Биологическая эквивалентность определяется по следующим параметрам. Дженерики и эквивалентность лекарственных препаратов. Использование данных по биоэквивалентности

Конечной целью лекарственной политики в любой стране мира является обеспечение населения безопасными, эффективными, качественными и доступными медикаментозными средствами. Один из ключевых моментов в этой политике – широкое использование генерических лекарств.

Ю.С. Рудык, Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины, г. Харьков

Наиболее часто генерики применяются при социально значимых заболеваниях, имеющих высокую распространенность (артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, туберкулезе, сахарном диабете и др.). В связи с этим очевидно, что благоприятного влияния на течение и исход социально значимых заболеваний можно добиться только при использовании относительно доступных и высококачественных генериков .

Согласно определению ВОЗ, под термином «генерик» понимают лекарственный препарат, используемый в медицинской практике взаимозаменяемо с инновационным (оригинальным) средством, производящийся, как правило, без лицензии от компании-создателя и реализуемый после истечения срока действия патента или других исключительных прав.

Генерический препарат должен удовлетворять следующим критериям :

• содержать такой же активный ингредиент, как и оригинальный препарат;
• иметь аналогичную биодоступность;
• выпускаться в той же лекарственной форме;
• сохранять качество, эффективность и безопасность;
• не иметь патентной защиты;
• иметь более низкую стоимость по сравнению с оригинальным препаратом;
• соответствовать фармакопейным требованиям, производиться в условиях GMP (надлежащей производственной практики);
• иметь те же показания к применению и меры предосторожности.

Как показывает клиническая практика, лекарственные препараты, содержащие одинаковые активные ингредиенты в тех же фармацевтических формах и дозах, но производящиеся на различных предприятиях, могут существенно отличаться как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения побочных реакций, предусмотренных в инструкциях по их медицинскому применению.

В директиве ЕС 2001/83 дается также определение по существу аналогичных препаратов. Лекарственный препарат является по существу аналогичным оригинальному препарату, если он удовлетворяет критериям одного и того же количественного и качественного состава относительно действующих веществ, одной и той же лекарственной формы и является биоэквивалентным, если только с научной точки зрения не очевидно, что он отличается от оригинального препарата относительно безопасности и эффективности.

Одним из главных вопросов как для врача, так и для пациента является проблема взаимозаменяемости генерического и оригинального препаратов .

Международное сообщество, национальные службы здравоохранения заинтересованы в разработке и внедрении в практику научно обоснованных критериев оценки эффективности и безопасности генерических препаратов, которые производятся различными фирмами.

Согласно современным представлениям, соответствие генерика и препарата-бренда основывается на трех важнейших компонентах, обозначаемых как фармацевтическая, фармакокинетическая и терапевтическая эквивалентность .

В странах Европы считается, что лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными , если они содержат аналогичные активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов .

По американскому определению, фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты содержат одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ .

Но фармацевтически эквивалентные средства не обязательно будут являться терапевтически эквивалентными, т.е. такими, после применения которых в одинаковой молярной дозе воздействие с точки зрения эффективности и безопасности фактически одинаково. Так, зарегистрированный в Российской Федерации эритромицин при внутривенном введении с высокой частотой вызывал тромботические осложнения, тогда как в странах Европы эритромицин компании Abbott широко используется для внутривенного введения, считаясь при этом наиболее безопасным антибиотиком-макролидом для внутривенных инфузий .

Важную роль в безопасности применения лекарственных средств играют вспомогательные вещества. При создании генерических препаратов следует требовать сохранения оригинального состава вспомогательных вещества, который, однако, не всегда известен. Использование вспомогательных ингредиентов в препаратах-генериках регламентируется на основе рекомендаций ВОЗ .

При оценке фармакокинетической эквивалентности (или биоэквивалентности) сопоставляются особенности всасывания и распределения лекарств в организме человека. Согласно определению ВОЗ, «два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность».

Определения, принятые в странах Европейского Союза (ЕС) и в США, несколько отличаются.

Согласно европейской формулировке, два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступность (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы .

В соответствии с американским определением, биоэквивалентные лекарственные препараты – это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные средства, которые имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных экспериментальных условиях .

Исследование биоэквивалентности, по сути, представляет (для перорально применяемых препаратов) испытание сравнительной биодоступности. Для каждого исследуемого лекарства должны быть определены основные фармакокинетические параметры, характеризующие полноту абсорбции: площадь под кривой «концентрация–время» (AUC), скорость абсорбции (C max , T max) и скорость выведения активного вещества (K el , T 1/2). Для заключения об отсутствии различий в этих параметрах применяется дисперсионный анализ и выполняется расчет 90% доверительных интервалов. Для подтверждения эквивалентности требуется, чтобы 90% доверительные интервалы соотношений параметров биодоступности исследуемого препарата не выходили за пределы -80 и +125% показателей референтного препарата.

При этом важно заметить, что нельзя говорить о биоэквивалентности препаратов, если неизвестно наверняка, где и как произведено лекарственное средство. Если нет уверенности в том, что производственный участок, где выпускается этот препарат, соответствует требованиям GMP, бессмысленно заниматься изучением биоэквивалентности, как и другими клиническими испытаниями, потому что качество препаратов не сохраняется от серии к серии. В глобальном смысле GMP – это пошаговое, планомерно-поэтапное «встраивание» качества в препарат. В этом плане исследование биоэквивалентности – лишь часть общей системы обеспечения качества лекарственных средств.

Все генерики должны иметь доказанную биоэквивалентность, поскольку теоретически только биоэквивалентные лекарственные препараты могут обладать сходными клинической эффективностью и профилем безопасности.

В 1984 г. президентом США был подписан закон, требовавший от FDA (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами) сделать общедоступным перечень одобренных рецептурных и безрецептурных лекарственных средств. Этим законом впервые было введено новое допущение, что биоэквивалентные препараты являются терапевтически эквивалентными и поэтому взаимозаменяемыми. Издание «Получившие разрешение на маркетинг лекарственные средства с оценками терапевтической эквивалентности» (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations) – список, который принято называть «Оранжевой книгой» (Orange Book) , – идентифицирует препараты, одобренные FDA на основании их безопасности и эффективности. Говоря о статусе «Оранжевой книги», необходимо отметить, что информируя о своей оценке терапевтической эквивалентности препаратов при помощи списка, FDA предлагает свои рекомендации общественности, специалистам и уполномоченным органам по выбору лекарственного средства. Такую оценку не нужно рассматривать как запрет использовать тот или иной препарат либо как свидетельство того, что один их них предпочтительнее другого. «Оранжевая книга» служит большей частью не для различения многоисточниковых лекарственных средств между собой, а информирует о том, удалось ли с помощью доступных инструментов решить проблему доказательства их терапевтической эквивалентности референтному препарату или нет. Терапевтическая эквивалентность является научным суждением, тогда как практика генерической замены, имеющая целью экономию средств, основывается также на социальных и экономических аспектах.

Появление «Оранжевой книги» связано с тем, что в целях экономии средств в системе здравоохранения практически во всех штатах США были приняты законы и/или нормативные акты, стимулирующие выполнение генерической замены. Претворение в жизнь этих законов требовало создания позитивного или негативного перечня лекарств (тех, которыми либо можно, либо нельзя заменять оригинальный препарат). Специалисты FDA создали единый формуляр лекарственных средств, в котором оценка терапевтической эквивалентности препаратов была представлена в виде буквенного кода. Система буквенных кодов, описывающих терапевтическую эквивалентность, позволяет быстро определить, установлена ли биоэквивалентность определенного препарата референтному (первая буква), и получить дополнительную информацию об оценке FDA (вторая буква). Две основные категории, к которым могут быть отнесены генерические препараты, обозначены буквами А и В. К категории А относят препараты, терапевтически эквивалентные другим фармацевтически эквивалентным продуктам, для которых:

• нет известных или предполагаемых проблем с биоэквивалентностью; они обозначаются буквами AA, AN, AO, AP или AT в зависимости от лекарственной формы;
• действительные или потенциальные проблемы с биоэквивалентностью могут быть разрешены путем адекватных доказательств биоэквивалентности; в таких случаях применяют обозначение АВ.

При помощи кода В обозначают препараты, которые FDA в настоящее время считает неэквивалентными терапевтически другим фармацевтически эквивалентным продуктам, то есть действительные или потенциальные проблемы биоэквивалентности не могут быть разрешены путем адекватного установления биоэквивалентности. Часто проблема заключается в определенной лекарственной форме, а не в действующем веществе. В таких случаях применяют обозначения BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX или B.

В свое время FDA опубликовало проект руководства по вопросам деятельности фармацевтических компаний, а также предприятий, которые являлись собственностью или подчинялись влиянию распространителей (так называемых спонсоров) медицинской продукции. Необходимость проведения публичных слушаний и обсуждения проекта была обусловлена тем, что отдельные лица и группы людей обращались в государственные законодательные органы, фармацевтические организации, а также в комитеты по контролю за использованием лекарственных средств, выражая озабоченность по поводу проблемы взаимозаменяемости некоторых лекарств, в частности препаратов с ограниченным терапевтическим индексом. Особенно их интересовало, не изменятся ли показатели безопасности и эффективности таких лекарств, если вместо препарата известной фирмы-производителя начать применять препарат, признанный FDA терапевтически эквивалентным, но не защищенный зарегистрированной торговой маркой. С разъяснениями на эту тему в 1998 г. было опубликовано письмо специального уполномоченного по делам здравоохранения FDA Стюарта Л. Найтингейла. Ниже приводится его резюме : «Основываясь на определении терапевтической эквивалентности препаратов, FDA сделало заявление:

• дополнительные клинические тесты не обязательны при замене препарата известной фирмы средством с незарегистрированной торговой маркой;
• не нужно предпринимать специальные меры предосторожности при изменении формулы или процесса производства препарата при условии, что эти изменения одобрены FDA в соответствии с законами и правилами FDA;
• как указано в «Оранжевой книге», по мнению FDA, можно ожидать, что препараты, признанные терапевтически эквивалентными, будут иметь одинаковый клинический эффект, независимо от того, является ли препарат известным или новым;
• нет необходимости рассматривать любой класс лекарственных средств отлично от другого класса, если FDA определила терапевтическую эквивалентность для препаратов, о которых идет речь».

