعالية أعلى لضغط الدم مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وفي المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني أدى إلى زيادة في جزء الإخراج وتحسين النتائج السريرية (دراسات IMPRESS و OVERTURE) ، ولكن دون مزايا مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.
ومع ذلك ، في التجارب السريرية الكبيرة باستخدام omapatrilat ، تم العثور على نسبة أعلى من الوذمة الوعائية مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. من المعروف أن نسبة حدوث الوذمة الوعائية عند استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تتراوح من 0.1 إلى 0.5٪ في السكان ، منها 20٪ حالات مهددة للحياة ، وهو ما يرتبط بزيادة متعددة في تراكيز البراديكينين ومستقلباته. أظهرت نتائج دراسة كبيرة متعددة المراكز OCTAVE (العدد = 25302) ، والتي صممت خصيصًا لدراسة حدوث الوذمة الوعائية ، أن حدوث هذا التأثير الجانبي أثناء العلاج باستخدام omapatrilat يتجاوز ذلك في مجموعة إنالابريل - 2.17٪ مقابل 0.68٪ (الخطر النسبي 3.4). تم تفسير ذلك من خلال زيادة التأثير على مستوى الأقارب أثناء التثبيط التآزري لـ ACE و NEP ، المرتبط بتثبيط aminopeptidase P ، والذي يشارك في تحلل البراديكينين.
إن مثبط إنزيم ACE / NEP المزدوج الجديد الذي يمنع vasopeptidase ، ilepatril ، لديه تقارب أعلى لـ ACE من NEP. عند دراسة التأثيرات الديناميكية الدوائية لـ ilepatril على التأثير على نشاط RAAS والببتيد الناتريوتريك لدى متطوعين أصحاء ، وجد أن الدواء يعتمد على الجرعة (بجرعات 5 و 25 مجم) وبشكل ملحوظ (أكثر من 88٪) يثبط ACE في البلازما لأكثر من 48 ساعة بغض النظر عن حساسية الملح. في الوقت نفسه ، زاد الدواء بشكل كبير من نشاط الرينين في البلازما لمدة 48 ساعة وخفض مستوى الألدوستيرون. أظهرت هذه النتائج قمعًا واضحًا وأطول لـ RAAS ، على عكس مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين راميبريل بجرعة 10 ملغ ، والذي تم تفسيره من خلال تأثير الأنسجة الأكثر أهمية لـ ilepatril على ACE وتقارب أكبر لـ ACE ، ودرجة مماثلة. من الحصار المفروض على RAAS مقارنة بمزيج من irbesartan 150 mg + 10 mg ramipril. على عكس التأثير على RAAS ، فإن تأثير ilepatril على الببتيد الناتريوتريك تجلى من خلال زيادة عابرة في مستوى إفرازه في فترة 4-8 ساعات بعد جرعة 25 مجم ، مما يشير إلى تقارب أقل وأضعف لنيب ويميزها عن أوماباتريلات. علاوة على ذلك ، من حيث مستوى إفراز المنحل بالكهرباء ، فإن الدواء ليس له تأثير ناتريوتريك إضافي مقارنة براميبريل أو إربيسارتان ، وكذلك مثبطات فاسوبيبتيداز الأخرى. يتطور الحد الأقصى من التأثير الخافض للضغط بعد 6-12 ساعة من تناول الدواء ، ويبلغ الانخفاض في متوسط ​​ضغط الدم 5 ± 5 و 10 ± 4 مم زئبق. عند حساسية منخفضة وعالية للملح ، على التوالي. وفقًا لخصائص الحرائك الدوائية ، فإن ilepatril هو دواء أولي مع مستقلب نشط ، يتشكل بسرعة بتركيز أقصى خلال 1-1.5 ساعة ويتم التخلص منه ببطء. المرحلة الثالثة من التجارب السريرية جارية حاليًا.
