Kuinka moni elää promyelosyyttisen leukemian kanssa. Akuutti veren leukemia, akuutti leukemia: mikä se on, hoito, oireet, syyt, merkit. Terapeuttinen taktiikka ylläpitohoidon aikana

Akuutti promyelosyyttinen leukemia on harvinainen lapsuus 1 vuoteen asti tai aikuisväestössä 40-45-vuotiaana hemorragisen DIC:n taustalla, kun veressä on kertynyt leukosyyttirakeista substraattia suurten rakeisten solujen muodossa, jotka on järjestetty nippuihin.

Jos kiireellisiin toimenpiteisiin ei ryhdytä, potilas on hengenvaarassa. Ilmaantuvuus tuli meille Latinalaisesta Amerikasta, eikä edes kemoterapia voi estää uusiutumisen riskiä. Valkoiset kantasolut muuttuvat tietyssä määrin promyelosyyteiksi, kun taas verisolujen - verihiutaleiden määrä vähenee jyrkästi.

Akuutti promyelosyyttinen leukemia - potilaalla on trombosytopenia, anemia, verihiutaleiden tuotanto luuytimessä on vähentynyt, eivätkä he enää pysty tuottamaan terveitä punasoluja oikeaa määrää. Diagnoosin aikana leukosyyttien tasoa nostetaan ja valkosolujen määrää aliarvioidaan. leukopenia kehittyy.

Miten sairaus etenee

Promyelosyyttisen leukemian sairauden kulku on nopeaa. Potilaalla on:

• heikkous;
• anemia;
• väsymys;
• vaikea hengitys;
• kuume;
• verenvuoto ikenistä, nenästä;
• lisääntynyt kuukautisvuoto naisilla
• vähentynyt veren hyytyminen;
• lämpötilan nousu;
• kuumeinen tila;
• normaalien ja valkosolujen tuotannon lopettaminen;
• pernan koon suureneminen;
• verenvuoto;
• toksikoosi sytoplasmisten rakeiden läsnä ollessa soluissa;
• ylimääräinen tromboplastiini veressä;
• levinnyt veren hyytyminen;
• arkuus vatsassa, vaikka imusolmukkeet ja maksa pysyvät normaaleina.

Se on alhainen verihiutaleiden määrä, joka voi johtaa verenvuotoon ja vakavaan verenvuotoon, jopa pienillä ihovaurioilla. Heikentyneen immuniteetin taustalla potilaat eivät ole vastustuskykyisiä infektion hyökkäyksille.

Kuinka diagnoosi suoritetaan

Verikoe on tutkittava. Promyelosyyttisessä leukemiassa havaitaan voimakas anemia, trombosytopenia, epätyypilliset blastisolut luuytimessä tai periferian verestä. Glykeemiset promyelosyytit ja blastoomat alkavat kertyä nopeasti vereen.

Tarkan diagnoosin tekemiseksi suoritetaan:

• myelogrammi verihiutaleiden määrän arvioimiseksi prosentteina;
• kemiallinen tutkimus myeloperoksidaasin havaitsemiseksi /
• yleinen verikoe blastisolujen pitoisuuden kaavan laskemiseksi prosentteina;
• koagulogrammi;
• biokemiallinen verikoe pääindikaattorina maksan, munuaisten, elektrolyyttien tilan arvioimiseksi;
• verikoe aivo-selkäydinnesteelle hemorragisen oireyhtymän kehittymisen estämiseksi tulevaisuudessa ja ajanvaraus tehokas hoito annettavien lääkkeiden toksisuuden hallitsemiseksi;
• röntgenkuvaus rinnassa ja alueet vatsaontelo
• Aivojen MRI.

Lisäksi neuropatologi, otolaryngologi, oftalmologi tutkivat potilaat diagnoosin vahvistamiseksi (kiistämiseksi) ja myöhemmän monimutkaisen hoidon määräämiseksi.

Miten tautia hoidetaan

Kun APL-diagnoosi havaitaan, toimenpiteitä tulee toteuttaa yhdessä. Koagulopatia suoritetaan kiireellisesti fibrinogeeni- ja verihiutaleiden tason pitämiseksi normaalialueella.

Hoidon tarkoituksena on pysäyttää verenvuoto, eliminoida kehitys verenvuotoisia komplikaatioita erityisesti trombosytopenia. Tehokkaita antifibrinolyyttejä määrätään välittömästi, erityisesti deksametasoni (20 mg päivässä), jopa ilman tarkan diagnoosin vahvistamista. Potilaita seurataan jatkuvasti sytogeneettisten molekyyligeneettisten piirteiden havaitsemiseksi. Tilaa seurataan monitorista, jotta vältetään vakavan kuumetilan ilmaantuminen.

Kiireellistä sytostaattista hoitoa suositellaan yhdessä potilaan tilan jyrkän heikkenemisen kanssa, kun on hengenvaara jäykän oireyhtymän kehittyessä, joka väistämättä johtaa sytostaattien kuolemaan.

Tässä tapauksessa on määrätty hepariinia, kryopresipitaattia, jäädytettyä plasmaa lisäämään veren hyytymistä. On mahdollista saavuttaa remissio, mutta lisäämällä hengenvaarallisia retinoidi- ja DIC-oireyhtymiä, prokragulantteja ja leukeemisia blastisoluja vapautuu massiivisesti vereen. Potilaan tila tulee kriittiseksi, verikuva ei ole niin kauhea - on hengenahdistusta, perikardiitin merkkejä, valtimoiden hypotensiota, kuumetta. Kiireellisenä asiana:

• sytostaatit leukosytoosin kehittymisen ja sen seurausten välttämiseksi;
• tretinoiinia vähentämään kuolleisuutta ja retinoidioireyhtymän kehittymistä.

Mikä on ennuste

Promyelosyyttistä leukemiaa sairastavalla potilaalla on elinaikaa muutama viikko, ellei kiireellisiin hoitotoimenpiteisiin ryhdytä. Ennuste on huono. Vain käyttämällä nykyaikaisia ​​​​protokollia terapiassa lääkärit onnistuvat saavuttamaan joitain parannuksia ja kestävän remission 90 prosentissa tapauksista.

Nykyään hoitoon on saatavilla tehokkaita lääkkeitä, mutta tämä leukemian muoto on vakavin. Jos toimenpiteitä ei ryhdytä juurtuneen hoidon toteuttamiseen, kuolema voi tapahtua vuorokauden sisällä, ja tulos on ilmeinen.

Tärkeintä on saada retinoiinihappoa tai retinoidia oikeaan aikaan, tehokas lääke vähentämään äkillisen kuoleman riskiä. Tämä on yksi leukemian vakavimmista muodoista, ja ennuste on huono.

Informatiivinen video

Akuutti promyelosyyttinen leukemia on pahanlaatuinen sairaus verenkiertoelimistö ja se on eräänlainen myelooinen leukemia (AML). Se kuvattiin vuonna 1957 ja ansaitsi huonon maineen. Mutta nykyaikainen lääketiede antaa sinun elää tällaisen taudin kanssa: 12 vuotta ilman uusiutumista. Tavallisella ilmenemismuodolla hoidon onnistuminen on yli 70%, mikä ylittää suotuisan tuloksen keskimääräisen prosenttiosuuden tämän ryhmän patologioissa.

Valkosolujen (granulosyyttien) synteesi on prosessi, joka sisältää 4 kypsymisvaihetta. Akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL) alkaa, kun kypsyvät solut saavuttavat toisen vaiheen, muuttuvat promyelosyyteiksi ja lakkaavat kehittymästä. Tämä näkyy kuvassa.

1. Punasolujen, verihiutaleiden ja leukosyyttien pitoisuuden lasku veressä.
2. Luuytimen korvaaminen nopeasti kehittyvällä kasvaimella.

Lääkärit pitävät kromosomaalista translokaatiota ainoana syynä tähän kehon käyttäytymiseen. Vaarassa ovat latinalaisamerikkalaisten ja eteläeurooppalaisten rotujen edustajat.

• alkylointiaineet;
• topoisomeraasi II:n estäjät;
• atrasykliinit.

Epäkypsien solujen hallitsematon lisääntyminen johtuu 15. ja 17. kromosomien uudelleenjärjestelystä. Mutaatio tapahtuu retinoiinihapporeseptorin ja promyelosyyttien jakautumisesta vastaavan geenin osallistuessa. Tämän seurauksena muodostuu uusi geeni, joka ei reagoi retinoiinihapolle.

Taudille on ominaista joukko muita geneettisiä muutoksia, jotka johtuvat kuvatuista häiriöistä. Nämä mutaatiot eivät vaikuta toipumisen ja kuolleisuuden kulkuun.

APL esiintyy lapsilla ja aikuisilla.

• 0-17-vuotiaat - 3-4% sairastuu;
• 10-20 vuotta - määrä kasvaa vähitellen ja pysähtyy 5%:iin;
• 20-60 vuotta - jopa 10%;
• yli 60 vuotta - kasvaimen kehittymisen todennäköisyys laskee jyrkästi.