Согласно FDA, терапевтически эквивалентными считаются препараты, удовлетворяющие следующим общим требованиям:

а) доказаны их эффективность и безопасность;

б) они фармацевтически эквивалентны, а именно:

• содержат одинаковое количество идентичных активных ингредиентов в одинаковой лекарственной форме и предназначены для одного способа введения;
• соответствуют требованиям по силе действия, качеству, чистоте и идентичности;

в) являются биоэквивалентными, а именно:

• нет известных или потенциальных проблем с биоэквивалентностью и они соответствуют стандарту in vitro или
• если имеющиеся известные или потенциальные проблемы могут быть устранены проведением исследований биоэквивалентности;

г) адекватные указания в инструкции;

д) произведены в соответствии с требованиями GMP.

Согласно определению ВОЗ, два лекарственных средства считаются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность лекарственного вещества и после введения в одинаковой молярной дозе их действие обеспечивает соответствующую эффективность и безопасность .

Таким образом, терапевтическая эквивалентность является основным требованием взаимозаменяемости лекарственных препаратов .

Определение биоэквивалентности лекарственных средств – основной критерий медико-биологического контроля качества генерических препаратов, принятый для стран ЕС , США , Российской Федерации и др.

Считается, что если биоэквивалентность препаратов доказана, нет необходимости проводить дополнительные клинические испытания генерических средств, поскольку наличие биоэквивалентности свидетельствует, что все показатели эффективности и безопасности исследуемого препарата сопоставимы. Испытания с целью установления биоэквивалентности – это клинические исследования, субъектами которых являются здоровые добровольцы или больные, которым показано назначение исследуемого лекарственного средства.

Оценка биоэквивалентности генерических препаратов жестко регламентируется соответствующими международными и национальными стандартами. В настоящее время в Украине в связи с интенсивным расширением фармацевтического рынка возрастает конкуренция среди аналогов лекарственных средств различного производства. Биоэквивалентность многих из них (особенно это касается отечественных лекарственных средств) не доказана. Проведенные клинические испытания по ограниченной программе этих препаратов не всегда могут дать достаточно объективную информацию об их эффективности и безопасности .

В методических рекомендациях ВОЗ по определению взаимозаменяемости аналогичных препаратов, доступных из различных источников (так называемые многоисточниковые лекарственные средства), отмечается, что для подтверждения терапевтической эквивалентности чаще всего используется биоэквивалентность . Вместе с тем возможны и другие подходы , а именно:

1. сравнительное определение фармакодинамических характеристик (например, расширение зрачка, изменение сердечного ритма или артериального давления), когда фармакодинамический отклик легче измеряем или более надежен, чем фармакокинетические параметры, или для лекарственных средств местного действия;
2. сравнительные клинические испытания в ограниченном объеме, когда ни фармакокинетические, ни фармакодинамические исследования не дают убедительных доказательств;
3. испытания in vitro, например определение растворимости дозированной формы (dissolution test), в том числе и в форме профиля растворимости, установленного по нескольким точкам.

Наконец, в ряде случаев специальных доказательств терапевтической эквивалентности не требуется, к примеру при условии, что все химические (например, профиль примесей), фармацевтические (например, стабильность) и производственные (GMP) показатели соответствуют таковым избранного эталона. Иными словами, считается, что в этих случаях соответствие технических параметров само по себе гарантирует терапевтическую эквивалентность. Во всех случаях речь идет о сравнительных испытаниях с препаратами, терапевтическая эффективность которых считается доказанной.

Исходя из вышесказанного очевидно, что терапевтическая эквивалентность включает в себя фармацевтическую эквивалентность и один из критериев :

• изучение биоэквивалентности на людях;
• исследование фармакодинамики на людях;
• клинические испытания;
• тест растворения in vitro (в некоторых случаях).

Производство и контроль качества генериков зависят также от вспомогательных веществ. Требования к ним должны быть такими же, как и к активной субстанции. Любое изменение в составе наполнителей или оболочки лекарства может существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям.

Концепция терапевтической эквивалентности применима лишь к лекарственным средствам, содержащим одинаковые активные ингредиенты, и не распространяется на разные терапевтические препараты, используемые в одинаковых клинических ситуациях (например, парацетамол и ацетилсалициловая кислота, назначаемые при головной боли).

Лекарственное средство, соответствующее вышеуказанным критериям терапевтической эквивалентности, считается таковым, даже если оно отличается по некоторым характеристикам, таким как форма, риска на таблетке, упаковка, эксцепиенты (включая красители, консерванты), срок годности и минимальные отличия в инструкции (например, наличие специфической информации о фармакокинетике), а также условия хранения. Если подобные отличия важны в лечении конкретного пациента, врач может требовать, чтобы ему был отпущен из аптеки конкретный бренд. Не считая этого ограничения, FDA полагает, что препараты, классифицированные как терапевтически эквивалентные, можно заменять, полностью полагаясь на то, что в результате замены сохранятся эффекты и профиль безопасности, ожидаемые от назначенного препарата.

Надо признать, что как в странах ЕС, так и в США многие специалисты ставят под сомнение фармакокинетическую эквивалентность как единственный способ оценки взаимозаменяемости лекарств. В ряде публикаций указывается на существенные методологические недостатки изучения биоэквивалентности лекарственных средств, которые могут привести к тому, что существующие различия между брендовыми и генерическими препаратами не будут выявлены . Согласно европейским требованиям и регламенту FDA, отдельные показатели фармакокинетики могут отличаться до 20%. Считается, что колебания концентрации активного компонента в плазме крови в пределах от -20 до +25% клинически не значимы, однако для пациентов пожилого возраста или других уязвимых групп больных даже такие незначительные изменения концентрации лекарственного вещества могут повышать риск побочных эффектов.

Предполагается, например, что определенные ограничения могут быть связаны с существованием лекарственных средств, характеризующихся сравнительно небольшим разбросом терапевтических концентраций препарата в плазме крови (некоторые антидепрессанты – пароксетин, флуоксетин, циталопрам) и/или нелинейной фармакокинетикой (нормотимики и противоэпилептические препараты) .

В данной ситуации даже небольшие изменения этого параметра, вполне укладывающиеся в допустимые пределы теста биоэквивалентности (от -20 до +25%), могут оказаться значимыми для клинической эффективности и/или переносимости .

Следовательно, возможны значительные расхождения свойств брендовых и генерических лекарственных средств . Например, при показателях биоэквивалентности ниже 100% препарат может оказаться неэффективным. Напротив, при повышении рассматриваемого показателя следует ожидать возрастания числа побочных эффектов. Особые опасения вызывают лекарственные средства с низким терапевтическим индексом (разницей между минимальной эффективной дозой препарата и его максимально токсичной дозой) – дигоксин, фенитоин, карбамазепин, циклоспорин, варфарин. Такая ситуация требует ужесточения и расширения требований к фармакокинетическим исследованиям. Обсуждается вопрос об уменьшении различий в параметрах до 10-15%, что позволит уменьшить число препаратов с пограничными фармакокинетическими параметрами.

Еще одно ограничение накладывает на использование результатов теста биоэквивалентности существование лекарственных средств (сертралин, флуоксетин, хлорпромазин, клозапин) со значительной вариабельностью фармакокинетических показателей, которая зависит, в частности, от сложности процессов метаболизма препарата (система цитохромов, наличие нескольких путей выведения и т.д.). Такая изменчивость может носить «интраиндивидуальный» характер. В одном случае она связана, например, с генетическим полиморфизмом цитохромов, который наблюдается в различных популяциях населения, в другом – с функциональным состоянием этих ферментов, меняющимся у одного и того же человека под влиянием различных внешних факторов (например, употребление грейпфрутового сока). Следовательно, результаты теста биоэквивалентности, выполненного на небольшой группе добровольцев, употреблявших сходную диету, могут оказаться невалидными для реальных клинических условий .

Критически воспринимается и тенденция использовать во время исследования биоэквивалентности единственную суточную дозу препаратов .

Известно, что многие препараты (амиодарон, препараты дигиталиса, психотропные средства) назначаются многократно в течение определенного промежутка времени и для получения клинического эффекта требуется достижение устойчивой (терапевтической) концентрации препарата в плазме крови и/или ткани, которая может быть значительно выше той, что используется при проведении исследований биоэквивалентности на здоровых добровольцах .

Следует также иметь в виду, что в реальной клинической практике воспроизведенные лекарственные средства длительное время принимают пациенты разного возраста, пола, массы тела, часто страдающие коморбидной (сопутствующей) патологией. В такой ситуации фармакокинетические свойства брендовых и генерических лекарственных средств в силу существования между ними даже небольших химических отличий могут существенно различаться. Определенное значение приобретает патология желудочно-кишечного тракта. У пациентов с таким заболеванием достаточно сложный механизм всасывания лекарственного вещества легко нарушается. При этом даже незначительные различия в химическом составе брендового и генерического препаратов могут привести к нарушению их биоэквивалентности .

В частности, может возникнуть ситуация, когда инертные составы (наполнители), используемые в генериках, при назначении в одной-единственной дозе, не влияя на всасывание, распределение и метаболизм препаратов, при длительном применении могут оказывать воздействие на функциональное состояние желудочно-кишечного тракта, печени или почек таким образом, что фармакокинетическая эквивалентность препаратов существенно нарушается .

