Нпвс 3 поколения. Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения: список и описание. По химической структуре

При большинстве инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательной системы и ЛОР-органов в качестве симптоматической терапии широко применяются нестероидные противовоспалительные препараты. Их назначают для снижения температуры, подавления воспаления и уменьшения болезненных ощущений.

На сегодняшний день существует более 25 различных лекарств, относящихся к группе нестероидных противовоспалительных препаратов. Классификация по химической структуре считается малополезной для сравнительной оценки эффективности и безопасности лекарственного средства. Наибольший интерес представляют препараты, которые оказывают выраженное жаропонижающее и противовоспалительное действие и имеют низкий показатель побочных реакций.

Список противовоспалительных препаратов, которые могут назначаться при заболеваниях дыхательной системы и ЛОР-органов:

• Парацетамол.
• Цитрамон.
• Панадол Экстра.
• Колдрекс.
• ТераФлю.
• Фемизол.
• Ферверкс.
• Аспирин-С.
• Ибупрофен.
• Найз.
• Нимесулид.

Только лечащий врач знает, какие противовоспалительные таблетки, капсулы, порошок, микстура или сироп будут эффективными в каждом конкретном случае.

Особенности применения

Все нестероидные противовоспалительные средства имеют схожие принципы действия, применение которых приводит к ликвидации воспалительного процесса, жара и болевого синдрома. В пульмонологии и отоларингологии отдают предпочтение НПВС, обладающие более выраженными жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Хотелось бы заметить, что из-за высокого риска возникновения побочных реакций крайне нежелательно комбинированный приём сразу нескольких НПВС. При этом их терапевтический эффект не усиливается, но резко возрастает негативное воздействие на организм, в частности, на пищеварительную систему.

При серьёзных проблемах с желудочно-кишечным трактом (например, язвенная болезнь) лучше воспользоваться современными селективными препаратами НПВС нового поколения, у которых значительно ниже вероятность побочных явлений. Несмотря на возможность приобретения этих лекарств без рецепта, дозировку и продолжительность терапевтического курса необходимо согласовывать со своим лечащим врачом. Во время лечения употребление алкогольных напитков следует исключить.

Парацетамол

С основными клиническими симптомами простудных заболеваний эффективно справляется Парацетамол. Его приём в соответствующей дозировке даёт возможность достаточно быстро сбить высокую температуру, снять недомогание и усталость, унять болезненные ощущения и т. д. Главные преимущества лекарственного препарата:

• Рекомендован к применению Всемирной организацией здравоохранения.
• Быстрый жаропонижающий эффект.
• Довольно-таки хорошо переносится большинством пациентов.
• Невысок риск побочных реакций.
• По сравнению с другими аналогичными противовоспалительными препаратами, относительно низкая стоимость, что делает его доступным для всех слоёв населения.

Парацетамол имеет свои особенности применения. Может использоваться в виде таблеток, порошка, ректальных свечей, уколов и др. Приём внутрь или введение препарата ректально позволяет добиться более действенных результатов. Интервал между применением должен составлять не менее 4-х часов. Средняя продолжительность лечение 5-7 суток. Более длительный терапевтический курс этим жаропонижающим средством не рекомендуется. Обычно клинические проявления простудных заболеваний начинают проходить на 2-3-е сутки. В случае существенного ухудшения состояния стоит немедленно обратиться к врачу.

Если у пациента отмечается аллергия на компоненты лекарства или тяжёлые проблемы с почками и печенью, Парацетамол назначать нельзя. Развитие следующих патологических состояний относят к побочным эффектам:

• Анемию.
• Уменьшение количество тромбоцитов.
• Почечную колику.
• Гломерулонефрит.
• Аллергические проявления (зуд, покраснение кожи, различные высыпания и др.).

В попытке достичь скорейшего результата некоторые пациенты игнорируют указания, расписанные в официальной инструкции к применению, и принимают дозировку противовоспалительного препарата, превышающую максимально рекомендуемую. При передозировке Парацетамолом возможны следующие симптомы:

• Появление бледности, тошноты, рвоты и болей в области живота.
• В случае неоказания своевременной помощи и принятия слишком большой дозы лекарства поражается почки и печень. Может развиться аритмия, панкреатит, серьёзные нарушения со стороны центральной нервной системы.

Если отмечаются тяжёлые клинические проявления передозировки, необходимо назначить Метионин или N-ацетилцистеин, которые являются эффективными антидотами (противоядием). Кроме того, при применении Парацетамола следует учитывать лекарственное взаимодействие с другими препаратами. Например, одновременное использование с непрямыми антикоагулянтами (производными кумарина) увеличивается действие последних. Существенно снижается жаропонижающий эффект при комбинированном приёме с барбитуратами.

Подобрать лучшее нестероидное противовоспалительное средство поможет квалифицированный специалист (фармацевт или доктор).

Панадол Экстра

Комбинированным препаратам НПВС считается Панадол Экстра, который в качестве активных веществ содержит не только парацетамол, но и кофеин. Оба компонента усиливают действие друг друга. Парацетамол утоляет боль и снимает жар. Кофеин оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему. Кроме того, увеличивая уровень концентрации парацетамола в головном мозге за счёт повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера, кофеин повышает обезболивающий эффект лекарства.

Панадол Экстра помогает облегчить состояние при простудных заболеваниях, остром тонзиллите, ларингофарингите и других инфекционно-воспалительных патологиях дыхательной системы и ЛОР-органов. Большинство взрослых и детей переносят этот антивоспалительный препарат достаточно хорошо. Как правило, особых проблем с высасыванием и выведением лекарства нет. Панадол Экстра не назначается пациентам, у которых присутствует повышенная чувствительность к действующим веществам. В редких случаях возникают побочные эффекты, которые могут проявляться в виде:

• Скачков кровяного давления.
• Функциональных нарушений со стороны печени.
• Аллергических реакций (покраснение, высыпания, зуд и т. д.).

С особенностями применения и рекомендуемой дозировкой ознакомьтесь в официальной инструкции. Следует только отметить, что 8 таблеток - это максимум, сколько взрослый пациент может принять за сутки. Учитывая фармакологические свойства препарата, интервал между приёмами должен быть не менее 4 часа. Таблетки от воспалительного процесса Панадол Экстра стоят примерно 45 рублей за упаковку.

Колдрекс

При острых инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей можно задействовать Колдрекс. Это комплексный противовоспалительный препарат, состоящий из:

• Парацетамола.
• Кофеина.
• Фенилэфрина.
• Терпингидрата.
• Аскорбиновой кислоты.

Учитывая многокомпонентный состав, Колдрекс оказывает весьма разнообразное фармакологическое действие:

1. Наличие парацетамола обуславливает нормализацию температуры, снятие болезненных ощущений и ликвидацию воспалительного процесса.
2. Аскорбиновая кислота укрепляет местный иммунитет дыхательных путей.
3. За сужение периферических сосудов и препятствование нарастанию отёка поражённых тканей отвечает фенилэфрин.
4. Терпингидрат способствует усилению бронхиальной секреции и облегчению отхаркивания мокроты.
5. Кофеин потенцирует обезболивающий эффект парацетамола.

Колдрекс имеет несколько разновидностей, каждый из которых подбирается индивидуально с учётом выраженности клинических признаков болезни. Выделяют такие противопоказания к его применению:

• Аллергия на действующие компоненты лекарства.
• Тяжёлые нарушения со стороны печени и почек.
• Болезни кровеносной системы.
• Повышенное кровяное давление.
• Сахарный диабет.
• Сердечно-сосудистая патология (например, аритмии, инфаркт и др.).
• Повышенная гормональная активность щитовидной железы.
• Дети, возраст которых менее 6-ти лет.

Терапевтический курс должен составлять не более 5 суток. Дозировка и кратность применения подробно указаны в официальной инструкции. Во время лечения необходимо учитывать лекарственное взаимодействие с другими препаратами. Категорически не рекомендуется сочетать с лекарствами из группы антидепрессанты, бета-адреноблокаторы и др. Побочные реакции фиксируются редко. В основном лекарство переносится хорошо. При применении для лечения детей лучше предварительно проконсультироваться с лечащим врачом. Стоимость упаковки таблеток Колдрекс колеблется в пределах 160 рублей.

Список препаратов НПВС (таблетки, капсулы и др.) постоянно обновляется и дополняется новыми лекарствами, обладающими более выраженными терапевтическими эффектами и менее токсическими свойствами.

Фервекс

Ещё одним представителем комбинированных нестероидных противовоспалительных препаратов является Фервекс, который сегодня успешно применяется при большинстве простудных заболеваниях верхних дыхательных путей. Как реализовывается фармакологическое действие препарата:

• Обезболивающий и жаропонижающий эффект характерен для парацетамола.
• Укрепление местного иммунитета и восстановление тканей обеспечивает аскорбиновая кислота.
• Антигистаминный эффект даёт фенирамин, который способствует снижению выработки слизи в носовой полости, улучшению дыхания через нос, устранению чихания, слезотечения и т. д.

Несмотря на то что Фервекс считается достаточно безопасным лекарством, не все пациенты могут воспользоваться им. При следующих патологических состояниях и заболеваниях нельзя использовать этот лекарственный препарат:

• Аллергии на действующие компоненты (парацетамол, аскорбиновую кислоту и фенирамин).
• Серьёзных проблемах с пищеварительной системой (например, язвенная болезнь).
• Тяжёлых нарушениях работы почек.
• Портальной гипертензии.
• Алкоголизме.
• Дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
• Беременности и грудном вскармливании.

Детям можно применять Фервекс, начиная с 15-летнего возраста. С предельной осторожностью следует задействовать при:

• Функциональной недостаточности печени.
• Закрытоугольной глаукоме.
• Врождённых нарушениях обмена билирубина (например, синдром Жильбера).
• Вирусных гепатитах.
• В пожилом возрасте.

В рекомендованной дозировке лекарственный препарат переносится вполне хорошо. Однако возможно появление тошноты, болезненности в области живота, зуда, покраснения кожи, высыпаний и других аллергических реакций. Неоправданное продолжительное применение или существенное превышение рекомендованной дозировки повышает риск развития серьёзных нарушений работы почек и печени. В случае возникновения побочных эффектов прекращают принимать лекарство и обращаются к специалисту за профессиональной медицинской помощью.

Противовоспалительный препарат имеет свои особенности применения. Содержимое пакетика Фервекс растворяют в тёплой воде (200 мл) и полностью выпивают. Рекомендованная дозировка - до трёх раз в день. Следующий приём должен быть не ранее чем через 4 часа. При функциональных нарушениях почек и печени интервал между применениями увеличить до 8 часов. Терапевтический курс составляет до пяти суток. Для снижения температуры можно использовать в течение 3-х дней. Выпуском порошка для перорального приёма Фервекс занимается французская компания «UPSA». Приобрести его можно по цене 360 рублей за одну упаковку, в которой содержится 8 пакетиков.

Полный перечень современных противовоспалительных лекарств можно найти в фармацевтическом справочнике.

Аспирин-С

На сегодняшний день одним из самых популярных лекарственных средств для симптоматического лечения инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательной системы считается Аспирин-С. Имея в своём составе ацетилсалициловую и аскорбиновую кислоты, он способен эффективно ликвидировать основные клинические проявления простудных болезней (температуру, головные боли, недомогание и др.). Эффективность лекарства доказана многочисленными научными исследованиями.

Аспирин-С выпускают в виде шипучих таблеток, которые можно быстро растворить в воде. Эта форма очень удобна для большинства пациентов с простудными заболеваниями. Особенно при выраженных болях в горле, когда применение обычных таблеток или горячих напитков провоцирует весьма неприятное ощущение. Кроме того, давно установлено, что аскорбиновая кислота разрушается при высокой температуре. Растворив её в прохладной воде, мы сохраняем все фармакологические свойства витамина C. Всасывание лекарства происходит достаточно быстро, что обеспечивает незамедлительное наступление терапевтического эффекта. Также стоит отметить, что ацетилсалициловая кислота полностью растворяется в воде без образования осадка, снижая вероятность возникновения различного рода побочных эффектов.

Тем не менее бесконтрольное длительное использование лекарственного препарата может привести к развитию целого ряда нежелательных явлений:

• Головокружений.
• Головных болей.
• Тошноты.
• Рвоты.
• Проблем с дыханием.
• Сонливости.
• Заторможенности.
• Повышенной кровоточивости.
• Аллергии (зуда, высыпаний, покраснения кожи и т. д.).

При передозировке Аспирином-С необходимо контролировать кислотно-щелочной баланс в организме. В случае необходимости вводят специальные растворы для нормализации состояния (например, натрия гидрокарбонат или цитрат). Предпринимаемые терапевтические меры должны быть направлены на усиление выведения ацетилсалициловой кислоты и ее метаболитов.

Следует отметить, что у детей с подозрением на вирусную инфекцию не используют лекарственные препараты, которые содержат ацетилсалициловую кислоту, поскольку увеличивается вероятность развитие более тяжёлой патологии, такой как синдром Рея. Он проявляется продолжительной рвотой, поражением центральной нервной системы и увеличением печени.

Перед хирургическим вмешательством лучше воздержаться от приёма Аспирина-С, который влияет на свёртывающуюся систему крови. Также ацетилсалициловая кислота замедляет процессы выведения мочевой кислоты из организма. Во время лечения этим лекарственным средством пациенты, страдающие подагрой, могут столкнуться с новым приступом. Аспирин-С относится к запрещённым препаратам во время беременности. На ранних сроках нередко провоцирует врождённые пороки развития у плода, на поздних - тормозит родовую деятельность.

Швейцарская фармацевтическая компания «Bayer Consumer Care AG» является одним из основных производителей шипучих таблеток Аспирин-С. Стоимость упаковки лекарства (10 шт.) составляет примерно 250 рублей.

Ибупрофен

Комплексная терапия инфекционно-воспалительных болезней дыхательной системы и ЛОР-органов может включать Ибупрофен. В настоящее время он считается одним из наиболее часто назначаемых нестероидных противовоспалительных препаратов для борьбы с лихорадкой и болевым синдромом. Широко используется не только в терапевтической, но и педиатрической практике. Будучи весьма безопасным и эффективным жаропонижающим средством, разрешён для продажи без рецепта врача.

При наличии соответствующих показаний может применяться для лечения детей с первых дней жизни как в стационарных, так и лабораторных условиях. Малышам рекомендуют использовать Ибупрофен в виде ректальных свечей, которые имеют целый ряд преимуществ, по сравнению с другими формами выпуска лекарства:

• Простота и безболезненность введения.
• Нет необходимости в дополнительном специальном инструментарии.
• Не нарушается целостность кожного покрова.
• Отсутствует опасность занесения инфекции.
• Наполненность кишечника не влияет на всасывание и эффективность препарата.
• Низкая частота возникновения аллергических реакций.

У большинства пациентов каких-либо побочных явлений на фоне лечения Ибупрофеном не фиксируется. Тем не менее в редких случаях нежелательные эффекты всё же возможны, которые проявляются в виде:

• Снижения аппетита.
• Тошноты.
• Рвоты.
• Головной боли.
• Сонливости.
• Нервозности.
• Нарушений слуха и зрения.
• Повышения кровяного давления.
• Учащённого сердцебиения.
• Затруднённого дыхания.
• Отёчного синдрома.
• Нарушений работы почек.
• Аллергии (высыпания, зуд, покраснения кожи, отёк Квинке и др.).

Стоит заметить, что список противопоказаний для применения Ибупрофена достаточно длинный, поэтому рекомендуем ознакомиться с ним в официальной инструкции к лекарственному препарату. Во время терапии желательно использовать минимально эффективную дозировку нестероидного противовоспалительного средства, чтобы снизить риск развития побочных реакций. Также предпочтительно придерживаться коротких курсов лечения. При неэффективности препарата или ухудшении состояния необходимо безотлагательно посетить лечащего врача. Особое внимание следует уделить состоянию пищеварительной системы, которая весьма чувствительна к терапии нестероидными лекарствами. Сегодня Ибупрофен выпускается под различными торговыми названиями:

• Ибуфен.
• Нурофен.
• Адвил.
• Фаспик.
• Ипрен.

Эти лекарственные препараты производят как зарубежные, так и отечественные фармацевтические компании. Стоимость лекарства будет зависит не только от формы выпуска, но и от количества действующего вещества. Например, упаковка таблеток Ибупрофен от российской фармкомпании «Синтез» стоит около 40 рублей.

Нестероидные противовоспалительные препараты отпускаются без рецепта, но это не означает, что следует пренебрегать консультацией специалиста перед их применением.

Найз

Некоторые врачи могут порекомендовать при инфекционно-воспалительных болезнях верхних и нижних дыхательных путей, которые сопровождаются лихорадкой и болями, лекарственный препарат Найз. Это современное нестероидное противовоспалительное средство содержит активное вещество нимесулид. Его необходимо принимать при выраженных симптомах заболевания. Например, сбить температуру Найз способен за 10-12 часов. Снять головные боли, усталость, разбитость, недомогание, ломоту в мышцах и суставах также ему под силу. Однако при отсутствии достаточного терапевтического эффекта на протяжении 3-4 суток, следует посетить лечащего доктора и откорректировать курс лечения.

В период вынашивания малыша препарат использовать категорически нельзя. Установлено, что нимесулид отрицательно сказывается на росте и развитии плода. Ко всему прочему, активное вещество может проникать в грудное молоко, поэтому во время лечения надо перейти на искусственное вскармливание. При правильном соблюдении всех рекомендаций по применению лекарства, указанных в инструкции, побочные реакции практически не наблюдаются. В редких случаях может отмечаться появление:

• Тошноты, рвоты, диареи и прочих диспепсических расстройств.
• Головной боли, сонливости, раздражительности.
• Повышения кровяного давления, проблемы с дыханием.
• Изменений основных показателей крови (например, анемия, уменьшение количества тромбоцитов и др.).
• Обратимых функциональных проблем с работой почек и печени.
• Высыпаний, зуда, эритемы, покраснения кожи и других аллергических реакций.

С предельной осторожностью следует принимать Найз пациентам, у которых имеются проблемы с пищеварительной системой, в частности, язвенная болезнь. Рекомендуются задействовать короткие терапевтические курсы, которые в большинстве случаев успешно справляются с основными симптомами простудных заболеваний. В основном на выпуске Найза специализируются зарубежные фармацевтические компании, поэтому зачастую цена будет несколько выше, по сравнению с отечественными аналогами лекарства. Упаковка таблеток (20 шт.) индийского производства обойдётся примерно в 180 рублей.

При выборе эффективного нестероидного противовоспалительного препарата никогда не пренебрегайте мнением специалиста.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), несмотря на различие в формулировке названия и аббревиатуры, подразумевается один и тот же тип лекарственных средств.

Эти медикаменты используют при невообразимо большом количестве патологических процессов, задача их заключается в симптоматическом лечении острых и хронических заболеваний. В этом статье мы поговорим о том, что это за лекарства, в каких случаях и как применяются, рассмотрим НПВС список препаратов, приведя наиболее распространенные в качестве примера.

НПВС препараты – группа лекарственных средств, предназначенная, главным образом для симптоматического лечения различного типа патологий. Аббревиатура НПВС, как было сказано ранее, расшифровывается как нестероидные противовоспалительные препараты. Эти средства широко используются во всем мире, являясь не только эффективным, но и относительно безопасным методом борьбы с болезнями.