يتم تمثيل طريق بديل للقمع المزدوج لـ RAAS و NEP من خلال مجموعة من الحصار المفروض على مستقبلات ATII و NEP (الشكل 2). لا تؤثر حاصرات مستقبلات ATII على استقلاب الأقارب ، على عكس مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، لذلك يحتمل أن يكون لديهم خطر أقل للإصابة بالوذمة الوعائية. حاليًا ، يخضع العقار الأول ، وهو حاصرات مستقبلات ATII مع تأثير تثبيط NEP بنسبة 1: 1 ، LCZ696 ، لتجارب سريرية من المرحلة الثالثة. يحتوي جزيء الدواء المركب على فالسارتان ومثبط NEP (AHU377) في شكل دواء أولي. في دراسة كبيرة أجريت على مرضى ارتفاع ضغط الدم (العدد = 1328) ، أظهر LCZ696 بجرعات 200-400 مجم ميزة في التأثير الخافض للضغط على فالسارتان بجرعات 160-320 مجم في شكل انخفاض إضافي في ضغط الدم بمقدار 5 / 3 و 6/3 مم زئبق. . كان التأثير الخافض لضغط الدم لـ LCZ696 مصحوبًا بانخفاض أكثر وضوحًا في ضغط النبض: بمقدار 2.25 و 3.32 ملم زئبق. بجرعات 200 و 400 مجم ، على التوالي ، والتي تعتبر حاليًا عاملاً تنبؤيًا إيجابيًا للتأثير على تصلب جدار الأوعية الدموية ونتائج القلب والأوعية الدموية. في الوقت نفسه ، أظهرت دراسة المؤشرات الحيوية العصبية أثناء العلاج بـ LCZ696 زيادة في مستوى الببتيد الناتريوتريك بدرجة مماثلة من الزيادة في مستوى الرينين والألدوستيرون مقارنة مع فالسارتان. كان التحمل في المرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم جيدًا ، ولم يتم ملاحظة أي حالات من الوذمة الوعائية. تم الانتهاء الآن من تجربة PARAMOUMT في 685 مريضًا يعانون من قصور القلب الاحتقاني و EF. أظهرت نتائج الدراسة أن LCZ696 يقلل من مستوى NT-proBNP بشكل أسرع وأكثر وضوحًا (نقطة النهاية الأولية هي علامة على زيادة نشاط الببتيد الناتريوتريك وسوء التشخيص في CHF) مقارنة بفالسارتان ، ويقلل أيضًا من حجم الأذين الأيسر ، مما يشير إلى تراجع في إعادة تشكيلها. تجري دراسة على المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني وانخفاض EF (دراسة PARADIGM-HF).
مثبطات نظام الإندوثيلين
يلعب نظام البطانة الداخلية دورًا مهمًا في تنظيم توتر الأوعية الدموية وتدفق الدم الإقليمي. من بين الأشكال الإسفينية الثلاثة المعروفة ، يعتبر endothelin-1 هو الأكثر نشاطًا. بالإضافة إلى التأثيرات المعروفة لمضيق الأوعية ، فإن الإندوثيلين يحفز تكاثر وتوليف المصفوفة بين الخلايا ، وأيضًا ، بسبب التأثير المباشر على نبرة الأوعية الكلوية ، يشارك في تنظيم توازن الماء والكهارل. تتحقق تأثيرات الإندوثيلين من خلال التفاعل مع مستقبلات محددة من النوع A و B ، ووظائفهما متناقضة: يحدث تضيق الأوعية من خلال مستقبلات من النوع A ، ويحدث توسع الأوعية من خلال النوع B. في السنوات الأخيرة ، ثبت أن المستقبلات من النوع B تلعب دورًا مهمًا في إزالة endothelin-1 ، أي يؤدي الحصار المفروض على هذه المستقبلات إلى تعطيل التصفية المعتمدة على مستقبلات endothelin-1 وزيادة تركيزه. بالإضافة إلى ذلك ، تشارك المستقبلات من النوع B في تنظيم التأثيرات الكلوية للإندوثيلين -1 والحفاظ على توازن الماء والكهارل ، وهو أمر مهم.