Как пример можно привести различные составы вспомогательных веществ оригинальных и генерических препаратов ницерголина, широко применяемых пациентами разного возраста, в том числе пожилыми больными, часто страдающими широким спектром сопутствующих заболеваний внутренних органов.

С наличием сопутствующей соматической патологии связана и другая проблема, значительно затрудняющая клиническое использование результатов теста биоэквивалентности. В отличие от здоровых добровольцев пациенты с сопутствующей патологией часто вынуждены принимать различные соматотропные лекарственные средства, в частности усиливающие или ослабляющие перистальтику, влияющие на разрушение лекарственного вещества в кишечнике. Не исключено, что это влияние в силу существующих, хотя и минимальных, отличий химического состава оригинального и генерического препаратов может оказаться неоднозначным. Соответственно возникают условия для изменения биоэквивалентности этих препаратов .

Рассмотренные возражения не являются лишь теоретическими соображениями. В соответствующих публикациях имеется много сведений о результатах перепроверки биоэквивалентности различных препаратов. Эти данные свидетельствуют о том, что значительная часть генериков не выдерживает такого тестирования. Так, проведенный в Великобритании в 1995-1996 гг. анализ 2427 воспроизведенных лекарственных средств обнаружил 228 существенных различий . Не менее поразительные данные получены в США. FDA выявило, что до 20% имеющихся на территории страны брендовых и генерических препаратов не являются биоэквивалентными и, следовательно, не могут быть взаимозаменяемыми .

Приводятся примеры клинической неэквивалентности препаратов эналаприла. Показано, что клиническая эффективность по достижению целевого уровня артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией 4 генерических эналаприлов известных производителей была ниже, чем у оригинального препарата (Ренитек, MSD). Исследуемые генерики были фармакокинетически эквивалентны Ренитеку. На основании полученных результатов авторы сделали вывод о неодинаковой терапевтической эквивалентности воспроизведенных препаратов эналаприла .

О терапевтической неэквивалентности оригинального индапамида (Арифон, Servier) и его генериков у пациентов с артериальной гипертензией сообщают В.И. Петров и соавт. , при этом фармакокинетические профили сравниваемых препаратов совпадали .

Особое значение эквивалентность генериков имеет для антимикробных препаратов, так как низкая антимикробная активность может приводить к снижению клинической эффективности терапии, что особенно важно при лечении тяжелых больных, и быстрому распространению резистентных форм микробов. Недавно проведенное исследование микологической активности оригинального флуконазола (Дифлюкан, Pfizer) и генерических препаратов показало, что активность генериков против различных видов грибов рода Candida в 2 раза ниже, чем у Дифлюкана. При этом генерики были биоэквивалентны оригинальному препарату .

В одной из публикаций приводятся данные сравнительного анализа качества оригинального кларитромицина производства компании Abbott и 40 его генериков из 13 стран Азии и Латинской Америки. Оказалось, что в 8 препаратах содержание активного вещества не соответствовало стандартам компании-разработчика, у 28 генериков количество высвобождающегося при растворении активного компонента было значительно ниже, чем у оригинального, хотя все они имели соответствующую спецификацию. У 24 из 40 препаратов был превышен рекомендованный компанией Abbott 3% лимит посторонних примесей.

В 10 раз увеличено количество твердых частиц в 4 воспроизведенных препаратах цефотаксима по сравнению с оригинальным лекарственным средством (Клафоран, Hoechst). Указанные частицы, содержащиеся в генериках, могут нарушать микроциркуляцию в ишемизированных тканях и способствовать развитию респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности у тяжелых пациентов .

В литературе представлены результаты сравнения брендового и генерического клозапина (Клозарил, Novartis Pharmaceuticals и клозапин, Zenith Goldline Pharmeceuticals). В ходе исследования было установлено, что расхождение между указанными психотропными препаратами по фармакокинетическим параметрам наблюдается у 40% пациентов, страдающих шизофренией .

Выявлены существенные различия в биоэквивалентности между брендовыми препаратами амитриптилина гидрохлорида, нортриптилина гидрохлорида, дезипрамина, тримипрамина малеата и их генериками .

Проведено более 100 исследований, посвященных биоэквивалентности различных генериков фенитоина, препаратов вальпроевой кислоты, в которых обнаружены существенные расхождения по фармакокинетическим параметрам оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств .

Говоря о терапевтической эквивалентности, следует упомянуть исследование R. Mofsen и соавт., в котором описываются 7 случаев неудачной замены у пациентов со стабильным психическим состоянием, находившихся в психоневрологическом интернате, брендового клозапина на его генерик. Подчеркивается, что указанное изменение терапии было неожиданно произведено аптекой и ни врачи, ни медицинский персонал учреждения не знали об этом. Для них оказалось полной неожиданностью возобновление у пациентов психотических расстройств, выраженность которых в 5 из 7 случаев потребовала неотложных мер по переводу больных в психиатрический стационар. Сообщается об аналогичном случае при переводе с брендового пароксетина (паксила) на его генерик .

В проведенном недавно опросе неврологов (301 опрошенный), работающих в США, установлено, что при переводе с брендовых противоэпилептических препаратов на генерические 204 (67,8%) из них наблюдали возобновление судорожных припадков, 168 (55,8%) отмечали усиление побочных эффектов .

Описаны 11 наблюдений, в которых после замены брендового ламотриджина на его генерики контроль над эпилептическими припадками был утрачен.

В результате этих исследований в ряде стран, в том числе в Норвегии, приняты решения, ограничивающие перевод пациентов с брендовых противоэпилептических на генерические препараты, а в Германии эта процедура вообще не рекомендуется .

В ряде контролируемых исследований показано, что при переходе с брендового карбамазепина на его генерик отмечается внезапное возобновление судорожных припадков .

В другой работе, опубликованной в Американском кардиологическом журнале в мае 2000 г., приводится мнение 64 экспертов-электрофизиологов, членов Североамериканского общества стимуляции электрофизиологии, которые сообщают о 32 случаях развития рецидива аритмии (фибрилляции желудочков, желудочковой тахикардии, фибрилляции предсердий и предсердной тахикардии) при замене брендового антиаритмического препарата амиодарона (Кордарон, Sanofi-Synthelabo) на его генерики.

Следует отметить, что имеются также и публикации о терапевтической эквивалентности оригинальных и генерических лекарственных средств. В одном из рандомизированных двойных слепых исследований изучали две параллельные группы амбулаторных пациентов с хронической шизофренией, получавших брендовый флуфеназина деканоат. Первая группа была переведена на его генерик, вторая – оставлена на оригинальном препарате. Через 12 недель в обеих группах отсутствовала какая-либо значимая динамика в состоянии, определяемая по специальной шкале позитивного и негативного синдрома .

Говоря о хронических заболеваниях, необходимо заметить, что многие из них имеют тенденцию к рецидивированию. Ввиду этого современные рекомендации предусматривают наряду с купирующей осуществлять и длительную поддерживающую терапию. На практике нередко наблюдается ситуация, когда купирующая терапия, осуществляемая чаще всего в стационаре, проводится оригинальным лекарственным средством. В дальнейшем после выписки пациента этот препарат в силу «экономических» соображений нередко заменяется на его генерик. В свете представленных выше данных очевидно, что рассматриваемая замена возможна лишь при наличии уверенности в фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентности оригинального и воспроизведенного лекарственных средств.

Имеются сообщения о том, что появление на фармацевтическом рынке воспроизведенных лекарственных средств не всегда ведет к снижению прямых затрат здравоохранения. В недавно проведенном канадском исследовании проанализировано, что 11% разница в количестве рецидивов, наблюдающаяся при лечении больных генерическим и оригинальным клозапином, сводит на нет преимущество генерика в цене. Аналогичные данные были получены и для противоэпилептических препаратов .

Приведенные данные, как и многие другие, по мнению главного клинического фармаколога МЗ РФ профессора Ю.Б. Белоусова, развеивают миф о дешевизне генериков, так как затраты при их применении гораздо выше, чем при использовании оригинальных препаратов. Вопреки расхожим утверждениям о том, что воспроизведенные лекарственные средства снижают прямые затраты на лечение, способствуют развитию конкурентной борьбы и снижению цен на препараты-бренды и даже являются одним из способов внедрения экономически эффективных медицинских технологий в клиническую практику, некоторые современные исследования свидетельствуют об обратном.

Ученый полагает, что переход с недорогих генериков на оригинальные препараты выгоден как для пациентов, так и для общества в целом. Он считает, что недопустимо переносить данные по эффективности и безопасности, полученные на оригинальных препаратах, на их копии. Лишь наличие полной информации о соблюдении требований GMP при производстве генерика, его фармакокинетическая и терапевтическая эквивалентность при сравнении с оригинальным препаратом делают обоснованным поиск фармакоэкономических преимуществ генерика. В противном случае формально выгодные ценовые показатели могут обернуться огромными дополнительными расходами, например на лечение нежелательных побочных явлений. По мнению Ю.Б. Белоусова, практика, сложившаяся в РФ, разрешающая медицинское применение генерика на основании данных только его биоэквивалентности, неверна. Для определения терапевтической эквивалентности необходимо проведение как ограниченных, так и крупных клинических исследований эффективности генерика при конкретном заболевании, изучение сравнительной эффективности оригинального и воспроизведенного препаратов с использованием четких конечных критериев. Терапевтическая эквивалентность означает и организацию исследований профиля безопасности генериков с интенсивным мониторингом в течение 5 лет после регистрации нежелательных эффектов.

Очевидно, что оригинальные препараты всегда будут противопоставляться генерическим, но их конкуренция на фармацевтическом рынке должна базироваться на строгом соблюдении требований к качеству производства как оригинальных, так и воспроизведенных лекарственных средств, на результатах анализов биоэквивалентности, а также данных клинических исследований. Поэтому широкое использование генерических препаратов в клинической практике должно основываться на доступных практикующим врачам ясных указаниях на их фармацевтическую, фармакокинетическую и в первую очередь терапевтическую эквивалентность оригинальным препаратам.