Относительно безопасными нестероидные противовоспалительные препараты считаются потому, что они оказывают минимальное токсическое воздействие на человеческий организм. Особое внимание следует обратить на слово «нестероидные», которое означает, что в химическом составе данных средств не содержатся стероидные гормоны, являющиеся эффективным, но гораздо менее безопасным средством борьбы с активными воспалительными процессами.

В медицине НПВП популярны еще и благодаря своему комбинированному методу воздействия. Задачей этих лекарственных средств является снижение болезненных ощущений (они действуют сродни анальгетикам), гашение воспаления, они обладают жаропонижающим действием.

Наиболее популярными препаратами этой группы принято считать известные многим «Ибупрофен», «Диклофенка» и, конечно, «Аспирин».

В каких случаях применяют

Применение НПВС оправдано в большинстве случаев, когда острое или хроническое заболевание сопровождается болезненными ощущениями и воспалительным процессом. Наиболее эффективны нестероидные препараты при патологиях опорно-двигательной системы. Это различные болезни суставов, позвоночника, НПВС применяются для лечения вертеброгенных болей, но врач может прописать из и для борьбы с другими заболеваниями.

Чтобы лучше понимать, в каких случаях назначают эти препараты, рассмотрим список основных патологических процессов:

• различных отделов позвоночника (шейного, грудного, поясничного). При остеохондрозе боль и воспаление купируются именно назначением НПВС.
• Обсуждаемый тип препаратов прописывается при подагре, особенно в острой форме.
• Зарекомендовали себя в большинстве видов , то есть они помогают избавиться от болей в спине или уменьшить её интенсивность.
• Назначают эти препараты при невралгии различной этиологии, например, межреберной невралгии и других видах боли неврологического происхождения.
• Заболевания печени и почек, например, при почечной или печеночной колике.
• НПВП могут устранить или снизить интенсивность болей при болезни Паркинсона.
• Применяют для лечения, а затем и восстановления после полученных травм (ушибов, переломов, растяжений, ущемлений и т. д.). Кроме того, можно облегчить болевые ощущения после хирургического вмешательства, снять воспаление и снизить местную температуру.
• Препараты этой группы необходимы при заболеваниях суставов, артрозах, ревматоидных артритах и т. д.

В этом списке приведены лишь наиболее распространенные случаи и болезни, при которых применяют НПВП. Но всегда нужно помнить, что даже несмотря на всю безопасность препаратов этой группы и стремления медиков сделать их все более безопасными, назначать их должен только врач. Это правило важно соблюдать, так как даже у НПВС есть противопоказания, но о них речь пойдет позже.

Механизм действия

Механизм действия НПВС основывается на блокирования особого типа ферментов, вырабатываемого организмом человека – циклооксигеназы или ЦОГ. Ферменты это группы принимают участие в синтезе одного из типов простаноидов, который в фармакологии называют простагландинами.

Простагландины являются химическим соединением, которое вырабатывается организмом при развитии патологического процесса. Именно из-за этого вещества начинается воспалительный процесс, поднимается температура, развивается болевой синдром в месте локализации патологии.

Таблетки и мази группы НПВС обладают выраженной противовоспалительной активностью, снижают температуру и оказывают обезболивающий эффект. Описанное комплексное воздействие достигается именно благодаря циклооксигеназе, она воздействует на простагландины, они блокируются и достигается необходимый эффект.

Классификация НПВП

Важно также понимать, что существует деление препаратов группы НПВС, различающееся по химической структуре и механизму воздействия. Основной отличительной чертой являются типы селективных ингибиторов циклооксигеназы. Классификация НПВС по селективности такова:

• ЦОГ 1 – ферменты защиты. Отличительной чертой воздействие на ЦОГ 1 является более вредное влияние на организм.
• ЦОГ 2 – ферменты воспаления, которые чаще назначаются врачами и славятся менее выраженным «ударом» по организму. Например, они менее вредны для работы желудочно-кишечного тракта.

Бывают селективные и неселективные НПВС, однако, существует третий тип, смешанный. Это блокатор или неселективный ингибитор, совмещающий в себе ЦОГ 1 и ЦОГ 2. Он блокирует обе группы ферментов, но такие лекарства имеют больше побочных эффектов и негативно воздействуют на работу ЖКТ.

Помимо разделения на типы, по факторам ЦОГ, селективные НПВС имеют более узкую классификацию. Теперь деление зависит от наличия кислотных и некислотных производных в их составе.

Виды кислотных препаратов можно разделить по типу кислоты в их составе:

• Оксикамы – «Пироксикам».
• Индоуксусная (производные уксусной кислоты) – «Индометацин».
• Фенилуксусная – «Диклофенак», «Ацеклофенак».
• Пропионовая – «Кетопрофен».
• Салициловая – к ацетилсалициловой кислоте относятся «Дифлунизал», «Аспирин».
• Пиразолоновая – «Анальгин».

Некислотных НПВС значительно меньше:

• Алканоны.
• Производные вариации сульфонамида.

Говоря о классификации, отличительной чертой нестероидных противовоспалительных препаратов является специфика воздействия, одни обладают более выраженным анальгезирующим действием, другие эффективно снижают воспаление, третье совмещают оба типа, представляя собой некую золотую середину.

Коротко о фармакокинетике

Нестероидные противовоспалительные препараты выпускаются в разных лекарственных формах, существуют мази с НПВС, таблетки, ректальные свечи, уколы. В зависимости от формы выпуска, отличаются методы применения лекарства и болезнь, для борьбы с которой он предназначен.

Однако есть черта, которая их объединяет – высокая степень всасываемости. Нестероидные мази отлично проникают в суставные ткани, быстро оказывая целебный эффект. Если пациент вынужден пользоваться суппозиториями, противовоспалительными свечами, они также очень быстро всасывают в области прямой кишки. То же касается таблеток, которые быстро растворяются в желудочно-кишечном тракте.

Но НПВС могут и негативно влиять на лечение, благодаря высокому уровню всасываемости. Проявляется это в том, что они вытесняют другие лекарственные средства и об этом нужно помнить.

Что такое НПВП нового поколения

Преимуществом НПВП нового поколения является тот факт, что эти препараты более избирательные, касательно принципа воздействия на человеческий организм.

Это значит, что современные средства лучше доработаны и их можно применять в зависимости от того, какого эффекта хочется добиться врач. Большинство из них основываются на принципе работы ЦОГ 2, то есть можно подобрать медикамент, который будет в большей мере подавлять боль, минимально воздействуя на воспалительный процесс в тканях.

Возможность подобрать конкретную форму НПВП позволяет наносить минимум вреда организма. Использование лекарств нового поколения сводит количество побочных эффективно к значениям, близким к нулю. Разумеется, при условии, что у пациента нет негативной реакции или непереносимости составляющих препарата.

Если приводить список препаратов НПВС нового поколения, наиболее востребованными считаются:

• «Ксефокам» – эффективно подавляет боль.
• «Нимесулид» – комбинированный препарат, с жаропонижающим хорошо сочетаются противовоспалительный и анальгезирующий эффекты.
• «Мовалис» – обладает сильным противовоспалительным действием.
• «Целекоксиб» – снимает болевой синдром, особенно эффективен при артрозах и остеохондрозах.

Выбор дозировки

Назначение и прием НПВС всегда зависят от характера патологического процесса и степени его прогрессирования. Кроме того, каждое средство назначается врачом на основе диагностических данных, определение кратности, длительности и дозировки приема лекарств также ложится на плечи врача.

Однако все же можно выделить общие тенденции, в принципах определения оптимальной дозировки:

• В первые дни рекомендуется принимать лекарство в минимальных дозах. Это делается с целью установления переносимости препарата пациентом, выявления возможных побочных эффектов. На этой стадии принимается решение о том стоит ли дальше препарат принимать или отказаться от него, заменить на другой.
• Затем суточную дозу постепенно повышают, продолжая наблюдать за побочными эффектами на протяжении еще 2–3 дней.
• Если средство переносится хорошо, его применяют длительно, иногда до полного выздоровления. При этом суточная доза может даже превышать норму, указанную в инструкции. Такое решение принимает только врач, требует оно в тех случаях, когда нужно резко и быстро снизить воспаление или унять особенно тяжелые болезненны проявления.

Стоит также отметить, что в последние годы в медицине появилось новое веяние, дозы НПВС при необходимости увеличивают. Возможно, это связано с большей востребованностью еще менее токсичных препаратов нового поколения.

Использование при беременности

Прием НПВП при беременности входит в число противопоказаний для применения лекарственных средства этой группы. При этом учитываются препараты в любой форме выпуска, таблетки, свечи, уколы и мази. Однако тут есть одно НО – некоторые врачи не исключают использования мазей в области коленных и локтевых суставов.

Что касается опасности использования НПВП во время беременности, особое противопоказание касается третьего триместра. В этот период вынашивания лекарства могут вызвать почечные осложнения у плода, спровоцированные перекрытием Боталлова протока.

По некоторым статистическим данным, применение нестероидных противовоспалительных средств до третьего триместра повышает вероятность выкидыша.

Противопоказания

Несмотря на упомянутую ранее высокую безопасность, противопоказания к применению имеют даже НПВС нового поколения. Рассмотрим же ситуации, когда использовать подобные препараты не рекомендует или даже запрещается:

• Индивидуальная непереносимость лекарственных компонентов. Однако это не значит, что НПВС применять совсем нельзя, в таких ситуациях врач может подобрать препарат, на которые у человека не будет отрицательной реакции.
• При патологиях желудочно-кишечного тракта использовать нестероидные препараты нежелательно. Строгим же показанием является язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.
• Нарушения свертываемости крови, в частности, лейкопения и тромбопения.
• Серьезные патологии работы печени и почек, ярким примером является цирроз.
• В период беременности и кормления грудью НПВП также применять нежелательно.

Побочные эффекты

Нестероидные противовоспалительные препараты могут привести к некоторым осложнениям, особенно если превысить допустимую дозировку или использовать его слишком длительное время.

Побочные эффекты следующие:

• Усугубление работы и поражение органов желудочно-кишечного тракта и системы пищеварения. Неправильное употребление НПВС приводит к развитию гастрита, язвенной болезни, провоцирует внутренние кровотечения в отделах ЖКТ и прочее.
• В некоторых случаях отмечается повышенная нагрузка на сердечно-сосудистую систему с риском повышения артериального давления, аритмии, возникновения отеков.
• Побочным действием некоторых препаратов из группы НПВС является влияние на нервную систему. Лекарства провоцируют головные боли, головокружения, шум в ушах, резкие смены настроения и даже апатические состояния.
• Если имеется непереносимость отдельных составляющих лекарства, провоцируется аллергическая реакция. Это может быть сыпь, ангиоотек или анафилактический шок.
• Некоторые медики также утверждают, что неправильное применение лекарств может вызывать нарушение эрекции у мужчин.

Описание НПВС

Препараты группы НПВС выпускаются в различных лекарственных формах, их повсеместно используют для лечения разнообразных патологических процессов. Не удивительно, что в современной медицине количество этих лекарств на данный момент достигает нескольких десятков вариантов.

Взять хотя бы формы выпуска:

• Внутримышечные инъекции или уколы, позволяющие достичь ожидаемого результата, снизить боль и унять воспаление в рекордные сроки.
• Нестероидные противовоспалительные мази, гели, а также бальзамы, которые широко используются для лечения патологий опорно-двигательной системы, при травмах и т. д.
• Таблетки для перорального употребления.
• Свечи.

Сравнительная характеристика каждого из этих средств будет отличаться, ведь все они используются при разных патологических процессах. Более того, разнообразие нестероидных препаратов является преимуществом не только из-за разноплановости лечения. Плюс в том, что есть возможность подобрать средство индивидуально для каждого пациента.

А чтобы лучше ориентироваться в сегменте и понимать, в каких случаях какое лекарство подойдет лучше, рассмотрим список наиболее востребованных нестероидных противовоспалительных препаратов с кратким описание каждого.

Мелоксикам

Противовоспалительное средство с ярко выраженным обезболивающим эффектом, которое также позволяет снизить температуру тела. Этот препарат имеет два неоспоримых преимущества:

• Он выпускается в форме таблеток, мазей, суппозиториев и растворов для проведения внутримышечных инъекций.
• При отсутствии противопоказаний и при условии постоянных консультаций врача, его можно принимать длительный период времени.

Кроме того, «Мелоксикам» известен хорошей продолжительностью действия, достаточно принимать 1 таблетку в день или делать 1 инъекцию в стуки, эффект сохраняется более 10 часов.

Рофекоксиб

Это раствор для внутримышечных инъекций или таблетки. Относится к группе препаратов ЦОГ 2, имеет высокие жаропонижающие, противовоспалительные и обезболивающие свойства. Преимущество этого средства в том, что они оказывает минимальное влияние на работу желудочно-кишечного тракта и не затрагивает почки.

Однако это средства не назначают беременным и кормящим, а также оно имеет противопоказания к применению у пациентов с почечной недостаточностью и астматиков.

Кетопрофен

Один из наиболее универсальных аппаратов благодаря своей разнообразной форме выпуска, которая включает:

• Таблетки.
• Гели и мази.
• Аэрозоли.
• Раствор для наружного применения.
• Раствор для инъекций.
• Ректальные свечи.

«Кетопрофен» относится в группе неселективных нестероидных противовоспалительных средств ЦОГ 1. Также как и другие, снижает воспаление, жар, устраняет болевой синдром.

Колхицин

Еще один пример лекарственной группы НПВС, который также относится к ряду препаратов алкалоидов. Препарат создан на основе натуральных растительных компонентов, основное действующее вещество является ядом, так что его применение требует строжайшего соблюдения инструкций врача.

«Колхицин», выпускающийся в таблетках, является одним из лучших средств для борьбы с различными проявлениями подагры. Медикамент обладает выраженным противовоспалительным действием, которое достигается за счет блокирования динамики лейкоцитов к очагу воспаления.

Диклофенак

Этот нестероидный противовоспалительный препарат является одним из наиболее популярных и востребованных, который применяет еще с 1960 годов прошлого века. Лекарство выпускается в форме мазей, таблеток и капсул, внутримышечных инъекций, суппозиториев.

«Диклофенка» используют для лечения острых воспалительных процессов, он эффективно купирует боли и позволяет избавиться от болевого синдрома при массе патологических процессов, люмбаго и т. д. Чаще всего препарат назначают в форме мази или для внутримышечных инъекций.

Индометацин

Бюджетный и очень эффективный препарат нестероидного воздействия. Выпускается в форме таблеток, мазей и гелей, а также ректальных суппозиториев. «Андометацин» обладает выраженным противовоспалительным действием, эффективно устраняет боль и даже позволяет снять отечность, например, при артритах.

Однако за низкую цену приходится расплачиваться большим количеством противопоказаний и побочных эффектов, применяйте препарат осторожно и только с позволения врача.

Целекоксиб

Дорогой, но действенный нестероидный противовоспалительный препарат. Он активно назначается медиками для борьбы с остеохондрозом, артрозом и другими патологиями, в том числе не затрагивающими опорно-двигательную систему.

Основными задачами лекарства, с которыми он справляется крайне эффективно, направлены на снижение болевого синдрома и борьбу с воспалительными процессами.

Ибупрофен

«Ибупрофен» – еще одно популярнейшее средство из группы НПВС, которое часто используется докторами.

Помимо противовоспалительного и обезболивающего эффекта, этот медикамент показывает наилучшие результаты среди всех НПВП в борьбе с повышением температуры. «Ибупрофен» даже назначают детям, в том числе новорожденным, в качестве жаропонижающего средства.

Нимесулид

Лекарственный метод лечения вертебральных болей в спине, назначается при остеохондрозе, артрозах, артритах и ряде других патологий.

При помощи Нимесулида достигается противовоспалительный и обезболивающий эффект, с его помощью понижают температуру и даже снимают гиперемию в местах локализации патологического процесса.

Препарат используется в качестве таблеток для перорального приема или мазей. За счет быстрого снижения болевого синдрома НПВС «Нимесил» восстанавливается подвижность на пораженном участке тела.

Кеторолак

Уникальность этого лекарства достигается не столько за счет его противовоспалительных свойств, сколько благодаря анальгезирующему действию. «Кеторолак» настолько эффективно борется с болями, что его можно сравнить с анальгетиками наркотического типа.

Однако за столь высокую эффективность приходится платить вероятность тяжелых побочных эффектов, среди которых серьезная угроза для работы ЖКТ, вплоть до внутренних кровотечений, развития язвенной болезни.

Все рекомендации, касающиеся правильного и оптимального применения нестероидных противовоспалительных препаратов, касаются использования их в разных формах выпуска. Чтобы избежать отрицательных эффектов и ускорить действия, придерживайтесь следующих рекомендаций:

• Таблетки принимаются строго по инструкции или рекомендациям врача, в зависимости от приема пищи, времени и т. д. Если лекарство в капсулах, его запивают обильным количеством воды, не повреждая оболочку.
• Мази наносят на место локализации патологического процесса и втирают массирующими движениями. Не спешите одеваться или принимать ванну после втирания, мазь должна максимально впитаться.
• Для более быстрого достижения эффекта и во избежание негативного эффекта для желудка, лучше применять суппозитории.
• Особое внимание отводится инъекциям внутримышечного и внутривенного типа.

Желательно, чтобы укол делал медработник, но внутримышечные инъекции, при должной сноровке, может делать человек, не имеющий медицинского образования или практики.
Нестероидные противовоспалительные препараты – одних из эффективнейших методом устранения воспаления, болей и снижения температуры при массе патологий. Но помните, назначать препарат должен только лечащий врач, самолечение с употреблением этих лекарств может быть опасным.

Остеохондроз, ревматоидный артрит, тендинит, системная красная волчанка, ювенильный хронический артрит, васкулит, подагра, бурсит, спондилоартроз, остеоартроз — это множество разнообразных заболеваний соединительной ткани. Все вышеперечисленные названия состояний объединяет лишь одно успешное применение НПВП, иными словами нестероидных противовоспалительных препаратов. Эти препараты являются самыми распространёнными лекарственными средствами в клинической практике, и в стационаре эти препараты назначают лишь двадцати процентам больных с заболеваниями внутренних органов. На нестероидные противовоспалительные препараты приходится примерно пять процентов всех выписываемых рецептов.

Нестероидные противовоспалительные препараты: виды и характеристика

Нестероидные противовоспалительные препараты или сокращённо НПВП – это достаточно большая группа лекарств, которые обладают основными тремя эффектами: жаропонижающим, противовоспалительным и обезболивающим.

Такой термин как «нестероидные» отличает данную группу лекарств стероидов, если быть точнее то гормональных препаратов, которые также обладают одним из трёх эффектов, а именно противовоспалительным. Отсутствие привыкания при длительном использовании – это и есть то свойство, которое считается выгодным НПВП среди иных анальгетиков.

Самыми первыми нестероидными противовоспалительными препаратами являются следующие – индоментацин и фенилбутазон – они были введены в клиническую практику ещё с средины прошлого века. Сразу после них стали появляться «лавинообразное» открытие абсолютно новых, более эффективных НПВП:

• Производные арилпропионовой кислоты – в 1969 году;
• Арилуксусная кислота – в 1971 году;
• Эноликовая кислота – а 1980 году.

Все эти препараты обладают не только высочайшей эффективностью, но а также имеют улучшенную переносимость, в отличие от первых двух препаратов. Модификации в вышеперечисленных классах кислот завершились не иначе как синтезом нестероидных противовоспалительных препаратов, однако достаточно длительное время единственными и самое главное первыми представителями НПВП остался всем известный аспирин. Фармакологи начали синтезировать абсолютно все новые препараты, которые появлялись в мире и каждый из них был безопаснее и эффективнее предыдущего, и все это началось с 1950 года.