حاليًا ، تم إثبات دور الإندوثيلين في تطوير عدد من الأمراض ، بما في ذلك. AH ، CHF ، ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، أمراض الكلى المزمنة. يظهر علاقة وثيقة بين مستوى البطانة ومتلازمة التمثيل الغذائي ، والخلل البطاني وتصلب الشرايين. منذ التسعينيات يجري البحث عن مضادات مستقبلات الإندوثيلين المناسبة للاستخدام السريري ؛ 10 عقاقير معروفة بالفعل ("Sentans") بدرجات متفاوتة من الانتقائية للمستقبلات من النوع A / B. أظهر أول مضاد لمستقبلات الإندوثيلين غير الانتقائي - بوسنتان - في دراسة إكلينيكية للمرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم فعالية خافضة للضغط مماثلة لتلك الموجودة في إنالابريل مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. أظهرت المزيد من الدراسات حول فعالية مضادات البطانة في ارتفاع ضغط الدم أهميتها السريرية في علاج ارتفاع ضغط الدم المقاوم والمخاطر القلبية الوعائية العالية. تم الحصول على هذه البيانات في تجربتين سريريتين كبيرتين DORADO (ن = 379) و DORADO-AC (ن = 849) ، حيث تمت إضافة darusentan إلى العلاج المركب الثلاثي في ​​المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المقاوم. في دراسة DORADO ، ارتبط مرضى ارتفاع ضغط الدم المقاوم بأمراض الكلى المزمنة والبيلة البروتينية ، ونتيجة لإضافة darusentan ، لم يلاحظ فقط انخفاض كبير في ضغط الدم ، ولكن أيضًا انخفاض في إفراز البروتين. تم تأكيد التأثير المضاد للبروتين لمضادات مستقبلات الإندوثيلين لاحقًا في دراسة أجريت على مرضى اعتلال الكلية السكري باستخدام أفوسنتان. ومع ذلك ، في دراسة DORADO-AC ، لم تكن هناك ميزة في تقليل ضغط الدم الإضافي مقارنة بالمقارنات والعلاج الوهمي ، والذي كان سبب إنهاء المزيد من الدراسات. بالإضافة إلى ذلك ، في 4 دراسات كبيرة حول مضادات البطانة (bosentan ، darusentan ، enrasentan) في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، تم الحصول على نتائج متضاربة ، والتي تم تفسيرها من خلال زيادة تركيز endothelin-1. تم تعليق مزيد من الدراسة لمضادات مستقبلات الإندوثيلين بسبب التأثيرات الضائرة المرتبطة باحتباس السوائل (الوذمة المحيطية ، زيادة الحجم). يرتبط تطور هذه التأثيرات بتأثير مضادات البطانة على مستقبلات النوع B ، مما أدى إلى تغيير البحث عن الأدوية التي تؤثر على نظام البطانة من خلال مسارات أخرى ؛ ومضادات مستقبلات الإندوثيلين حالياً لها مؤشر واحد فقط ، وهو علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي.
مع الأخذ في الاعتبار الأهمية الكبيرة لنظام البطانة في تنظيم نغمة الأوعية الدموية ، يجري البحث عن آلية أخرى للعمل من خلال vasopeptidase - EPF ، والتي تشارك في تكوين endothelin-1 النشط (الشكل 3). يمكن أن يؤدي منع الإنزيم المحول للأنجيوتنسين والجمع بين تثبيط NEP بشكل فعال إلى منع تكوين البطانة 1 وتقوية تأثيرات الببتيد الناتريوتريك. تتمثل مزايا آلية العمل المزدوجة ، من ناحية ، في منع عيوب مثبطات NEP المرتبطة بالتضيق الوعائي المحتمل بوساطة تنشيط البطانة ، ومن ناحية أخرى ، فإن النشاط الناتريوتريك لمثبطات NEP يجعل من الممكن تعويض احتباس السوائل المرتبطة بالحصار غير الانتقائي لمستقبلات البطانة. Daglutril هو مثبط مزدوج لـ NEP و EPF ، وهو في المرحلة الثانية من التجارب السريرية. وقد أظهرت الدراسات تأثيرات واضحة للقلب للدواء بسبب انخفاض في إعادة تشكيل القلب والأوعية الدموية ، وانحدار التضخم والتليف.