Alle 10-vuotias lapsi ei käytännössä ole altis tämän tyyppisen kasvaimen kehittymiselle. Useimmiten sairastuvat 38-40-vuotiaat. Aasiassa taudin esiintyvyys on 69 prosenttia. Latinalaisen Amerikan asukkaista - 73%. Tämän oletetaan johtuvan rotujen geneettisistä ominaisuuksista.

Promyelosyyttisen leukemian riski kemoterapian seurauksena on 1,7-5,8 %. Useammin promyelosyyttien ylimäärä on kiinnitetty rintasyövän jälkeen.

Oireet

OPL:lle on ominaista ohimenevyys. Oireet vähenevät normaalien verisolujen puutteen ja anemian ilmenemismuotoihin.

1. Verenvuotoa ja mustelmia nenästä, ikenistä, pienten ihovaurioiden paikkoihin muodostuu. Lisääntynyt kuukautisvuoto naisilla. Muodostuu mustelmia.
2. Heikkous, väsymys, hengenahdistus, hengenahdistus.
3. Tarttuvia sairauksia voi esiintyä leukosyyttien vähentymisen vuoksi.

Sisäelimet säilyttävät tavanomaisen kokonsa. Suurin osa vaarallinen oire on disseminoidun intravaskulaarisen koagulaation (DIC) oireyhtymä.

DIC:lle on ominaista sisäiset verenvuodot, jotka johtuvat verisuonten seinämien tuhoutumisesta (hemorraginen oireyhtymä). Tämä prosessi tapahtuu nopeammin APL:ssä kuin AML:ssä. Hoito on aloitettava ennen sen ilmestymistä potilaan kuoleman estämiseksi.

APL:n diagnosoimiseen käytetään joukko menetelmiä.

1. Kenraali kliininen analyysi verta. Leukosyyttien, verihiutaleiden, punasolujen ja hemoglobiinin määrä tulee ilmi. Kaava määrittää epäkypsien solujen sisällön.
2. Myelogrammi - vähintään 10 luuydinnäytteen analyysi.
3. Alkoholianalyysi - luuydinnesteen värin määrittäminen. Se suoritetaan vain verenvuodon puuttuessa.
4. Ennen terveyskurssien aloittamista on tarpeen suorittaa vatsaontelon ultraääni, röntgenkuvaus, kaikukardiografia ja elektrokardiogrammi.

Lisäksi voidaan määrätä aivojen laskennallinen tai magneettikuvaus (CT tai MRI). Kaikkien analyysien perusteella määritetään APL:n ilmentymismuoto (promyelosyyttirakeiden koon mukaan) ja riskiryhmä (leukosyyttien lukumäärän mukaan ennen hoidon aloittamista).

Diagnoosin tekemiseen tarvitaan molekyyligeneettinen analyysi. Sen avulla havaitaan mutatoituva transkriptio tai translokaatio. Ilman tätä menettelyä diagnoosia pidetään vahvistamattomana.

Optimaalinen toipumiskulku sisältää trans-retinoiinihapon (ATRA). Aine osallistuu monimutkaiseen kromosomien vuorovaikutusprosessiin proteiinien kanssa, laukaisee tiettyjä geeniprosesseja. Tuloksena on leukeemisten solujen itsetuho.

Mutta vaikutuksen kesto yksin hapolle altistettuna on erittäin lyhyt.

Siksi sitä käytetään yhdessä yhden kaavion mukaisesti:

1. ATRA + arseenitrioksidi - pidetään eniten tehokas järjestelmä, ja se on ollut mukana standardissa vuodesta 2013 lähtien. Tällaisella kurssilla onkologit yrittävät olla käyttämättä kemoterapiaa. Poikkeuksena voivat olla erikoistapaukset ja pahenemisvaiheet. Arseenitrioksidi on vähemmän myrkyllinen, mikä antaa sille selvän edun kemoterapialääkkeisiin verrattuna.
2. ATRA + atrasykliini monoterapia. Tekniikkaa pidettiin vakiona vuoteen 2013 asti. Nyt sitä käytetään, jos edellistä ei voida suorittaa.

Trans-retinoiinihapon vaikutus kehoon on ainutlaatuinen. Itse asiassa se yksinkertaisesti normalisoi häiriintyneet prosessit. Mutta alkaen sivuvaikutukset tämä aine ei vakuuta.

ATRA:n käytön taustalla kehittyy useita pieniä patologioita. Kaikki ne ovat seurausta A-vitamiinin hypervitaminoosista. Happo aiheuttaa myös usein DIC-kohtauksia. Tämä vaatii lääkäriltä välittömiä toimia.

Konsolidointiohjelma

Remissiotuki on voimassa 2 vuotta.

• merkaptopuriini;
• Methotreskate.

Euroopan maissa ja Yhdysvalloissa tehtyjen tutkimusten perusteella voidaan päätellä, että remission saavuttamisen jälkeen potilaat tarvitsevat ylläpitohoitoa. R.F:n mukaan. esiintyvyydestä ei ole tarkkoja tilastoja. Leukemiatapausten kokonaismäärä on noin 5 tuhatta vuodessa.

Arseenitrioksidi

Historialliset tiedot osoittavat tämän aineen käytön myrkkynä ja lääkevalmiste. Viime vuosisadan alusta lähtien kupan hoidossa on tehty menestyksellistä tutkimusta. Sitä on käytetty hammaslääketieteessä vuosikymmeniä. Hänen ensimmäinen maininta onkologian hoidosta juontaa juurensa 1900-luvun 70-luvulta.

Merkittävimmät ovat amerikkalaiset ja kiinalaiset tutkimukset toisen linjan ALI:n hoidossa.

1. Kiina. 90 % sekundaaristen pesäkkeiden tapauksista eliminoitui yksinomaan arseenilla. 14 potilaalla 15:stä täydellinen toipuminen havaittiin useiden pahenemisvaiheiden jälkeen.
2. USA. Kuusi seitsemästä potilaasta osoitti täydellistä remissiota molekyylitasolla. Aluksi tutkittiin kuitenkin 10 ihmistä, joista 3 kuoli äkillisesti. Kirjoittajat huomauttavat, että tämä voi johtua rotujen genetiikasta tai lääkkeen suuremmasta annoksesta.

Yleensä lääkärit arvioivat trioksidin positiivisesti. ATRA:n kaltaisia ​​sivuvaikutuksia tunnistetaan, jotka eliminoidaan onnistuneesti. Maanmiestensä arvostelut APL:n hoidossa käytetyistä lääkkeistä puuttuvat käytännössä. Tämä johtuu alhaisesta esiintyvyydestä Venäjällä sekä käytöstä sairaaloissa.

Arseenitrioksidin alhainen myrkyllisyys ja prosessien luonnollisuus ATRA:ta käytettäessä antavat toivoa käytettäväksi muissa syöpämuodoissa. Näiden aineiden vaikutuksia erilaisiin kasvaimiin tutkitaan parhaillaan.

Promyelosyyttinen leukemia - harvinainen sairaus, joka soveltuu onnistuneeseen hoitoon, on hyvin ennustettu. Sen nopean kehityksen ja äkillisen kuoleman riskit ovat kuitenkin suuria. Kun ensimmäiset oireet ilmaantuvat, sinun on otettava yhteys lääkäriin.