Принцип действия нестероидных противовоспалительных препаратов

Нестероидные противовоспалительные средства блокируют выработку такого вещества как простагландины. Эти вещества принимают участие в развитии воспаления, мышечных судорог, лихорадки и боли. Большое количество НПВП неизобретательно блокируют два различных фрагмента, которые и нужны для выработки вышеупомянутого вещества простагландина. Называются эти фрагменты циклооксигеназами, или сокращённо ЦOГ-1 и ЦOГ-2.

Помимо всего этого, компания французских производителей Бристол Майерс производит специальные шипучие таблетки Успарин Упса. Кардиоаспирин достаточно большое количество форм выпуска и соответственно названий, в том числе Аспинат, КардиАСК, Тромбо АСС, Аспирин Крдио и другие препараты.

Нестероидные противовоспалительные препараты. «Золотой стандарт» в ревматологии: Традиции и инновации

Традиции

При разного рода заболеваниях опорно-двигательного аппарата (мышечные боли, остеохондроз, травмы мягких тканей, болевые синдромы со стороны позвоночника, сухожильно-мышечные растяжения, радикулит, суставные боли), в моментах которых необходимо снять воспаление и саму боль – это первоочередная задача, в таких случаях используются не только нестероидные противовоспалительные препараты, но также и анальгетики.

В последнее время появилось достаточно большое количество разного рода препаратов – новые представители данной группы лекарственных средств, но «золотым стандартом» считается Диклофенак натрия , который был открыт в 1971 году. В плане переносимости и эффективности действия на данный момент сравниваются все более новые нестероидные противовоспалительные препараты, которые вводят в клиническую практику.

Причина всего этого достаточно простая – среди настоящих довольно эффективный нестероидный противовоспалительных препаратов он самый лучший по клинической эффективности действия: влияние на качество жизни больных, противовоспалительному и болеутоляющему действию, стоимости и реакций, а также переносимости.

На сегодняшний момент в мире присутствуют и другие лекарственные средства, в это число входят препараты с уменьшенным количеством побочных действия, но зачастую происходит следующие: пациент начинает использовать новый препарат, однако снова в конечном итоге возвращается к Диклофинаку натрия (Вольтарену), и такое происходит не только в нашей стране.

В нашем случае немаловажно рассмотреть механизм развития боли при болезнях опорно-двигательного аппарата. Боль при ревматических заболеваниях имеет достаточно многофакторную природу, включающую как периферически, также и центральные компоненты. При одном и том же заболевании если возникнет боль, то присутствует возможность использовать разного рода механизмы. Периферический механизм боли достаточно сильно связан с активизацией нервных окончаний (другими словами ноцицепторов) в разных тканях локальным воспалением и биохимическими факторами.

К примеру, при таком заболевании, как остеоартрозе присутствует возможность внезапного усиления боли невоспалительной и воспалительной природы (повышенная возрастная хрупкость костей, спазм, венозный застой в тканях конечностей, растяжение мышц, микропереломы), область воздействия которых считаются разного рода ткани сустава, такие как связки, синовиальная оболочка, суставная капсула, околосуставные мышцы, кости.

Такой препарат как Диклофенак обладает особенным сочетанием противовоспалительного и анальгезирующего эффекта, поэтому при отсутствии противопоказаний может с большим успехом использоваться в терапии соответствующих препаратов. Подавлением синтеза простагландинов посредством ингибирования ферментов циклооксигенезы (двух фрагментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2) – это и есть основной механизм действия данного препарата. Диклофенак считается неселективным нестероидным противовоспалительным препаратом – он подавляет все две активности (фрагмента) циклооксигенезы ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Хоть и разработан целый ряд нестероидных противовоспалительных препаратов, селективно подавляющих один из двух фрагментов циклооксигенезы ЦОГ-2, неселективные препараты сохраняют в себе большое значение у пациентов с выраженными острыми и хроническими болями как препараты, способные оказать достаточное мощное противовоспалительное и обезболивающие действие.

Конечно у такого препарата как Диклофенак (есть и другое название, Вольтарен), как и у любого из ряда нестероидных противовоспалительных препаратов присутствуют противопоказания и побочные эффекты (ПЭ). Но следует отметить, что побочные эффекты зачастую развиваются у лиц с факторами риска. Одним из наибольше распространённых побочных эффектов среди всех считается нестероидная противовоспалительная гастропатия.

Факторы, которые увеличивают риск развития ПЭ при использовании препарата диклофенак (Вольтарен):

• Язвенная болезнь в анамнезе;
• Огромные дозы или же одновременный прием нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов;
• Женский пол, потому что обнаружена повышенная чувствительность женщин к этой группе препаратов;
• Злоупотреблением алкоголя;
• Присутствие H.pylory;
• Курение;
• Сопутствующая терапия глюкокортикоидами;
• Приём пищи, увеличивающий желудочную секрецию (жирная, солёная пища, острая);
• Возраст старше отметки в шестьдесят пять.

У лиц, которые относятся к таким группам риска суточная доза Вольтарена (Диклофенака), к примеру, не должна превышать отметки в сто миллиграмм, а предпочтение, как правило, следует отдавать краткосрочным по действию лекарственным формам Вольтарена (Диклофенака), и назначать его либо же в дозе по пятьдесят миллиграмм два раза в двадцать четыре часа, или же дозами по двадцать пять миллиграмм четыре раза в двадцать четыре часа.

Диклофенак необходимо использовать исключительно после еды .

При довольно длительном приёме данного препарата необходимо строго к этому подойти и воздержаться от употребления алкоголя, потому что препарат Диклофенак такой же, как и алкоголь, перерабатывается и расщепляется в печени. У больных с гипертонией нужно контролировать уровень артериального давления, а у пациентов с бронхиальной астмой на фоне приёма препарата Диклофенак может наблюдаться некое обострение.

У пациентов с хроническими заболеваниями почек или печени необходимо использовать маленькие дозировки препарата, контролируя при этом уровень почечных ферментов. К тому же необходимо запомнить, что так называемые «индивидуальные реакции» на нестероидные противовоспалительные препараты у разных больных могут различаться. Эта также касается и других лекарственных препаратов, в особенности у людей пожилого возраста, в котором отмечается полиморбидность – накопление целого букета хронических заболеваний абсолютно разной степени выраженности.

Инновации

На сегодняшний день существует другой взгляд на проблему «золотого стандарта» нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии. Имеется экспертное мнение о том, что репутация препарата Диклофенак в стране (РФ) была запятнана (испорчена) после появления на прилавках муниципальных аптек и фармакологических рынках большого количества дженериков данного препарата.

Безопасность и эффективность подавляющего большинства всех этих пародий на препарат Диклофенак, или как их ещё называют «Диклофенаков» не была проверена в ходе отлично длительных и организованных рандомизированных контролируемых исследований (сокращённо РКИ).

По правде, эти «Диклофенаки» достаточно доступны и дёшевы для социально незащищённых слоев Российской Федерации, что естественно сделало препарат Диклофенак единственным и самым популярным среди нестероидных противовоспалительных препаратов в нашей стране. По данным особого опроса около трёх тысяч пациентов в шести регионах России и самой столице (Москве), тех, кто регулярно получают нестероидные противовоспалительные препараты, это средство использовали около семидесяти двух процентов респондентов.

Но именно с этими дженерическими Диклофенаками в последние моменты связано наибольшее абсолютное число самых опасных лекарственных осложнений, которые наблюдаются в Российской Федерации. По некоторым данным, среди трёх тысяч восьмидесяти восьми ревматологических пациентов, которые регулярно принимали Диклофенак, эрозии ЖКТ и язвы были выявлены в пятистах сорока больных – это, между прочим, семнадцать с половиной процентов.

При всем этом ЖКТ-осложнений на фоне приёма препарата Диклофенак не отличалось от частоты подобных осложнений, которые возникают при применении общепризнанных более токсичных препаратов – пироксикама (около девятнадцати целых и единицей десятых процентов) и индометацина (около семнадцати целых и семи десятых процентов).

Довольно важно, что развитие диспепсии, в отличие от нестероидных противовоспалительных гастропатий, в большей степени определяется контактным воздействием этого же нестероидного противовоспалительно препарата, из этого следует, что все это зависит от фармакологических свойств конкретного препарата. Достаточно часто препараты разных коммерческих фирм, которые содержат одно и то же действующее вещество, обладают особой различной переносимостью, и это, прежде всего, относится к тем самым «диклофенакам» или проще сказать, к дешёвым дженерикам Диклофенака.

Из-за достаточно широкого и глубокого использования дженериков, которые существенно потеснили достаточно дорогой, однако оправданный своим качеством оригинальный препарат на фармакологическом рынке, у большинства российских докторов и больных образовалось мнение о препарате Диклофенак как о препарате с умеренной эффективностью, однако с высочайшим риском нежелательных эффектов. Хоть и ведущие российские эксперты и учёные неоднократно выступали и заявляли с доказательствами о существования в мире других разного рода в безопасности и эффективности действия между оригинальным препаратом Диклофенак и его дешёвыми аналогами (или просто копиями), до настоящего времени не было проведено каких-то серьёзных и строгих клинических исследований в Российской Федерации для того, чтобы подтвердить данное положение.

Есть и иной аспект данной проблемы безопасности препарата Диклофенак – это повышение риска кардиоваскулярных катастроф. Если соглашаться с данными, которые были получены в ходе метаанализа, больших наблюдательских и когортных исследований нестероидных противовоспалительных препаратов, использование препарата Диклофенак ассоциируется с большим риском развития такого фактора как инфаркт миокарда, по сравнению с иными не менее популярными нестероидными противовоспалительными препаратами. Для этого препарата ОР этого тяжёлого осложнения составил примерно одна целая и четыре десятых, в то время как для Напроксена ноль целых и девяноста семь десятых, для ибупрофена одна целая и семь десятых, для Индометацина одна целая и три десятых, а для Пироксикама одна целая и шесть десятых.

Помимо всего этого, применение Диклофенака способно вызывать способности развития такого редкого, однако потенциального угрожающего жизни осложнения, как острый лекарственный гепатит или же острую печёночную недостаточность. Ещё в далёком 1995 году медицинским контролирующим органом Соединённых Штатов Америки (FDA) были предоставлены данные всеобщего анализа ста восьмидесяти случаев серьёзных острых осложнений со стороны печени при применении данного препарата, в то время приведённые к летальному исходу. При всем этом в Соединённых Штатах Америки такой препарат как Диклофенак не считался столь глубоким и широко применяемым нестероидным противовоспалительным препаратом (уступая конечно Ацетилсалициловой кислотой, Напроксену и Ибупрофену). К приближающимся моментам проведения анализа Диклофенак использовался в США всего лишь семь лет, потому что был допущен FDA на фармакологический рынок этой же страны ещё в 1988 году.

Если сложить все вышесказанное, то уже можно заключить, что в нынешний момент препарат Диклофенак не имеет возможности считаться истинным участником «Золотого стандарта» среди нестероидных противовоспалительных препаратов, и прежде всего потому, что присутствует высокий риск нежелательных эффектов, которые возникают на фоне приёма препарата. Он уже не соответствует современным представлениям о нормальной безопасной анальгетической терапии.

Альтернативой препарата Диклофенак на Российских фармакологических ранках может стать его самый близкий по сути и составу родственник – это «Ацеклофенак». Данный препарат обладает более существенными достоинствами, в основном это высшая степень безопасности, высокая эффективность и доступность – все эти качества позволяют Ацеклофенаку претендовать на одно из мест нестероидных противовоспалительных препаратов с самыми лучшими на нынешний момент сочетаниями фармакологических свойств.

Ацеклофенак – это производное фенилацетиновой кислоты, считающейся представителем одной из промежуточных групп преимущественно селективных фрагмента ЦОГ-2 ингибиторов. Соотношение ингибирующих концентраций двух фрагментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 у данного препарата составляет о целых и двадцать шесть сотых, и это намного меньше, нежели у эталонного селективного ингибитора фрагмента ЦОГ-2 целекоксиба – всего ноль целых и семь десятых, однако это больше чем у рофекоксиба, который составляет всего ноль целых и двенадцать сотых. Последние исследования показывают, что после приёма препарата дозировкой в сто миллиграмм (Ацеклофенака) активность физиологической фрагмента ЦОГ-1 всего лишь составляет на сорок шесть процентов. Для приёма семидесяти пяти миллиграмм Диклофенака данное соотношение составляло соответственно девяноста семи и восемьдесят два процента.

Препарат Ацеклофинак обладает достаточно высокой биодоступностью, которая полностью и быстро всасываясь после перорального приёма, при этом пиковая концентрация в плазме достигается через шестьдесят-сто восемьдесят минут. В человеческом организме в целом все это практически полностью метаболизируется в печени, основным его метаболитом считается биологически активный четырёх-гидроксиацеклофенак, а одним из дополнительных сам Диклофенак. В среднестатистическом организме через четыре часа половина состава препарата покидает организм, причём около семидесяти-восьмидесяти процентов выходит с мочой, а оставшиеся двадцать-тридцать проходит в кал. Концентрация этого препарата в синовиальной жидкости составляет примерно пятьдесят процентов от плазменной.

Вместо главного (основного) фармакологического эффекта, так называемой (блокады ЦОГ-2), для ацеклофенака доказано подавление синтеза важнейших противовоспалительных цитокинов, точно таких же, как интерлейкин-1 (сокращённо ИЛ-1) и сам фактор наркоза опухоли (ФНО-альфа). Снижение интерлейкин-1 ассоциированной активизации металлопротеиназ считается одним из самых важных механизмов, которым определяется позитивное влияние ацеклофенака на сам синтез протеогликанов суставного хряща. Данное свойство относиться к общему числу главных достоинств целесообразности его применения при остеоартрозе — наиболее частом ревматологическом заболевании.

Такой препарат как ацеклофенак используется в клинической практике ещё с конца 1980 года. На данный момент на фармакологическом рынке представлено восемнадцать разного рода препаратов по составу ацеклофенака:

1. Aceflan (BR);
2. Airtal (ES, PT, CL);
3. Barcan (FI, SE, NO, DK);
4. Berlofen (AR);
5. Bristaflam (CL, MX, AR);
6. Gerbin (ES);
7. Preservex (GB);
8. Sanein (ES);
9. Aital (NL);
10. Sovipan (GR);
11. Proflam (BR);
12. Locomin (CH);
13. Falcol (ES);
14. Biofenac (GR, PT, NL, BE);
15. Beofenac (DE, AT);
16. Aitral Difucrem (ES);
17. Air-Tal (BE);
18. Aceclofar (AE).

В Российской Федерации Ацеклофенак зарегистрирован еще с 1996 года и до сих пор применяется под торговой маркой Аэртал.

Ацеклофинак достаточно хорошо зарекомендовал себя при лечении ревматоидного артрита. Также эффективность данного препарата была доказана и при таком нередком патологическом состоянии как дисменорея. Последние состоявшиеся исследования показали, что однократное или же повторное использование ацеклофенака столь же успешно купирует те же самые боли как и к примеру Напроксен (пятьсот миллиграмм), существенно превосходя эффект плацебо.

Помимо этого, на классической модели стоматологических манипуляций (экстракция зуба) была достаточно хорошо изучена сама возможность применения препарата ацеклофенак в комплексной терапии послеоперационной боли, в особенности та ситуация, если первоначальный приём проводился в режиме «предоперационной анальгезии», то есть за шестьдесят минут до удаления самого зуба.

На нынешний момент проведено также и сравнительное изучение безопасности ацеклофенака в реальной клинической практике (самым важным контролем вышел Диклофенак). Полученные данные показали нам, что ацеклофенак превосходит препарат который использовался для сравнения по своей безопасности: в сумме осложнений составило всего двадцать две целых и одна десятая и двадцать семь целых и одна десятая процента (р меньше ноль целых и одной тысячной), из них со стороны ЖКТ десять целых и шесть десятых и пятнадцать целых и две десятых процента (р меньше ноль целых и одной тысячной). На фоне приёма ацеклофенака также наблюдались отмены терапии из-за нежелательных эффектов – четырнадцать целых и одна десятая и восемнадцать целых и семь десятых процентов соответственно (р меньше ноль целых и одной тысячной).

Популяционные исследования (по типу случай-контроль) стали доказательством относительно низкого риска опаснейших ЖКТ-осложнений при применении препарата ацеклофенака. Препарат ацеклофенак продемонстрировал самый низкий риск развития желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с другими нестероидными противовоспалительными препаратами.

В настоящее время очень мало данных, которые позволяют оценить риск развития кардиоваскулярных осложнений на фоне приёма препарата ацеклофенак. Но при проведении одного из исследований данный препарат ассоциировался с самым низким риском развития инфаркта миокарда:

• Ацеклофенак – ОР одна целая и двадцать три сотых (от нуля целых девяноста семи сотых до одной целой и шестидесяти двух сотых);

Чем следующие препараты:

• Индометацин – одна целая и пятьдесят шесть сотых (от одной целой и двадцать одной сотой до двух целых и трёх десятых);
• Ибупрофен – одна целая и сорок одна сотая (от одной целой и двадцать восьми сотых до одной целой и пятидесяти пяти сотых);
• Диклофенак – одна целая и тридцать пять сотых (от одной целой и восемнадцать сотых до одной целой и пятидесяти четырёх сотых).

Если все обобщить, то можно констатировать, что препарат Ацеклофенак считается одним из представителей нестероидных противовоспалительных препаратов с достаточно убедительно доказанной в ходе списка хорошо организованных РКИ, а также довольно длительных когортных и наблюдательных исследований, противовоспалительной и анальгетической активностью. По своему можно сказать лечебному воздействию данный препарат не уступает и можно сказать даже превосходит следующие достаточно популярные традиционные нестероидные противовоспалительные препараты как Ибупрофен, Кетопрофен, Диклофенак, а также значительно больше эффективен чем обычный Парацетамол. Препарат Ацеклофенак реже (на двадцать – тридцать процентов) вызывает диспепсию, по сравнению с остальными нестероидными противовоспалительными препаратами.

Также проявлен достаточно низкий ульцерогенный потенциал данного препарата (он примерно в два, четыре и семь раз меньше, нежели у препарата Напроксен, Индометацин и Диклофенак). Присутствуют данные, которые показывают значительное уменьшение риска ЖКТ-кровотечения при применении Ацеклофенака. Аналогичные результаты, которые отражают действительную клиническую практику, были получены на нынешний момент и в отношении уменьшенного риска кардиоваскулярных осложнений.

Достаточным достоинством препарата Ацеклофенак, в отличии от Диклофенака и других не менее популярных представителей нестероидных противовоспалительных препаратов, считается отсутствие отрицательного влияния на метаболизм суставного хряща, что делает этот препарат достаточно целесообразным для его применения и симптоматического лечение остеоартрита.

Итак, на сегодня ацеклофенак является самым доступным препаратом потребителям и достаточно качественным оригинальным средством, со сбалансированным сочетанием противовоспалительной и анальгетической эффективностью и достаточной переносимостью. Препарат вполне может претендовать на место именно лидера среди стандартных нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых как для длительного, так и кратковременного лечения хронических заболеваний, в это число входит и ревматология, которые сопровождаются болью.

Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии

В завершении нужно отметить, что современный доктор располагает довольно внушительным арсеналом лекарственных препаратов, которые способны существенно снизить боль, и улучшить состояние пациентов и их функциональную активность суставов, и таким образом все качество жизни больного в целом. Это касается эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, среди которых многолетние наблюдения достаточно высоко оценивают препараты арилуксусные (Диклофенак) и арилпропионовый (Ибупрофен и прочие) кислот, как появившихся в последние годы прошлого века специфических (Целекоксиб) и селективных (Нимесулид и Мелоксикам) нестероидных противовоспалительных препаратов.

Но к началу двадцать первого века накопились все-таки данные о необходимость самого серьёзного внимания ко второй стороне лечения – безопасности, то есть к безопасности/эффективности – «две стороны медали», которые определяют недостатки и достоинства того или же иного лекарственного препарата. При всем этом немаловажное значение имеет цена этого препарата и отягощающая цена лечения побочного эффекта, если конечно такое произойдёт.

Следовательно, так называемая рациональная терапия подразумевает применение клинически приемлемого и обоснованного препарата, хорошее знание механизмов действия, в то число входит и социальное применение, и неблагоприятные эффекты, путей предотвращения и сам механизм действия. Только доктор сможет обеспечить безопасное и эффективное лечение.

Основные принципы современного безопасного и эффективного лечения в ревматологии

• Пациентам, у которых присутствует риск развития гастропатий, могут назначаться специфические и селективные ингибиторы фрагмента ЦОГ-2 или же при их высокой эффективности у конкретных пациентов, неселективные нестероидные противовоспалительные препараты, однако обязательно совместно с мизопростолом (синтетический простагландин, который обеспечивает защиту слизистой желудочно-кишечного тракта) или ингибиторами протоновой помпы (омепразол).
• Пациенты обязаны продолжать приём уменьшенных доз ацетилсалициловой кислоты (или же непрямых антикоагулянтов) при присутствии риска тромбозов, если конечно будут проводить лечение в сочетании с ингибиторами фрагмента ЦОГ-2. Однако в таких случаях нужен тщательный мониторинг состояния желудочно-кишечного тракта (гастроскопия не меньше двух раз в год) для своевременной диагностики эрозивноязвенного процесса слизистой оболочки.
• Необходимо подчеркнуть, что в условиях распространении весьма эффективных, однако не всегда безопасных лекарственных средств, в особенности нужно врачу сотрудничать с пациентами, повышении ответственности больного во время процесса лечения и устранения тех факторов риска, которые способствуют наиболее частому развитию побочных эффектов. С данной точки зрения особенно значимо чувство обоюдной ответственности доктора и пациента при приёме высокоэффективных, однако небезопасных лекарственных средств, каковыми считаются нестероидные противовоспалительные препараты. В тот же промежуток времени важно само осознание того факта, что даже у тяжело больных пациентов использование современных нестероидных противовоспалительных препаратов может привести и к снижению или даже тотальному исчезновению объективной и субъективной симптоматики.
• Пациентам, которые перенесли инфаркт миокарда/инсульт, и которые нуждаются в продолжительном лечении нестероидными противовоспалительными препаратами рекомендуем соблюдать диеты, то есть примененяя особенные меры, которые зарекомендовали себя как профилактические против повторных инсультов и инфарктов миокарда.
• У пациентов с признаками почечной недостаточности (повышение сывороточного креатинина) нестероидные противовоспалительные препараты целесообразно не назначать, или же наоборот назначать, однако лишь под тщательным контролем докторов – специфические и селективные ингибиторы.
• Тщательное обследование пациента для исключения факторов риска развития патологии со стороны желудочно-кишечного тракта, почек и сердечнососудистой системы.

Воспалительный процесс практически во всех случаях сопровождает ревматическую патологию, существенно снижая качество жизни больного. Именно поэтому одним из ведущих направлений терапии заболеваний суставов является противовоспалительное лечение. Этим эффектом обладают несколько групп препаратов: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикоиды для системного и местного применения, отчасти, только в составе комплексного лечения, – хондропротекторы.

В данной статье мы рассмотрим группу лекарственных средств, указанную первой, - НПВС.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Это группа препаратов, эффектами которых является противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающий. Степень выраженности каждого из них у разных лекарственных средств различна. Нестероидными эти препараты называют потому, что они отличаются по структуре от гормональных препаратов, глюкокортикоидов. Последние также оказывают мощное противовоспалительное действие, но при этом им присущи негативные свойства стероидных гормонов.

Механизм действия НПВС

Механизм действия НПВС заключается в неизбирательном или же избирательном угнетении (ингибировании) ими разновидностей фермента ЦОГ – циклооксигеназы. ЦОГ содержится во многих тканях нашего организма и отвечает за выработку различных биологически активных веществ: простагландинов, простациклинов, тромбоксана и других. Простагландины же, в свою очередь, являются медиаторами воспаления, и чем их больше, тем более выражен воспалительный процесс. НПВС, ингибируя ЦОГ, снижают уровень содержания в тканях простагландинов, и воспалительный процесс регрессирует.

Схема назначения НПВС

Некоторые НПВС обладают рядом достаточно серьезных побочных эффектов, а другие препараты этой группы таковыми не характеризуются. Это обусловлено особенностями механизма действия: влияния лекарственных веществ на различные разновидности циклооксигеназы – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.

ЦОГ-1 у здорового человека обнаруживается практически во всех органах и тканях, в частности, в пищеварительном тракте и почках, где выполняет свои важнейшие функции. Например, синтезированные ЦОГ простагландины активно участвуют в поддержании целостности слизистой желудка и кишечника, поддерживая адекватный кровоток в ней, уменьшая секрецию соляной кислоты, увеличивая рН, секрецию фосфолипидов и слизи, стимулируя пролиферацию (размножение) клеток. Препараты, ингибирующие ЦОГ-1 вызывают снижение уровня простагландинов не только в очаге воспаления, но и во всем организме, что может повлечь за собой негативные последствия, о которых будет сказано ниже.

ЦОГ-2, как правило, в здоровых тканях отсутствует или же обнаруживается, но в незначительном количестве. Повышается ее уровень непосредственно при воспалении и в самом его очаге. Препараты, избирательно угнетающие ЦОГ-2, хоть и принимаются зачастую системно, но действуют именно на очаг, уменьшая воспалительный процесс в нем.

ЦОГ-3 также участвует в развитии болевого синдрома и лихорадки, однако к процессам воспаления она отношения не имеет. Отдельные НПВС воздействуют именно на этот вид фермента и слабо влияют на ЦОГ-1 и 2. Некоторые авторы, однако, считают, что ЦОГ-3, как самостоятельной изоформы фермента, не существует, и является она вариантом ЦОГ-1: эти вопросы нуждаются в проведении дополнительных исследований.

Классификация НПВС

Существует химическая классификация нестероидных противовоспалительных средств, основанная на особенностях структуры молекулы действующего вещества. Однако широкому кругу читателей биохимические и фармакологические термины наверняка малоинтересны, поэтому мы предлагаем вам другую классификацию, которая основана на избирательности ингибирования ЦОГ. Согласно ей, все НПВС делятся на:
1. Неселективные (оказывают воздействие на все виды ЦОГ, но преимущественно, на ЦОГ-1):

• Индометацин;
• Кетопрофен;
• Пироксикам;
• Аспирин;
• Диклофенак;
• Ациклофенак;
• Напроксен;
• Ибупрофен.

2. Неселективные, воздействующие равно на ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

• Лорноксикам.

3. Селективные (ингибируют ЦОГ-2):

• Мелоксикам;
• Нимесулид;
• Этодолак;
• Рофекоксиб;
• Целекоксиб.

Некоторые из перечисленных выше препаратов противовоспалительным действием практически не обладают, а оказывают в большей степени обезболивающее (Кеторолак) или жаропонижающее действие (Аспирин, Ибупрофен), поэтому говорить в данной статье об этих препаратах мы не будем. Поговорим же о тех НПВС, противовоспалительный эффект которых выражен наиболее ярко.

Коротко о фармакокинетике

Нестероидные противовоспалительные средства применяются внутрь или внутримышечно.
При приеме внутрь хорошо всасываются в пищеварительном тракте, биодоступность их составляет порядка 70-100%. Лучше всасываются в кислой среде, а сдвиг рН желудка в щелочную сторону замедляет всасывание. Максимальная концентрация действующего вещества в крови определяется через 1-2 часа после приема препарата.

При внутримышечном введении препарат связывается с белками крови на 90-99%,образуя функционально активные комплексы.

Хорошо проникают в органы и ткани, особенно в очаг воспаления и синовиальную жидкость (находится в полости сустава). НПВС выделяются из организма с мочой. Период полувыведения широко варьируется в зависимости от препарата.

Противопоказания к применению НПВС

Препараты данной группы нежелательно применять при следующих состояниях:

• индивидуальная гиперчувствительность к компонентам;
• , а также другие язвенные поражения пищеварительного тракта;
• лейко- и тромбопении;
• тяжелые и ;
• беременность.

Основные побочные эффекты НПВС

Таковыми являются:

• ульцерогенное действие (способность препаратов данной группы провоцировать развитие ЖКТ);
• диспепсические расстройства (дискомфорт в области желудка, и другие);
• бронхоспазм;
• токсическое воздействие на почки (нарушение их функции, повышение артериального давления, нефропатии);
• токсическое воздействие на печень (повышение активности в крови печеночных трансаминаз);
• токсическое воздействие на кровь (снижение количества форменных элементов вплоть до апластической анемии, проявляющееся );
• пролонгация беременности;
• (кожные высыпания, анафилаксия).

Особенности терапии НПВС

Поскольку препараты этой группы в большей или меньшей степени оказывают повреждающее воздействие на слизистую желудка, большинство из них необходимо принимать обязательно после приема пищи, запивая достаточным количеством воды, и, желательно, с параллельным применением препаратов для поддержания желудочно-кишечного тракта. Как правило, в этой роли выступают ингибиторы протонной помпы: Омепразол, Рабепразол и другие.

Лечение НПВС должно проводиться в течение минимально допустимого времени и минимально эффективными дозами.

Лицам с нарушениями функции почек, а также пожилым пациентам, как правило, назначают дозу ниже средней терапевтической, поскольку процессы у данных категорий больных замедлены: действующее вещество и оказывает действие, и выводится в более продолжительный срок.
Рассмотрим отдельные препараты группы НПВС подробнее.

Индометацин (Индометацин, Метиндол)

Форма выпуска – таблетки, капсулы.

Обладает выраженным противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием. Тормозит агрегацию (склеивание друг с другом) тромбоцитов. Максимальная концентрация в крови определяется через 2 часа после приема, период полувыведения составляет 4-11 часов.

Назначают, как правило, внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в сутки.

Побочные эффекты, перечисленные выше, у данного препарата достаточно ярко выражены, поэтому в настоящее время он применяется относительно редко, уступив первенство другим, более безопасным в этом отношении препаратам.

Диклофенак (Алмирал, Вольтарен, Диклак, Диклоберл, Наклофен, Олфен и другие)

Форма выпуска – таблетки, капсулы, раствор для инъекций, суппозитории, гель.

Оказывает выраженное противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация действующего вещества в крови достигается через 20-60 минут. Почти на 100% всасывается с белками крови и транспортируется по организму. Максимальная концентрация препарата в синовиальной жидкости определяется через 3-4 часа, период полувыведения его из нее равен 3-6 часов, из плазмы крови– 1-2 часа. Выводится с мочой, желчью и калом.

Как правило, рекомендованная взрослым доза диклофенака составляет 50-75 мг 2-3 раза в день внутрь. Максимальная суточная доза равна 300 мг. Форма ретард, равная 100 г препарата в одной таблетке (капсуле), принимается однократно в сутки. При внутримышечном введении разовая доза составляет 75 мг, кратность введения – 1-2 раза в сутки. Препарат в форме геля наносят тонким слоем на кожу в области места воспаления, кратность нанесения – 2-3 раза в сутки.

Этодолак (Этол форт)

Форма выпуска – капсулы по 400 мг.

Противовоспалительные, жаропонижающие и обезболивающие свойства этого препарата также достаточно ярко выражены. Обладает умеренной селективностью – действует преимущественно на ЦОГ-2 в очаге воспаления.

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность не зависит от приема пищи и антацидных препаратов. Максимальная концентрация действующего вещества в крови определяется через 60 минут. На 95% связывается с белками крови. Период полувыведения из плазмы крови равен 7 часам. Выделяется из организма преимущественно с мочой.

Применяется для неотложной или продолжительной терапии ревматологической патологии: , а также в случае болевого синдрома любой этиологии.
Рекомендовано принимать препарат по 400 мг 1-3 раза в сутки после приема пищи. В случае необходимости продолжительной терапии, дозу лекарственного средства следует корректировать 1 раз в 2-3 недели.

Противопоказания стандартные. Побочные эффекты аналогичны таковым других НПВС, однако в силу относительной избирательности действия препарата, они появляются реже и выражены в меньшей степени.
Снижает эффект некоторых гипотензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ.

Ацеклофенак (Аэртал, Диклотол, Зеродол)

Выпускается в форме таблеток по 100 мг.

Достойный аналог диклофенака с аналогичным ему противовоспалительным и обезболивающим эффектом.
После приема внутрь быстро и практически на 100% всасывается слизистой желудка. При одновременном приеме пищи скорость всасывания замедляется, однако степень его остается прежней. Связывается с белками плазмы практически полностью, в таком виде распространяясь по организму. Концентрация препарата в синовиальной жидкости достаточно высока: достигает 60% от концентрации его в крови. Средний период полувыведения равен 4-4.5 часам. Выводится преимущественно почками.

Из побочных эффектов следует отметить диспепсию, повышение активности печеночных трансаминаз, головокружение: эти симптомы встречаются достаточно часто, в 1-10 случаях из 100. Другие нежелательные реакции отмечаются гораздо реже, в частности, – менее, чем у одного пациента на 10000.

Снизить вероятность развития побочных эффектов можно, назначая больному минимальную эффективную дозу в максимально короткий срок.

В период беременности и кормления грудью принимать ацеклофенак не рекомендуется.
Снижает антигипертензивный эффект гипотензивных лекарственных средств.

Пироксикам (Пироксикам, Федин-20)

Форма выпуска – таблетки по 10 мг.

Помимо противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффектов, оказывает еще и антиагрегантное действие.

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Одновременный прием пищи замедляет скорость всасывания, но на степень его воздействия не оказывает. Максимальная концентрация в крови отмечается через 3-5 часов. Концентрация в крови значительно выше при внутримышечном введении препарата, нежели после приема его перорально. На 40-50% проникает в синовиальную жидкость, обнаруживается в грудном молоке. Претерпевает ряд изменений в печени. Выводится с мочой и каловыми массами. Период полувыведения равен 24-50 часам.

Обезболивающий эффект проявляется уже через полчаса после приема таблетки и сохраняется в течение суток.

Дозировки препарата варьируются в зависимости от заболевания и составляют от 10 до 40 мг в сутки в один или несколько приемов.

Противопоказания и побочные эффекты стандартные.

Теноксикам (Тексамен-Л)

Форма выпуска – порошок для приготовления раствора для инъекций.

Применяют внутримышечно по 2 мл (20 мг препарата) в сутки. При остром – 40 мг 1 раз в сутки 5 дней подряд в одно и то же время.

Усиливает эффекты антикоагулянтов непрямого действия.

Лорноксикам (Ксефокам, Ларфикс, Лоракам)

Форма выпуска – таблетки по 4 и 8 мг, порошок для приготовления раствора для инъекций, содержащий 8 мг препарата.

Рекомендованная доза для приема внутрь 8-16 мг в сутки за 2-3 раза. Принимать таблетку следует перед едой, запивая большим количеством воды.

Внутримышечно или внутривенно вводят по 8 мг за 1 раз. Кратность введений в сутки: 1-2 раза. Раствор для инъекций требуется готовить непосредственно перед применением. Максимальная суточная доза – 16 мг.
Пациентам пожилого возраста нет необходимости снижать дозировку лорноксикама, однако, в связи с вероятностью развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, лицам с какой-либо гастроэнтерологической патологией следует принимать его с осторожностью.

Мелоксикам (Мовалис, Мелбек, Ревмоксикам, Рекокса, Мелокс и другие)

Форма выпуска – таблетки по 7.5 и 15 мг, раствор для инъекций по 2 мл в ампуле, содержащий 15 мг действующего вещества, суппозитории ректальные, также содержащие по 7.5 и 15 мг Мелоксикама.

Селективный ингибитор ЦОГ-2. Реже, чем другие препараты группы НПВС, вызывает побочные эффекты в виде поражения почек и гастропатии.

Как правило, в первые несколько дней лечения применяют препарат парентерально. Вводят глубоко в мышцу по 1-2 мл раствора. Когда острый воспалительный процесс немного стихает, больного переводят на таблеттированную форму мелоксикама. Внутрь он применяется независимо от приема пищи по 7.5 мг 1-2 раза в день.

Целекоксиб (Целебрекс, Ревмоксиб, Зицел, Флогоксиб)

Форма выпуска – капсулы по 100 и 200 мг препарата.

Специфический ингибитор ЦОГ-2, обладающий выраженным противовоспалительным и обезболивающим эффектом. При применении в терапевтических дозах негативного воздействия на слизистую желудочно-кишечного тракта практически не оказывает, поскольку к ЦОГ-1 обладает очень низкой степенью сродства, следовательно, нарушения синтеза конституциональных простагландинов не вызывает.

Как правило, целекоксиб принимают в дозировке 100-200 мг в сутки в 1-2 приема. Максимальная суточная доза – 400 мг.

Побочные эффекты возникают редко. В случае длительного приема препарата в высокой дозировке возможно изъязвление слизистой оболочки пищеварительного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, агранулоцитоз и .

Рофекоксиб (Денебол)

Форма выпуска – раствор для инъекций в ампулах по 1 мл, содержащий 25 мг действующего вещества, таблетки.

Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 с выраженными противовоспалительными, обезболивающими и жаропонижающими свойствами. Практически не оказывает влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и на ткани почек.

С осторожностью назначают женщинами в 1-м и 2-м триместрах беременности, в период кормления грудью, лицам, страдающим или выраженной .

Риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта возрастает при приеме высоких дозировок препарата на протяжении длительного времени, а также у пожилых пациентов.

Эторикоксиб (Аркоксия, Эксинеф)

Форма выпуска – таблетки по 60 мг, 90 мг и 120 мг.

Селективный ингибитор ЦОГ-2. На синтез простагландинов желудка не влияет, на функцию тромбоцитов воздействия не оказывает.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендованная доза напрямую зависит от тяжести заболевания и варьируется в пределах 30-120 мг в сутки в 1 прием. Пациентам пожилого возраста нет необходимости корректировать дозировку.

Побочные эффекты развиваются крайне редко. Как правило, их отмечают пациенты, принимающие эторикоксиб в течение 1 года и более (при серьезных ревматических заболеваниях). Спектр нежелательных реакций, возникающих в этом случае, чрезвычайно широк.

Нимесулид (Нимегезик, Нимесил, Нимид, Апонил, Нимесин, Ремесулид и другие)

Форма выпуска – таблетки по 100 мг, гранулы для приготовления суспензии для перорального приема в саше, содержащих 1 дозу препарата – по 100 мг, гель в тубе.

Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 с выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием.

Принимают препарат внутрь по 100 мг дважды в сутки, после приема пищи. Продолжительность лечения определяется индивидуально. Гель наносят на область поражения, слегка втирая в кожу. Кратность нанесения – 3-4 раза в сутки.

При назначении Нимесулида пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется. Следует снизить дозу в случае тяжелого нарушения у больного функции печени и почек. Может оказывать гепатотоксическое действие, угнетая функции печени.