Список литературы находится в редакции

Фармацевтическая эквивалентность

Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ. Часто, несмотря на одинаковое содержание действующего вещества, дженерический препарат отличается от оригинального по составу вспомогательных веществ

Состав оригинального препарата Вигамокс и дженерического Моксицина в пересчете на 5 мл раствора

• · Вигамокс (28)
• · Моксицин (29)

Действующее веществом оксифлоксацина гидрохлорид 0,02725 г моксифлоксацина гидрохлорид 0, 02725 г

Консервант бензалкония хлорид

Другие вспомогательные вещества натрия хлорид натрия хлорид

кислота борная

кислота хлороводородная и/или натрия гидроксид (для регулировки рН)

вода для инъекций

В состав дженерического моксифлоксацина гидрохлорида входит консервант, оригинальный препарат Вигамокс консерванта не содержит.

Биоэквивалентность

Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность. Под биодоступностью понимается скорость и доля всасывания активного ингредиента или активного компонента лекарства, которое начинает действовать в точке приложения.

В сущности, биоэквивалентность -- это эквивалентность скорости и степени всасывания оригинала и дженерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Достоверность результатов сравнительного исследования биоэквивалентности во многом зависит от соблюдения требований (GМP -- надлежащая клиническая практика) и должно быть независимым, многоцентровым, рандомизированным, контролируемым, длительным.

Если дженерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в РФ по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Таким образом, при регистрации зарубежных дженериков в РФ мы в значительной степени доверяем досье, представляемым фармацевтическими компаниями. Такая «доверчивость» в ряде случаев дорого обходится пациентам, т.к. дженерики по своим фармакокинетическим свойствам могут не соответствовать оригинальному препарату. На примере контрольной проверки биоэквивалентности дженериков оригинальному кларитромицину C.N. Nightingale и соавторы сравнили оригинальный препарат кларитромицина с 40 копиями в отношении биоэквивалентности, применив стандарты американской фармакопеи. Исследование показало, что 70% дженериков растворяются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их усвоения. 80% дженериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта. Количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу, в большинстве образцов больше, чем в оригинале. В «лучшем» дженерике их было 2%, в «худшем» -- 32%. Наличие примесей определило выраженность побочных реакций.

С аналогичной ситуацией сталкиваются и офтальмологи. Congdon N.G. и соавторы (2001) по результатам рандомизированного двойного слепого исследования установили преобладание случаев раздражения конъюнктивы и роговицы в связи с местным применением дженерического НПВС -- диклофенака по сравнению с больными, получавшими брендовый препарат.

Для цитирования: Мередит П.А. Замена оригинальных медикаментозных препаратов на генерики: биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность различных солей амлодипина // РМЖ. 2009. №18. С. 1150