M.A.Volkova, A.D.Shirin, D.Sh.Osmanov, M.A.Frenkel

Kliinisen onkologian tutkimuslaitos RONTS niitä. N.N.Blokhina, Moskova

Akuutti promyelosyyttinen leukemia - APL (M3 FAB-luokituksen mukaan) on melko harvinainen muunnos akuutista leukemiasta, se muodostaa enintään 10% kaikista akuuteista ei-lymfoblastisista leukemioista. Kirkas kliininen kuva ja taudin morfologiset ominaisuudet antoivat Hillestadille jo vuonna 1957, kauan ennen FAB-luokituksen luomista, erottaa sen erilliseksi akuutin leukemian muotoksi.
APL:stä on kaksi pääasiallista morfologista muunnelmaa. Tyypillisellä M3:lla, jota on 75–85 % kaikista tapauksista, leukemiasoluilla on tyypillinen morfologia - lohkoinen monosytoidinen ydin, runsaasti kirsikanviolettia rakeisuutta sytoplasmassa, usein ytimen päällä, suuri määrä Auer-sauvoja nippuja. 15–25 %:ssa tapauksista ns. variantti M3 (M3v - variantti) esiintyy leukemiasolujen epätyypillisellä morfologialla, jossa sytoplasman rakeisuutta edustavat hyvin pienet rakeet, jotka voidaan erottaa vain elektronimikroskopialla, ydin on papumainen tai kaksilehtinen, Auer-sauvoja on vähän eivätkä ne muodosta palkkeja. Tämä morfologia on usein syynä vaikeuksiin ja joskus virheisiin diagnoosissa.
Tyypilliselle APL:lle on ominaista pieni leukosyyttien määrä - alle 510 9 /l ja usein alle 110 9 /l, kun taas variantissa M3 havaitaan yleensä korkea leukosytoosi - 20 10 9/l - 20010 9/l.
80 %:lla potilaista, joilla on variantti M3, leukemiasolut ilmentävät samanaikaisesti CD34- ja CD2-antigeenejä; tyypillisessä ALI:ssa patologiset solut joko eivät ilmennä näitä antigeenejä tai ilmentävät vain yhtä niistä.
APL:n luuydin voi olla hyper-, normo- tai hyposellulaarinen. Patologisten solujen prosenttiosuus luuytimessä on yleensä korkea, veressä suuri osa niistä esiintyy vain korkealla leukosytoosilla.
Extramedullaariset pesäkkeet eivät ole tyypillisiä APL:lle, mutta viime aikoina keskushermoston vauriot ovat lisääntyneet. Tässä yhteydessä herää kysymys kaiken trans-retinoiinihapon (ATRA) mahdollisesta roolista tämän komplikaation kehittymisessä, koska ATRA:n aiheuttamassa leukeemisten solujen erilaistumis- ja kypsymisprosessissa niiden vaeltavat ominaisuudet lisääntyvät ja havaitaan adheesiomolekyylien ilmentymisen lisääntymistä niiden pinnalla.
Kirkkain kliininen oire APL on hemorragista diateesia, jota havaitaan diagnoosihetkellä 90 %:lla potilaista, ja ilman asianmukaista hoitoa se on hyvin usein monimutkaista aivoverenvuodoilla, jotka eri kirjoittajien mukaan ovat kuolinsyy 8–47 %:lla potilaista. potilaita.
Hemorragisen oireyhtymän patogeneesissä APL:ssä intravaskulaarisella koagulaatiolla, lisääntyneellä fibrinolyysillä ja trombosytopenialla on suuri merkitys. Kun promyelosyytit tuhoutuvat, suuri määrä proteolyyttisiä entsyymejä vapautuu vereen - prosessia kutsutaan kuvaannollisesti "proteolyyttiseksi räjähdykseksi". Elastaasin, plasminogeeniaktivaattoreiden, lysosomaalisten entsyymien ja verihiutaleiden aggregaatiota stimuloivien aineiden pääsy vereen aiheuttaa hyytymistä ja lisää veren sytokiinien ja tuumorinekroositekijän pitoisuutta, mikä vaikuttaa haitallisesti verisuonten endoteeliin, mikä puolestaan ​​edistää mikrotrombien muodostumista. . Disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation (DIC) prosessi, joka on APL:n pelottavin oire, kehittyy.
Veritulppien ilmaantumisesta johtuva sekundaarinen fibrinolyysi aiheuttaa fibrinogeenin ja muiden hyytymistekijöiden kulutuksen, mikä samanaikaisesti trombosytopenian kanssa, joka johtuu sekä itse leukemiaprosessista että verihiutaleiden kulumisesta mikrotrombien muodostumisen aikana, johtaa vakavien sairauksien kehittymiseen. verenvuoto, usein maha-suolikanavasta, runsas kohdun, nenäverenvuoto ja kallonsisäinen verenvuoto. Usein hemorraginen diateesi lisääntyy dramaattisesti sytostaattihoidon alkaessa, mikä aiheuttaa leukeemisten solujen kuoleman, joten ennen löytöä terapeuttista toimintaa ALI:n all-trans-retinoiinihappohoito suositeltiin aloittavan hepariinilla suonensisäisen koagulaation, tuoreen pakastetun plasman ja verihiutaleiden siirron estämiseksi jo ennen sytotoksisten lääkkeiden antamista.
Ennen antrasykliiniantibioottien ilmestymistä terapeuttiseen arsenaaliin APL-potilaan elinikä laskettiin päivissä, parhaimmillaan 2-3 viikkoa. Daunorubisiinin ilmestyminen akuutin leukemian hoidossa ja pian sen jälkeen sytosiini-arabinosidi siirsi ALI:n epäedullisimmasta kategoriasta ennusteisesti edullisien ryhmään sekä saatujen remissioiden lukumäärän että keston suhteen: 60:stä 80 % täydellisistä remissioista ja 5 vuoden eloonjäämisaste 35-45 % potilaista.
APL-hoidon nykyinen vaihe liittyy myeloidisten hematopoieettisten solujen retinoiinihapporeseptorigeenin molekyyligeneettisten muutosten dekoodaukseen, jotka esiintyvät APL:ssä ja ovat taudin patogeneesin taustalla. 70-luvulla J. Rowleyn työn tuloksena osoitettiin, että ALP:ssä havaitaan aina kromosomin 17 pitkän käsivarren osan menetys ja että valtaosassa tapauksista tämä johtuu läsnäolosta. vastavuoroisesta translokaatiosta kromosomien 15 ja 17 pitkien käsivarsien välillä. Tähän mennessä on vahvistettu, että muutoksia kromosomissa 17 on lähes kaikilla APL-potilailla. Translokaatiota (15; 17) esiintyy noin 90 %:lla potilaista, muissa tapauksissa translokaatio havaitaan useimmiten (11; 17), harvemmin - (5; 17). Noin kolmanneksella APL-potilaista on monimutkaisia ​​kromosomipoikkeavuuksia, joihin liittyy kromosomit 15, 17 ja yksi tai useampi kromosomi. Joskus translokaatiossa on mukana muuttunut kromosomi 17 (15; 17), useimmiten isokromosomin muodossa. Niissä melko harvinaisissa havainnoissa, joissa tavanomaiset sytogeneettiset menetelmät eivät pysty havaitsemaan tunnusomaisia ​​kromosomien uudelleenjärjestelyjä, ne havaitaan FISH-menetelmällä tai käänteisko(RT-PCR), jonka avulla voidaan määrittää vastaavan transkriptin läsnäolo mm. , PML-RARa, muodostettu kohdassa t (15; 17).
Vuonna 1987 havaittiin, että kromosomin 17 pitkässä haarassa (17q21) on geeni, joka koodaa yhtä retinoiinihapporeseptoreista, RARa. Tämä reseptori kuuluu reseptoriperheeseen, joka sitoo retinoideja solun DNA:han. Retinoideilla - A-vitamiinin johdannaisilla - on tärkeä rooli ihmisen ja eläimen kehossa: ne osallistuvat näön säätelyyn, ovat välttämättömiä alkion kehitykselle, säätelevät myeloidisolujen lisääntymistä ja erilaistumista. Riittämätön retinoidien saanti soluun häiritsee sen kypsymistä, kykyä suorittaa tehtävänsä ja läpikäydä luonnollisen solukuoleman (apoptoosin), mikä johtaa epäkypsien myeloidisolujen kerääntymiseen luuytimeen. Retinoidit myös estävät kasvainsolujen indusoimaa angiogeneesiä. Kun A-vitamiinia nautitaan, se metaboloituu maksassa all-trans-retinoiinihapoksi, joka metaboloituu edelleen 9-cis-, 11-cis- ja 13-cis-retinoiinihapoiksi. Nämä hapot sitoutuvat retinoiinireseptoreihin ja kuljetetaan sitten solun tumaan, mikä säätelee erilaistumis- ja kypsymissignaalia. plasmassa terve ihminen all-trans-retinoiinihappo on proteiineihin sitoutuneessa tilassa, sen pitoisuus on 10-9 mol/l.
Kaikissa ALI:lle ominaisissa translokaatioissa muodostuu fuusiogeeni, johon osallistuu RARa-reseptorigeeni, joka sijaitsee kromosomin 17 pitkässä käsivarressa, ja geeni, joka sijaitsee translokaatioon osallistuvassa kromosomissa. Geenit, joihin RARa-geeni sitoutuu sopivien translokaatioiden aikana, ovat säätelijöitä virstanpylväitä solujen kasvua, erilaistumista ja lisääntymistä.
Translokaation aikana (15; 17) osa RARa-geenistä sulautuu osaan PML-geeniä, joka sijaitsee kromosomin 15 pitkässä haarassa, ja muodostuu fuusioitunut PML-RARa-geeni. PML-geeni (promyelosyyttisen leukemiageenin nimi, koska se löydettiin ensimmäisen kerran APL-potilailta) ilmentyy kaikissa tutkituissa solulinjoissa; se on solujen erilaistumisen indusoija ja solukasvun suppressori. OPL translokaatiolla (15; 17) viittaa joko tyypilliseen M3:een tai M3v:ään.
APL-tapauksissa, joissa on translokaatio (5; 17), muodostuu NPM-RARa-fuusiogeeni. NPM-geeni, joka sijaitsee kromosomin 5 pitkässä haarassa (nukleofosmiinigeeni), on tuman fosfoproteiini, joka on osa solun kuljetusjärjestelmää. Se säätelee ydinkromatiinin suhdetta muihin ydinaineisiin. OPL, jossa on t(5;17), on morfologisesti epätyypillinen - Auer-sauvoja ei ole runsaasti, rakeita on vähemmän, ydin on usein pyöreä, ei kaksikerroksinen. Tämä OPL-versio muistuttaa M2:ta. Tähän asti on kuvattu yksittäisiä OPL-havaintoja, joissa on osoitettu translokaatio.