При беременности, особенно в 3-м триместре, принимать нимесулид категорически не рекомендуется. В период кормления грудью препарат также противопоказан.

Набуметон (Синметон)

Форма выпуска – таблетки по 500 и 750 мг.

Неселективный ингибитор ЦОГ.

Разовая доза для взрослого пациента составляет 500-750-1000 мг во время или после приема пищи. В особо тяжелых случаях доза может быть повышена до 2 грамм в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым других неселективных НПВС.
При беременности и кормлении грудью принимать не рекомендуется.

Комбинированные нестероидные противовоспалительные препараты

Существуют препараты, содержащие в себе два и более действующих вещества из группы НПВС, либо НПВС в сочетании с витаминами или другими препаратами. Ниже перечислены основные их них.

• Доларен. Содержит 50 мг диклофенака натрия и 500 мг парацетамола. В данном препарате выраженное противовоспалительное действие диклофенака сочетается с ярким анальгетическим эффектом парацетамола. Принимают препарат внутрь по 1 таблетке 2-3 раза в сутки после приема пищи. Максимальная суточная доза составляет 3 таблетки.
• Нейродикловит. Капсулы, содержащие по 50 мг диклофенака, витамина В1 и В6, а также 0.25 мг витамина В12. Здесь обезболивающий и противовоспалительный эффект диклофенака усиливается витаминами группы В, улучшающими обмен веществ в нервной ткани. Рекомендованная доза препарата составляет 1-3 капсулы в сутки в 1-3 приема. Принимать препарат после еды, запивая достаточным количеством жидкости.
• Олфен-75, выпускаемый в форме раствора для инъекций, помимо диклофенака в количестве 75 мг содержит еще и 20 мг лидокаина: благодаря присутствию в растворе последнего, инъекции препарата становятся менее болезненными для больного.
• Фаниган. Его состав аналогичен составу Доларена: 50 мг диклофенака натрия и 500 мг парацетамола. Рекомендовано принимать по 1 таблетке 2-3 раза в день.
• Фламидез. Очень интересный, отличный от других лекарственный препарат. Помимо 50 мг диклофенака и 500 мг парацетамола содержит еще и 15 мг серратиопептидазы, являющейся протеолитическим ферментом и оказывающей фибринолитическое, противовоспалительное и противоотечное действие. Выпускается в форме таблеток и геля для местного применения. Таблетку принимают внутрь, после приема пищи, запивая стаканом воды. Как правило, назначают по 1 таблетке 1-2 раза в сутки. Максимальная суточная доза равна 3-м таблеткам. Гель используют наружно, нанося его на пораженный участок кожи 3-4 раза в сутки.
• Максигезик. Препарат, аналогичный по составу и действию Фламидезу, описанному выше. Различие заключается в компании-производителе.
• Дипло-П-Фармекс. Состав этих таблеток аналогичен составу Доларена. Дозировки те же.
• Долар. То же самое.
• Долекс. То же самое.
• Оксалгин-ДП. То же самое.
• Цинепар. То же самое.
• Диклокаин. Как и Олфен-75, содержит диклофенак натрия и лидокаин, но оба действующих вещества – в половинной дозировке. Соответственно, является более слабым по действию.
• Доларен гель. Содержит в своем составе диклофенак натрия, ментол, льняное масло и метилсалицилат. Все эти компоненты в той или иной степени оказывают противовоспалительное действие и потенцируют эффекты друг друга. Гель наносят на пораженные участки кожи 3-4 раза в течение суток.
• Нимид форте. Таблетки, содержащие 100 мг нимесулида и 2 мг тизанидина. В данном препарате удачно сочетаются противовоспалительный и обезболивающий эффекты нимесулида с миорелаксантным (расслабляющим мышцы) действием тизанидина. Применяется при острой боли, вызванной спазмом скелетных мышц (по-народному – при ущемлении корешков). Принимают препарат внутрь после приема пищи, запивая большим количеством жидкости. Рекомендованная доза составляет 2 таблетки в сутки в 2 приема. Максимальная продолжительность лечения – 2 недели.
• Низалид. Как и нимид форте, содержит нимесулид и тизанидин в аналогичных дозировках. Рекомендованные дозы те же.
• Алит. Растворимые таблетки, содержащие 100 мг нимесулида и 20 мг дицикловерина, являющегося миорелаксантом. Принимают внутрь после еды, запивая стаканом жидкости. Рекомендовано принимать по 1 таблетке 2 раза в день не дольше 5 дней.
• Наноган. Состав этого препарата и рекомендованные дозировки аналогичны таковым препарата Алит, описанного выше.
• Оксиган. То же самое.

Воспаление - один из патологических процессов, характеризующих многочисленные заболевания. С общебиологической точки зрения это защитно-приспособительная реакция, однако в клинической практике воспаление всегда рассматривают в качестве патологического симптомокомплекса.

Противовоспалительные препараты - группа ЛС, применяемых для лечения заболеваний, в основе которых лежит воспалительный процесс. В зависимости от химического строения и особенностей механизма действия противовоспалительные средства подразделяют на следующие группы:

Стероидные противовоспалительные ЛС - глюкокортикоиды;

Базисные, медленно действующие противовоспалительные средства.

В этой главе также будет рассмотрена клиническая фармакология парацетамола. Этот препарат не относят к противовоспалительным ЛС, но он обладает обезболивающим и жаропонижающим эффектами.

25.1. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

По химическому строению НПВС - производные слабых органических кислот. Эти препараты, соответственно, обладают сходными фармакологическими эффектами.

Классификация современных НПВС по химическому строению представлена в табл. 25-1.

Однако клиническое значение имеет классификация НПВС, основанная на их селективности в отношении изоформ ЦОГ, представленная в табл. 25-2.

К основным фармакологическим эффектам НПВС относят:

Противовоспалительный эффект;

Обезболивающий (анальгетический) эффект;

Жаропонижающий (антипиретический) эффект.

Таблица 25-1. Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов по химическому строению

Таблица 25-2. Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов, основанная на селективности в отношении циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2

Ключевой элемент механизма фармакологических эффектов НПВС - угнетение синтеза простагландинов, обусловленное ингибированием фермента ЦОГ, основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты.

В 1971 г. группа исследователей из Великобритании во главе с J. Vane открыла основной механизм действия НПВС, связанный с ингибированием ЦОГ - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественника простагландинов. В том же году они же выдвинули гипотезу, что именно антипростагландиновая активность НПВС лежит в основе их противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. Тогда же стало очевидным, что, поскольку простагландины играют исключительно важную роль в физиологической регуляции ЖКТ и почечного кровообращения, развитие патологии этих органов - характерный побочный эффект, возникающий в процессе лечения НПВС.

В начале 90-х годов появились новые факты, позволившие рассматривать простагландины в качестве центральных медиаторов важнейших процессов, протекающих в организме человека: эмбриогенеза, овуляции и беременности, костного метаболизма, роста и развития клеток нервной системы, репарации тканей, функции почек и ЖКТ, тонуса сосудов и свёртывания крови, иммунного ответа и воспаления, клеточного апоптоза и др. Было открыто существование двух изоформ ЦОГ: структурного изофермента (ЦОГ-1), регулирующего продукцию простагландинов, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого изофермента (ЦОГ-2), экспрессия которого регулируется иммунными медиаторами (цитокинами), принимающими участие в развитии иммунного ответа и воспаления.

И наконец, в 1994 г. была сформулирована гипотеза, согласно которой противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие НПВС связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) связаны с подавлением активности ЦОГ-1.

Арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипидов под влиянием фермента фосфолипазы А 2 , с одной стороны - источник медиаторов воспаления (провоспалительных простагландинов и лейкотриенов), а с другой - из неё синтезируется ряд биологически активных веществ, участвующих в физиологических процессах организма (простациклин, тромбоксан А 2 , гастропротекторные и вазодилатирующие простагландины и др.). Таким образом, метаболизм арахидоновой кислоты осуществляется по двум путям (рис. 25-1):

Циклооксигеназный путь, в результате которого из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы образуются простагландины, в том числе простациклин и тромбоксан А 2 ;

липооксигеназный путь, в результате которого из арахидоновой кислоты под влиянием липооксигеназы образуются лейкотриены.

Простагландины - основные медиаторы воспаления. Они вызывают следующие биологические эффекты:

Сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам боли (гистамин, брадикинин) и понижают порог болевой чувствительности;

Повышают чувствительность сосудистой стенки к другим медиаторам воспаления (гистамин, серотонин), вызывая локальное расширение сосудов (покраснение), увеличение сосудистой проницаемости (отёк);

Повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных пирогенов (ИЛ-1 и др.), образующихся под влиянием микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибки, простейшие) и их токсинов.

Таким образом, в основе общепризнанной концепции механизма анальгетического, антипиретического и противовоспалительного эффектов НПВС лежит угнетение синтеза прововоспалительных простагландинов путём ингибирования циклооксигеназы.

Установлено существование как минимум двух изоферментов циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (табл. 25-3). ЦОГ-1 - изоформа циклооксигеназы, экспрессирующаяся в нормальных условиях и ответственная за синтез простаноидов (простагландинов, простациклина, тромбоксана А 2), участвующих в регуляции физиологических функций организма (гастропротекция, агрегация тромбоцитов, состояние почечного кровотока, тонус матки, сперматогенез и др.). ЦОГ-2 - индуцированная изоформа циклооксигеназы, участвующая в синтезе провоспалительных простагландинов. Экспрессия гена ЦОГ-2 стимулируется в мигрирующих и других клетках медиаторами воспаления - цитокинами. Анальгетический, антипиретический и противовоспалительный эффекты НПВС обусловлены ингибированием ЦОГ-2, тогда как нежелательные лекарственные реакции (ульцерогенность, геморрагический синдром, бронхоспазм, токолитический эффект) обусловлены ингибированием ЦОГ-1.

Таблица 25-3. Сравнительная характеристика циклооксигеназы-1 и циклооксиге- назы-2 (по D. De Witt и соавт., 1993)

Было выявлено, что трёхмерные структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 сходны, однако всё же отмечают «мелкие» различия (табл. 25-3). Так, ЦОГ-2 имеет «гидрофильный» и «гидрофобный» карманы (каналы), в отличие от ЦОГ-1, в структуре которой имеется лишь «гидрофобный» карман. Этот факт позволил разработать ряд ЛС, высокоселективно ингибирующих ЦОГ-2 (см. табл. 25-2). Молекулы этих ЛС имеют такую струк-

туру, что своей гидрофильной частью они связываются с «гидрофильным» карманом, а гидрофобной частью - с «гидрофобным» карманом циклооксигеназы. Таким образом, они способны связываться лишь с ЦОГ-2, имеющей и «гидрофильный», и «гидрофобный» карманы, в то время как большинство других НПВС, взаимодействуя лишь с «гидрофобным» карманом, связываются как с ЦОГ-2, так и с ЦОГ-1.

Известно о существовании и других механизмов противовоспалительного действия НПВС:

Установлено, что анионные свойства НПВС позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая клеточную активацию в ранних стадиях воспаления;

НПВС повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, который способствует увеличению пролиферации и синтеза ИЛ-2;

НПВС прерывают активацию нейтрофилов на уровне G-белка. По противовоспалительной активности НПВС можно расположить

в следующей очерёдности: индометацин - флурбипрофен - диклофенак - пироксикам - кетопрофен - напроксен - фенилбутазон - ибупрофен - метамизол - ацетилсалициловая кислота.

Большим анальгетическим, чем противовоспалительным, эффектом обладают те НПВС, которые вследствие своей химической структуры нейтральны, меньше накапливаются в воспалительной ткани, быстрее проникают через ГЭБ и подавляют в ЦНС ЦОГ, а также влияют на таламические центры болевой чувствительности. Отмечая центральный обезболивающий эффект НПВС, нельзя исключить и их периферического действия, связанного с антиэкссудативным эффектом, который уменьшает накопление медиаторов боли и механическое давление на болевые рецепторы в тканях.

Антиагрегантный эффект НПВС обусловлен блокированием синтеза тромбоксана А 2 . Так, ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ-1 в тромбоцитах. При приёме разовой дозы препарата клинически значимое снижение агрегации тромбоцитов у больного наблюдается в течение 48 ч и более, что значительно превышает время её выведения из организма. Восстановление агрегационной способности после необратимого ингибирования ЦОГ-1 ацетилсалициловой кислотой происходит, видимо, за счёт появления в кровяном русле новых популяций тромбоцитов. Однако большинство НПВС обратимо ингибирует ЦОГ-1, и поэтому по мере снижения их концентрации в крови наблюдают восстановление агрегационной способности циркулирующих в сосудистом русле тромбоцитов.

НПВС обладают умеренным десенсибилизирующим действием, связанным со следующими механизмами:

Ингибированием простагландинов в очаге воспаления и лейкоцитах, которое приводит к снижению хемотаксиса моноцитов;

Снижением образования гидрогептанотриеновой кислоты (уменьшает хемотаксис Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления);

Торможением бласттрансформации (деления) лимфоцитов вследствие блокады образования простагландинов.

Наиболее выражен десенсибилизирующий эффект у индометацина, мефенамовой кислоты, диклофенака и ацетилсалициловой кислоты.

Фармакокинетика

Общее свойство НПВС - достаточно высокая абсорбция и биодоступность при пероральном приёме (табл. 25-4). Лишь ацетилсалициловая кислота и диклофенак имеют биодоступность на уровне 30-70%, несмотря на высокую степень абсорбции.

Период полувыведения для большинства НПВС составляет 2-4 ч. Однако длительно циркулирующие в организме препараты, например фенилбутазон и пироксикам, можно назначать 1-2 раза в сутки. Всем НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты, присуща высокая степень связывания с белками плазмы крови (90-99%), что при взаимодействии с другими ЛС может привести к изменению концентрации их свободных фракций в плазме крови.

НПВС метаболизируются, как правило, в печени, их метаболиты экскретируются почками. Продукты метаболизма НПВС обычно не обладают фармакологической активностью.

Фармакокинетику НПВС описывают как двухкамерную модель, где одна из камер - ткани и синовиальная жидкость. Терапевтический эффект препаратов при суставных синдромах в определённой степени связывают со скоростью накопления и величиной концентрации НПВС в синовиальной жидкости, которая возрастает постепенно и сохраняется значительно дольше, чем в крови после прекращения применения препарата. Однако прямой корреляции между концентрацией их в крови и синовиальной жидкости не отмечают.

Некоторые НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен) элиминируются из организма на 10-20% в неизменённом виде, в связи с чем состояние выделительной функции почек может существенно изменять их концентрацию и конечный клинический эффект. Скорость выведения НПВС зависит от величины введённой дозы и рН мочи. Поскольку многие препараты этой группы - слабые органические кислоты, они быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, чем при кислой.

Таблица 25-4. Фармакокинетика некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов

Показания к применению

В качестве патогенетической терапии НПВС назначают при синдроме воспаления (мягких тканей, опорно-двигательного аппарата, после операций и травм, при ревматизме, неспецифических поражениях миокарда, лёгких, паренхиматозных органов, первичной дисменорее, аднексите, проктите и т.д). НПВС также широко используют при симптоматической терапии болевого синдрома различного генеза, а также при лихорадочных состояниях.

Существенное ограничение при выборе НПВС - осложнения со стороны ЖКТ. В этом плане все побочные эффекты НПВС условно подразделяют на несколько основных категорий :

Симптоматические (диспепсия): тошнота, рвота, диарея, запор, изжога, боли в эпигастральной области;

НПВС-гастропатия: субэпителиальные геморрагии, эрозии и язвы желудка (реже - двенадцатиперстной кишки), выявляемые при эндоскопическом исследовании, и желудочно-кишечные кровотечения;

НПВС-энтеропатия.

Симптоматические побочные эффекты отмечают у 30-40% больных, чаще при длительном приёме НПВС. В 5-15% случаев побочные эффекты - причина отмены лечения уже в течение первых 6 мес. Между тем, диспепсия, по данным эндоскопического исследования, не сопровождается эрозивно-язвенными изменениями слизистой ЖКТ. В случаях же их появления (без особых клинических проявлений), преимущественно при распространённом эрозивно-язвенном процессе, повышается риск кровотечений.

Согласно анализу, проведённому Комитетом по контролю за лекарственными препаратами (FDA), ежегодно поражение ЖКТ, связанное с приёмом НПВС, - причина 100 000-200 000 госпитализаций и 10 000-20 000 смертельных исходов .

В основе механизма развития НПВС-гастропатии лежит ингибирование активности фермента ЦОГ, имеющего два изомера - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Угнетение активности ЦОГ-1 приводит к снижению синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. В эксперименте показано, что экзогенно введённые простагландины способствуют повышению устойчивости слизистой оболочки к таким повреждающим агентам, как этанол, жёлчные кислоты, растворы кислоты и солей, а также НПВС. Поэтому функция простагландинов по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке носит протективный характер, обеспечивая:

Стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи;

Усиление местного кровотока слизистой оболочки;

Активизацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации.

Эрозивно-язвенные поражения желудка наблюдают и при парентеральном применении НПВС, и при их применении в свечах. Это лишний раз подтверждает системное угнетение выработки простагландинов.

Таким образом, снижение синтеза простагландинов, а следовательно, защитных резервов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки - основная причина НПВС-гастропатии.

Другое объяснение основано на том, что уже через короткое время после введения НПВС наблюдают повышение проницаемости слизистой оболочки для ионов водорода и натрия. Предполагают, что НПВС (непосредственно или через провоспалительные цитокины) могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. Доказательством служат покрытые кишечно-растворимой оболочкой НПВС, которые значительно реже и менее значимо вызывают изменение слизистой оболочки желудка в первые недели лечения. Однако при длительном их применении всё же, вероятно, возникающая системная супрессия синтеза простагландинов способствует появлению желудочных эрозий и язв.

Значение инфекции H. pylori в качестве фактора риска для развития эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки в большинстве зарубежных клинических исследований не подтверждается. Наличие этой инфекции ассоциировано прежде всего с существенным увеличением числа дуоденальных язв и лишь с незначительным увеличением язв, локализующихся в желудке.

Частое возникновение подобных эрозивно-язвенных повреждений зависит от наличия следующих факторов риска [Насонов Е.Л., 1999].

Абсолютные факторы риска:

Возраст старше 65 лет;

Патология ЖКТ в анамнезе (особенно пептические язвы и желудочное кровотечение);

Сопутствующие заболевания (застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, почечная и печёночная недостаточность);

Лечение сопутствующих заболеваний (приём диуретиков, ингибиторов АПФ);

Приём высоких доз НПВС (относительный риск 2,5 у лиц, принимающих низкие дозы, и 8,6 - у лиц, принимающих высокие дозы НПВС; 2,8 - при лечении стандартными дозами НПВС и 8,0 - при лечении высокими дозами прапаратов);

Одномоментный приём нескольких НПВС (риск удваивается);

Сочетанный приём НПВС и глюкокортикоидов (относительный риск в 10,6 выше, чем при приёме только НПВС);

Сочетанный приём НПВС и антикоагулянтов;

Лечение НПВС меньше 3 мес (относительный риск 7,2 у леченных менее 30 дней и 3,9 - у леченных более 30 дней; риск 8,0 при лечении менее 1 мес, 3,3 - при лечении от 1 до 3 мес и 1,9 - более 3 мес);

Приём НПВС с длительным периодом полужизни и неселективных в отношении ЦОГ-2.