Согласно определению генерик - это лекарственное средство, пропись действующего вещества которого не защищена патентом и/или исключительным правом. Чтобы подтвердить факт взаимозаменяемости инновационного бренда и генерика, необходимо установить их биоэквивалентность . На фармацевтическом рынке генерические препараты вполне конкурентоспособны. Но даже с учетом их биоэквивалентности эти вещества могут отличаться от зарегистрированных лекарственных средств, а их применение сопряжено с целым рядом потенциально значимых аспектов. В приводимом ниже обзоре представлены данные, касающиеся гипотетических отличий между генериками и лекарствами с запатентованной формулой, а также их значение для клинической практики. В качестве примера рассматривается антагонист кальциевых каналов амлодипин - препарат для лечения сердечно-сосу-ди-стых заболеваний, например, гипертонии и стенокардии, который применяется в форме двух солей: безилата (Норваск, Истин и Амлор*) и малеата (некоторые ге-не-рики).
Методы
Поиск по литературным базам научных данных Med-line и EMBASE проводился в августе 2008 г. без огра-ни-че-ний по дате публикаций. В качестве параметров поиска были заданы полнотекстовые статьи на английском языке, содержащие как ключевые слова (амлодипин, биодоступность, стабильность, токсичность, генерические препараты, терапевтическая эквивалентность), так и текстонезависимые термины (амлодипина безилат, амлодипина малеат, эквивалентность, руководства, соли). Кроме того, проанализирована и библиография по списку литературы. Результаты поиска по критериям «биоэквивалентность» и «терапевтическая эквивалентность» не рассматривалась в качестве основы для составлении систематического обзора. Тем не менее приводимый ниже обзор все же можно считать систематическим, поскольку он включает все доступные научные данные по амлодипина малеату (с учетом за-дан-ных ограничений). Также представлена информация с ведущих европейских и американских веб-сайтов, посвященных этой проблеме.
Терминология понятий
«эквивалентность» и «сходство»
Несмотря на некоторые различия в формулировке, эксперты как Европейского агентства лекарственных средств (ЕАЛС), так и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) определяют понятия «фармацевтическая альтернатива» и «фармацевтическая эквивалентность» сходным образом (табл. 1). Генерические препараты - альтернативные или эквивалентные - имеют такой же состав активных ингредиентов, как и оригинальное лекарственное средство. Однако они могут отличаться от него по форме, размеру, цвету, конфигурации насечек (рисок) на плоской по-верхности, механизму высвобождения (немедленное, модифицированное и т.д.), вспомогательным веществам (красители, отдушки, консерванты, связующие вещества, наполнители, смазочные материалы, дезинтегрирующие агенты и т.д.), по способу производства, сроку годности, виду упаковки и, с некоторыми огра-ни-че-ниями, маркировке . Допускается различный со-став наполнителей, которые, как предполагается, должны быть инертными, однако генерик должен иметь такое же соотношение действующих и вспомогательных компонентов, как и оригинальный препарат .
Согласно определению под биоэквивалентностью подразумевают отсутствие между препаратами достоверной разницы по скорости и степени всасывания (т.е. биодоступности) при их использовании в одной и той же молярной дозе (табл. 1) . Биоэквивалентные препараты считаются «существенно однородными», что признано FDA . Они «имеют одинаковый качественный и количественный состав (имеется в виду содержание активных действующих веществ), лекарственную форму и биоэквивалентны в той степени, пока научными исследованиями не доказано, что препарат с медицинальной прописью отличается от оригинального по своей эф-фек-тивности и безопасности» . Как это ни парадоксально, но в руководстве ЕАЛС встречаются две трактовки терапевтической эквивалентности (табл. 1) : фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты считаются терапевтически эквивалентными при наличии доказанной биоэквивалентности, но в случае фармацевтически альтернативных лекарственных средств могут потребоваться дополнительные (до)кли-ни-ческие данные, которые позволяли бы говорить о их терапевтической эквивалентности .
Все эти термины отражены в законодательных требованиях к использованию генерических лекарственных средств. Если речь идет о фармацевтически эквивалентных лекарствах, то для них применима сокращенная процедура регистрации новых препаратов (ANDA) . Подавая заявку на ANDA, спонсор должен представить доказательства биоэквивалентности фармацевтически эквивалентного генерика и запатентованного препарата (рис. 1), которые, согласно определению, терапевтически эквивалентны . В отличие от заявки на новый препарат (NDA), при подаче которой предъяв-ляются высокие требования к качеству, в случае ANDA необязательно представлять данные о клинической безопасности и эффективности (рис. 1) .
Оценка и критерии
биоэквивалентности
Несмотря на то, что в разных странах используются различные методы оценки биоэквивалентности , в руководствах Всемирной Организации Здравоохране-ния (ВОЗ) приводится общая рекомендация - включать в перекрестное исследование, как минимум, 12 клинически здоровых взрослых добровольцев в возрасте 18-55 лет с нормальной массой тела . На практике биоэквивалентность изучают в рандомизированных перекрестных двухэтапных исследованиях в группах из 18-24 клинически здоровых и относительно молодых добровольцев. Обычно однократную дозу генерического или оригинального препарата принимают, соблюдая стандартные условия (с учетом характера питания, количества потребляемой жидкости, уровня физической нагрузки и времени приема препарата). Чтобы минимизировать вариабельность между субъектами, формируют стандартные выборки и используют стандартизированные протоколы, в результате чего любые возникающие отклонения, выходящие за рамки статистически допустимых, можно отнести за счет разницы прописей, а не индивидуальных особенностей испытуемых . Более того, полученные данные позволяют предполагать, что оценка системного высвобождения активного компонента оказывается более чувствительной, если проводятся исследования с однократной дозой, а не многократными . Поскольку одновременный прием пищи и пероральных лекарственных препаратов может повлиять на биоэквивалентность , рекомендуется (в случае лекарственных средств с пролонгированным действием) или даже требуется (в случае взаимодействия лекарственного средства и компонентов пищи) осуществлять дополнительное тестирование ингредиентов, входящих в состав стандартизированного набора продуктов питания.
Фармакокинетические эффекты лекарственных препаратов оцениваются и статистически анализируются по таким параметрам, как площадь под кривой концентрации в плазме крови в зависимости от времени (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) . Эти показатели позволяют наиболее точно определить степень и скорость всасывания препарата (т.е. биодоступность) и его экспозицию , конечный период полураспада (t 1/2) , константу скорости элиминации (λ Z) и - в специфических обстоятельствах - скорость экскреции с мочой (АС) . О биоэквивалентности можно говорить в том случае, если 90% доверительный интервал (ДИ) AUC и Cmax для соотношения генерик/оригинальный препарат находится в границах значений от 0,80 до 1,25 . Поскольку для сравнения данные логарифмируются, возникает асимметрия, получившая название «правило -20%/+25%» . Однако для лекарственных препаратов с критической дозой, которые имеют узкий терапевтический индекс (т.е. небольшую разницу между минимальной эффективной концентрацией и минимальной токсической концентрацией) - иммунодепрессантов, антиэпилептических средств, сердечных гликозидов (дигоксин), антикоагулянтов (варфарин) - пределы этих величин сокращаются . Это связано с тем, что даже относительно небольшие колебания системного уровня таких лекарственных веществ могут спровоцировать заметное изменение фармакодинамики, а именно - их эффективности или частоты встречаемости побочного действия . В случае препаратов с высокой вариабельностью внутри субъектов (>30%) и небольшой токсичностью при достижении Cmax ЕАЛС (но не FDA) допускает расширение границ 90% ДИ Cmax до 0,75-1,33 . Необходимость оценивать tmax для установления биоэквивалентности определяется регулирующими законами. Отчасти это объясняется отсутствием единых статистических методов анализа tmax - величины, которая (в отличие от непрерывных переменных AUC и Cmax) является дискретной и зависит от плана выборочного контроля, оговоренного протоколом. Таким образом, в отличие от FDA ЕАЛС требует определять tmax лишь при наличии клинически значимых указаний на быстрое высвобождение/начало действия или при возникновении признаков побочного действия .
Разногласия по вопросу
взаимозаменяемости
ЕАЛС не дает никаких четких рекомендаций относительно взаимозаменяемости биоэквивалентных ле-карств. По сведениям FDA, в США около 20% ге-не-риков не являются биоэквивалентами зарегистрированных торговых брендов, а следовательно, эти препараты не могут считаться взаимозаменяемыми . Но как это ни парадоксально, эксперты FDA указывают на отсутствие документально подтвержденных данных о том, что конкретный генерик не может заменить соответствующий запатентованный оригинальный препарат . Таким образом, врачам не приходится беспокоиться, если пациент отказывается от оригинального лекарственного средства и переходит на прием генерического (или меняет один генерик на другой).
Тем не менее, с учетом расхождений в терминологии биоэквивалентности и подходах к ее оценке, а также в критериях терапевтической эквивалентности (что ставит вопрос о терапевтической эффективности препарата) , представляется целесообразным рассмотреть различные аспекты взаимозаменяемости.
Доказательность исследований
по биоэквивалентности
Как правило, результаты исследований по биоэквивалентности используются организациями здравоохранения для разработки регулирующих положений, однако публикуются крайне редко . Обычно эти данные находятся в свободном доступе на соответствующих веб-сайтах или могут быть получены благодаря Закону о свободе информации (если это данные американских исследований), но частично ограниченный доступ все же исключает возможность их легкого анализа и проверки широкой научной общественностью.
Выводы о биоэквивалентности тех или иных ле-карств базируются в основном на результатах относительно небольших испытаний с приемом фиксированных доз препаратов, к которым привлекаются клинически здоровые добровольцы. Следовательно, в ходе таких исследований не достигается равновесная концентрация лекарственных средств. Но в случае большинства хронических заболеваний для достижения терапевтического эффекта необходимо не просто достигать такой концентрации препарата, но и длительно поддерживать ее . Если пациент находится на поддерживающей терапии, то уровень лекарства в его крови обычно выше, чем после приема однократной дозы (порой в несколько раз) . Таким образом, в ходе проведения исследований с привлечением клинически здоровых добровольцев получаемые данные не отражают реальных ситуаций, наблюдаемых в клинической практике. Это может вызвать определенные сложности, поскольку не исключено, что в процессе поддерживающей терапии фармакокинетика препарата меня-ется под действием гипотетически инертных вспомогательных веществ (наполнителей) и примесей и/или в результате накопления активных метаболитов . Кроме того, характеристики однородной группы клинически здоровых добровольцев и выборки больных, скорее всего, будут различаться (в последнем случае это лица более пожилого возраста с разными сопутствующими заболеваниями, принимающие разнообразные лекарственные средства от гипертонии и/или ишемической болезни сердца), и поэтому экстраполировать данные нельзя . Фармакокинетика препарата также может меняться на фоне физиологических процессов старения, в результате взаимодействия с используемыми одновременно лекарствами и/или из-за наличия сопутствующих заболеваний. Следовательно, нельзя сравнивать воздействие лекарственного вещества на здорового человека и эффекты того же самого препарата в повседневной клинической практике . Харак-терные примеры - гидрохлорид прокаина, степень всасывания которого у клинически здоровых лиц и больных с острым инфарктом миокарда статистически достоверно отличается , и генерик верапамила, который биоэквивалентен оригинальному продукту только у молодых и клинически здоровых людей, но не у пожилых пациентов .
Далее, подвергаются критике и значения эквивалентности в пределах от 0,8 до 1,25, ибо теоретически скорость и/или степень всасывания сравниваемых препаратов в действительности может отличаться на 20% (рис. 2) . Для лекарств с зарегистрированным торговым названием стандарты гораздо строже (5%) , а для препаратов с узким терапевтическим индексом требования упрощаются . Небольшие отличия в биодоступности приобретают значение в тех случаях, когда лекарственное средство плохо растворяется в воде, имеет нелинейную кинетику и/или модифицированный профиль высвобождения .
Существует и более фундаментальная проблема, связанная с тем, что истинно биоэквивалентные препараты оказывают на конкретного больного одинаковый эффект (т.е. являются терапевтически эквивалентными) . Но на практике определить это не представляется возможным, поскольку в исследованиях по изучению биоэквивалентности анализируются усредненные значения для генериков и оригинальных продуктов, отражающие среднюю эквивалентность по показателю биодоступности . Однако этого недостаточно, чтобы судить о том, насколько взаимозаменяемы препараты . Более достоверными можно считать результаты, которые получают, используя другие подходы - популяционный или индивидуальный : они позволяют оценить не только среднюю биоэквивалентность, но и равенство в распределении биодоступности внутри субъектов и между ними . Тем не менее регулятивные органы не санкционируют применение альтернативных подходов, их внедрение допускается только в особых ситуациях .
Регулятивные нормы понятия
«терапевтическая эквивалентность»
Говоря о терапевтической эквивалентности, которую устанавливают по биоэквивалентности, необходимо отметить, что идентичность наполнителей не является строго обязательным условием. Однако состав последних играет важную роль в обеспечении стабильности и сохранении внешнего вида продукта , а следовательно, различия в содержании наполнителей могут обусловливать несоответствие терапевтического действия и профиля безопасности/толерантности . Кроме того, срок хранения таблетированных форм лекарственных средств зависит от особенностей процесса их производства (уровень компрессионного давления, использование вращающихся или иных ма-шин и т.д.) . В процессе проведения большинства исследований по биоэквивалентности эти аспекты вряд ли учитываются.
Хорошо известно, что с точки зрения исходов лечения далеко не все препараты одного и того же терапевтического класса являются взаимозаменяемыми , и это может быть обусловлено целым рядом факторов. Генерические и оригинальные продукты в данном случае не исключение. Так, все гипотензивные лекарства регистрируются на основании того, что снижают артериальное давление (АД). Предполагается, что при уменьшении АД на какую-то конкретную величину эти препараты в одинаковой мере повлияют на фиксированные конечные точки, сокращая риск (не)фатального инсульта, ИМ или сердечной недостаточности. Но если генерик содержит, например, другую соль активного компонента, то это допущение может оказаться неверным. Поэтому для установления взаимозаменяемости лекарственных веществ более целесообразно их непосредственное сравнение в течение продолжительного времени, рассматривая в качестве первичной конечной точки частоту встречаемости тех или иных клинических явлений . Хотя это не относится абсолютно ко всем генерикам, следует подчеркнуть, что для них гораздо больше подходят не современные рекомендации, а регулятивные нормы по биологически сходным препаратам (т.е. биологическим препаратам, генерикам и медицинским продуктам, произведенным с помощью биотехнологий). Согласно руководствам ЕАЛС по этим веществам, перед регистрацией на фармацевтическом рынке нужно провести их (до)клинические испытания .
Соль активного компонента
как ключевой фактор
Альтернативные соли запатентованных лекарственных средств рассматриваются ЕАЛС и FDA, как новые химические соединения . И все же процедура регистрации таких препаратов существенно упрощается благодаря предшествующему (клиническому) опыту ис-поль-зования других солей . Если достоверно установлено, что фармакокинетика, фармакодинамика и/или токсичность действующего вещества препарата, в состав которого входит другой вид соли, не меняется (а эти факторы способны повлиять на эффективность и/или безопасность лекарства), то применима сокращенная процедура подача заявки по форме 505b(2), или гибридная NDA .