Translokaatio (11; 17) tapahtuu kahdessa versiossa - t (11; 17) (q13q21) ja t (11; 17) (q23q21). Kromosomin 11 pitkässä käsivarressa, q13-alueella, on NUMA-geeni - tuman matriisin mitoottisen laitteen proteiini. Tämä geeni osallistuu mitoosin viimeiseen vaiheeseen ja tytärsolujen ytimen muodostumiseen. Ajanhetkellä t (11; 17) (q13q21) muodostuu fuusiogeeni NUMA-RARa. APL tällä translokaatiolla kuvattiin vuonna 1996 6-vuotiaalla pojalla. Morfologisesti samanlainen kuin tavallinen APL.
Promyelosyyttisen leukemian sinkkisormigeeni (PLZF) sijaitsee kromosomin 11 pitkässä käsivarressa q23-alueella. Tämä geeni ilmentyy monissa kudoksissa, erityisesti keskuskudoksissa hermosto ja hematopoieettiset esiasteet, inhiboi solujen kasvua, estää myeloidin erilaistumista, edistää solujen pitkää elinikää lisäämällä BCL-2:n ilmentymistä. Ajanhetkellä t (11; 17) (q23q21) muodostuu PLZF-RARa-fuusiogeeni. Morfologisesti APL tällaisella translokaatiolla on epätyypillinen - rakeet ovat harvinaisia, Auer-sauvoja ei ole järjestetty nippuihin, ydin on pavun muotoinen, ei kaksoislehtinen (morfologisesti jotain M2- ja M3-varianttien väliltä). Diagnoosi perustuu lähes yksinomaan sytogeneettisiin tietoihin. Tälle variantille on tunnusomaista CD56-antigeenin ilmentyminen patologisissa soluissa.
Äskettäin on kuvattu toinen geeni, STAT5b, joka sijaitsee kromosomin 17 q21-alueella ja joka voi myös muodostaa fuusiogeenin RARa-geenin kanssa tapauksissa, joihin liittyy muuttunut kromosomin 17 translokaatio.
Luonnollisessa tilassaan RARa liittyy vaimentimiinsa, jotka vapautuvat joutuessaan kosketuksiin tulevien retinoidien kanssa. Kun fuusiogeeni muodostuu, sen yhteys suppressoreihin on paljon vahvempi kuin muuttumattoman RARa:n yhteys, eikä se katkea all-trans-retinoiinihapon fysiologisten annosten vaikutuksesta. Seurauksena on, että transkriptiosignaalin lähetys solun retinoidiherkiltä elementeiltä sen tumaan estyy. Käytettäessä retinolijohdannaisia ​​- cis-retinoiinihappoja tai all-trans-retinoiinihappoa - syntyy suurempi niiden pitoisuus veressä, minkä seurauksena tämä esto poistuu ja normaali signaalinsiirto palautuu. 100 ATRA:n vaikutuksesta aktivoituvaa ja 69 repressoitua geeniä on jo tutkittu.
All-trans-retinoiinihapon käyttö, joka merkitsi uutta aikakautta ALI:n hoidossa, ei ollut vahingossa onnellinen löytö. 70-luvun lopulta lähtien on tutkittu retinoidien vaikutusta kasvainsoluihin ja 13-cis-retinoiini- ja all-trans-retinoiinihappojen kykyä tukahduttaa kasvua ja indusoida solujen erilaistumista potilaiden solulinjojen viljelmissä. ALI kanssa näytettiin. Sitten julkaistiin useita raportteja 13-cis-retinoiinihapon käytöstä ALI:n hoidossa epäselvin tuloksin, ja lopulta vuonna 1986 all-trans-retinoiinihappoa käytettiin onnistuneesti ensimmäistä kertaa Kiinassa kuuden potilaan hoidossa. ALI:n kanssa. Vuonna 1988 samat kirjoittajat julkaisivat raportin ATRA:n hoidosta jo 24 APL-potilaalla. Kaikki saivat täydelliset remissiot. Tämän viestin jälkeen ATRA:n käyttö alkoi levitä nopeasti kaikissa maailman maissa.
Tähän mennessä satoja ALI-potilaita on hoidettu all-trans-retinoiinihapolla ja optimaalisella päivittäinen annos ja tarvittava hoidon kesto, tehokkuus erityyppisissä ALI:ssa, ATRA:n käyttöön liittyvät sivuvaikutukset ja keinot niiden poistamiseksi. Laboratoriotutkimukset ovat osoittaneet, että kun ALI-potilaiden leukemiasoluja viljellään all-trans-retinoiinihapon läsnä ollessa pitoisuudessa 10-6-10-7 mol/l, tapahtuu näiden solujen erilaistumista ja kypsymistä. Ihmisillä tämä ATRA-pitoisuus saavutetaan ottamalla 45 mg/m2.
Ensimmäisten all-trans-retinoiinihapon tehokkuutta koskevien raporttien jälkeen kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet, että 45 mg/m2 ATRA:n anto päivässä 45–90 päivän ajan johtaa remissioon 95 %:lla potilaista. Pian havaittiin, että ATRA on erittäin tehokas hoidettaessa potilaita, joilla on ALI, joilla on t(15; 17) ja kimeerisen PML-RARa-geenin muodostuminen tapauksissa, joissa on t(5; 17), jolloin NPM-RARAa geeni muodostuu ja kohdassa t(11; 17)(q13q21), mikä johti fuusiogeenin NUMA - RARa ilmestymiseen. Samaan aikaan se ei ole tehokas ALI:ssa, jossa on t(11; 17) (q23q21), mikä johtaa PLZF-RARa-geenin muodostumiseen. Potilaiden solut, joilla on tämä ALI-variantti viljelmässä, voivat erottua vain ATRA-pitoisuuksilla, jotka ovat erittäin myrkyllisiä ihmisille.
Kliinisten tutkimusten tuloksena havaittiin, että hoidon tehokkuuteen vaikuttaa leukosyyttien määrä ennen hoitoa. Leukosyyttien määrää yli 510 9 /l diagnoosihetkellä pidetään huonona ennustemerkinnä - remissioiden prosenttiosuus tässä muodossa on sama kuin APL:ssä, jossa leukosyyttien määrä on alhainen, mutta esiintymistiheys vakavia komplikaatioita käytettäessä all-trans-retinoiinihappoa (ATRA-oireyhtymän kehittyminen) ja uusiutumisprosentti on suurempi.
Kertynyt kokemus ATRA:n käytöstä ALI:n hoidossa on osoittanut, että sen käyttö ei aiheuta lisääntymistä hemorraginen diateesi, joka aiempina vuosina vaikeutti usein sytostaattisen hoidon suorittamista. ATRA-hoitoon ei liity sytostaattisen luuytimen aplasian jaksoa, koska ATRA:n indusoima remissiomekanismi on patologisten solujen erilaistumisen ja kypsymisen induktio. Tämän vaikutusmekanismin hyväksi on fenotyyppisesti epätavallisten solujen havaitseminen potilaiden veressä ja luuytimessä remission muodostumisen aikana, jotka ilmentävät sekä kypsien että epäkypsien granulosyyttien antigeenejä, sekä Auer-sauvojen ja t:n havaitseminen (15; 17) morfologisesti kypsissä granulosyyteissä. ATRA:n käyttöön liittyy kuitenkin useita sivuvaikutuksia, joista osa on vakavia ja vaarallisia, mutta useimmissa tapauksissa eliminoituu riittävästi. yksinkertaisia ​​menetelmiä. Joillekin potilaille, erityisesti tapauksissa, joissa leukosytoosi on alussa, kehittyy oireyhtymä, jota kutsutaan retinoiinihapposyndroomaksi tai ATRA-oireyhtymäksi. Ensimmäiset oireet ovat leukosyyttien määrän nopea nousu ja kehon lämpötilan nousu 37,5–38,5 asteeseen. Usein kuiva iho, limakalvot, päänsärky. Jos välitöntä hoitoa ei määrätä, kehittyy hengitysvajaus(keuhkohäiriöoireyhtymä), voi esiintyä effuusiota keuhkopussin ontelot ja sydänpussin ontelot, kypsyvien neutrofiilien infiltraatteja muodostuu keuhkokudokseen, voivat liittyä munuaisten vajaatoiminta, hypotensio. Syyt tämän oireyhtymän kehittymiseen ovat mitä todennäköisimmin vasoaktiivisten sytokiinien vapautuminen, kypsyvien granulosyyttien migraatio-ominaisuuksien lisääntyminen ja adheesiomolekyylien ilmentymisen lisääntyminen niiden pinnalla. Ilman hoitoa voi tapahtua kuolema, kun taas deksametasonin antaminen 10 mg suonensisäisesti 2 kertaa päivässä tämän oireyhtymän ensimmäisten merkkien (kuume ja leukosyyttien määrän nopea nousu) lievittää kaikkia oireita. Sytostaattihoito myös vaimentaa ATRA-oireyhtymän ilmenemismuotoja, jos sitä annetaan samanaikaisesti tai 3–4 päivää ATRA-hoidon aloittamisen jälkeen, retinoiinihappooireyhtymän kehittymistä ei yleensä havaita.
Pian sen jälkeen, kun ALI:n hoidossa all-trans-retinoiinihapolla saavutettiin ensimmäiset onnistumiset, kävi selväksi, että remission keskimääräinen kesto ilman kemoterapiaa on 3–3,5 kuukautta, vaikka ATRA:ta jatkettaisiinkin. Tämä on johtanut nykyaikaisten yhdistelmähoito-ohjelmien asteittaiseen kehittämiseen, jotka sisältävät ATRA:ta ja sytotoksisia lääkkeitä, ensisijaisesti antrasykliinejä, remission induktioon, pakolliseen remission konsolidointivaiheeseen ja ylläpitohoitoon sytotoksisilla lääkkeillä ja jaksoittaisilla ATRA-kursseilla.
Suuressa satunnaistetussa tutkimuksessa, jonka suoritti eurooppalainen ALI-tutkimus- ja hoitoryhmä, johon osallistui 413 potilasta, osoitettiin, että remissioaste on sama käytettäessä vain ATRA:ta ja ATRA:ta yhdessä kemoterapian kanssa remission indusoimiseksi (95 % ja 94 %), mutta uusiutumisprosentti yli 2 vuoden seurannan aikana oli merkittävästi korkeampi ryhmässä, joka sai kemoterapiaa ATRA:n jälkeen (16 % peräkkäisellä lääkkeiden käytössä, 6 % samanaikaisella käytöllä). Lisäksi puolet potilaista, jotka saivat vain ATRA:ta remission indusoimiseksi, kehittyi vaikeusasteisesti vaihteleva retinoidioireyhtymä, joka vaati kemoterapian ja deksametasonin määräämistä ja aiheutti 5 potilaan kuoleman, kun taas ryhmässä, joka sai kemoterapiaa 3–4 päivää hoidon jälkeen. ATRA-hoidon aloittamisen yhteydessä ei esiintynyt vakavia retinoidioireyhtymän oireita. Lisäsatunnaistaminen ylläpitohoitoon osoitti myös selkeän edun ATRA:n yhdistämisestä kemoterapiaan: 2 vuoden sisällä 25 %:lle potilaista, jotka saivat pelkkää kemoterapiaa, 13,5 %:lle pelkkää ATRA:ta ja 7 %:lle yhdistelmähoitoa, kehittyi relapsi kahdessa vuodessa. Nämä tiedot vahvistavat italialaisten ja espanjalaisten osuuskuntaryhmien tulokset, jotka eivät lisäksi osoittaneet olennaista eroa tuloksissa, kun konsolidointi suoritettiin vain antrasykliineillä (niiden tutkimuksissa idarubisiinilla ja mitoksantronilla) tai antrasykliineillä yhdessä sytosiinin kanssa. arabinosidi. Kun remissio oli indusoitu ATRA:lla ja idarubisiinilla, konsolidoinnin ja 2 vuoden ylläpitohoidon metotreksaatilla ja 6-merkaptopuriinilla ja ATRA:n jaksoittaisella lisäyksellä, kolmen vuoden relapsivapaa eloonjääminen oli 90 % antrasykliinin ja sytosiiniarabinosidin konsolidointiryhmässä, ja 86 % ryhmässä, jossa konsolidointi suoritettiin vain antrasykliineillä.