Возможные факторы риска:

Наличие ревматоидного артрита;

Женский пол;

Курение;

Приём алкоголя;

Инфекция H. pylori (данные противоречивы).

Как видно из приведённых данных, роль НПВС чрезвычайно важна. Среди основных особенностей НПВС-гастропатий выделена преимущественная локализация эрозивно-язвенных изменений (в антральном отделе желудка) и отсутствие субъективной симптоматики или умеренно выраженная симптоматика.

Эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приё- мом НПВС, часто не проявляются какой-либо клинической симптоматикой либо у больных отмечают лишь незначительно выраженные, временами возникающие боли в эпигастральной области и/или диспепсические расстройства, которым пациенты нередко не придают значения и поэтому не обращаются за медицинской помощью. В ряде случаев больные настолько привыкают к своим незначительным по интенсивности болям в животе и дискомфорту, что при обращении в поликлинику по поводу основного заболевания даже не сообщают о них лечащему врачу (основное заболевание беспокоит больных гораздо больше). Существует мнение, что НПВС уменьшают интенсивность симптомов желудочно-кишечных поражений благодаря их местному и общему обезболивающему действию.

Наиболее часто первые клинические симптомы эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки - появление слабости, потливости, бледности кожных покровов, незначительных кровотечений, а затем рвоты и мелены. Результаты большинства исследований подчёркивают, что риск возникновения НПВС-гастропатии максимален в первый месяц их назначения. Поэтому, назначая НПВС на длительный срок, каждый практикующий врач обязан оценить возможный риск и пользу от его назначения и обратить особое внимание на факторы риска НПВС-гастропатии.

При наличии факторов риска и развитии диспепсических симптомов показано проведение эндоскопического исследования. При обнаружении признаков НПВС-гастропатии необходимо решить вопрос о возможности отказаться от приёма НПВС или выбрать способ протекции слизистой оболочки ЖКТ. Отмена препаратов хотя и не приводит к излечиванию НПВС-гастропатии, но позволяет купировать побочные эффекты, повысить эффективность противоязвенной терапии и уменьшить риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса в ЖКТ. При невозможности прервать лечение следует максимально уменьшить среднюю суточную дозу препарата и проводить протективную терапию слизистой оболочки ЖКТ, способствующую снижению гастротоксичности НПВС.

Существуют три способа медикаментозного преодоления гастротоксичности: гастроцитопротекторы, препараты, блокирующие синтез соляной кислоты в желудке, и антациды.

В середине 80-х годов прошлого века был синтезирован мизопростол - синтетический аналог простагландина Е, являющийся специфическим антагонистом негативного влияния НПВС на слизистую

Проведённые в 1987-1988 гг. контролируемые клинические испытания показали высокую эффективность мизопростола при лечении НПВСиндуцированных гастропатий. Знаменитое исследование MUCOSA (1993-1994), включавшее более 8 тыс. пациентов, подтвердило, что мизопростол - эффективное профилактическое средство, позволяющее при длительном использовании НПВС значительно уменьшить риск развития серьёзных гастродуоденальных осложнений. В США и Канаде мизопростол считают препаратом первой линии для лечения и профилактики НПВС-индуцированных гастропатий. На основе мизопростола были созданы комбинированные ЛС, содержащие НПВС, например артротек*, содержащий 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола.

К сожалению, мизопростол имеет ряд существенных недостатков, в первую очередь связанных с его системным действием (приводит к развитию диспепсии и диареи), неудобной схемой применения и высокой стоимостью, что ограничило его распространение в нашей стране.

Другой способ защиты слизистой ЖКТ - омепразол (20-40 мг/ сут). Классическое исследование OMNIUM (омепразол vs. мизопростол) показало, что омепразол в целом так же эффективен для лечения и профилактики НПВС-индуцированных гастропатий, как и мизопростол, используемый в стандартной дозировке (800 мкг/сут на четыре приёма для лечения и 400 мкг на два приёма для профилактики). При этом омепразол лучше купирует диспепсические явления и значительно реже вызывает побочные эффекты.

Однако в последние годы стали накапливаться сведения, что ингибиторы протонной помпы при НПВС-индуцированных гастропатиях не всегда производят ожидаемый эффект. Их лечебное и профилактическое действие в значительной степени может зависеть от различных эндо- и экзогенных факторов, и прежде всего от инфицированности слизистой H. pylori. В условиях хеликобактерной инфекции ингибиторы протонной помпы оказываются гораздо более эффективными. Подтверждением этого служат исследования D. Graham и соавт. (2002), включившие 537 больных, имевших в анамнезе эндоскопически выявленные язвы желудка и длительно принимавших НПВС. За критерий включения принимали отсутствие H. pylori. Результаты исследования показали, что ингибиторы протонной помпы (как профилактическое средство) оказались достоверно менее эффективными, чем гастропротектор мизопростол.

Монотерапия невсасывающимися антацидами (маалокс*) и сукральфатом (препарат, обладающий плёнкообразующими, антипепсическими и цитопротективными свойствами), несмотря на её использование для купирования симптомов диспепсии, неэффективна в отношении как лечения, так и профилактики НПВС-гастропатии

[Насонов Е.Л., 1999].

По данным эпидемиологических исследований в США, примерно 12-20 млн человек принимают одновременно НПВС и гипотензивные препараты, а в целом НПВС назначают более чем трети больных, страдающих артериальной гипертензией.

Известно, что простагландины играют важную роль и в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. Простагландины, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретический эффект ангиотензина II, взаимодействуют с компонентами РААС, обладают вазодилатирующей активностью в отношении сосудов почек (ПГЕ 2 и простациклин), оказывают прямое натрийуретическое действие (ПГЕ 2).

Ингибируя системный и локальный (внутрипочечный) синтез простагландинов, НПВС могут вызывать увеличение АД не только у больных с артериальной гипертензией, но и у лиц с нормальным АД . Установлено, что у пациентов, регулярно принимающих НПВС, наблюдают увеличение АД в среднем на 5,0 мм рт.ст. Риск НПВС-индуцированной артериальной гипертензии особенно высок у лиц пожилого возраста, длительно принимающих НПВС, с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Характерное свойство НПВС - взаимодействие с гипотензивными препаратами. Установлено, что такие НПВС, как индометацин, пи-

роксикам и напроксен в средних терапевтических дозах и ибупрофен (в высокой дозе), обладают способностью снижать эффективность гипотензивных препаратов, в основе гипотензивного действия которых преобладают простагландинзависимые механизмы, а именно β-блокаторов (пропранолол, атенолол) , диуретиков (фуросемид) , празозина, каптоприла.

В последние годы определённое подтверждение получила точка зрения о том, что НПВС, более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, не только в меньшей степени повреждают ЖКТ, но проявляют и меньшую нефротоксическую активность. Установлено, что именно ЦОГ-1 экспрессируется в атериолах, клубочках почки и собирательных канальцах, играют важную роль в регуляции периферической сосудистой резистентности, почечного кровотока, клубочковой фильтрации, экскреции натрия, синтеза антидиуретического гормона и ренина. Проведённый анализ результатов о риске развития артериальной гипертензии на фоне лечения наиболее распространёнными НПВС в сопоставлении с данными литературы о селективности препаратов в отношении ЦОГ-2/ЦОГ-1 показал, что лечение препаратами, более селективными в отношении ЦОГ-2, связано с меньшим риском артериальной гипертензии по сравнению с менее селективными препаратами.

Согласно циклооксигеназной концепции, наиболее целесообразно назначать короткоживущие, быстродействующие и быстро выводящиеся НПВС. К ним в первую очередь относят лорноксикам, ибупрофен, диклофенак, нимесулид.

Антиагрегантное действие НПВС также способствует возникновению желудочно-кишечных кровотечений, хотя при применении этих ЛС могут возникнуть и другие проявления геморрагического синдрома.

Бронхоспазм при применении НПВС наиболее часто возникает у больных с так называемым аспириновым вариантом бронхиальной астмы. Механизм этого эффекта связан также с блокадой НПВС ЦОГ- 1 в бронхах. При этом основной путь метаболизма арахидоновой кислоты - липооксигеназный, в результате которого увеличивается образование лейкотриенов, вызывающих бронхоспазм.

Несмотря на то что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 отличается большей безопасностью, уже сейчас представлены сообщения о побочных эффектах этих ЛС: развитии ОПН, задержке заживления язв желудка; обратимом бесплодии.

Опасный побочный эффект производных пиразолона (метамизола, фенилбутазона) - гематотоксичность. Актуальность этой проблемы обусловлена широким применением в России метамизола (анальгин *). Более чем в 30 странах применение метамизола резко ограничено или

вообще запрещено. Это решение основано на Международном исследовании по агранулоцитозу (IAAAS), в котором было продемонстрировано, что при применении метамизола риск развития агранулоцитоза возрастает в 16 раз. Агранулоцитоз - прогностически неблагоприятный побочный эффект терапии производными пиразолона, характеризующийся высокой летальностью (30-40%) в результате связанных с агранулоцитозом инфекционных осложнений (сепсис и др.).

Следует также упомянуть о редком, но прогностически неблагоприятном осложнении терапии ацетилсалициловой кислотой - синдроме Рея. Синдром Рея - острое заболевание, характеризующееся тяжёлой энцефалопатией в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек. Развитие синдрома Рея связано с применением ацетилсалициловой кислоты, как правило, после перенесённых вирусных инфекций (гриппа, ветряной оспы и т.д.). Чаще всего синдром Рея развивается у детей с возрастным пиком в 6 лет. При синдроме Рея отмечают высокую летальность, которая может достигать 50%.

Нарушение функции почек обусловлено ингибирующим влиянием НПВС на синтез вазодилатирующих простагландинов в почках, а также прямым токсическим действием на ткань почек. В ряде случаев имеет место иммуноаллергический механизм нефротоксического действия НПВС. Факторы риска развития почечных осложнений - сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (особенно нефрогенная), хроническая почечная недостаточность, избыточная масса тела. В первые недели приёма НПВС может усугубляться почечной недостаточностью, связанной с замедлением гломерулярной фильтрации. Степень нарушения функции почек варьирует от незначительного повышения уровня креатинина в крови до анурии. Также у ряда больных, получающих фенилбутазон, метамизол, индометацин, ибупрофен и напроксен, может развиваться интерстициальная нефропатия с нефротическим синдромом или без него. В отличие от функциональной почечной недостаточности органическое поражение развивается при длительном приёме НПВС (более 3-6 мес). После отмены препаратов патологическая симптоматика регрессирует, исход осложнения благоприятный. Задержку жидкости и натрия также отмечают при приёме НПВС (прежде всего фенилбутазона, индометацина, ацетилсалициловой кислоты).

Гепатотоксическое действие может развиваться по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Иммуноаллергические гепатиты наиболее часто развиваются в начале курса лечения НПВС; связь между дозой ЛС и тяжестью клинической симптоматики отсутствует. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приёма препаратов и, как правило, сопровождается желтухой. Наиболее часто поражения печени регистрируют при применении диклофенака.

Поражения кожи и слизистых оболочек наблюдают в 12-15% всех случаев осложнений при применении НПВС. Обычно кожные поражения возникают на 1-3-й неделе применения и чаще имеют доброкачественное течение, проявляются зудящей сыпью (скарлатиноили кореподобной), фотосенсибилизацией (сыпь появляется только на открытых участках тела) либо крапивницей, которая обычно развивается параллельно с отёком. К более тяжёлым кожным осложнениям относят полиморфную эритему (может развиваться на фоне приёма любого НПВС) и пигментную фиксированную эритему (специфичную для препаратов пиразолонового ряда). Приём препаратов производных энолиновой кислоты (пиразолоны, оксикамы) может осложняться токсикодермией, развитием пемфигуса и обострением течения псориаза. Для ибупрофена характерно развитие алопеции. Местные кожные осложнения могут развиваться при парентеральном или накожном использовании НПВС, они проявляются в виде гематом, индураций либо эритемоподобных реакций.

Чрезвычайно редко при применении НПВС развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01-0,05% всех осложнений). Фактор риска развития аллергических осложнений - атопическая предрасположенность и аллергические реакции на препараты данной группы в анамнезе.

Поражение нейросенсорной сферы при приёме НПВС отмечают в 1-6%, а при использовании индометацина - до 10% случаев. В основном оно проявляется головокружением, головными болями, чувством утомления и расстройствами сна. Для индометацина характерно развитие ретинопатии и кератопатии (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный приём ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва.

Нарушения психики при приёме НПВС могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания (наиболее часто на фоне приёма индометацина, до 1,5-4% случаев, это связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС). Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона.

НПВС обладают тератогенным влиянием. Например, приём ацетилсалициловой кислоты в I триместре может приводить к расщепления верхнего нёба у плода (8-14 случаев на 1000 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности способствует торможению родовой деятельности (токолитический эффект), что связано с ингибированием синтеза простагландина F 2a ; это может также привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода и развитию гиперплазии в сосудах малого круга.

Противопоказания к назначению НПВС - индивидуальная непереносимость, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; желудочно-кишечное кровотечение, лейкопения, тяжёлое поражение почек, I триместр беременности, лактация. Ацетилсалициловая кислота противопоказана детям младше 12 лет.

В последние годы было показано, что длительное применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может приводить к значимому повышению риска сердечно-сосудистых осложнений, и прежде всего хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда. По этой причине был снят с регистрации во всех странах мира рофекоксиб®. А в отношении других селективных ингибиторов ЦОГ-2 сформировано представление о том, что эти ЛС не рекомендуют применять у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

При проведении фармакотерапии НПВС необходимо учитывать возможность их взаимодействия с другими ЛС, особенно с непрямыми антикоагулянтами, мочегонными, гипотензивными и противовоспалительными препаратами других групп. Следует помнить о том, что НПВС могут значительно снижать эффективность практически всех гипотензивных ЛС. У больных c ХСН применение НПВС может увеличить частоту декомпенсаций за счёт нивелирования положительных эффектов ингибиторов АПФ и мочегонных ЛС.

Тактика выбора нестероидных противовоспалительных препаратов

Противовоспалительный эффект НПВС необходимо оценивать в течение 1-2 нед. Если лечение привело к ожидаемым результатам, его продолжают до полного исчезновения воспалительных изменений.

Согласно современной стратегии лечения боли, существует несколько принципов назначения НПВС.

Индивидуализированный: дозу, способ введения, лекарственную форму определяют индивидуально (особенно у детей) с учётом интенсивности боли и на основании регулярного мониторинга.

«Лестничный»: ступенчатое обезболивание при соблюдении унифицированных диагностических подходов.

Своевременности введения: интервал между введениями определяют по степени тяжести боли и фармакокинетическим особенностям действия препаратов и его лекарственной формы. Возможно использование ЛС длительного действия, которые при необходимости можно дополнять препаратами быстрого действия.

Адекватности способа введения: предпочтение отдают оральному введению (наиболее простой, эффективный и наименее болезненный).

Часто возникающие острые или хронические боли - повод для длительного приёма НПВС. Это требует оценки не только их эффективности, но и безопасности.

Для выбора необходимого НПВС необходимо учитывать этиологию заболевания, особенности механизма действия препарата, в частности его способности повышать порог восприятия боли и прерывать, хотя бы временно, проведение болевого импульса на уровне спинного мозга.

При планировании фармакотерапии необходимо учитывать следующее.

Противовоспалительное действие НПВС напрямую зависит от их сродства к ЦОГ, а также от уровня кислотности раствора выбранного препарата, обеспечивающей концентрацию в зоне воспаления. Анальгетическое и жаропонижающее действие развивается тем быстрее, чем более нейтральный рН имеет раствор НПВС. Такие препараты быстрее проникают в ЦНС и угнетают центры болевой чувствительности и терморегуляции.

Чем короче период полувыведения, тем меньше выражена энтерогепатическая циркуляция, меньше риск кумуляции и нежелательного лекарственного взаимодействия и тем безопаснее НПВС.

Чувствительность больных к НПВС даже одной группы варьирует в широких пределах. Например, при неэффективности ибупрофена при ревматоидном артрите напроксен (тоже производное пропионовой кислоты) уменьшает боли в суставах. У больных с синдромом воспаления и сопутствующим сахарным диабетом (при котором глюкокортикоиды противопоказаны) рационально применение ацетилсалициловой кислоты, действие которой сопровождается небольшим гипогликемическим эффектом, связанным с увеличением поглощения глюкозы тканями.

Производные пиразолона, и в частности фенилбутазон, особенно эффективны при анкилозирующем спондилоартрите (болезнь Бехтерева), ревматоидном артрите, узловатой эритеме и др.

Поскольку многие НПВС, оказывая выраженный терапевтический эффект, вызывают большое число побочных эффектов, выбор их следует проводить с учётом развития прогнозируемого побочного действия (табл. 25-5).

Трудность выбора НПВС при аутоиммунных заболеваниях обусловлена также и тем, что они оказывают симптоматический эффект и не влияют на течение ревматоидного артрита и не предотвращают развития деформации суставов.

Таблица 25-5. Относительный риск возникновения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при применении нестероидных противовоспалительных препаратов

Примечание. За 1 принят риск развития осложнений со стороны ЖКТ при применения плацебо.

Для эффективного обезболивающего действия НПВС должны обладать высокой и стабильной биодоступностью, быстрым достижением максимальной концентрации в крови, коротким и стабильным периодом полувыведения.

Схематично НПВС можно расположить следующим образом:

По убыванию противовоспалительного действия: индометацин - диклофенак - пироксикам - кетопрофен - ибупрофен - кеторолак - лорноксикам - ацетилсалициловая кислота;

По убыванию анальгетической активности: лорноксикам - кеторолак - диклофенак - индометацин - ибупрофен - ацетилсалициловая кислота - кетопрофен;

По риску кумуляции и нежелательному лекарственному взаимодействию: пироксикам - мелоксикам - кеторолак - ибупрофен - диклофенак - лорноксикам.

Жаропонижающее действие НПВС хорошо выражено у препаратов как с высокой, так и с низкой противовоспалительной активностью. Выбор их зависит от индивидуальной переносимости, возможного взаимодействия с применяемыми лекарственными препаратами и прогнозируемыми побочными реакциями.

Между тем, у детей в качестве жаропонижающего средства препаратом выбора является парацетамол (ацетаминофен*), не относящийся к НПВС. В качестве антипиретика второго ряда при непереносимости или неэффективности парацетамола можно применять ибупрофен. Ацетилсалициловую кислоту и метамизол не следует назначать детям до 12 лет из-за опасности развития синдрома Рея и агранулоцитоза соответственно.

У пациентов, имеющих высокий риск кровотечения или перфорации вследствие язв, индуцированных НПВС, следует рассмотреть вопрос о совместном назначении НПВС и ингибиторов протонного насоса или синтетического аналога простагландина мизопроста- ла*. Антагонисты Н 2 -гистаминовых рецепторов, как было показано, предотвращают только язву двенадцатиперстной кишки, и поэтому их не рекомендуют в профилактических целях. Альтернатива этому подходу - назначение таким больных селективных ингибиторов

Оценка эффективности нестероидных противовоспалительных средств

Критерии эффективности НПВС определяются заболеванием, при котором применяют данные ЛС.

Мониторинг обезболивающей активности НПВС. Несмотря на объективность её существования, боль всегда субъективна. Поэтому, если пациент, предъявляя жалобы на боль, не делает никаких попыток (явных или скрытых) избавиться от неё, стоит усомниться в её наличии. Напротив, если пациент страдает от боли, он всегда это демонстрирует либо окружающим, либо самому себе, либо стремится обратиться к врачу .