مثبطات الرينين المباشرة
من المعروف أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات ATII تزيد من نشاط الرينين عن طريق آلية التغذية الراجعة ، وهذا هو سبب الهروب من فعالية حاصرات RAAS. يمثل الرينين الخطوة الأولى في سلسلة RAAS ؛ يتم إنتاجه من قبل الخلايا المجاورة للكبيبات في الكلى. الرينين من خلال مولد الأنجيوتنسين يعزز تكوين ATII وتضيق الأوعية وإفراز الألدوستيرون ، كما ينظم آليات التغذية الراجعة. لذلك ، فإن تثبيط الرينين يجعل من الممكن تحقيق حصار أكثر اكتمالا لنظام RAAS. البحث عن مثبطات الرينين مستمر منذ السبعينيات. لفترة طويلة ، لم يكن من الممكن الحصول على شكل فموي من مثبطات الرينين بسبب قلة توافرها الحيوي في الجهاز الهضمي (أقل من 2٪). تم تسجيل أول مثبط الرينين المباشر المناسب للإعطاء عن طريق الفم ، أليسكيرين ، في عام 2007. يتمتع Aliskiren بتوافر حيوي منخفض (2.6٪) ، وعمر نصفي طويل (24-40 ساعة) ، وطريق للتخلص من خارج الكلية. ترتبط الديناميكيات الدوائية للأليسكيرين بانخفاض بنسبة 80 ٪ في مستوى ATII. في الدراسات السريرية التي أجريت على مرضى ارتفاع ضغط الدم ، أدى تناول أليسكيرين بجرعات 150-300 مجم / يوم إلى انخفاض في ضغط الدم بنسبة 8.7-13 و14.1-15.8 ملم زئبق. على التوالي ، و DBP - بنسبة 7.8-10.3 و 10.3-12.3 ملم زئبق. . لوحظ التأثير الخافض لضغط الدم من aliskiren في مجموعات فرعية مختلفة من المرضى ، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من متلازمة التمثيل الغذائي والسمنة. من حيث الشدة ، كان مشابهًا لتأثير مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات مستقبلات ATII ، ولوحظ تأثير إضافي مع فالسارتان ، وهيدروكلوروثيازيد ، وأملوديبين. أظهر عدد من الدراسات السريرية تأثيرًا عضويًا للدواء: التأثير المضاد للبروتين في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري (دراسة AVOID ، ن = 599) ، انحدار تضخم البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم (دراسة ALLAY ، ن = 465). وهكذا ، في دراسة AVOID ، بعد 3 أشهر من العلاج باستخدام اللوسارتان بجرعة 100 مجم / يوم والوصول إلى المستوى المستهدف لضغط الدم (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
بالإضافة إلى ذلك ، يتم إجراء سلسلة من الدراسات السريرية لألسكيرين في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى مع تقييم التأثير على تشخيص المرضى: ALOFT (ن = 320) ، أسترونوت (ن = 1639) ، ATMOSPHERE (ن = 320). = 7000) دراسات في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، ودراسة ALTITUDE في المرضى الذين يعانون من داء السكري ومخاطر القلب والأوعية الدموية المرتفعة ، ودراسة ASPIRE في المرضى الذين يعانون من إعادة عرض ما بعد الاحتشاء.
خاتمة
لحل مشاكل الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية ، يستمر إنشاء عقاقير جديدة بآلية عمل متعددة معقدة ، مما يسمح بحصار أكثر اكتمالا لـ RAAS من خلال سلسلة من آليات تنظيم الدورة الدموية والعصبية. لا تسمح التأثيرات المحتملة لمثل هذه الأدوية بتوفير تأثير إضافي خافض للضغط فحسب ، بل تتيح أيضًا التحكم في مستويات ضغط الدم لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية ، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم المقاوم. تظهر العقاقير ذات آلية العمل المتعددة مزايا في التأثير الواقي العضوي الأكثر وضوحًا ، والذي سيمنع حدوث المزيد من الضرر لنظام القلب والأوعية الدموية. تتطلب دراسة فوائد الأدوية الجديدة التي تمنع RAAS مزيدًا من البحث والتقييم لتأثيرها على تشخيص المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى.

الأدب
1 كامبل دي. تثبيط Vasopeptidase: سيف ذو حدين؟ // ارتفاع ضغط الدم. 2003 المجلد. 41. ص 383-389.
2. Laurent S. ، Schlaich M. ، Esler M. الأدوية الجديدة والإجراءات والأجهزة لارتفاع ضغط الدم // لانسيت. 2012. المجلد. 380. ص 591-600.
3. Corti R.، Burnett JC، Rouleau J.L. وآخرون. مثبطات Vasopeptidase: مفهوم علاجي جديد في أمراض القلب والأوعية الدموية؟ // الدوران. 2001 المجلد. 104. ص 1856-1862.
4. Mangiafico S.، Costello-Boerrigter L.C.، Andersen I.A. وآخرون. تثبيط endopeptidase المحايد ونظام الببتيد الناتريوتريك: استراتيجية متطورة في علاجات القلب والأوعية الدموية // Eur. Heart J. 2012 ، دوى: 10.1093 / eurheartj / ehs262.
5. Rouleau J.L.، Pfeffer M.A.، Stewart D.J. وآخرون. مقارنة بين مثبطات vasopeptidase و omapatrilat و lisinopril على تحمل التمرين والمرض في مرضى قصور القلب: تجربة عشوائية IMPRESS // لانسيت. 2000 المجلد. 356. ص 615-620.
6. باكر إم ، كليف آر إم ، كونستام إم إيه. وآخرون. مقارنة بين omapatrilat و enalapril في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن: Omapatrilat vs Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002 المجلد. 106. ص 920-926.
7. Warner K.K.، Visconti J.A.، Tschampel M.M. حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 في المرضى الذين يعانون من وذمة وعائية يسببها مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين // آن. فارماكوثر. 2000 المجلد. 34. ص 526-528.
8. Kostis J.B.، Packer M.، Black H.R. وآخرون. Omapatrilat و enalapril في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم: محاكمة Omapatrilat القلب والأوعية الدموية مقابل Enalapril (OCTAVE) // Am. J. Hypertens. 2004 المجلد. 17. ص 103-111.
9. عزيزي م ، بيسري أ ، بيرارد س وآخرون. حركية الدواء والديناميكا الدوائية لمثبط فاسوببتيداز AVE7688 في البشر // كلين. فارماكول. هناك. 2006 المجلد. 79. ص 49-61.
10. جو جيه ، نوي أ ، شاندرا ب وآخرون. حركية الدواء والديناميكا الدوائية لـ LCZ696 ، مثبط جديد لمستقبلات الأنجيوتنسين مزدوج التأثير (ARNi) // J. Clin. فارماكول. 2010 المجلد. 50. ص 401-414.
11. Ruilope L.M. ، Dukat A. ، Buhm M. et al. تقليل ضغط الدم باستخدام LCZ696 ، مثبط جديد مزدوج التأثير لمستقبلات الأنجيوتنسين 2 ونيبريليسين: دراسة مقارنة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، // لانسيت. 2010 المجلد. 375. ص 1255-1266.