Примерно половина действующих веществ препаратов для терапевтического использования - это соли (а не свободные кислоты или основания) . Синтез альтернативных видов солей лекарственных средств является методом оптимизации их физико-химических свойств - таких как растворимость, гигроскопичность, (термо)стабильность, растворяемость, текучесть, механизм деградации - без изменения структуры . Но эти же свойства определяют, в какой степени лекарство задерживается в организме, а следовательно, форма соли может повлиять на его биологические характеристики (т.е. фармакокинетику и фармакодинамику), клиническую эффективность . В настоящее время не существует никаких надежных способов, которые позволили бы с точностью прогнозировать, как скажется изменение вида соли на состоянии активной субстанции .
Чтобы иметь возможность подать заявку на ANDA, содержащую информацию по биоэквивалентности , и получить официальную регистрацию на рынке фармацевтических товаров до истечения срока действия патента оригинального продукта , при производстве генериков фармацевтические компании зачастую используют другие виды солей. Такие генерики не следует автоматически считать фармацевтическим эквивалентом оригинального препарата, скорее, их нужно рассматривать, как фармацетическую альтернативу, т.е. химическое производное действующего вещества. Из этого логически вытекает, что о терапевтической эквивалентности таких генериков нельзя судить только на основании данных по биоэквивалентности, а для их широкого внедрения в практическую деятельность необходимы дополнительные доклинические и клинические испытания .
Влияние на всасываемость,
переносимость и безопасность
Еще один фактор, влияющий на биодоступность лекарства благодаря изменению его растворимости - это полиморфизм твердого тела. Он определяется, как способность вещества поддерживать строго упорядоченную конформацию и/или порядок расположения молекул при нахождении в кристаллическом состоянии.
Соли различаются по своей растворимости в воде и скорости растворения. Эти характеристики детерминируют степень всасывания препарата in vivo, а следовательно, его фармакокинетику и биологические свойства . Это лишний раз свидетельствует о необходимости проведения исследований по биоэквивалентности, хотя вопросы переносимости и безопасности лекарств в них рассматриваются не всегда. Например, конъюгированные катионы или анионы солеобразующих агентов могут реагировать с солями, вызывая тем самым токсический эффект . Эти данные были получены в ходе доклинических испытаний правадолина малеата, нефротоксичность которого, как показано, обусловлена образованием малеиновой кислоты . Изменение вида соли может иметь и иные непредсказуемые по-следствия. Так, нарушение работы желудочно-ки-шеч-но-го тракта на фоне использования некоторых солей ал-пре-нолола, выявляемые у подопытных животных в эзофагальном тесте, связывают с повышением его растворимости . Наконец, могут нарушаться и лекарственные взаимодействия: установлено, что обезболивающее вещество пропоксифена гидрохлорид дестабилизирует ацетилсалициловую кислоту .
Влияние на стабильность
и оптимальную пропись
Гигроскопичность и гидрофобность соли отчасти определяет стабильность активной субстанции лекарства, особенно если оно легко подвергается гидролизу . В случае низкой точки плавления соли происходит пластическая деформация препарата с последующим затвердеванием или агрегацией действующего вещества . В результате дозировка лекарственного средства перестает быть универсальной, ухудшаются и другие характеристики твердой лекарственной формы, что отрицательно влияет на процесс промышленного производства .
Биологически активные примеси
Химические примеси, появляющиеся в процессе синтеза того или иного лекарства или из-за его нестабильности, могут спровоцировать токсические явления при его употреблении . Поэтому содержание примесей не должно превышать допустимые нормы, прописанные в нормативных документах Международной конференции по согласованию технических требований к регистрации медикаментов, применяемых у человека .
Нестабильность препарата вследствие изменения формы соли можно продемонстрировать на примере амлодипина малеата (рис. 3) . В отличие от безилата (рис. 3) малеат подвергается деградации, в результате которой образуются химические примеси . Одна из таких реакций - присоединение первичной аминной группы амлодипина к ненасыщенной малеиновой кислоте . Эта побочная реакция имеет место как на этапе синтеза соли действующего вещества лекарства, так и в процессе производства и хранения готовой продукции . При изучении стабильности экспериментальных фармакологических прописей было установлено, что содержание примесей может достигать 2% . Не-по-нятно, имеет ли это какую-то клиническую значимость, однако точно известно, что биологическая активность этих примесей не соответствует характеристикам амлодипина . Результаты лигандного и ферментного анализа очищенных (>99%) продуктов деградации (100 нМ) свидетельствуют о широком спектре опосредованных ими молекулярных и тканевых эффектов, в том числе ухудшение сократимости изолированной сердечной мышцы .
Далее, при проведении высокоэффективной жидкостной хроматографии в составе амлодипина малеата были обнаружены 6 видов примесей в количестве от 0,43 до 1,42% . В таблетках амлодипина малеата (но не безилата) были выявлены два основных продукта деградации, что лишний раз подтверждает гипотезу о различном профиле стабильности этих лекарственных соединений . Таким образом, присущая амлодипина малеату нестабильность, обусловливающая появление в готовой лекарственной форме примесей (т.е. биологически активных продуктов деградации), не позволяет говорить об эквивалентности малеиновой и безилатной солей амлодипина .
Примеси и продукты деградации как результат изменения формы соли активного компонента потенциально могут оказывать и генотоксичный эффект. Недавно Комитетом по медицинским препаратам для клинического использования ЕАЛС было выпущено отдельное руководство по генотоксичным примесям . В нем представлены общая схема и практические рекомендации того, как нивелировать действие генотоксичных примесей, которые содержатся к лекарственных средствах, синтезированных на основе новых действующих веществ. В США, Канаде и Японии таких руководств нет, и пути решения проблемы пока не найдены.
Амлодипина безилат и амлодипина малеат: краткая справка
Клинические данные по амлодипина безилату
Механизм действия амлодипина - дигидропиридинового антагониста кальция - заключается в расслаблении гладкомышечных клеток сосудистой стенки и уменьшении периферического сосудистого сопротивления, следствием чего является снижение системного АД . Благодаря способности вызывать дилатацию периферических и коронарных сосудов он купирует приступ стенокардии, что также отчасти связано со снижением потребности миокарда в кислороде и падением тонуса коронарных сосудов (т.е. снятием их спазма). Все это в совокупности обусловливает восстановление коронарного кровотока .
В 1992 г. компания Pfizer выпустила амлодипина безилат в таблетированной форме для приема 1 раз в сутки (дозировка 2,5-5-10 мг), зарегистрировав его под торговыми названиями Норваск (США и большинство стран Европы), Истин (Великобритания, Ирландия) и Амлор (Бельгия, Франция). Показаниями к назначению препаратов амлодипина служат артериальная гипертония, хроническая стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (Принцметала или вариантная) .
Клинический профиль амлодипина активно изу-чал-ся как на этапе его разработки, так и после регистрации. Особое внимание уделялось его фармакологическим свойствам, а также безопасности и эффективности на отдаленных сроках (с анализом фиксированных конечных точек). Практически все данные по безопасности и эффективности амлодипина касаются его безилатной соли. Результаты недавно завершенного мета-анализа свидетельствуют о том, что в качестве средства профилактики инсульта, как одного из сердечно-сосудистых заболеваний, амлодипина безилат эффективнее других гипотензивных препаратов и плацебо (соотношение рисков 0,81 при p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Амлодипина безилат и амлодипина малеат
В большинстве европейских стран патент на амлодипин истек в 2004 г., в США он был продлен до 2007 г. Помимо оригинального бренда, защищенного патентом, во многих странах Европы (Германия, Швеция, Великобритания и т.д.) , в Корее и Южной Африке появились и генерические препараты, содержащие в качестве действующего вещества амлодипина малеат. Начиная с 2007 г., во всем мире стали доступны и генерики амлодипина безилата.
Изначально при производстве амлодипина использовалась соль малеиновой кислоты, однако позднее от нее отказались по ряду причин, в том числе из-за присущей лекарственному веществу нестабильности и проблем с формовкой таблеток . Также необходимо принимать во внимание и сведения о нефротоксическом действии малеиновой кислоты у грызунов . В дальнейшем наличие токсического действия как у малеиновой кислоты, так и правадолина малеата подтвердилось в других исследованиях (см. выше) . Таким образом, сомнения в безопасности коммерческих прописей амлодипина малеата у человека являются небезосновательными, что заставило провести ряд клинических испытаний перед тем, как начать его широкое применение на практике.
Сравнительное изучение биоэквивалентности амлодипина малеата проводилось в ходе лишь нескольких исследований, а опубликованы результаты только одного . В свободном доступе имеются данные по эффективности и безопасности амлодипина малеата при эссенциальной гипертонии , но не стабильной стенокардии.
В процессе открытого рандомизированного двухэтапного перекрестного исследования в группе из 24 клинически здоровых добровольцев (возраст 24-45 лет) изучали, насколько биоэквивалентна однократная доза амлодипина малеата (Omicron Pharma) Норваску/амлодипина безилату (Pfizer) . Поскольку не было выявлено никакой статистически достоверной разницы между этими веществами по показателям AUC и Cmax, а границы ДИ для амлодипина малеата (табл. 2) находились в пределах значений, допускаемых ЕАЛС (для Cmax 0,75-1,33), был сделан вывод об их биоэквивалентности. По-видимому, в клинической практике обе соли взаимозаменяемы, поскольку кинетика амлодипина малеата в плазме крови определяется только свойствами самой молекулы. Однако в США указанные лекарственные формы не будут считаться взаимозаменяемыми из-за того, что требования к препаратам с высокой вариабельностью здесь строже .
Учитывая тот факт, что равновесная концентрация амлодипина в крови должна быть гораздо выше , а гипертония чаще разивается в пожилом возрасте (показано, что у таких людей фармакокинетика амлодипина претерпевает изменения ), появляется веский аргумент в пользу необходимости оценивать биоэквивалентность в исследованиях с привлечением больных пожилого возраста, назначая лекарства в многократной дозе.
Эффективность и безопасность амлодипина бези-лата и амлодипина малеата анализировали в ходе двух многоцентровых рандомизированных контролируемых испытаний. Первое проводилось в течение 8 недель в Южной Корее (n=118), его цель заключалась в сравнительном изучении Норваска (Pfizer) и амлодипина малеата (производитель неизвестен) . Второе исследование начиналось как двойное слепое (в течение 3 месяцев), а затем продолжилось как открытое (в течение 6 месяцев); польские ученые оценивали Норваск (Pfizer) и Тенокс (Krka, Словения) в группе из 250 человек . В оба исследования были включены пациенты с артериальной гипертонией 2-3 ст. Вначале на протяжении двух недель принимавшиеся испытуемыми ранее лекарственные средства отменялись, а затем назначался амлодипина безилат или амлодипина малеат в дозе 5-10 мг 1 раз в сутки . Согласно результатам корейского исследования по предварительно заданному критерию (изменение уровня диастолического АД на 4 мм рт.ст.) эффективность амлодипина малеата не превышала таковую амлодипина безилата (рис. 4) . Однако выбор этой величины был произвольным и не подкрепленным четко установленными регулятивными нормами, а имеющиеся эпидемиологические данные заставляют считать, что такие колебания диастолического АД могут повлиять на кардиоваскулярные исходы : если подвергнуть мета-анализу результаты 61 когортного исследования и 147 рандомизированных испытаний, то выяснится, что изменение диастолического АД на 4 мм рт.ст. обусловливает разницу по частоте коронарной болезни сердца на 20%, а инсульта - на 29% . Более того, на фоне терапии амлодипина безилатом у несколько большего количества больных удавалось контролировать АД по сравнению с применением амлодипина малеата (92 и 86% соответственно). О сопоставимой эффективности обоих средств в качестве гипотензивных стало возможным говорить через 3 месяца, в течение которых велось исследование в Польше (рис. 4А) . Хотя в последние 6 месяцев было отмечено статистически достоверное повышение АД на 0,9 мм рт.ст. в группе получавших амлодипина малеат (p<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Отсутствие статистически достоверной разницы по результатам обоих исследований позволило их авторам сделать вывод, что амлодипина малеат может рассматриваться как альтернатива амлодипина безилату . Однако не стоит делать торопливых обобщений и говорить о том, что эти лекарства взаимозаменяемы, ведь в этих исследованиях четко не определены критерии включения и исключения, численность выборок ограничена, нет отдаленных результатов (>3 месяцев). Чтобы говорить о терапевтической эквивалентности препаратов с точки зрения их гипотензивного действия, необходимы испытания в когортах численностью не менее 600 человек длительностью, как минимум, 6 месяцев. Ключевая задача лечения гипотензивными средствами - повлиять на фиксированные конечные точки (т.е. сократить частоту инсульта и ИМ), поэтому наилучшим решением при изучении терапевтической эквивалентности является проведение крупномасштабных продолжительных клинических исследований с непосредственным сравнением эффектов. Одно из таких длительных (примерно 4,4 года) исследований имело дизайн рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого . Но в опубликованном отчете содержатся данные только по совокупной частоте встречаемости основных кардиоваскулярных явлений во всех группах гипотензивной терапии по сравнению с плацебо, что исключает возможность независимой оценки амлодипина малеата. Также необходимо установить, является ли амлодипина малеат терапевтическим эквивалентом амлодипина безилата в качестве антиангинального средства.
Заключение
Несмотря на то, что терминология таких понятий, как биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность, была определена еще несколько десятилетий назад, до сих пор ведутся споры о взаимозаменяемости генериков и оригинальных препаратов. Биоэквива-лент-ность, как указывают европейские и американские эксперты, подразумевает, но не гарантирует наличие терапевтической эквивалентности. Это может быть связано с целым рядом причин, в т.ч. с допускаемыми для генериков колебаниями в биоэквивалентности и преимущественной оценкой этих препаратов лишь в ходе кратковременных исследований с привлечением небольшого числа молодых и клинически здоровых лиц. Что еще более важно, отсутствие данных клинических испытаний с фиксированными конечными точками, которые свидетельствовали бы об эффективности и безопасности генериков в отдаленном периоде, ставит под сомнение значимость современных критериев в целом, поскольку пациент подвергается определенному риску.
Хотя генерики и оригинальные медикаменты должны содержать одни и те же активные компоненты, иметь одинаковый способ применения, обладать одной и той же силой, качеством, степенью очистки и фармакологической принадлежностью, они могут различаться, на-при-мер, по составу примесей, которые должны быть инертными, но вовсе необязательно являются таковыми. Кроме того, несмотря на возможность упрощенной подачи заявки на регистрацию лекарства, в состав которого входит другая форма соли, изменение вида соли может повлиять на профиль препарата, о чем свидетельствует множество наблюдений (пример - оригинальный бренд амлодипина безилат и генерик амлодипина малеат). Хотя обе прописи, как показано, являются в соответствии с определением биоэквивалентными, до настоящего времени не проводилось их непосредственного сравнительного изучения в реальных клинических условиях на протяжении длительного срока. Более того, необоснованного назначения препаратов амлодипина малеата следует избегать из-за (потенциальной) нефротоксичности малеиновой кислоты/малеа-тов у животных и/или присутствия в лекарстве биологически активных примесей, появляющихся вследствие разрушения действующего вещества или иных процессов. Необходимо провести еще ряд исследований с тем, чтобы с полной уверенностью говорить о те-рапевтической взаимозаменяемости безилатной и малеиновой соли амлодипина.