Для оценки интенсивности болевого синдрома и эффективности проводимой терапии существует несколько способов (табл. 25-6).

Наиболее распространённые методы - применение визуально-аналоговой шкалы и шкалы облегчения боли.

При применении визуально-аналоговой шкалы больной отмечает уровень выраженности болевого синдрома на 100-миллиметро- вой шкале, где «0» - отсутствие боли, «100» - максимальная боль. При мониторинге острой боли определяют уровень боли до введения препарата и через 20 мин после введения. При мониторинге хронической боли временной интервал исследования интенсивности боли устанавливают индивидуально (в соответствии с визитами к врачу возможно ведение дневника пациентом).

Для оценки эффективности проведённого обезболивания используют шкалу облегчения боли. Через 20 мин после введения препарата пациенту задают вопрос: «Уменьшилась ли у Вас интенсивность боли после введения препарата по сравнению с болью до введения препарата?». Возможные варианты ответа оценивают в баллах: 0 - боль нисколько не уменьшилась, 1 - немного уменьшилась, 2 - уменьшилась, 3 - сильно уменьшилась, 4 - исчезла полностью. Важно также оценивать время наступления отчётливого обезболивающего эффекта.

Таблица 25-6. Способы градации интенсивности болевого синдрома

Продолжительность утренней скованности определяют в часах с момента пробуждения.

Суставной индекс - суммарная выраженность боли, возникающей в ответ на стандартное по силе надавливание на исследуемый сустав в области суставной щели. Болезненность в суставах, трудно доступных пальпации, определяют по объёму активных и пассивных движений (тазобедренные, позвоночник) или при сжатии (суставы стопы). Болезненность оценивают по четырёхбалльной системе:

0 - отсутствие болей;

1 - больной говорит о болезненности в месте давления;

2 - больной говорит о болезненности и морщится;

3 - больной старается прекратить воздействие на сустав. Суставной счёт определяют числом суставов, в которых выявлена

болезненность при пальпации.

Функциональный индекс ЛИ определяют с помощью опросника, который состоит из 17 вопросов, вьясняющих возможность выполне-

ния ряда элементарных бытовых действий с участием различных групп суставов.

Также для оценки эффективности НПВС используют индекс припухлости - суммарное числовое выражение припухлости, которая оценивается визуально по следующей градации:

0 - отсутствует;

1 - сомнительная или слабо выраженная;

2 - явная;

3 - сильная.

Оценку припухлости проводят для локтевых, лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов кистей, коленных и голеностопных суставов. Окружность проксимальных межфаланговых суставов вычисляют суммарно для левой и правой кистей. Силу сжатия кисти оценивают либо с помощью специального прибора, либо по сжатию манжетки тонометра, наполненной воздухом до давления 50 мм рт.ст. Больной проводит рукой по три сжатия. Учитывают среднее значение. При поражении суставов ног применяют тест, оценивающий время прохождения отрезка пути. Функциональный тест, оценивающий объём движений в суставах, получил название тест Кейтеля.

25.2. ПАРАЦЕТАМОЛ (АЦЕТАМИНОФЕН*)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Механизм анальгетического и антипиретического действия парацетамола несколько отличается от механизма действия НПВС. Существует предположение, что это связано прежде всего с тем, что парацетамол угнетает синтез простагландинов путём селективной блокады ЦОГ-3 (специфическая для ЦНС изоформа ЦОГ) в ЦНС, а именно непосредственно в гипоталамических центрах терморегуляции и боли. Кроме того, парацетамол блокирует проведение «болевых» импульсов в ЦНС. Благодаря отсутствию периферического действия парацетамол практически не вызывает таких нежелательных лекарственных реакций, как язвы и эрозии слизистой желудка, антиагрегантное действие, бронхоспазм, токолитическое действие. Именно из-за преимущественно центрального действия парацетамол не оказывает противовоспалительного эффекта.

Фармакокинетика

Абсорбция парацетамола высокая: он связывается с белками плазмы крови на 15%; 3% препарата выводится почками в неизменённом

виде, 80-90% подвергается конъюгации с глюкуроновой и серной кислотой, в результате образуются конъюгированные метаболиты, нетоксичные и легко выводимые почками. 10-17% парацетамола подвергается окислению CYP2E1 и СYР1А2 с образованием N-ацетилбен- зохинонимина, который в свою очередь, соединяясь с глутатионом, превращается в неактивное соединение, выводимое почками. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме крови достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг. В грудное молоко переходит менее 1% препарата.

Парацетамол используют для симптоматического лечения болевого синдрома (слабой и умеренной выраженности) различного генеза и лихорадочного синдрома, чаще сопровождающего «простудные» и инфекционные заболевания. Парацетамол - препарат выбора для обезболивающей и жаропонижающей терапии у детей.

Для взрослых и детей старше 12 лет разовая доза парацетамола составляет 500 мг, максимальная разовая - 1 г, кратность назначения - 4 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 4 г. У больных с нарушениями функций печени и почек интервал между приёмами парацетамола должен быть увеличен. Максимальные суточные дозы парацетамола у детей представлены в табл. 25-7 (кратность назначения - 4 раза в сутки).

Таблица 25-7. Максимальная суточная доза парацетамола у детей

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Вследствие наличия у парацетамола центрального действия он практически лишён таких нежелательных лекарственных реакций, как эрозивно-язвенные поражения, геморрагический синдром, бронхоспазм, токолитическое действие. При применении парацетамола маловероятно развитие нефротоксичности и гематотоксичности (агранулоцитоз). В целом, парацетамол хорошо переносится, и в настоящее время его считают одним из самых безопасных анальгетиков-антипиретиков.

Наиболее серьёзная нежелательная лекарственная реакция парацетамола - гепатотоксичность. Она возникает при передозировке этого ЛС (приём более 10 г одномоментно). Механизм гепатотоксичного действия парацетамола связан с особенностями его метаболизма. При

увеличении дозы парацетамола возрастает количество гепатотоксичного метаболита N-ацетилбензохинонимина, который ввиду возникающего при этом дефицита глутатиона начинает соединяться с нуклеофильными группами белков гепатоцитов, что приводит к некрозу ткани печени (табл. 25-8).

Таблица 25-8. Симптомы интоксикации парацетамолом

Поиск механизма гепатотоксичного действия парацетамола привёл к созданию и внедрению эффективного метода лечения интоксикации этим препаратом - применению N-ацетилцистеина, который восполняет запасы глутатиона в печени и в первые 10-12 ч в большинстве случаев оказывает положительное воздействие. Риск гепатотоксичности парацетамола возрастает на фоне хронического злоупотребления алкоголем. Это объясняется двумя механизмами: с одной стороны, этанол истощает запасы глутатиона в печени, а с другой - вызывает индукцию изофермента цитохрома Р-450 2E1.

Противопоказания к назначению парацетамола - гиперчувствительность к препарату, печёночная недостаточность, дефицит глюко- зо-6-фосфатдегидрогеназы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Клинически значимые взаимодействия парацетамола с другими ЛС представлены в приложении.

25.3. БАЗИСНЫЕ, МЕДЛЕННО ДЕЙСТВУЮЩИЕ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

К группе базисных или «модифицирующих» болезнь относят гетерогенные по химической структуре и механизму действия лекарственные препараты, применяемые для длительной терапии ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний, связанных с поражени-

ем соединительной ткани. Условно они могут быть разделены на две подгруппы.

ЛС медленного действия с неспецифическими иммуномодулирующими эффектами:

Препараты золота (ауротиопрол, миокризин*, ауранофин);

D-перицилламины (пеницилламин);

Производные хинолина (хлорохин, гидроксихлорохин).

Иммунотропные ЛС, опосредованно купирующие воспалительные изменения соединительной ткани:

Иммунодепрессанты (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин);

Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, месалазин). Общие фармакологические эффекты, объединяющие эти препараты, следующие:

Способность тормозить развитие костных эрозий и деструкцию хрящей суставов при неспецифических воспалительных реакциях;

Преимущественно непрямое влияние большинства препаратов на местный воспалительный процесс, опосредованное через патогенетические факторы иммунного звена воспаления;

Медленное начало терапевтического эффекта с латентным периодом для многих препаратов не менее 10-12 нед;

Сохранение признаков улучшения (ремиссии) в течение нескольких месяцев после отмены.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты золота, снижая фагоцитарную активность моноцитов, нарушают захват ими антигена и высвобождение из них ИЛ-1, что приводит к угнетению пролифирации Т-лимфоцитов, снижению активности Т-хелперов, подавлению продукции В-лимфоцитами иммуноглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, и образованию иммунных комплексов.

D-пеницилламин, образуя комплексное соединение с ионами меди, способен подавлять активность Т-хелперов, стимулировать продукцию иммуноглобулинов В-лимфоцитами, включая ревматоидный фактор, и уменьшать образование иммунных комплексов. Препарат влияет на синтез и состав коллагена, увеличивая содержание в нём альдегидных групп, связывающих С 1 -компонент комплемента, предотвращает вовлечение всей системы комплемента в патологический процесс; увеличивает содержание водорастворимой фракции и тормозит синтез фибриллярного коллагена, богатого гидроксипролином и дисульфидными связями.

Основной механизм лечебного действия производных хинолина - иммунодепрессивный эффект, связанный с нарушением нуклеинового обмена. Это приводит к гибели клетки. Предполагают, что препараты нарушают процесс макрофагального расщепления и презентации CD+ Т-лимфоцитами аутоантигенов.

Тормозя высвобождение ИЛ-1 из моноцитов, они ограничивают освобождение простагландинов E 2 и коллагеназы из синовиальных клеток. Снижение высвобождения лимфокинов препятствует возникновению клона сенсибилизированных клеток, активации системы комплемента и Т-киллеров. Считают, что хинолиновые препараты стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны, снижают высвобождение лизосомальных ферментов, вследствие чего ограничивают очаг повреждения ткани. В терапевтических дозах они обладают клинически значимым противовоспалительным, иммуномодулирующим, а также антимикробным, гиполипидемическим и гипогликемическим действием.

ЛС второй подгруппы (циклофосфамид, азатиоприн и метотрексат) нарушают во всех тканях синтез нуклеиновых кислот и белка, их действие отмечают в тканях с быстроделящимися клетками (в иммунной системе, злокачественных опухолях, кроветворной ткани, слизистой оболочке ЖКТ, половых железах). Они угнетают деление Т-лимфоцитов, их превращение в хелперы, супрессоры и цитостатические клетки. Это приводит к снижению кооперации Т- и В-лимфоцитов, торможению образования иммуноглобулинов, ревматоидного фактора, цитотоксинов и иммунных комплексов. Циклофосфамид и азатиоприн более выраженно, чем метотрексат, подавляют бласттрансформацию лимфоцитов, синтез антител, торможение кожной замедленной гиперчувствительности, снижение уровня гамма- и иммуноглобулинов. Метотрексат в малых дозах активно влияет на показатели гуморального иммунитета, на ряд ферментов, играющих роль в развитии воспаления, подавляя освобождение ИЛ-1 мононуклеарами. Необходимо отметить, что лечебный эффект иммунодепрессантов в применяемых дозах при ревматоидном артрите и других иммуновоспалительных заболеваниях не соответствует степени иммунодепрессии. Вероятно, это зависит от тормозящего их влияния на клеточную фазу местного воспалительного процесса, а циклофосфану приписывают и собственно противовоспалительный эффект.

В отличие от цитостатиков иммунодепрессивный эффект циклоспорина связан с избирательным и обратимым подавлением продукции ИЛ-2 и фактора роста Т-клеток. Препарат тормозит пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Основные клетки-мишени для циклоспорина - CD4+ T (лимфоциты-хелперы). По влиянию на

лабораторные данные циклоспорин сопоставим с другими базисными препаратами и особенно эффективен у больных с кожной анергией, низким соотношением CD4, CD8 и Т-лимфоцитов в периферической крови, с увеличением уровня NK-клеток (естественных киллеров) и снижением количества клеток, экспрессирующих ИЛ-2-рецепторы (табл. 25-9).

Таблица 25-9. Наиболее вероятные мишени действия противовоспалительных лекарственных средств

Фармакокинетика

Кризанол (масляная взвесь соли золота, содержит 33,6% металлического золота) применяют внутримышечно, препарат всасывается из мышц довольно медленно. Максимальная концентрация в плазме крови достигается обычно через 4 ч. После однократного внутримышечного введения 50 мг (водорастворимый препарат, содержит 50% металлического золота) его уровень достигает максимума (4,0-7,0 мкг/мл) в сроки от 15-30 мин до 2 ч. Экскретируются препараты золота с мочой (70%) и фекалиями (30%). Т 1/2 в плазме крови составляет 2 дня, а период полувыведения - 7 дней. После однократного введения уровень золота в сыворотке крови в течение первых 2 дней снижается быстро (до 50%), остаётся на одинаковом уровне 7-10 дней, а затем снижается постепенно. После повторных инъекций (один раз в неделю) уровень золота в плазме крови возрастает, достигая равновесной концентрации 2,5-3,0 мкг/мл через 6-8 нед, однако связь концентрации золота в плазме с его лечебным и побочным эффектами отсутствует, а токсическое действие коррелирует с увеличением его свободной фракции. Биодоступность перорального препарата золота - ауранофина (содержит 25% металлического золота) составляет 25%. При его ежедневном

приёме (6 мг/сут) равновесная концентрация достигается через 3 мес. Из принятой дозы 95% теряется с фекалиями и лишь 5% - с мочой. В плазме крови соли золота на 90% связываются с белками, распределяются в организме неравномерно: наиболее активно они накапливаются в почках, надпочечниках и ретикулоэндотелиальной системе. У больных с ревматоидным артритом наиболее высокие концентрации обнаруживаются в костном мозге (26%), печени (24%), коже (19%), костях (18%); в синовиальной жидкости его уровень составляет около 50% от уровня в плазме крови. В суставах золото преимущественно локализуется в синовиальной мембране, а благодаря особому тропизму к моноцитам оно более активно накапливается в участках воспаления. Через плаценту проникает в незначительном количестве.

D-пеницилламин, принятый натощак, всасывается из ЖКТ на 40-60%. Пищевые белки способствуют его превращению в плохо всасывающийся из кишечника сульфид, поэтому приём пищи существенно снижает биодоступность D-пеницилламина. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного приёма достигается через 4 ч. В плазме крови препарат интенсивно связан с белками, в печени превращается в два неактивных водорастворимых метаболита, выводимых почками (сульфид-пеницилламин и цистеин-пеницилламин-дисульфид). Т 1/2 у лиц с нормально функционирующими почками составляет 2,1 ч, у больных с ревматоидным артритом увеличивается в среднем в 3,5 раза.

Хинолиновые препараты хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2 ч. При неизменённой суточной дозе их уровень в крови постепенно повышается, время достижения равновесной концентрации в плазме крови колеблется от 7-10 дней до 2-5 нед. Хлорохин в плазме крови на 55% связан с альбуминами. За счёт связи с нуклеиновыми кислотами его концентрация в тканях значительно выше, чем в плазме крови. Содержание его в печени, почках, лёгких, лейкоцитах в 400-700 раз, в мозговой ткани в 30 раз выше, чем в плазме крови. Большая часть препарата экскретируется с мочой в неизменённом виде, меньшая (примерно 1 / 3) биотрансформируется в печени. Период полувыведения хлорохина колеблется от 3,5 до 12 дней. При закислении мочи скорость выведения хлорохина возрастает, при защелачивании - снижается. После прекращения приёма хлорохин медленно исчезает из организма, оставаясь в местах депонирования 1-2 мес, после длительного применения содержание его в моче обнаруживают в течении нескольких лет. Препарат легко проникает через плаценту, интенсивно накапливаясь в пигментном эпителии сетчатки плода, а также связываясь с ДНК, угнетает синтез белка в тканях плода.

Циклофосфан хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови его достигается через 1 ч, связь с белком минимальная. При отсутствии нарушений функции печени и почек до 88% препарата в крови и печени биотрансформируется в активные метаболиты, из которых наиболее активен альдофосфамид. Он может накапливаться в почках, печени, селезёнке. Циклофосфан в неизменённом виде (20% введённой дозы) и в виде активных и неактивных метаболитов выводится из организма с мочой. Т 1/2 составляет 7 ч. При нарушении функции почек возможно нарастание всех, в том числе и токсических, эффектов.

Азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ, превращаясь в организме (в лимфоидной ткани активнее, чем в других) в активный метаболит 6-меркаптопурин, Т 1/2 которого из крови составляет 90 мин. Быстрое исчезновение азатиоприна из плазмы крови обусловлено активным захватом его тканями и дальнейшей биотрансформацией. Т 1 / 2 азатиоприна составляет 24 ч, через ГЭБ он не проникает. Выводится с мочой как в неизменённом виде, так и в виде метаболитов - S-метилированных продуктов и 6-тиомочевой кислоты, образующейся под влиянием ксантиноксидазы и обусловливающей развитие гиперурикемии и гиперурикурии. Блокада аллопуринолом ксантиноксидазы замедляет превращение 6-меркаптопурина, снижая образование мочевой кислоты и повышая эффективность и токсичность препарата.

Метотрексат на 25-100% всасывается из ЖКТ (в среднем 60-70%); с увеличением дозы всасывание не меняется. Частично метотрексат метаболизируется кишечной флорой, биодоступность колеблется в широких пределах (28-94%). Максимальная концентрация достигается через 2-4 ч. Приём пищи увеличивает время всасывания более чем на 30 мин, не влияя на уровень абсорбции и биодоступность. Метотрексат связывается с белками плазмы на 50-90%, практически не проникает через ГЭБ, биотрансформация его в печени составляет 35% при пероральном приёме и не превышает 6% при внутривенном введении. Препарат выводится путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, около 10% поступившего в организм метотрексата выводится с жёлчью. Т 1/2 составляет 2-6 ч, однако его полиглутамированные метаболиты обнаруживаются внутриклеточно в течение не менее 7 дней после однократного приёма, а 10% (при нормальной функции почек) задерживается в организме, сохраняясь преимущественно в печени (несколько месяцев) и почках (насколько недель).

У циклоспорина в связи с вариабельностью всасывания биодоступность колеблется в широких пределах, составляя 10-57%. Макси-

мальная концентрация в крови достигается через 2-4 ч. Более 90% препарата находится в связи с белками крови. Между отдельными клеточными элементами и плазмой он распределяется неравномерно: в лимфоцитах - 4-9%, в гранулоцитах - 5-12%, в эритроцитах - 41-58% и в плазме - 33-47%. Около 99% циклоспорина биотрансформируется в печени. Выводится в виде метаболитов, основной путь элиминации - ЖКТ, с мочой выводится не более 6%, причём в не- изменённом виде - 0,1%. Период полувыведения составляет 10-27 (в среднем 19) ч. Минимальная концентрация циклоспорина в крови, при которой наблюдается терапевтический эффект, - 100 нг/л, оптимальная - 200 нг/л, а нефротоксическая концентрация - 250 нг/л.

Показания к применению и режим дозирования

Препараты этой группы применяют при ряде иммунопатологических воспалительных заболеваний. Заболевания и синдромы, при которых можно добиться клинического улучшения с помощью базисных препаратов, представлены в табл. 25-13.

Дозы препаратов и режим дозирования представлены в табл. 25-10 и 25-11.

Таблица 25-10. Дозы базисных противовоспалительных лекарственных средств и режим их дозирования

Окончание табл. 25-10

Таблица 25-11. Характеристика лекарственных средств, применяемых для иммуносупрессивной терапии

*Только как внутривенная «ударная» терапия.

Лечение препаратами золота называют хризо-, или ауротерапией. Первые признаки улучшения наблюдают иногда через 3-4 мес непрерывной хризотерапии. Кризанол назначают, начиная с одной или нескольких пробных инъекций в небольших дозах (0,5-1,0 мл 5% взвеси) с интервалом 7 дней и затем переходят на еженедельное введение 2 мл 5% раствора в течение 7-8 мес. Оценивают результат лечения чаще всего через 6 мес от начала применения. Начальные признаки улучшения могут появляться через 6-7 нед, а иногда только через 3-4 мес. При достижении эффекта и хорошей переносимости далее интервалы увеличивают до 2 нед, а через 3- 4 мес при сохранении признаков ремиссии - до 3 нед (поддерживающая терапия, проводимая практически пожизненно). При появлении первых признаков обострения необходимо вернуться к более частым инъекциям препарата. Аналогично применяют миокризин*: пробная доза - 20 мг, лечебная - 50 мг. При отсутствии эффекта в течение 4 мес дозу целесообразно увеличить до 100 мг; при отсутствии эффекта в последующие несколько недель миокризин* отменяют. Столь же длительно применяют ауранофин по 6 мг в день, разделённых на 2 приёма. Некоторым больным необходимо увеличение дозы до 9 мг/сут (при неэффективности в течение 4 мес), другим - только в дозе 3 мг/сут, дозу ограничивают побочные эффекты. Полные анамнестические данные о лекарственной аллергии, заболеваниях кожи и почек, развёрнутый анализ крови, биохимический профиль и анализ мочи. исследованные до начала хризотерапии, уменьшают риск развития побочных эффектов. В дальнейшем через каждые 1-3 нед необходимо повторно выполнять клинические анализы крови (с определением количества тромбоцитов) и общие анализы мочи. При протеинурии, превышающей 0,1 г/л, препараты золота временно отменяют, хотя и больший уровень протеинурии иногда проходит без прекращения терапии.

D-пеницилламин для лечения ревматоидного артрита назначают в начальной дозе 300 мг/день. При отсутствии эффекта в течение 16 нед дозу ежемесячно повышают на 150 мг/сут, достигая 450-600 мг/сут. Препарат назначают натощак за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи и не ранее чем через 1 ч после приёма любых других лекарств. Возможна интермиттирующая схема (3 раза в неделю), позволяющая сократить частоту побочных реакций при сохранении клинической эффективности. Клиническое и лабораторное улучшение наступает через 1,5-3 мес, реже в более ранние сроки терапии, отчётливый терапевтический эффект реализуется через 5-6 мес, а рентгенологическое улучшение - не ранее чем через 2 года. При отсутствии эффекта в течение 4-5 мес препарат следует отменить. Нередко в процессе лечения наблюдают обострение, иногда заканчивающееся спонтанной ремиссией, а в других случаях требующее увеличения дозы или перехода к двукратному приёму суточной дозы. При приёме D-пеницилламина может развиться «вторичная неэффективность»: полученный вначале клинический эффект сменяется стойким обострением ревматоидного процесса, несмотря на продолжающуюся терапию. В процессе лечения кроме тщательного клинического наблюдения необходимо каждые 2 нед в течение первых 6 мес исследовать периферическую кровь (включая количество тромбоцитов), в дальнейшем - один раз в месяц. Печёночные пробы проводят один раз в 6 мес.

Лечебный эффект хинолиновых производных развивается медленно: первые его признаки наблюдают не ранее 6-8 нед от начала терапии (при ревматизме раньше - уже через 10-30 дней, а при ревматоидном артрите, подостром и хроническом течении красной волчанки - лишь через 10-12 нед). Максимальное действие иногда развивается только через 6-10 мес непрерывной терапии. Обычная суточная доза составляет 250 мг (4 мг/кг) хлорохина и 400 мг (6,5 мг/кг) гидроксихлорохина. При плохой переносимости или при достижении эффекта дозы уменьшают в 2 раза. Рекомендуемые низкие дозы (не более 300 мг хлорохина и 500 мг гидроксихлорохина), не уступая по эффективности высоким, позволяют избежать тяжёлых осложнений. В процессе лечения необходимо повторно исследовать гемограмму, до начала лечения и затем каждые 3 мес следует проводить офтальмологический контроль с исследованием глазного дна и полей зрения, тщательным расспросом о зрительных расстройствах.

Циклофосфан внутрь назначают после еды, в суточной дозе от 1-2 до 2,5-3 мг/кг в 2 приёма, а внутривенно вводят большие дозы болюсно по интермиттирующей схеме - по 5000-1000 мг/м 2 . Иногда начинают лечение с половинной дозы. При обеих схемах уровень лейкоцитов не должен снижаться менее 4000 на 1 мм 2 . В начале лечения общий анализ крови, определение тромбоцитов и мочевого осадка следует проводить

каждые 7-14 дней, а при достижении клинического эффекта и стабилизации дозы - каждые 2-3 мес. Лечение азатиоприном начинают с пробной суточной дозы 25-50 мг в течение первой недели, увеличивая её затем на 0,5 мг/кг каждые 4-8 нед, доводя до оптимальной - 1-3 мг/кг в 2-3 приёма. Препарат назначают внутрь после еды. Его клинический эффект развивается не ранее чем через 5-12 мес от начала терапии. В начале лечения лабораторный контроль (клинический анализ крови с подсчётом количества тромбоцитов) выполняют каждые 2 нед, а при стабилизации дозы - 1 раз в 6-8 нед. Метотрексат можно применять внутрь, внутримышечно и внутривенно. В качестве базисного средства чаще всего препарат применяют в дозе по 7,5 мг/нед; при применении внутрь эту дозу разделяют на 3 приёма через 12 ч (для улучшения переносимости). Его действие развивается весьма быстро, начальный эффект проявляется через 4-8 нед, а максимум - к 6-му месяцу. В отсутствие клинического эффекта через 4-8 нед при хорошей переносимости препарата его дозу увеличивают на 2,5 мг/нед, но не более чем до 25 мг (предупреждение развития токсических реакций и ухудшения всасывания). В поддерживающей дозе 1 / 3 - 1 / 2 от терапевтической метотрексат можно назначать с хинолиновыми производными и индометацином. Парентерально метотрексат вводят при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ или при неэффективности (недостаточная доза либо низкая абсорбция из ЖКТ). Растворы для парентерального введения готовят непосредственно перед введением. После отмены метотрексата, как правило, между 3-й и 4-й неделей развивается обострение. В процессе лечения каждые 3-4 нед контролируют состав периферической крови и каждые 6-8 нед - печёночные пробы. Применяемые дозы циклоспорина колеблются в довольно широких пределах - от 1,5 до 7,5 мг/кг/сут, однако превышение величины 5,0 мг/кг/сут нецелесообразно, поскольку, начиная с уровня 5,5 мг/кг/день, частота осложнений возрастает. Перед началом лечения проводят детальное клиническое и лабораторное обследование (определение уровня билирубина и активности печёночных ферментов, концентрации калия, магния, мочевой кислоты в сыворотке крови, липидный профиль, общий анализ мочи). В процессе лечения контролируют АД и уровень сывороточного креатинина: при его увеличении на 30% дозу на месяц уменьшают на 0,5-1,0 мг/кг/сут, при нормализации уровня креатинина лечение продолжают, а при его отсутствии - прекращают.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Базисные препараты обладают множеством, в том числе и тяжё- лых, побочных эффектов. При их назначении необходимо сопоставить ожидаемые положительные сдвиги с возможными нежелательны-

ми реакциями. Больной должен быть информирован о клинических симптомах, на которые необходимо обращать внимание и о которых следует сообщать врачу.

Побочные эффекты и осложнения при назначении препаратов золота отмечают у 11-50% больных. Наиболее частые - кожный зуд, дерматит, крапивница (иногда в сочетании со стоматитом и конъюнктивитом требуют отмены в сочетании с назначением антигистаминных препаратов). При тяжёлом дерматите и лихорадке к лечению добавляют унитиол* и глюкокортикоиды.

Нередко наблюдают протеинурию. При потере белка более 1 г/сут препарат отменяют из-за опасности развития нефротического синдрома, гематурии, почечной недостаточности.

Гематологические осложнения встречают относительно редко, но они требуют особенной настороженности. Тромбоцитопения требует отмены препарата, лечения глюкокортикоидами, хелирующими соединениями. Возможны панцитопения и апластическая анемия; последняя также может привести к смертельному исходу (необходима отмена препарата).

Парентеральное введение миокризина осложняется развитием нитритоидной реакции (вазомоторная реакция с падением АД) - больному рекомендуют лежать 0,5-1 ч после выполнения инъекции.

Некоторые побочные эффекты наблюдают редко: энтероколит с диареей, тошнотой, лихорадкой, рвотой, болями в животе после отмены препарата (в этом случае назначают глюкокортикоиды), холестатическую желтуху, панкреатит, полинейропатию, энцефалопатию, ирит (язвы роговицы), стоматит, инфильтрацию лёгких («золотое» лёгкое). В таких случаях для оказания помощи достаточно отмены препарата.

Возможны извращения вкуса, тошнота, диарея, миалгия, мегифонексия, эозинофилия, отложения золота в роговице и хрусталике. Эти проявления требуют наблюдения врача.

Побочные эффекты при применении D-пеницилламина отмечают в 20-25% случаев. Чаще всего это нарушения кроветворения, наиболее тяжёлые из них - лейкопения (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

К редким осложнениям относят фиброзирующий альвеолит, поражение почек с протеинурией более 2 г/сут и нефротическим синдромом. Эти состояния требуют отмены препарата.

Необходимо обратить внимание на такие осложнения, как понижение вкусовой чувствительности, дерматит, стоматит, тошнота, потеря

аппетита. Частота и тяжесть побочных реакций на D-пеницилламин зависят как от самого препарата, так и от основного заболевания.

При назначении хинолиновых препаратов побочные эффекты развиваются редко и практически не требуют отмены последних.

Наиболее частые побочные эффекты связаны со снижением желудочной секреции (тошнота, потеря аппетита, диарея, метеоризм), с развитием головокружения, бессонницы, головных болей, вестибулопатии, тугоухости.

Очень редко развиваются миопатия или кардиомиопатия (уменьшение Т, ST на электрокардиограмме, нарушения проводимости и ритма), токсический психоз, судороги. Эти побочные эффекты проходят после отмены и/или симптоматической терапии.

К редким осложнениям можно отнести лейкопению, тромбоцитопению, гемолитическую анемию и поражения кожи в виде крапивницы, лихеноидных и макулопапулярных высыпаний, крайне редко - синдрома Лайелла. Чаще всего это требует отмены препарата.

Наиболее опасное осложнение - токсическая ретинопатия, которая проявляется сужением периферических полей зрения, центральной скотомой, позднее - ухудшением зрения. Отмена препарата, как правило, приводит к их регрессии.

К редким побочным эффектам относят фотосенсибилизацию, нарушение пигментации кожи, волос, инфильтрацию роговицы. Эти проявления обратимы и требуют наблюдения.

Иммунодепрессанты имеют общие побочные эффекты, свойственные любому препарату этой группы (см. табл. 25-11), в то же время для каждого из них характерны свои особенности.

Частота побочных эффектов циклофосфана зависит от длительности применения и индивидуальных особенностей организма. Наиболее опасным осложнением считают геморрагический цистит с исходом в фиброз, а иногда - в рак мочевого пузыря. Это осложнение наблюдают в 10% случаев. Оно требует отмены препарата даже при явлениях диареи. Алопецию, дистрофические изменения волос и ногтей (обратимого характера) отмечают в основном при применении циклофосфана.

Для всех препаратов возможно развитие тромбоцитопении, лейкопении, панцитопении, которые, за исключением азатиоприна, развиваются медленно и регрессируют после отмены.

Возможны токсические осложнения в виде интерстициального лё- гочного фиброза на приём циклофосфана и метотрексата. Последний даёт такое редкое осложнение, как цирроз печени. Они крайне редки для азатиоприна, требуют отмены и симптоматической терапии.

Самые частые осложнения для этой группы - нарушения со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе. Они

имеют дозозависимый эффект и чаще всего встречаются при приёме азатиоприна. При нём возможна также гиперурекимия, требующая коррекции дозы и назначения аллопуринола.

Метотрексат переносится лучше, чем другие базисные препараты, хотя частота побочных эффектов достигает 50%. Кроме вышеперечисленных побочных эффектов возможны ослабление памяти, стоматит, дерматит, недомогание, усталость, что требует коррекции дозы или отмены.

Циклоспорин по сравнению с другими иммуносупрессорами даёт меньше непосредственных и отдалённых побочных эффектов. Возможны развитие артериальной гипертензии, преходящей азотемии с дозозависимым эффектом; гипертрихоз, парестезии, тремор, умеренные гипербилирубинемия и ферментемия. Они чаще всего появляются в начале лечения и самостоятельно исчезают; лишь при стойких осложнениях требуется отмена препарата.

В целом, появление нежелательных эффектов может существенно опережать медленно развивающееся терапевтическое действие иммунодепрессантов. Это необходимо учитывать при выборе базисного препарата. Общие для них осложнения представлены в табл. 25-12.

Таблица 25-12. Побочные эффекты иммунодепрессантов

«0» - не описано, «+» - описано, «++» - описано сравнительно часто, «?» - данные отсутствуют, «(+)» - клиническая трактовка не известна.

Все препараты, кроме хинолиновых, противопоказаны при острых инфекционных заболеваниях, а также не назначаются при беременности (кроме сульфаниламидных препаратов). Препараты золота, D-пеницилламин и цитостатики противопоказаны при различных нарушениях кроветворения; левамизол - при лекарственном агранулоцитозе в анамнезе, а хинолиновые - при выраженных цитопениях,

не связанных с основным заболеванием, подлежащим лечению этими препаратами. Диффузные поражения почек и ХПН служат противопоказанием к назначению препаратов золота, хинолиновых, D-пеницил- ламина, метотрексата, циклоспорина; при ХПН доза циклофосфана снижается. При поражениях паренхимы печени не назначают препараты золота, хинолиновые, цитостатики, с осторожностью назначают циклоспорин. Кроме того, противопоказания к применению препаратов золота - сахарный диабет, декомпенсированные пороки сердца, милиарный туберкулёз, фиброзно-кавернозные процессы в лёгких, кахексия; относительные противопоказания - выраженные аллергические реакции в прошлом (препарат назначать с осторожностью), серонегативность по ревматоидному фактору (в этом случае почти всегда плохо переносится). D-пеницилламин не назначают при бронхиальной астме; с осторожностью используют при непереносимости пенициллина, в пожилом и старческом возрасте. Противопоказания к назначению сульфаниламидных препаратов - гиперчувствительность не только к сульфаниламидам, но и к салицилатам, а сульфаниламиды и хинолиновые не назначают при порфирии, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Производные хинолина противопоказаны при тяжёлых поражениях мышцы сердца, особенно сочетающихся с нарушениями проводимости, при заболеваниях сетчатки глаз, психозах. Циклофосфан не назначают при тяжёлых заболеваниях сердца, в терминальных стадиях заболеваний, при кахексии. Относительным противопоказанием к назначению метотрексата служат гастродуоденальные язвы. Циклоспорин противопоказан при неконтролируемой артериальной гипертонии, злокачественных новообразованиях (при псориазе его можно применять при злокачественных заболеваниях кожи). Токсико-аллергические реакции на любые сульфаниламиды в анамнезе служат противопоказанием к назначению сульфасалазина.

Выбор лекарственных средств

По терапевтической эффективности первое место занимают препараты золота и иммунодепрессанты, однако потенциальная онкогенность и цитотоксичность последних заставляют в ряде случаев относиться к ним как к средствам резерва; далее идут сульфаниламиды и D-пеницилламин, отличающийся худшей переносимостью. Базисную терапию лучше переносят больные с серопозитивным по ревматоидному фактору ревматоидным артритом.

Таблица 25-13. Показания к дифференцированному назначению базисных противовоспалительных лекарственных средств

D-пеницилламин неэффективен при центральной форме анкилозирующего спондилита и других HLA-В27-негативных спондилоартропатиях.

Основное показание к назначению солей золота - быстропрогрессирующий ревматоидный артрит с ранним развитием костных эрозий,

суставной формой заболевания с признаками активного синовита, а также суставно-висцеральной формой с ревматоидными узелками, синдромами Фелти и Шегрена. Эффективность солей золота проявляется регрессией синовита и висцеральных проявлений, в том числе ревматоидных узелков.

Имеются данные об эффективности солей золота при ювенильном ревматоидном артрите, псориатическом артрите, отдельные наблюдения свидетельствуют об эффективности при дискоидной форме красной волчанки (ауранофин).

У больных, которые хорошо его переносят, частота улучшений или ремиссии достигает 70%.

D-пеницилламин применяют в основном при активном ревматоидном артрите, в том числе у больных, резистентных к лечению препаратами золота; дополнительными показаниями считают наличие высокого титра ревматоидного фактора, ревматоидных узелков, синдрома Фелти, ревматоидного поражения лёгких. По частоте развития улучшения, его выраженности и длительности, тем более ремиссии, D-пеницилламин уступает препаратам золота. Неэффективен препарат у 25-30% больных, в частности, при гаплотипе HLA-B27. D-пени- цилламин считается основным компонентом в комплексной терапии системной склеродермии, показана его эффективность в лечении билиарного цирроза печени, палиндромного ревматизма и ювенильного артрита.

Показание к назначению хинолиновых препаратов - наличие хронического иммунного воспалительного процесса при целом ряде ревматических заболеваний, особенно в период ремиссии для профилактики рецидивов. Эффективны они при дискоидной красной волчанке, эозинофильном фасциите, ювенильном дерматомизите, палиндромном ревматизме, некоторых формах серонегативных спондилоартропатий. При ревматоидном артрите в качестве монотерапии его используют при лёгком течении, а также в период достигнутой ремиссии. Успешно используют хинолиновые препараты в комплексной терапии с другими базисными препаратами: цитостатиками, препаратами золота.

Иммунодепрессанты (циклофосфан, азатиоприн, метотрексат) показаны при тяжёлых и быстро прогрессирующих формах ревматических заболеваний с высокой активностью, а также при недостаточной эффективности предшествовавшей стероидной терапии: при ревматоидном артрите, синдроме Фелти и Стилла, системных поражениях соединительной ткани (системной красной волчанке, дерматополимиозите, системной склеродермии, системных васкулитах: гранулематозе Вегенера, узелковом периартериите, болезни Такаясу, синдроме Черд-

жа-Строс, болезни Хартона, геморрагическом васкулите с поражением почек, болезни Бехчета, синдроме Гудпасчера).

Иммунодепрессанты обладают стероидсберегающим действием, что позволяет уменьшить дозу глюкокортикоидов и выраженность их побочных эффектов.

Имеются некоторые особенности в назначении препаратов этой группы: циклофосфан - препарат выбора при системных васкулитах, ревматоидном васкулите, волчаночном поражении ЦНС и почек; метотрексат - при ревматоидном артрите, серонегативных спондилоартритах, псориатической артропатии, анкилозирующем спондилоартрите; азатиоприн наиболее эффективен при кожных проявлениях системной красной волчанки и волчаночном гломерулонефрите. Возможно последовательное назначение цитостатиков: циклофосфана с последующим переводом на азатиоприн при снижении активности процесса и для достижения стабилизации, а также для уменьшения выраженности побочных эффектов от циклофосфана.