Äskettäin sisään hoitokäytäntö alkoi tulla all-trans-retinoiinihapon liposomaaliseen muotoon, joka annetaan suonensisäisesti. Suuren potilasryhmän hoidossa saatiin hyviä tuloksia: täydellinen remissio saavutettiin 91 %:lla ensisijaisista potilaista ja 69 %:lla potilaista, joilla oli uusiutuva ALI.
Vuodesta 1986 lähtien ATRA:n ohella on ensimmäistä kertaa Kiinassa käytetty myös arseenitrioksidia As2O3 APL:n hoitoon. Äskettäin julkaistut suuren potilasryhmän hoidon tulokset osoittivat sen korkean tehokkuuden: 81 % täydellisistä remissioista sairaiden lasten ryhmässä, joista 2/3:lla APL uusiutui; 65 % potilaista eli 7 vuotta ilman uusiutumista, joista 5 synnytti terveitä lapsia. ATRA:n ja arseenitrioksidin yhdistelmä aikuispotilailla, joilla oli toistuva APL, johti 65 %:iin täydellisistä remissioista ja 7 vuoden relapsivapaaseen eloonjäämiseen 53 %:lla potilaista. Euroopassa on toistaiseksi tietoa As2O3:n hoidosta vain pieni määrä potilaita. Viime aikoina on raportoitu lääkkeen kardiotoksisuudesta ja jopa äkillisestä sydämenpysähdyksestä kolmella potilaalla As2O3-hoidon aikana.
Yritykset hoitaa potilaita, joilla oli t(11; 17) (q23q21)-geeni PLZF-RARa arseenitrioksidilla, olivat yhtä epäonnistuneita kuin tämän ALI:n muunnelman hoito all-trans-retinoiinihapolla. Samaan aikaan ATRA:n yhdistelmä kemoterapian kanssa ja, kuten jotkut havainnot ovat osoittaneet, granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän kanssa voi johtaa remission saavuttamiseen tässä ALI-muunnelmassa.
Nykyaikaisen APL-hoidon onnistumiset - remissioiden saaminen, mukaan lukien molekyyliset, ja pitkäaikainen eloonjääminen 80–90 prosentilla potilaista, antavat meille mahdollisuuden puhua tämän leukemian muunnelman perustavanlaatuisesta parantumisesta. Tällä hetkellä näille potilaille allogeenisen luuytimen tai perifeerisen kantasolusiirron katsotaan olevan aiheellista vain toisessa tai sitä seuraavissa remissioissa.
Mahdollisuus saavuttaa remissio ilman vakavaa sytostaattisen myelosuppression ajanjaksoa ja siihen liittyvä tarttuvien ja verenvuotokomplikaatioiden vaara mahdollisti täyden hoidon suorittamisen kaiken ikäisille potilaille. Julkaistuissa havainnoissa mainitaan yli 70- ja jopa 80-vuotiaita potilaita, jotka onnistuivat saamaan hoidon loppuun ja saamaan pitkäaikaisen remission. Esitämme oman havainnon.
Potilas T., 77-vuotias, otettiin Venäjän lääketieteen akatemian Venäjän syöväntutkimuskeskuksen hemoblastoosin kemoterapian osastolle 10. helmikuuta 2000 valituksena vakavasta heikkoudesta, ikenien verenvuodosta ja mustelmista raajojen iholla. Nämä valitukset ilmestyivät vähitellen lisääntyvinä 2 viikkoa ennen klinikalle saapumista. Poliklinikalla tehdyssä verikokeessa todettiin anemia ja leukopenia. Sairaalahoidon aattona potilas pyörtyi. Tutkimuksessa havaittiin kalpeutta. iho, kohtalainen hengenahdistus, takykardia jopa 100 lyöntiä minuutissa, jalkojen ja käsivarsien iholla näkyvät ja erilliset yhtymäkohtaiset verenvuodot. Perifeeriset imusolmukkeet, maksa, perna eivät olleet käsin kosketeltavat. Verikoe 11. helmikuuta: hemoglobiini - 71 g / l, punasolut - 2,5,1012 / l, leukosyytit - 0,4110 9 / l, verihiutaleet - 1010 9 / l. Myelogrammi 11. helmikuuta: luuydin on kohtalaisen solumainen, 90,2 % on blastisoluja, pääasiassa meso- ja mikromuotoja, joilla on epäsäännölliset sytoplasman ääriviivat, kiertyneitä liuskaisia ​​ytimiä. Sytoplasmassa määritetään karkea azurofiilinen rakeisuus, Auer-sauvat sijaitsevat yksittäin ja nipuissa. Erytroidiset ja granulosyyttiset itut tukahdutetaan jyrkästi, megakaryosyytit ovat yksittäisiä valmisteessa. Sytokemiallisessa tutkimuksessa reaktiot peroksidaasille ja Sudanmustalle ovat jyrkästi positiivisia 100 %:ssa soluista, PAS-aine määritetään diffuusimuodossa 100 %:ssa soluista, reaktio epäspesifiseen esteraasiin on negatiivinen. Akuutti promyelosyyttinen leukemia (M3) diagnosoitiin.
Samana päivänä potilas aloitti ATRA-hoidon (lääke "Vesanoid", lääkeyhtiö "F. Hoffmann-La Roche Ltd.") annoksella 45 mg/m2 (70 mg) päivässä, punasolumassan ja verihiutaleiden siirron. Heti seuraavana päivänä ienverenvuoto lakkasi ja ihoverenvuoto alkoi nopeasti hävitä. Kolmantena hoitopäivänä 14. helmikuuta leukosyyttien määrä nousi arvoon 2,1410 9 /l, verihiutaleet - jopa 6110 9 /l, 15. helmikuuta - leukosyytit 4,5510 9 /l, verihiutaleet 11610 9 / l.
Tavallinen sytogeneettinen tutkimus (Venäjän syöväntutkimuskeskuksen sytogenetiikan laboratorio) ei paljastanut kromosomipoikkeavuuksia, mutta tyypillistä verikuvaa, akuutin leukemian M3-variantille tyypillisiä blastisolujen morfologisia piirteitä ja vesanoidien voimakasta vaikutusta leukosyyttien määrän nopea kasvu ei herättänyt epäilyksiä diagnoosin oikeellisuudesta. Suoritettiin sytogeneettinen tutkimus FISH menetelmä(Venäjän lääketieteen akatemian valtion tieteellisen keskuksen sytogenetiikan laboratorio), josta löydettiin t (15; 17).
Kolmantena vesanoid-hoidon päivänä potilaalle kehittyi hengenahdistusta ja hienoja kuplivia keuhkoihin ilman radiologisia muutoksia. Lämpöreaktion puuttumisesta huolimatta leukosyyttien määrän nopean kasvun vuoksi näitä oireita pidettiin retinoidioireyhtymän alkamisena ja määrättiin deksametasonihoito 10 mg 2 kertaa päivässä suonensisäisesti. Hengenahdistus väheni asteittain kolmen päivän kuluessa ja deksametasoni lopetettiin. 16. helmikuuta - 22. helmikuuta potilasta hoidettiin samanaikaisesti vesanoidin ottamisen kanssa rubomysiinillä 50 mg/m2 (80 mg) vuorokaudessa päivinä 1-3 ja sytosiini-arabinosidilla 100 mg/m2 päivässä päivinä 1-7. Hän sieti hoitoa tyydyttävästi, mutta 27. helmikuuta raajoihin ilmestyi tuottava pisteellinen punertava ihottuma, joka pakotti hänet lopettamaan vesanoidin käytön ja jatkamaan deksametasonihoitoa, mikä johti ihottuman häviämiseen 3 päivässä. Sytostaattisen pansytopenian jakson jälkeen myelogrammissa 6. maaliskuuta 2,4 % blastisoluista löydettiin kohtalaisen sellulaarisesta luuytimestä.
Siten ATRA-hoidon ja yhden kemoterapiajakson "3 + 7" tuloksena potilas saavutti täydellisen remission.
Vesanoid-hoidon lyhyen keston vuoksi lääkettä määrättiin uudelleen remission vahvistumisen aikana.
Konsolidointi suoritettiin "2 + 5" -kaavion mukaisesti samoilla lääkkeillä samoilla päiväannoksilla kuin hoidon aloitusjakso. Sen jälkeen, kun eurooppalaisen protokollan mukainen konsolidaatiokurssi, jossa on vain yksi konsolidaatiohoito yli 65-vuotiaille potilaille, potilas saa ylläpitohoitoa: 6 merkaptopuriinia 90 mg/m2 päivässä, metotreksaattia 15 mg/m2 1 kerta per vesanoid 45 mg/m2 päivässä 2 viikon ajan joka kolmas kuukausi. Vesanoidin ottamisen aikana potilas saa sytostaattisia lääkkeitä täysinä annoksina, muun ajan leuko- ja trombosytopenian jossain määrin kehittymisen vuoksi lääkeannoksia joudutaan usein pienentämään. Tästä huolimatta remissio on säilynyt tähän mennessä vuoden (myelogrammissa soluluuytimellä 0,8–1,2 % blastisoluista), potilas on aktiivinen, liikkuu mielellään, tekee kotitöitä, käy ulos kotoa ja jopa tanssii (klo. 78 vuotta!).
Tämä esimerkki osoittaa vakuuttavasti nykyaikaisen APL-hoidon mahdollisuudet, jos se suoritetaan oikein ja oikea-aikaisesti. All-trans-retinoiinihappo mahdollistaa DIC:n ilmentymien ja kehittymisriskin nopean eliminoinnin, sen taustalla, sytostaattinen hoito on tyydyttävästi siedetty, myös iäkkäät potilaat, sen käyttö ylläpitohoidon aikana auttaa ylläpitämään remissiota jopa pakko-annosten pienentämisellä. sytostaattisista lääkkeistä.
APL on ensimmäinen akuuteista leukemioista, joissa taudin patogeneesin dekoodaus johti patogeneettisen eriyttävän hoidon luomiseen, joka muutti radikaalisti potilaiden kohtaloa. Ehkä juuri tällaisen terapian luominen on seuraava askel muuntyyppisten akuutin leukemian hoidossa.

Kirjallisuus:

1. Hillestad I.K. Akuutti promyelosyyttinen leukemia. Acta Med Scand 1957; 159:189–94.
2 Specchia G., Mestice A., Carluccio P. et ai. CD34+ CD2+ akuutin promyelosyyttisen leukemian biologiset ominaisuudet. Blood 2000; 96: abstrakti 495.
3. Warrell R.P., De The H., Wang Z.-Y., Degos L. Acute promyelosyyttinen leukemia. N Engl J Med 1993; 329:177-89.
4. Kantarjan H.M., Keating M.J., Walters R.S. et ai. Akuutti promyelosyyttinen leukemia: MD Andersonin sairaalakokemus. Am J Med 1986; 80:789–97.
5. Cunningham I., Gee T.S., Reich L.M. et ai. Akuutti promyelosyyttinen leukemia: hoitotulokset vuosikymmenen aikana Memorial Hospitalissa. Blood 1989; 73:1116–22.
6. Rodeghiero F., Avvisati G., Castaman G. et ai. Varhaiset kuolemat ja antihemorraginen hoito akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa: GINEMA-retrospektiivinen tutkimus 268 peräkkäisellä potilaalla. Blood 1990; 75:2112–27.
7. Gouault-Heilmann M., Chardon E., Sultan C. et ai. Leukeemisten promyelosyyttien prokoagulanttitekijä. Br J. Haemat 1975; 30:151–8.
8. Tallman M.S., Kwaan H.C. Akuuttiin promyelosyyttiseen leukemiaan liittyvän hemostaattisen häiriön uudelleenarviointi. Blood 1992; 79:543–53.
9. Mayer R.J., Schiffer C.A., Peterson B.A. et ai. Intensiivinen postremissiohoito aikuisilla, joilla on akuutti ei-lymfosyyttinen leukemia, CALGB:n edistymisraportti. Semin Oncol 1987;14 (liite 1): 25–31.
10. Head D.R., Kopesky K., Hewlett J. et ai. Selviytyminen sytotoksisella hoidolla akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa: SWOG-raportti. Blood 1991; 78 (Suppl): abstr 268a.
11. Golomb H.M., Rowley J., Vardiman J. et ai. Kromosomin 17 pitkän käsivarren osittainen deleetio: spesifinen poikkeavuus akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa? Arch Intern Med 1976; 136:825–8.
12. Rowley J., Golomb H.M., Dougherty C. 15/17 translokaatio: johdonmukainen kromosomimuutos akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa. Lancet 1977; 1:549–50.
13. Grimwade D., Biondi A., Mozziconacci M.-J. et ai. Akuutin promyelosyyttisen leukemiatapausten luonnehdinta, joista puuttuu klassinen t (15; 17): eurooppalaisen työryhmän tulokset. Blood 2000; 96:1297–308.
14. Mattei M.G., Petkovich M., Mattei J.F. et ai. Ihmisen retinoiinihapporeseptorin kartoitus kromosomin 17 q21-vyöhykkeeseen. Hum Genet 1988; 80:186–8.
15. Sainty D., Liso V., Head D. et ai. Uusi akuutin promyelosyyttisen leukemian morfologinen luokitusjärjestelmä erottaa tapaukset, joissa taustalla on PLZF / RARA-geenin uudelleenjärjestelyjä. Blood 2000; 96:1287–96.
16. Wells R.A., Hummel J.L., De Koven A. et ai. Uusi muunnelma translokaatio akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa. Leukemia 1996; 10:735–41.
17. Arnould C., Philippe C., Bourdon V. et ai. Transkription STAT5b-geenin signaalianturi ja aktivaattori on retinoiinihapporeseptorin a uusi kumppani akuutissa promyelosyyttimäisessä leukemiassa. Hum Mol Genet 1999; 8:1741–9.
18. Liu T., Zhang J., Tao J. et ai. Geeniekspressioverkostot, jotka ovat retinoiinihapon aiheuttaman akuutin promyelosyyttisen leukemiasolujen erilaistumisen taustalla. Blood 2000; 96:1496–504.
19. Breitman T.R., Selonick S.E., Collins S.J. Ihmisen promyelosyyttisen leukemiasolulinjan erilaistumisen induktio retinoiinihapolla. Proc Nati Acad Sci USA 1980; 77:2936–40.
20. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et ai. All-trans-retinoiinihappo pienen annoksen sytosiiniarabinosidin kanssa tai ilman sitä akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa: raportti 6 tapauksesta. Chin Med J 1987; 100:949–53.
21. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et ai. All-trans-retinoiinihapon käyttö akuutin promyelosyyttisen leukemian hoidossa. Blood 1988; 72:567–72.
22. Elliott S., Taylor K., White S. et ai. Todiste all-trans-retinoiinihapon erilaisesta toimintatavasta akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa käyttämällä X-kytkettyä kloonianalyysiä. Blood 1992; 79: 1916–9.
23. Frankel S.R., Eardley A., Lauwers G. et ai. "Retinoiinihappooireyhtymä" akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa. Ann Intern Med 1992; 117:292–6.
24. Warrel R.P., Frankel S.P., Millet W.H. et ai. All-trans-retinoiinihappo akuutin promyelosyyttisen leukemian remission induktioon: New Yorkin tutkimuksen tulokset. Blood 1992; 80 (Suppl), abstrakti 360a.
25 Fenaux P., Chastang C., Chevret S. et ai. Kaikkien trans-retinoiinihappojen satunnaistettu vertailu, jota seurasi kemoterapia ja ATRA sekä kemoterapia ja ylläpitohoidon rooli äskettäin diagnosoidussa akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa. Blood 1999; 94:1192-200.
26. Sanz M., Lo Coco F., Martin G. et ai. Ei-antrasykliinilääkkeiden uusiutumisriskin ja rile-määritelmä konsolidointia varten potilailla, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia. Blood 2000; 96:1247–53.
27. Douer D., Santillana S., Adamson P. et ai. Laskimonsisäisen liposomaalisen all-trans-retinoiinihapon teho akuutin promyelosyyttisen leukemian hoidossa. Blood 2000; 96:722a–3a.
28. Jun M., Guoqiang X., Guang Y. et ai. Kliininen havainto As2O3-turvallisuudesta lapsipotilaiden hoidossa, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia. Blood 2000; 96(11): abstrakti 3119.
29. Jun M., Jiwei L. Kliininen tutkimus ATRA:sta plus As2O3:sta refraktorisen akuutin promyelosyyttisen leukemian hoidossa. Ibid. abstrakti 3120.
30. Ohnishi K., Yoshida H., Takeshita A. et ai. Arseenitrioksidihoito indusoi QT-ajan pidentymistä ja kammiotakykardiaa akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa. Ibid. abstrakti 3125.
31. Westervelt P., Brown R., Adkins D. et ai. Äkillinen kuolema arseenitrioksidilla hoidetuilla akuutilla. Ibid. abstrakti 3127.
32. Jansen J.H., Ridder M.C., Geertsma W.M. et ai. All-trans-retinoiinihapon ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän indusoiman t(11;17)-positiivisen akuutin promyelosyyttisen leukemian täydellinen remissio. Blood 1999; 94:39–45.

Akuutti promyelosyyttinen leukemia(APL) pidettiin viime aikoihin asti akuutin myeloosin (AML) epäedullisimpana muunnelmana: varhainen kuolleisuus oli 20-30 %. Akuutin promyelosyyttisen leukemian (APL) nopean diagnoosin merkitys johtuu sen yhteydestä DIC:hen, joka johtaa usein kallonsisäisiin verenvuotoon sytostaattihoidon aikana.

Sovellus trans-retinoiinihappo(all-trans-retinoic acid, ATRA) on esimerkki ensimmäisen, tehokkaan erotusaineen käytöstä pahanlaatuisten sairauksien hoidossa. Toisin kuin sytotoksiset lääkkeet, ATRA indusoi patologisen kloonin proliferaatiota, sen kypsymistä ja lopullista erilaistumista. Samanaikaisesti täydellinen remissio (CR) saavutetaan 90-95%:lla potilaista, ja erottuva hoito on vailla kemoterapialle ominaisia ​​sivuvaikutuksia (ensinnäkin hematopoieettinen aplasia ei kehity).

Stabilointi ja parantaminen potilaiden tilat saavutetaan muutamassa päivässä. ATRA:n biologinen vaikutus ei rajoitu de novo akuuttiin promyelosyyttiseen leukemiaan (APL); käytettäessä lääkettä potilailla, joilla on taudin uusiutuminen kemoterapian jälkeen, täydellinen remissio (PR) saavutetaan 85–90 prosentissa tapauksista.

Huolimatta ilmeisiä etuja, ATRA-hoito ei ole ilman mahdollisia komplikaatioita. 10 %:lla potilaista voi kehittyä kuolemaan johtava lopputulos tromboottisten komplikaatioiden ja ns. retinoiinihappooireyhtymän kehittymisen vuoksi, 25 %:lla tapauksista ilmenee akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä tai endotoksinen shokki. Retinoiinihapposyndroomalle on ominaista kuume, hengenahdistus, perifeerisen turvotuksen ilmaantuminen kehon painon nousuun, keuhkopussin ja sydänpussin effuusio; hypotensio, joskus kehittyy munuaisten vajaatoiminta.

klo hoitamaton komplikaatio aina kohtalokasta. Ennaltaehkäisyä ja hoitoa varten käytetään lyhyitä glukokortikosteroidikursseja suurina annoksina (deksametasoni 10 mg kahdesti päivässä 3 tai useamman päivän ajan).

ATRA monoterapia ei riitä: useimmilla potilailla jatkuvan hoidon taustalla taudin PML / RAR-a molekyylimarkkeri säilyy, ja taudin uusiutuminen kehittyy muutaman kuukauden kuluessa. Tässä suhteessa induktion taustalla tai varhaisessa induktion jälkeisessä jaksossa käytetään kemoterapiaa, yleensä antrasykliiniantibiootin ja sytarabiinin yhdistelmää.

AT viime vuodet remission aikaansaamiseksi idarubisiinia käytetään usein yhdessä ATRA:n kanssa. Potilailla, jotka saavat pitkäaikaista ylläpitohoitoa kemoterapiana tai vuorotellen ATRA-hoitoa yhdessä sytotoksisten lääkkeiden kanssa, on korkeampi pitkäaikainen sairausvapaa eloonjääminen. Tämä on perustavanlaatuinen ero muista AML:n muodoista, joissa ylläpitohoito intensiivisen konsolidoinnin jälkeen ei yleensä paranna eloonjäämisastetta.

Vaikuttavuudesta huolimatta tuloksia ATRA:n käyttöönoton jälkeen 40 %:lle potilaista, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL), kehittyy uusiutuminen. Toisen täydellisen remission (CR) saavuttaminen näillä potilailla, kuten muillakin AML-tyypeillä, on haaste. Varhaisen uusiutumisen (6-12 kuukauden sisällä) potilaat ovat yleensä resistenttejä retinoideille. Kun toinen täydellinen remissio (CR) saavutetaan, ainoa mahdollisuus parantua voi olla tehostuminen allogeenisen tai autologisen myelotransplantaation muodossa.

Toteutus sisään kliininen käytäntö ATRA paransivat hoidon tuloksia niin paljon, että viime vuosina akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa (APL) on pidetty akuutin myelooisen leukemian (AML) prognostisesti edullisimpana muunnelmana (ATRA:n ja kemoterapian yhdistelmällä saavutetaan 5 vuoden uusiutumisvapaa elinaika 50-60 %).

Akuutti leukemia promyelosyyttinen akuutin myelooisen leukemian (AML) alatyyppi, joka on veren ja luuytimen syöpä. Hänet tunnetaan myös nimellä akuutti progranulosyyttinen leukemia; APL; AML ja T (15, 17) (q22; q12), PML-PARA ja vaihtoehdot; FAB-alatyyppi M3 ja M3 vaihtoehto.

APL:ssa esiintyy epänormaalia epäkypsien granulosyyttien, joita kutsutaan promyelosyyteiksi, kertymistä. Sairaudelle on tunnusomaista kromosomaalinen translokaatio, johon liittyy retinoiinihapporeseptori alfa (RARA tai RARA) geenistä ja ainutlaatuisesti muista rahanpesun vastaisista muodoista sen kyvyssä reagoida kaikkiin trans-retinoinen happohoito (ATRA).

Akuutti promyelosyyttinen leukemia karakterisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1957. 1950-1970-luvuilla APL:n kuolleisuus oli 100 %, eikä tehokasta hoitoa ollut. Kukaan ei tiennyt kuinka syöpä muodostui.

Mikä provosoi / syyt akuuttiin promyelosyyttiseen leukemiaan:

Akuutti promyelosyyttinen leukemia edustaa 5–8 % AML:stä aikuisilla. Mediaani-ikä on noin 40 vuotta, mikä on huomattavasti nuorempi kuin muut AML:n alatyypit (70 vuotta).Ilman asianmukaista hoitoa ja lääkitystä APL on kohtalokas.Ilmaantuvuus on lisääntynyt Latinalaisesta Amerikasta kotoisin olevilla potilailla.

APL:llä on korkea uusiutumisaste tavanomaisella kemoterapialla.

Normaali valkosolujen erilaistuminen luuytimessä alkaa muutamalla voimakkaalla hematopiettisellä kantasolulla (HSC) Useiden transkriptiotekijöiden, kuten PU.1 ja C/EB-proteiini alfa, on havaittu olevan erittäin tärkeitä valkosolujen erilaistumisprosessissa . Immuunijärjestelmämme T-solut) solulinjat ja myeloidisolulinjat Myeloidisten solulinjojen sytoplasmassa on rakeita ja niitä kutsutaan granulosyyteiksi ja niillä on tärkeä rooli infektioiden torjunnassa.

Promyelosyyttien kerääntyminen luuytimeen johtaa normaalien punasolujen ja verihiutaleiden tuotannon vähenemiseen, mikä johtaa anemiaan ja trombosytopeniaan. Luuydin ei pysty tuottamaan terveitä punasoluja. Perifeerisessä veressä voidaan nähdä joko leukopeniaa (alhainen valkosolujen määrä) tai leukosytoosia (korkea valkosolujen määrä).

Patogeneesi (mitä tapahtuu?) Akuutin promyelosyyttisen leukemian aikana:

Akuutille promyelosyyttiselle leukemialle on tunnusomaista kromosomien translokaatio, johon liittyy retinoiinihapporeseptorin alfageeni kromosomissa 17 (RARA).95 %:ssa tapauksista APL, retinoiinihapporeseptori-alfa (RARA) geeni kromosomissa 17 osallistuu keskinäisiin translokaatioihin promyelosyyttisen leukemiageenin kanssa (PML) kromosomissa 15 translokaatio on merkitty T:ksi (15; 17) (q22; q12).RAR-reseptorit ovat riippuvaisia ​​retinoiinihaposta transkription säätelyssä.

Neljä muuta geenipermutaatiota on kuvattu fuusiossa RARα APL promyelosyyttisessä sinkkisormen leukemiassa (PLZF), nukleofosfiini (NPM), ydinmatriisiin sidottu (NUMA), tai signaalimuunnin ja transkriptioaktivaattori 5b (STAT5B) geenit.Kaikki nämä permutaatiot ovat ATRA-herkkiä, paitsi PLZF/RARα, joka on ATRA-resistentti.

PML:n ja RAR:n fuusio luo fuusioproteiinin, jolla on muuttuneet toiminnot.Tämä fuusioproteiini sitoutuu lisääntyneellä affiniteetilla solun DNA:n kohtiin ja estää granulosyyttien transkription ja erilaistumisen.Tämä saavutetaan tehostamalla ydinkorepressorimolekyylin (NCOR) ja histonideasetylaasin (HDACL) vuorovaikutusta. Vaikka kromosomitranslokaatioihin liittyy RARα Uskotaan, että ensimmäinen tapahtuma, lisämutaatioita tarvitaan leukemian kehittymiseen.

APL on todellisen avoimen koagulopatian (DIC) erottuvin piirre diagnoosin aikaan.Hemorraginen diateesi liittyy lisääntyneeseen fibrinolyyttiseen aktiivisuuteen, joka johtuu anneksiini II:n yli-ilmentymisestä ja kudostekijän ilmentymisestä epänormaalien promyelosyyttien toimesta.

APL:n hypergranulaarisessa muodossa on fago-soluja.Termiä käytetään näihin blastisoluihin, koska sytoplasmassa on lukuisia Auer-sauvoja. Näiden auer-tankojen kerääntyminen saa aikaan risupuun vaikutelman, josta solut ovat saaneet nimensä.

Akuutin promyelosyyttisen leukemian oireet:

Oireita ovat:

• Väsymys, heikkous, hengenahdistus (otanemia) - Normaali punasolujen tuotanto on vähentynyt tai puuttuu.
• Helppo mustelma ja verenvuoto (trombosytopeniasta koagulopatiaan), mikä aiheuttaa veren hyytymistä
• Kuume ja infektiot (normaalien valkosolujen puutteen vuoksi)
• Pernan suureneminen voi aiheuttaa vähäistä epämukavuutta vatsassa

Lisäksi promyelosyyttinen akuutti leukemia liittyy usein verenvuotoon, jonka aiheuttaa disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio (DIC).Sille on ominaista epäkypsien valkosolujen nopea kasvu pahanlaatuisten solujen nopean etenemisen ja luuytimen joukon seurauksena. Tämä johtaa erittäin alhaisiin punasoluihin (anemia) ja alhaisiin verihiutaleihin, mikä voi johtaa vakavaan verenvuotoon.

Akuutin promyelosyyttisen leukemian diagnoosi:

Promyelosyyttinen akuutti leukemia voidaan erottaa muista AML-tyypeistä luuytimen morfologian tai biopsian perusteella, ja tyypillisiä permutaatioita voidaan määrittää. Testit ovat tarpeen lopullisen diagnoosin tekemiseksi. PML / geenifuusio RARA. Tämä voidaan tehdä polymeraasiketjureaktiolla (PCR), fluoresoivalla hybridisaatiolla (FISH) tai perifeerisen veren tai luuytimen tavanomaisella sytogenetiialla.Tämä mutaatio sisältää pitkän käsivarren kromosomien 15-17 siirtymisen.

RARα on reseptorien ydinperheen jäsen, sen ligandi, retinoiinihappo, on A-vitamiinin muoto ja toimii DNA:n transkription säätelijänä useissa kohdissa.

Seuraa pahenemisvaiheita käyttämällä PCR-testejä PML / RARα transkriptio mahdollistaa varhaisen uudelleenhoidon, joka onnistuu monissa tapauksissa.

Akuutin promyelosyyttisen leukemian hoito:

Hoito rubomysiinillä tai rubomysiinillä yhdessä sytosarin kanssa on tehokasta, mikä voidaan suorittaa täydellä annoksella vähentäen verenvuotoja ja nostamalla verihiutaleiden määrää.

Akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa lääkärin tulee pitää mielessä DIC:n esiintymistiheys, siihen liittyvä kulutustrombosytopenia, tarve käyttää vastakaalia, hepariinia, tuoretta pakastettua plasmaa DIC:n estämiseen.

Koska syvää neutropeniaa havaitaan usein tässä akuutin leukemian muodossa, potilas on sairaalahoidossa eristysosastolla. Tällaisen potilaan ensimmäisinä tarkkailupäivinä, jos verihiutalemassaa ei ole, verenvuotojen vähentämiseksi käytetään suuria annoksia prednisolonia, jotka estävät proteolyyttisten entsyymien vapautumisen soluista, ja vastakallia 80 000-100 000 IU useita kertoja päivässä. suonensisäisesti antiproteolyyttisenä aineena ja aineena, joka auttaa ylläpitämään normaalia hemodynamiikkaa, mikä on välttämätöntä vakavan myrkytyksen yhteydessä. DIC edellyttää hepariinin käyttöä 1000-2000 IU 2-4 tunnin välein suonensisäisesti. DIC:n aiheuttama verenvuoto pysäytetään, sekä suuria annoksia contricalia ja hepariinia, siirtämällä suuria määriä tuoretta pakastettua plasmaa - 600 ml tai enemmän kerralla virrassa.

Verihiutalemassan siirto 2-4 annosta 2-3 kertaa viikossa on riittävän sytostaattihoidon kannalta välttämätön tapahtuma sekä promyelosyyttisissä että muissa leukemian muodoissa, joihin liittyy syvä trombosytopenia (alle 20 H 103 1 μl:ssa). Verihiutaleiden määrän lisääntyessä rubomysiinin tai rubomysiinin käyttö sytosarin kanssa yhdistelmässä "5 + 2" tai "7 + 3" tulee vähemmän vaaralliseksi. Rubomysiiniä annetaan näillä kursseilla kokonaisannoksena 120-200 mg per kurssi 3-5 päivän ajan. Jos verihiutalemassaa ei ole, on tarpeen antaa rubomysiiniä pieninä annoksina (20-40 mg päivässä), lisäämällä prednisolonia, siirtämällä kontrikaalia; 6-merkaptopuriinia voidaan käyttää yhdessä prednisolonin ja vinkristiinin kanssa, mutta remissio vähenee huomattavasti.

Punasolumassan tai kokoverilietteen siirrot akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa suoritetaan vain terveydellisistä syistä (hemodynaamisten häiriöiden ilmaantuminen); ne ovat mahdollisia vasta hemorragisen oireyhtymän tukahdutuksen jälkeen, koska ne lisäävät DIC:tä. Akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa leukemiasolujen eliminaatioon johtavat sytotoksiset lääkkeet ovat pääasiallinen keino DIC:n jatkuvaan suppressioon.

Huonoja tuloksia antaa sytostaattista hoitoa akuuttiin ei-lymfoblastiseen leukemiaan, joka virtaa jonkin aikaa suhteellisen pienellä blastiprosentilla luuytimessä, mutta osittaisella sytopenialla tai pansytopenialla, eli sellaisiin muotoihin, jotka luokituksen mukaan kuuluvat ns. myelopoieettinen dysplasia. Matalan blastoosin vaiheessa ja prosessin leukemisaatiovaiheessa sitä ei yleensä valvota yhdessä tai erikseen määrätyillä sytostaateilla. Parantumisprosentti näissä akuutin leukemian muodoissa on enintään 20%.

Vain 10 %:ssa tapauksista on mahdollista saavuttaa parannus ns. sekundaarisissa akuuteissa ei-lymfoblastisissa leukemioissa, jotka kehittyvät sytostaateilla ja säteilyllä hoidetuilla ihmisillä tai vain sytostaateilla lymfogranulomatoosiin, syöpään ja muihin sairauksiin. Nämä parannukset ovat lyhyitä ja kestävät noin 3 kuukautta.

Akuutin leukemian matala-prosenttinen muoto ei vaadi aktiivista hoitoa sytotoksisilla lääkkeillä. Hoito rajoittuu pienten steroidihormoniannosten (20 mg/vrk) määräämiseen tai yhteyden 10-14 päivää kuukaudessa tähän hoitoon pienillä 6-merkaptopuriiniannoksilla (100 mg), jos se ei aiheuta neutropenian lisääntyminen tai pienet sytosaariannokset (10 mg/vrk). Useimmiten tällaisten potilaiden on säilytettävä punaisen veren, hemoglobiinin indikaattorit noin 8,3 g / l:ssa toistuvien punasolumassan (mieluiten jäädytettyjen) siirtojen avulla.