* Норваск, Истин и Амлор являются зарегистрированными тор-
говыми марками компании Pfizer

Реферат подготовлен к.м.н. Е.Б. Третьяк
по материалам статьи P.A. Meredith
«Potential concerns about generic substitution: bioequivalence versus therapeutic equivalence
of different amlodipine salt forms»
Current Medical Research and Opinion 2009;
Vol. 25, № 9: 2179-2189

АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

А. П. Арзамасцев, В. Л. Дорофеев

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

ТЕСТ «РАСТВОРЕНИЕ»

Фармакокинетические испытания явля­ются достаточно дорогостоящими и продол­жительными. Поэтому в последние годы ак­тивно обсуждается вопрос о применимости для установления биоэквивалентности гене­риков хорошо известного из фармакопейно­го анализа теста «растворение» .

Конечно, существует проблема корреля­ции между результатами экспериментов, проводимых in vitro и in vivo , поскольку та­кую корреляцию выявить удается не всегда. Более того, несмотря на явные различия в скорости высвобождения in vitro , значимые различия в биодоступности могут не выяв­ляться, и наоборот - одинаковые показате­ли теста «растворение» не всегда обусловли­вают биоэквивалентность генериков. Тем не менее, известно, что в случае терапевтиче­ской неэквивалентности лекарственных препаратов часто имеет место различие в скорости высвобождения действующего ве­щества из лекарственной формы , что и дает основание применять тест «растворе­ние» в качестве альтернативы фармакокине-тическим испытаниям.

Для твердых пероральных лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы, гранулы) тест «растворение» является одним из важ­нейших критериев качества. Фактически его использование при анализе лекарственного

препарата и есть попытка ввести в НД ис­пытание, которое наряду с оценкой фарма­цевтической эквивалентности позволяло бы проводить хотя бы приблизительную оценку биоэквивалентности.

Известно, что на высвобождение лекар­ственного вещества из препарата влияют две группы факторов .

1. Физико-химические свойства субстан­
ции.

1. 
   Растворимость субстанции.
2. 
   Размер частиц субстанции.
3. 
   Кристаллическое состояние субстанции.

1. 
   Технология изготовления.
2. 
   Вспомогательные вещества.

В соответствии с данными критериями выделяют 4 группы веществ:

1. 
   Хорошо растворяются и хорошо всасы­ваются.
2. 
   Плохо растворяются и хорошо всасы­ваются.
3. 
   Хорошо растворяются и плохо всасы­ваются.
4. 
   Плохо растворяются и плохо всасыва­ются.

Лекарственные средства 2-й группы явля­ются классическими объектами для исследо­вания по тесту «растворение», поскольку именно для них наибольшее значение имеет технология производства: размер частиц суб­станции, ее кристаллическое состояние, вид и свойства лекарственной формы.

6 www . fda . gov .

В то же время возникает вопрос о необ­ходимости использования теста «растворе­ние» для веществ 1-й и 3-й групп. Свойства лекарственной формы, размер частиц и кри­сталлическое состояние субстанции в данном случае не столь значительно влияют на вы­свобождение действующего вещества. При­чем в 1-й группе вообще отсутствуют «узкие места». Тем не менее, FDA в этом случае указывает на то, что испытание проводить стоит, и если действующее вещество высво­бождается за 15 мин не менее чем на 85 %, то можно говорить о том, что растворение не влияет на биодоступность, поскольку оп­ределяющим фактором в данном случае бу­дет скорость опорожнения желудка .

По поводу корреляции испытаний in vivo и in vitro FDA указывает на то, что такую корреляцию с большей вероятность можно обнаружить для 2-й группы и с меньшей - для 1-й и 3-й .

Далее возникает следующий вопрос: а яв­ляются ли испытания по тесту «растворе­ние», проводимые в рамках НД , достаточ­ными, чтобы по их результатам можно было сделать вывод о биоэквивалентности? Оцен­ка препаратов по тесту «растворение» в фар­макопейном анализе проводится по одной временной точке. Обычно это 45 мин, если другое специально не оговорено в НД на конкретный лекарственный препарат . Рядом авторов было показано, что для сравнения генериков анализ по одной точке является недостаточным. Такой анализ дает приблизительное представление только о степени высвобождения действующего ве­щества. Более того, каждый производитель в соответствии с общими фармакопейными требованиями волен самостоятельно вы­бирать среду растворения и скорость враще­ния мешалки или корзинки. И если ему не удается произвести качественный генерик (биоэквивалентный оригинальному препа­рату), то он может просто увеличить ско­рость перемешивания, чтобы достичь пре­словутых 70 % растворения за 45 мин.

Поэтому при использовании теста «рас­творение» для оценки биоэквивалентности следует получать несколько временных то­чек, на основании которых строится кривая высвобождения, и проводить исследование испытуемого препарата и препарата сравне­ния в одинаковых условиях. В рекомендаци­ях ВОЗ указывается, что в некоторых случаях сравнение профилей растворения испытуемого и оригинального препаратов может служить основанием для заключения об их биоэквивалентности.

Другой вопрос: когда для установления биоэквивалентности можно ограничиться

тестом «растворение»? ВОЗ рекоменду­ет ориентироваться, во-первых, на скорость растворения: можно не проводить фармако-кинетические исследования, если лекарст­венное средство очень быстро (не менее 85 % за 15 мин) или быстро (не менее 85 % за 30 мин) высвобождается из лекарствен­ной формы. Во-вторых, при этом также должно быть доказано подобие профилей высвобождения испытуемого и оригиналь­ного препаратов (кроме случая «не менее 85 % за 15 мин» - см. далее).