12. Solomon S.D. ، Zile M. ، Pieske B. et al. مثبط مستقبلات الأنجيوتنسين Neprilysin LCZ696 في قصور القلب مع جزء طرد محفوظ: تجربة عشوائية محكومة مزدوجة التعمية من المرحلة الثانية // لانسيت. 2012. المجلد. 380 (9851). ص 1387-1395.
13. ليفين إي. Endothelins // N. Engl. جيه ميد. 1995 المجلد. 333. ص 356-363.
14. Dhaun N.، Goddard J.، Kohan D.E. وآخرون. دور endothelin-1 في ارتفاع ضغط الدم السريري: 20 عامًا على // ارتفاع ضغط الدم. 2008 المجلد. 52. ص 452-459.
15. Burnier M. ، مضادات مستقبلات Forni V. Endothelin: مكان في إدارة ارتفاع ضغط الدم الأساسي؟ // نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 2011.0: 1-4. دوى: 10.1093 / ndt / gfr704.
16. Krum H. ، Viskoper R.J. ، Lacourciere Y. et al. تأثير مضادات مستقبلات الإندوثيلين ، بوسنتان ، على ضغط الدم لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم الأساسي. محققو ارتفاع ضغط الدم في بوسنتان // N. Engl. جيه ميد. 1998 المجلد. 338. ص 784-790.
17. ويبر إم إيه ، بلاك إتش ، باكريس جي وآخرون. مضاد انتقائي لمستقبلات الإندوثيلين لخفض ضغط الدم لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم المقاوم للعلاج: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم بالغفل // لانسيت. 2009 المجلد. 374 ص 1423-1431.
18. بكريس ج.ل ، ليندولم إل إتش ، بلاك H.R. وآخرون. نتائج متباينة باستخدام ضغط الدم في العيادة وضغط الدم المتنقل: تقرير عن تجربة ارتفاع ضغط الدم المقاوم لداروسينتان // ارتفاع ضغط الدم. 2010 المجلد. 56. ص 824-830.
19. Mann J.F. ، Green D. ، Jamerson K. et al. Avosentan لاعتلال الكلية السكري الصريح // J. Am. soc. نفرول. 2010 المجلد. 21. ص 527-535.
20. Kalk P. ، Sharkovska Y. ، Kashina E. et al. يمنع الإنزيم المحول للبطانة / مثبط الإندوببتيداز المحايد SLV338 إعادة تشكيل القلب الناتج عن ارتفاع ضغط الدم بطريقة مستقلة عن ضغط الدم // ارتفاع ضغط الدم. 2011 المجلد. 57. ص 755-763.
21. Nussberger J. ، Wuerzner G. ، Jensen C. et al. قمع أنجيوتنسين 2 في البشر بواسطة مثبط الرينين النشط نظريًا أليسكيرين (SPP100): مقارنة مع إنالابريل // ارتفاع ضغط الدم. 2002 المجلد. 39 (1). ص. E1-8.
22. Alreja G. ، Joseph J. Renin وأمراض القلب والأوعية الدموية: مسار مهتر أم اتجاه جديد؟ // العالم J. Cardiol. 2011 المجلد. 3 (3). ص 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren والعلاج المزدوج في داء السكري من النوع 2 // N. Engl. جيه ميد. 2008 المجلد. 358 (23). ص 2503-2505.
24. Pouleur A.C.، Uno H.، Prescott M.F.، Desai A. (for the ALLAY Investigates). يؤدي قمع الألدوستيرون إلى تراجع تضخم البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم // J.Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011 المجلد. 12. ص 483-490.
25. Kelly D. J.، Zhang Y.، Moe G. et al. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد ، هو واقي كلوي في نموذج اعتلال الكلية السكري المتقدم في الفئران // ديابيتول. 2007 المجلد. 50. ص 2398-2404.