При фармакокинетических исследованиях кривая должна содержать не менее 2 точек для фазы возрастания концентрации и не ме­нее 5 для фазы ее снижения . На кривой растворения концентрация только возрас­тает, поэтому количество точек должно вы­бираться в зависимости от того, какой пре­парат анализируется и какое лекарственное вещество он содержит. Для лекарственных средств 1-й и 3-й групп FDA рекомендует проводить отбор проб через каждые 5-10 мин . Это означает, что при анали­зе лекарственных препаратов с немодифи-цированным высвобождением в течение 60-70 мин на кривой растворения должно находиться не менее 6 точек. Для сравнения двух профилей растворения необходим ана­лиз 12 единиц испытуемого и 12 единиц оригинального препаратов .

Для сравнения профилей высвобождения FDA рекомендует использовать, в частно­сти, модельно-независимый метод путем расчета двух параметров: фактора различия (/,) и фактора подобия (f 2 ) .

Фактор различия показывает разницу ме­жду кривыми в процентах и рассчитывается по следующей формуле:

I IV Ц

х 100,

Z*r

где: п - количество временных точек, R t - высвобождение из препарата сравнения в точке t , %;

T t - высвобождение из испытуемого препа­рата в точке t , %.

Фактор подобия оценивает, соответст­венно, подобие двух кривых в процентах и рассчитывается по формуле:

t = 1

Считается, что различие между кривыми отсутствует, если:

• 
  фактор различия принимает значения от 0 до 15;
• 
  фактор подобия принимает значения от 50 до 100.

• 
  количество принимаемых в расчет вре­менных точек должно быть не менее 3;
• 
  условия испытания для обоих препаратов должны быть одинаковыми и отбор проб должен осуществляться через одинаковые промежутки времени;
• 
  после достижения высвобождения уровня 85 % из обоих препаратов в расчет допас­ны приниматься все точки до этого уров­ня и одна следующая точка;
• 
  коэффициент вариации для первой вре­менной точки должен быть не более 20 % и для последующих не более 10 %.

Различают следующие виды эквивалентности лекарственных средств:

фармацевтическая,
• фармакокинетическая,
• терапевтическая.

Это может быть обусловлено различиями во вспомогательных веществах и/или процессах производства.

Терапевтическая эквивалентность означает аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата- генерика при фармакотерапии.

Терапевтическая эквивалентность является основным требованием взаимозаменяемости лекарственных препаратов.Для таблетированных генериков общепризнанным является признание терапевтической эквивалентности на основе фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности)Фармакокинетическая эквивалентность(биоэквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров.Определение биоэквивалентности («Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств.» Методические указания (утв. Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004):Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными,если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.Таким образом:два лекарственных cредства являются биоэквивалентными, если их биодоступность, максимальная концентрация и время её достижения (Сmax и Тmax соответственно), а также площадь под кривой (AUC) после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковом пути введения, являются схожими.Каковы пределы различий для вышеперечисленных показателей?

Препараты считаются биоэквивалентными, если границы параметрического двустороннего 90%-ного доверительного интервала для отношения среднегеометрических значений показателя AUC и C max /AUC для изучаемого препарата и препарата сравнения находятся в пределах 80 – 125%;а показателей C max – в пределах 70-143%.

Определение биоэквивалентности является основным требованием при регистрации дженериков, поскольку биоэквивалентные лекарственные средства можно заменять друг другом без коррекции дозировки и дополнительного терапевтического наблюдения (при идентичности показаний и инструкций к применению.
РЕГЛАМЕНТЫ ИЗУЧЕНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ.

Оценка биоэквивалентности ЛС в настоящее время считается основным методом медико-биологического контроля качества генерических препаратов. Для проведения таких испытаний утверждены:

Рекомендации по исследованию биодоступности и биоэквивалентности (Note for Guidance on the «Investigation of Biovailability and Bioequivalence», CРМР/EWP/QWP/1401/98, EMEA, 2001).Руководство для регуляторных органов по лицензированию генерических лекарственных средств (A Manual for Drug Regulatory Authorities. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products) ВОЗ, 1999).

Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств (Фармакологический государственный комитет Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ. Протокол № 23 от 26 декабря 1995 г.).Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания (утв. Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004)

Сравнительные фармакокинетические исследования (исследования биоэквивалентности) с участием здоровых добровольцев, в которых концентрация активного фармацевтического ингредиента и/или его метаболитов определяется как функция от времени в различных биологических жидкостях (плазме, крови, сыворотке или моче) с вычислением фармакокинетических показателей в виде AUC, C max, tmax;
• Сравнительные фармакокинетические исследования на определенных животных;
Сравнительные фармакодинамические и/или клинические исследования с участием пациентов (исследования терапевтической эквивалентности);Сравнительные исследования in vitro (как доказательство фармацевтической эквивалентности при наличии доказанной корреляции показателей in vitro и in vivo).

когда ЛС назначается парентерально в виде водного раствора, содержащего то же биологически активное вещество в той же молярной дозе, что и препарат сравнения;когда фармацевтически эквивалентные препараты являются растворами (или порошками для приготовления раствора) для перорального применения (например: сиропы, эликсиры и настойки);когда фармацевтически эквивалентные препараты являются газами;когда фармацевтически эквивалентные препараты являются водными растворами, т.е. содержащими то же биологически активное вещество в той же молярной дозе (н-р, глазные, ушные капли, местные средства, ингаляционные средства для небулайзеров или спреев).

для перорального применения системного действия с немедленным высвобождением в случае:
-препараты для неотложной помощи
-узкая терапевтическая широта(крутая кривая доза-эффект)
-документально подтвержденные проблемы, касающиеся биодоступности или бионеэквивалентности, связанные с АФИ или его формами для неперорального и непарентерального применения системного действия (трансдермальные пластыри, суппозитории, никотиновые жевательные резинки, гели тестостерона и внутривлагалищные контрацептивы);с модифицированным высвобождением системного действия;
• не в виде водных растворов, несистемного действия (например для орального, назального, офтальмологического, дерматологического или ректального применения) без системной абсорбции.

Между фазами исследования должен быть отмывочный период, достаточным для элиминации всего лекарственного препарата 1-го этапа исследования. Образцы крови должны быть отобраны с частотой, достаточной для оценки Cmax, AUC и других параметров. Отбор должен производится перед приемом дозы, по крайней мере 1–2 отбора до Cmax, 2 отбора при Cmax и 3–4 отбора во время фазы элиминации. Наиболее часто для оценки скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности используется форма кривой и площадь под ней (Cmax, Тmax, AUC).

Статистический метод для определения фармакокинетической биоэквивалентности базируется на установлении 90% доверительного интервала, который приближается к логарифмически преобразованному среднему значению в популяции (генерический препарат/препарат сравнения). 90% доверительный интервал по среднему геометрическому коэффициенту генерического препарата и препарата сравнения должен находится в пределах биоэквивалентности от 80 до 125%. Логарифмически преобразованные, зависимые от концентрации фармакокинетические параметры необходимо оценивать с применением анализа вариаций (ANOVA). Модель ANOVA обычно включает состав, период, последовательность или перенос с учетом субъективных факторов.

При регистрации генерических препаратов часто возникает ситуация, когда для регистрации заявлены разные дозировки в одной лекарственной форме. В этом случае допускается исследование биоэквивалентности с одной (любой) дозой воспроизведенного препарата, если:

качественный состав лекарственной формы, содержащей различное количество лекарственного средства, одинаков;соотношение между содержанием лекарственного средства и вспомогательных веществ в лекарственной форме, содержащей различное количество лекарственного средства, одинаково;технология производства препаратов, содержащих различное количество лекарственного средства, одинакова;фармакокинетика лекарственного средства линейна в терапевтическом диапазоне;кинетика растворения лекарственного средства для препаратов с различной дозировкой эквивалентна

если количественный анализ АФИ и/или метаболитов в биологических жидкостях не может быть проведен с достаточной точностью и чувствительностьюесли показатели концентрации АФИ не могут использоваться как замена конечных результатов для демонстрации эффективности и безопасности определенного ЛС.

Cравнительные kлинические исследования

Когда нет возможности провести исследования по фармакодинамике или фармакокинетике, надо проводить клинические испытания с целью демонстрации эквивалентности многоисточниковых препаратов (дженериков)и препаратов сравнения. Mетодология определения биоэквивалентности между ЛС при проведении клинических испытаний с участием пациентов с терапевтическим конечным результатом не так хорошо разработана, как для фармакокинетических исследований по биоэквивалентности. Однако можно определить некоторые важные пункты, которые необходимо включать в протокол:

целевые параметры, которые обычно представляют значимые клинические результаты(начальные данные и степень изменения);размер допустимых границ должен определяться в зависимости от конкретного случая, учитывая определенные клинические условия. Они включают, кроме прочих, природное течение заболевания, эффективность существующего лечения и выбранный целевой параметр. В отличие от фармакокинетических исследований биоэквивалентности (в которых используются стандартные допустимые границы), размер допустимых границ в клинических испытаниях должен устанавливаться индивидуально в соответствии с терапевтическим классом и показаниями;рекомендуется использовать те же статистические принципы доверительного интервала, что и в фармакокинетических исследованиях

Высокая растворимость, высокая степень проникновения;Низкая растворимость, высокая степень проникновения;Высокая растворимость, низкая степень проникновения;Низкая растворимость, низкая степень проникновения.

Для лекарственного средства, заявленного для регистрации в нескольких дозировках (кроме дозы, исследованной на биоэквивалентность);
• Для лекарственного средства, произведенного на новой производственной площадке;
Для лекарственного средства с измененным составом вспомогательных веществ;
• Для лекарственного средства пролонгированного действия;
Для лекарственного средства, регистрируемого на основании изучения сравнительной фармакокинетики и биодоступности на крупных животных.

Cтатья подготовлена также на основе материалов ВОЗ по проведению теста растворения, биоэквивалентности лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации.