Назначение гормональной терапии при менопаузе. Особенности применения препаратов заместительной гормональной терапии Противопоказаниями к заместительной гормональной терапии являются

Заместительная гормональная терапия: панацея или очередная дань моде?

М. В. Майоров, Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова

«Sapiens nil affirmant, quod non probet»
(«Умный ничего не утверждает без доказательств», лат.)

«С нова эти вредные гормоны!» — восклицают негативно настроенные пациентки. «Прекрасный эффект! Их принимают многие экс-звезды Голливуда, оставаясь молодыми, красивыми и сексуально неотразимыми! Практически отсутствуют побочные явления! Великолепные перспективы широкого применения!..» — восторгаются врачи-энтузиасты. «Метод интересен и, может быть, полезен, но все же «береженого — Бог бережет». О нежелательных эффектах мы можем узнать только через несколько лет, как уже не раз бывало. Стоит ли рисковать?» — резюмируют осторожные доктора-скептики. Кто же прав?

Само собой, «Suum quisque iudicium habet» («Каждый имеет свое суждение»), хотя, как известно, «Verum plus uno esse non potest» («Больше одной истины быть не может»). Поиски оной истины представляют достаточно сложную проблему.

Продолжительность репродуктивной жизни женщины, в отличие от мужчины, ограничена. Выражаясь фигурально, женские биологические часы запрограммированы и, по словам Welldon (1988), «в то время как мужчины полностью владеют своими репродуктивными органами, женщины лишь временно арендуют их». Срок «аренды» заканчивается с наступлением менопаузы.

Менопауза (МП), т. е. последняя спонтанная менструация, в европейских странах наступает у женщин между 45–54 годами (чаще всего около 50 лет) и зависит от многих факторов, среди которых возраст рождения первого ребенка, количество родов, продолжительность менструального цикла и лактации, курение, климат, генетические факторы и др. (Леуш С. С. и соавт., 2002). Так, например, при коротких менструальных циклах МП наступает раньше, прием гормональных контрацептивов способствует более позднему ее наступлению. (Сметник В. П. и соавт., 2001) и т. д. По прогнозам ВОЗ, к 2015 году 46% женского населения планеты будет находиться в возрасте старше 45 лет, причем 85% из них (!) встретится с проблемами климактерического периода.

Необходимо придерживаться следующей терминологии и классификации описываемых состояний. Перименопауза — период возрастного снижения функции яичников, в основном, после 45 лет, включая пременопаузу и один год после менопаузы или 2 года после последней самостоятельной менструации. Менопауза — это последняя самостоятельная менструация, обусловленная функцией репродуктивной системы. Дата ее устанавливается ретроспективно — после 12 месяцев отсутствия менструации. Ранняя МП наступает в возрасте 41–45 лет, поздняя МП — после 55 лет, постменопауза — период жизни женщины, наступающий через 1 год после последней менструации и продолжающийся до старости (согласно последним геронтологическим взглядам — до 70 лет). Хирургическая МП наступает после двусторонней овариэктомии или гистерэктомии с удалением придатков.

По данным большинства исследователей, МП считается преждевременной, если возникает у женщин не старше 40 лет. Ее причинами могут быть: дисгенезия гонад, генетические факторы (чаще всего, синдром Тернера), преждевременная яичниковая недостаточность («синдром истощенных яичников», синдром резистентных яичников, гипергонадотропная аменорея), аутоиммунные нарушения, воздействие токсинов, вирусов, лучевой и химиотерапии и др., а также оперативные вмешательства, вызывающие хирургическую МП.

Переходный период женщины характеризуется выраженными гормональными изменениями. В пременопаузе угасает функция репродуктивной системы, снижается количество фолликулов, повышается их устойчивость к влиянию гормонов гипофиза, начинают превалировать ановуляторные циклы. Нарушается процесс фолликулогенеза, отмечается атрезия и гибель стероидопродуцирующих клеток. Все это еще задолго до наступления МП способствует снижению секреции прогестерона, а затем и уменьшению синтеза иммунореактивного ингибина и эстрадиола. Так как между уровнем ингибина и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) существует обратная связь, снижение уровня ингибина, обычно предшествующее снижению содержания эстрадиола, приводит к повышению в крови уровня ФСГ. Уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) повышается в меньшей степени и позже, чем ФСГ. Уровни ФСГ и ЛГ достигают максимальных значений через 2–3 года после последней менструации и затем начинают постепенно снижаться. При имеющемся предположении о преждевременном наступлении климактерического периода информативным является исследование уровня ФСГ, являющегося ранним маркером наступающей МП. После завершения перименопаузы, когда прекращается флюктуация яичниковых гормонов, уровень эстрогенов стабильно низок. В то же время возрастает продукция тестостерона вследствие стимуляции интерстициальных клеток гонадотропными гормонами, уровень которых при климаксе повышен. Возникает «относительная гиперандрогения».

Эти изменения ведут к появлению ряда характерных, часто эстрогензависимых, «климактерических жалоб»: вазомоторные симптомы (горячие приливы, ознобы, ночное потоотделение, сердцебиение, кардиалгии, нестабильное артериальное давление), миалгии и артралгии, раздражительность, слабость, сонливость, перепады настроения и чувство тревоги, учащенное мочеиспускание (особенно в ночное время), выраженная сухость слизистых урогенитального тракта (вплоть до атрофических процессов), снижение либидо, депрессия, анорексия, бессонница и др.

Изменение соотношения эстрогены/андрогены у некоторых женщин проявляется симптомами гиперандрогении (избыточное оволосение тела, изменение тембра голоса, акне). Дефицит эстрогенов приводит к дегенерации коллагеновых волокон, сальных и потовых желез, склерозированию кожных кровеносных сосудов, что вызывает старение кожи, ломкость ногтей и волос, алопецию. Постменопаузальный остеопороз на 30% увеличивает риск переломов костей и потери зубов. Значительно возрастает риск развития ишемической болезни сердца и гипертонической болезни. Все это, вполне естественно, значительно ухудшает не только качество жизни, но и ее продолжительность.

Попытавшись найти ответ на сакраментальный вопрос «кто виноват?», обратимся к не менее сакраментальному и весьма актуальному — «что делать?»

Так как МП является гормонодефицитным состоянием, «золотым стандартом» профилактики и лечения нарушений климактерического периода во всем мире признана заместительная гормонотерапия (ЗГТ), являющаяся патогенетическим методом. Частота применения ЗГТ существенно различается в разных странах Европы, что обусловлено экономической ситуацией, а также культурными и бытовыми традициями. Так, например, во Франции и Швеции ЗГТ использует каждая третья женщина.

На протяжении последних лет наметилась положительная тенденция в отношении ЗГТ не только украинских врачей, но и отечественных пациенток.

По мнению Резникова А. Г. (1999, 20002), основные принципы ЗГТ состоят в следующем:

1. Назначение минимально эффективных доз гормонов. Речь идет не о замещении физиологической функции яичников в репродуктивном возрасте, а о поддержании трофики тканей, профилактике и устранении климактерических и менопаузальных нарушений.
2. Использование натуральных эстрогенов. Синтетические эстрогены (этинилэстрадиол) при ЗГТ не применяются, так как у женщин позднего репродуктивного и постменопаузального возраста возможно их гипертензивное, гепатотоксическое и тромбогенное действие. Натуральные эстрогены для системного применения (препараты эстрадиола и эстрона) включаются в обычный гормональный метаболический цикл. Слабый эстроген эстриол используется, главным образом, для местного лечения трофических нарушений (вагинальное введение).
3. Комбинирование эстрогенов с прогестинами. Увеличение частоты гиперпластических процессов эндометрия — закономерный результат монотерапии эстрогенами, которая в чистом виде применяется только у женщин с удаленной маткой. При сохраненной матке обязательным является добавление к эстрогенам прогестина на протяжении 10-12 дней один раз в месяц или 14 дней 1 раз в 3 месяца (табл. 1). Благодаря этому происходит циклическая секреторная трансформация и отторжение поверхностных слоев эндометрия, что предотвращает его атипические изменения.
4. Продолжительность лечения 5–8 лет. Для обеспечения оптимального результата применение препаратов ЗГТ должно быть достаточно продолжительным. 5–8 лет — это сроки, гарантирующие максимальную безопасность препаратов ЗГТ, в первую очередь, в отношении риска возникновения рака молочной железы. Нередко указанное лечение проводится и дольше, но тогда необходим более тщательный медицинский контроль.
5. Своевременность назначения ЗГТ. Следует отметить, что в ряде случаев ЗГТ вполне реально может приостановить развитие патологических последствий эстрогенного дефицита, без обеспечения реституции. Но приостановить развитие остеопороза, замедлить, а тем более предотвратить его возможно только при условии своевременного начала и достаточной продолжительности ЗГТ.

Таблица 1. Суточная доза гестагенов, необходимая для протекторного действия на эндометрий при ЗГТ
(по данным Birkhauser M. H., 1996; Devroey P. et al., 1989)

Современная классификация лекарственных средств, применяемых для лечения климактерических нарушений и терапии постменопаузального остеопороза выглядит следующим образом (Компаниец О., 2003) :

1. Традиционная ЗГТ:
   • «чистые» эстрогены (конъюгированные, эстрадиол-17-β, эстрадиол валерат);
   • комбинированная эстроген-гестагенная терапия (циклический или непрерывный режим)
   • комбинированная эстроген-андрогенная терапия.
2. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — SERM; ралоксифен.
3. Ткане-селективные регуляторы эстрогенной активности (гонадомиметики с эстрогенным, гестагенным и андрогенным эффектами) — STEAR; тиболон.

Следует отметить, что наряду с традиционным оральным методом применения лекарственных препаратов, для отдельных компонентов ЗГТ существуют и альтернативные парентеральные пути: вагинально (в виде крема и свечей), трансдермально (пластырь, гель), а также в виде подкожных имплантов.

Следует четко определить показания и противопоказания к применению ЗГТ, определенные Европейской согласовательной конференцией по проблеме менопаузы (Швейцария, 1996).

Абсолютные противопоказания к назначению ЗГТ:

• рак молочной железы в анамнезе;
• острые заболевания печени и тяжелые нарушения ее функции;
• порфирия;
• рак эндометрия в анамнезе;
• эстроген-зависимые опухоли;
• менингиома.

Назначение ЗГТ обязательно при:

• вегетососудистых нарушениях;
• урогенитальных нарушениях (атрофических вульвитах и кольпитах, недержании мочи, инфекции мочеполовых путей);
• перименопаузальных циклических нарушениях.

Назначение ЗГТ желательно при:

• обменно-эндокринных нарушениях;
• депрессивных состояниях и других психоэмоциональных нарушениях;
• мышечных болях и болях в суставах;
• атрофических изменениях эпителия ротовой полости, кожи и конъюнктивы.

Показания к применению ЗГТ с профилактической целью:

• нарушение функции яичников и олигоаменорея (синдром Тернера, психогенная анорексия и т. д.) в анамнезе;
• ранняя менопауза (хирургическая, химио- и радиотерапевтическая, преждевременное истощение яичников и др.);
• костная масса ниже соответствующей возрастной нормы;
• переломы костей в анамнезе;
• сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда и др.) в анамнезе;
• риск развития сердечно-сосудистых заболеваний: нарушения липидного обмена и др., особенно в сочетании с сахарным диабетом, гипертензией, курением, семейной склонностью к коронарной недостаточности (особенно при наличии сердечно-сосудистых заболеваний у близких родственников в возрасте до 60 лет), семейной дислипопротеинемией;
• семейная склонность к болезни Альцгеймера.

Кроме того, в настоящее время выделены так называемые ЗГТ-нейтральные состояния , которые не являются противопоказаниями к применению гормональных препаратов, но вид препарата, дозы, соотношение компонентов, путь введения и длительность его применения у этих больных должны подбираться индивидуально после детального обследования путем согласованных действий гинеколога и специалиста соответствующего профиля. ЗГТ-нейтральные состояния: варикозы, флебиты, рак яичников в анамнезе (после оперативного лечения), хирургические вмешательства (послеоперационный период с длительным постельным режимом), эпилепсия, серповидно-клеточная анемия, бронхиальная астма, отосклероз, судорожный синдром, общий атеросклероз, коллагенозы, пролактинома, меланома, аденома печени, диабет, гипертиреоидизм, гиперплазия эндометрия, фибромиома матки, эндометриоз, мастопатия, семейная гипертриглицеридемия, риск развития рака молочной железы.

На Х Международном конгрессе по менопаузе (Берлин, июнь 2002 г.) научные сотрудники акушерско-гинекологической клиники Пражского университета представили опыт нетрадиционного применения ЗГТ у подростков и молодых женщин при гипогонадизме с задержкой полового развития и других случаях первичной аменореи, при кастрации в детском возрасте, при длительно текущей и тяжелой вторичной аменорее на фоне гипоэстрогении. В таких случаях ЗГТ необходима для развития вторичных половых признаков, формирования сексуального поведения, роста матки и пролиферации эндометрия, а также для роста, созревания и минерализации костей. Кроме того, в указанных случаях ЗГТ оказывает положительное влияние на психоэмоциональную сферу.

Перед назначением ЗГТ необходимо проведение тщательного комплексного обследования пациентки для исключения возможных противопоказаний: подробный анамнез, гинекологическое обследование, кольпоцервикоскопия, УЗИ (вагинальный датчик) органов малого таза (с обязательным определением структуры и толщины эндометрия), маммография, исследование коагулограммы, липидного профиля, билирубина, трансаминаз и других биохимических показателей, измерение АД, веса, анализ ЭКГ, исследование яичниковых и гонадотропных (ЛГ, ФСГ) гормонов, кольпоцитологическое исследование. Нами приведен развернутый вариант комплекса клинико-лабораторного обследования, к осуществлению которого следует стремиться. Однако при отсутствии возможностей и, главное, настоятельных показаний, этот перечень может быть в разумных пределах сокращен.

После выбора препарата для ЗГТ (рисунок) необходимо регулярное плановое наблюдение пациенток: первый контроль через 1 месяц, второй — через 3 месяца и далее — каждые 6 месяцев. При каждом посещении необходимо: гинекологическое, кольпоцитологическое и кольпоцервикоскопическое обследование (при наличии шейки матки), контроль АД и массы тела, УЗИ органов малого таза. При толщине эндометрия в постменопаузе более 8–10 мм или увеличении эндометриально-маточного коэффициента необходима биопсия эндометрия с последующим гистологическим исследованием.

При применении ЗГТ, как и при использовании любого метода медикаментозной терапии, возможны побочные явления:

• нагрубание и боль в молочных железах (мастодиния, масталгия);
• задержка жидкости в организме;
• диспептические явления;
• ощущение тяжести внизу живота.

С целью максимальной оптимизации подбора лекарственных препаратов и режимов и схем дозирования удобно использование табл. 2, 3.

Таблица 2. Режимы применения ЗГТ
(Методические рекомендации, Киев, 2000)

Таблица 3. Выбор ЗГТ при хирургической менопаузе
(Татарчук Т. Ф., 2002)

Принципы ЗГТ при хирургической МП: пациенткам в возрасте до 50 лет необходимо назначать ЗГТ сразу после тотальной овариэктомии, независимо от наличия нейровегетативных расстройств, минимальная длительность терапии — 5–7 лет, возможно, до возраста естественной МП.

Имея большой выбор лечебных схем, для лучшей индивидуализации врач должен привлекать к выбору пациентку. Если она не принимает активного участия в процессе выбора, риск неприятия ею лечения, развития побочных эффектов, снижения комплаентности увеличивается. Информированное согласие повышает вероятность необходимого длительного приема ЗГТ и ее эффективность. Непременным условием успеха является соответствующий высокий профессиональный уровень врача, назначающего и осуществляющего ЗГТ. При этом абсолютно недопустим нередко встречающийся дилетантизм, основанный на поверхностной осведомленности.

В последнее время в некоторых медицинских изданиях были опубликованы выводы так называемого исследования WHI («Инициатива во имя здоровья женщины»), проведенного в США, утверждающего, что эстроген-гестагенная комбинация ЗГТ якобы повышает риск инвазивного рака груди, инфаркта миокарда и венозного тромбоза. Однако на многих международных конгрессах и конференциях прозвучали новые данные об этом исследовании, критикующие корректность его проведения и анализ полученных данных.

Имеющиеся результаты успешного применения ЗГТ во многих странах в течение ряда лет убедительно доказывают целесообразность использования этого высокоэффективного и перспективного метода, достоверно и значительно повышающего качество жизни и уровень здоровья прекрасной половины рода человеческого.

Литература

1. Актуальные вопросы заместительной гормонотерапии // Материалы конференции 17 ноября 2000 г., Киев.
2. Грищенко О. В., Лахно И. В. Лечение климактерического синдрома у женщин // Medicus Amicus.— 2002.— № 6.— С. 14–15.
3. Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец И. А., Хоменко В. Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии.— Харьков: Мегаполис, 2002.
4. Зайдиева Я. З. Влияние заместительной гормонотерапии на состояние эндометрия у женщин в перименопаузе // Schering News.— 2001.— С. 8–9.
5. Клініка, діагностика та лікування постоваріектомічного синдрому // Методичні рекомендаціі.— Київ, 2000.
6. Леуш С. Ст., Рощина Г. Ф. Менопаузальный период: эндокринологический статус, симптоматика, терапия // Новое в гинекологии.— 2002.— № 2.— С. 1–6.
7. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов // Провизор.— 2003.— № 11.— С. 16–18.
8. Принципы и методы коррекции гормональных нарушений в пери- и постменопаузе // Методические рекомендации.— Киев, 2000.
9. Резников А. Г. Необходима ли гормональная заместительная терапия после менопаузы? // Medicus Amicus.— 2002.— № 5.— С. 4–5.
10. Сметник В. П. Перименопауза — от контрацепции до заместительной гормонотерапии // Журнал акушерства и женских болезней.— 1999.— № 1.— С. 89–93.
11. Сметник В. П., Кулаков В. И. Руководство по климактерию.— Москва: Медицина, 2001.
12. Татарчук Т. Ф. Дифференцированные подходы к применению ЗГТ у женщин различных возрастных групп // Schering News.— 2002.— № 3.— С. 8–9.
13. Урманчеева А. Ф., Кутушева Г. Ф. Онкологические вопросы гормональной контрацепции и заместительной гормонотерапии // Журнал акушерства и женских болезней.— 2001.— Вып. 4, том L, с. 83–89.
14. Hollihn U. K. Hormone Replacement Therapy and the Menopause.- Berlin.— 1997.
15. Reproductive Endocrinology (4 edition), — London, 1999.
16. Singer D., Hunter M. Premature menopause. A multidisciplinary approach., London, 2000.

Климактерий (от греч. climacter — ступень лестницы) — это физиологический переходный период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений в организме доминируют инволютивные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением генеративной и менструальной функции. В результате наступает менопауза — последняя менструация в жизни женщины, которая предопределяет начало нелегкого жизненного этапа, называемого старением. С каждым годом количество женщин старших возрастных групп неуклонно растет, и на сегодня около 10 % всей женской популяции составляют дамы постменопаузального возраста . По прогнозам ВОЗ, к 2030 году на планете количество женщин старше 50 лет составит 1,2 млрд . Следовательно, проблема сохранения и укрепления здоровья, улучшения качества и продолжительности жизни этой категории населения приобретает, можно сказать, планетарные масштабы.

Общеизвестно, что на сегодняшний день выделяют следующие фазы климактерия:

— переходный период (т.е. период перехода к менопаузе);

— менопауза — дата последней менструации;

— перименопауза — включает пременопаузу и 1 год после последней менструации;

— постменопауза.

С клинической точки зрения выделение переходного периода и перименопаузы крайне важно, так как с учетом продолжающейся гормональной функции яичников необходимо предпринять попытки как можно более длительного ее сохранения у женщин, особенно при отсутствии гормонозависимой гинекологической патологии. Важно отметить, что перименопауза — один из наиболее важных переходных периодов в жизни женщины, требующий к себе пристального внимания и грамотного врачебного сопровождения. Кроме того, большинство женщин хотят в любом возрасте выглядеть элегантно и имеют на это право. Ведь именно в период перименопаузы женщина ведет наиболее социально активный образ жизни. Однако в это же время наблюдается манифестная вегетососудистая и психоэмоциональная симптоматика, что в большинстве случаев требует создания индивидуальных реабилитационных программ и соответствующей медикаментозной коррекции .

Каковы особенности эндокринологии климактерического периода?

Большинство исследователей в современной концепции репродуктивного старения женщины отдают ведущую роль постепенному истощению фолликулярного аппарата яичников .

Известно, что к моменту рождения в яичниках девочки находится около 2 млн ооцитов, к пубертатному периоду их остается около 300-400 тысяч, а к 50 годам у большинства женщин их лишь несколько сотен .

С возрастом наряду с истощением фолликулов так-же снижается экспрессия рецепторов к гонадотропинам. Это способствует снижению чувствительности яичников к собственным гонадотропным стимулам и уменьшению частоты овуляторных циклов. Ко времени наступления менопаузы гормональные изменения отражают уменьшение числа фолликулов в яичниках. С изменением регулярности циклов (в возрасте около 46 лет) в наличии имеется лишь несколько тысяч фолликулов. По мере приближения менопаузы запас фолликулов составляет менее 1000, что недостаточно для обеспечения циклических гормональных процессов, необходимых для менструации. Особенно быстрое снижение числа фолликулов начинается в возрасте 37-38 лет . Таким образом, изменения в гипоталамо-гипофизарной системе, связанные со снижением функции яичников и фертильности, возникают за много лет до менопаузы, начиная с 35-38 лет. При этом обычно сохраняются регулярные овуляторные циклы.

С уменьшением числа фолликулов отмечается селективное снижение секреции иммунореактивного ингибина Б яичниками, что обычно предшествует снижению секреции эстрадиола. Поэтому ранним маркером предшествующей менопаузы является повышение уровня ФСГ, так как между ингибином и ФСГ существует обратная связь. Поскольку секреция ЛГ не взаимосвязана с ингибином, то повышение ЛГ наступает позже и степень повышения его меньше, чем ФСГ .

В связи с увеличением частоты ановуляторных циклов уже в периоде пременопаузы (40-45 лет) нарушается биосинтез прогестерона в яичниках, что приводит к развитию недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ). Клиническим отражением измененной функции яичников в пременопаузе являются менструальные циклы, для которых характерно чередование задержек менструаций различной продолжительности с метроррагиями. Следует отметить, что однократное определение уровня гонадотропных (ФСГ, ЛГ) и стероидных (Е2, прогестерон) гормонов в сыворотке крови является информативным только для данного цикла или данного периода времени. Дело в том, что у одной и той же женщины в течение одного года пременопаузы могут отмечаться различные по эндокринным характеристикам циклы: от полноценных овуляторных или овуляторных с недостаточностью лютеиновой фазы до ановуляторных; от нормальных уровней эстрадиола до сниженных или эпизодически повышенных; от нормальных уровней ФСГ до повышенных (> 30 МЕ/л). Соответственно и в эндометрии может быть как полноценная фаза секреции, так и атрофия или чаще гиперплазия эндометрия, в зависимости от гормональной функции яичников в ближайший к исследованию эндометрия период времени. Поэтому эндометрий испытывает на себе влияние различных концентраций эстрогенов, и соответственно состояние эндометрия может быть различным — от фазы пролиферации до секреции или гиперплазии. Учитывая многообразные гормональные характеристики перименопаузы, некоторые исследователи предприняли попытку их систематизации с выделением нескольких фаз этого переходного периода (табл. 1).

Секреция эстрогенов и прогестерона яичниками в постменопаузе практически прекращается. Несмотря на это, у всех женщин в сыворотке крови определяются эст-радиол и эстрон. Они образуются в периферических тканях из андрогенов, секретируемых надпочечниками. Большая часть эстрогенов образуется из андростендиона, секретируемого в основном надпочечниками и в меньшей степени — яичниками. Это происходит преимущественно в мышечной и жировой тканях. В связи с этим при ожирении уровни эстрогенов в сыворотке крови повышаются, что в отсутствие прогестерона увеличивает риск гиперпластических процессов и рака тела матки. У худых женщин уровни эстрогенов в сыворотке крови ниже, поэтому у них повышен риск остеопороза . Интересно, что клинические проявления климактерического синдрома отмечаются у женщин с ожирением даже при высоких уровнях эстрогенов.

Таким образом, перименопаузальный период характеризуется следующими физиологическими механизмами:

1. Ускорение процессов атрезии фолликулов.

2. Увеличение частоты хромосомных аномалий в яйцеклетках.

3. Снижение и прекращение фертильности.

4. Прогрессирующее снижение уровня ингибина В.

5. Прогрессирующее повышение уровня ФСГ.

6. Разнообразие характера менструальных циклов:

— от регулярных до пролонгированных и мено-, метроррагий;

— от овуляторных циклов до НЛФ и ановуляции;

— от гиперэстрогении до гипоэстрогении.

7. Сокращение фолликулярной фазы циклов.

В постменопаузе в яичниках обнаруживаются лишь единичные фолликулы, которые затем полностью исчезают, прогрессивно снижается уровень эстрадиола (< 80 пмоль/л), повышается концентрация ФСГ и ЛГ, причем содержание ФСГ значительно превышает таковое ЛГ. В постменопаузе яичники не прекращают синтез андрогенов в клетках теки и стромы, однако их основным источником в постменопаузе является кора надпочечников. Степень снижения уровня эстрадиола более выражена, чем эстрона, поэтому величина соотношения Е2/Е1 после менопаузы составляет менее 1.

Для постменопаузы характерны следующие гормональные критерии:

— низкий уровень эстрадиола (< 80 пмоль/л);

— величина соотношения Е2/Е1 менее 1, возможна относительная гиперандрогения;

— низкий уровень ГСПС;

— крайне низкий уровень ингибина, особенно типа Б.

В чем сложность переходного периода и перименопаузы?

С клинической точки зрения очень важным является выделение переходного периода и перименопаузы, когда, с одной стороны, врачу необходимо решать вопрос о начале как немедикаментозной, так и медикаментозной профилактики и лечения собственно климактерических нарушений, с другой — начинается развитие целого ряда заболеваний.

Начальный период перименопаузы характеризуется преобладанием прогестеронового дефицита над эстрогенным (рис. 1). Это связано с учащением ановуляторных циклов без образования желтого тела, что приводит к возникновению прогестероновой недостаточности. Вследствие этого возникает относительная гиперэстрогения и возможно развитие эстрогензависимой патологии (нарушения менструального цикла, возникновение и рост лейомиом матки, гиперплазия эндометрия, дисфункциональные маточные кровотечения, дисгормональные заболевания молочных желез и др.).

Дальнейшее снижение активности яичников обусловливает снижение выработки эстрогенов, что подтверждается при лабораторном исследовании снижением уровня эстрадиола и повышением ФСГ. Клинически эстрогенный дефицит проявляется в виде вегетососудистых, психоэмоциональных и обменно-эндокринных климактерических нарушений.

Довольно часто развиваются урогенитальные нарушения (недержание мочи, хронические рецидивирующие воспалительные процессы, нарушение мочеиспускания, дизурия и т.д.) и расстройства сексуальной функции. Об этом не принято говорить, но проблема остается острой, что неблагоприятно отражается на качестве жизни женщины в этом возрасте.

Таким образом, переходный период и перименопауза характеризуются непрогнозируемой флюктуацией уровней половых гормонов. При этом клиническими проявлениями измененной функции яичников в фазе менопаузального перехода являются менструальные циклы, для которых характерны некоторые особенности:

— наличие регулярных циклов вплоть до наступления менопаузы;

— чередование регулярных циклов с пролонгированными;

— задержки менструаций (олигоменорея) продолжительностью от недели до нескольких месяцев;

— чередование задержек менструаций различной продолжительности с кровотечениями.

Каковы цели заместительной гормональной терапии?

Заместительная гормонотерапия (ЗГТ) применяется для профилактики и лечения климактерических нарушений уже на протяжении 60 лет и является на сегодня одним из хорошо изученных и широко используемых методов терапии. Опыт применения заместительной гормонотерапии в климактерическом периоде имеют в настоящее время более чем 100 миллионов женщин . При этом большинство исследований показали , что в соотношении «польза — риск» у пациенток, принимающих половые гормоны в целях лечения климактерических расстройств в течение непродолжительного времени, польза, безусловно, превышает риск. В настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнения, что именно ЗГТ является золотым стандартом терапии пациенток, которые страдают от приливов жара, ночного потоотделения, атрофических изменений мочеполовых путей, остеопенического синдрома, и улучшает качество жизни данного контингента женщин .

Как правильно подобрать препарат при назначении заместительной гормональной терапии?

Подбор препаратов должен быть индивидуален по отношению к каждой пациентке, и при этом должны учитываться многие параметры: возраст, текущее состояние (перименопауза, постменопауза и ее длительность), наличие сопутствующей патологии, собственный и семейный анамнез, индекс массы тела и т.д.

При подборе препарата в первую очередь учитывают режим, подходящий пациентке.

Существуют следующие режимы заместительной гормональной терапии:

— монотерапия, то есть использование одного стероида;

— комбинированная терапия.

Монотерапия эстрогенами может назначаться только пациенткам после тотальной гистерэктомии (экстирпация матки), если только эта операция не была связана с эндометриозом (в этих случаях назначают комбинированную терапию).

Комбинированную терапию назначают женщинам с неудаленной маткой, а также подвергшимся субтотальной гистерэктомии (надвлагалищная ампутация матки), так как эта операция зачастую не исключает сохранения определенного объема ткани эндометрия.

Разработаны циклический и монофазный режимы ЗГТ .

Циклический режим комбинированной терапии используют в перименопаузе и в ранней постменопаузе (при согласии женщины на сохранение менструальноподобных кровотечений). Переход на 28-дневный прием гормональных препаратов (рис. 2) исключил 7-дневные перерывы в лечении и, следовательно, фактическое выпадение 1/4 года из процесса заместительной гормональной терапии, сделав ее непрерывной.

Монофазный комбинированный режим предусматривает прекращение менструальноподобных кровотечений с переводом эндометрия в неактивную фазу или состояние атрофии. С этой целью в режиме усилено влияние прогестагенного компонента, который пациентка получает вместе с эстрадиолом постоянно.

Следует отметить, что усиление прогестагенного влияния на эндометрий, как правило, сопровождается прорывными или мажущими кровянистыми выделениями, особенно в первые месяцы или даже годы приема. Поэтому рекомендуется начинать монофазную комбинированную терапию через 1-2 года после наступления менопаузы, то есть уже на фоне выраженных инволютивных изменений эндометрия, что уменьшает вероятность возникновения кровотечений и, следовательно, отказа от дальнейшего приема препарата.

Каковы последние рекомендации Международного общества по менопаузе относительно гормональной терапии?

Международное общество по менопаузе (IMS) было первой организацией, которая в своем заявлении о гормонотерапии в феврале 2004 г. (документ был обновлен в феврале 2007 года) подчеркнула значение возраста в определении профиля риска гормонотерапии . Кроме того, эксперты IMS еще раз указали на положительное влияние гормонотерапии в лечении эстрогендефицитных состояний и необходимость ее назначения всем нуждающимся в ней пациенткам.

После обсуждения результатов исследований WHI (Инициатива во имя здоровья женщин) и MWS (Исследование миллиона женщин) исполнительным комитетом Международного общества по менопаузе были сделаны выводы и даны рекомендации (первое обсуждение — декабрь 2003 г., пересмотр — февраль, октябрь 2004 г., февраль 2007 г.):

1. Продолжить ранее принятую глобальную практику заместительной гормональной терапии.

2. Не обосновано сокращение продолжительности гормональной терапии при ее эффективности.

3. Прекращение заместительной гормональной терапии может способствовать росту частоты сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Вопрос о продожительности и/или прекращении заместительной гормональной терапии решается индивидуально.

5. Заместительная гормональная терапия обеспечивает снижение частоты колоректального рака и переломов, но связана с небольшим ростом риска развития рака молочной железы, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболий.

6. Нарушение метаболизма, опухоли, сердечно-сосудистые заболевания характерны для всех женщин на исходе репродуктивного возраста, а не только для получающих заместительную гормональную терапию.

7. Полезно комбинировать заместительную гормональную терапию с другими препаратами (статины, антикоагулянты и т.д.).

8. При риске тромбозов предпочтительнее парентеральный путь введения.

9. Невозможны единые подходы к оценке эффективности заместительной гормональной терапии: разные составы и режимы способствуют разным тканевым и метаболическим эффектам.

10. Результаты популяционных исследований необходимы для общего руководства. Их не следует распространять на отдельных пациенток.

Каковы рекомендации Экспертной рабочей группы Международного общества по менопаузе, касающиеся доз эстрогенов в препаратах для ЗГТ?

Рекомендации Экспертной рабочей группы Международного общества по менопаузе (16-17 февраля 2004 г.), касающиеся доз эстрогенов: доза эстрогена
должна быть максимально низкой и при этом купировать менопаузальные симптомы . Рекомендованными стартовыми дозами являются:

— 0,5-1 мг 17 β-эстрадиола;

— 0,3-0,45 мг конъюгированных эквин-эстрогенов;

— 25-37,5 мкг трансдермального эстрадиола (пластырь);

— 0,5 мкг геля эстрадиола.

Через 8-12 недель от начала лечения симптомы долж-ны быть оценены повторно и в случае необходимости дозы могут быть пересмотрены. Приблизительно в 10 % случаев могут потребоваться более высокие дозы. При этом время от времени дозы должны быть пересмотрены и сокращены там, где это возможно.

Какие компоненты используются для комбинированной заместительной гормональной терапии?

В качестве эстрогенных компонентов ЗГТ рекомендуются для использования «натуральные» эстрогены. Натуральные эстрогены — препараты, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. В настоящее время наиболее часто для пероральных форм в клинической практике европейских стран используют 17 β-эстрадиол и эстрадиола валерат.

Гестагенный компонент ЗГТ назначается с целью защиты эндометрия и профилактики развития гиперплазии эндометрия и рака эндометрия. При циклическом приеме гестагены должны назначаться не менее 10-14 дней ежемесячно. Основным требованием к гестагенному компоненту является его метаболическая нейтральность, так как необходимо, чтобы он не снижал кардиопротективное действие эстрогенов (дидрогестерон).

Так, например, дидрогестерон, входящий в состав Фемостона, лишен андрогенных эффектов и надежно защищает эндометрий.

Каковы противопоказания для заместительной гормональной терапии?

В последнее время число противопоказаний для ЗГТ уменьшилось, а противопоказания, считавшиеся прежде абсолютными, стали относительными. Это связано с тем, что в течение определенного периода противопоказания к применению гормональных контрацептивных средств автоматически переносились на ЗГТ. Основные различия этих 2 групп препаратов состоят в типах применяемых эстрогенов, а также в дозах и типах прогестагенов. Для комбинированных оральных контрацептивов используется синтетический эстроген — этинилэстрадиол, который не применяется для ЗГТ. В составе ЗГТ чаще используются производные прогестерона, а в оральных контрацептивах — производные нортестостерона.

Абсолютными противопоказаниями для ЗГТ являются:

— кровотечение из половых путей неясного генеза;

— рак молочной железы и эндометрия;

— острый гепатит;

— острый тромбоз глубоких вен;

— нелеченые опухоли половых органов и молочных желез;

— аллергия к ингредиентам ЗГТ;

— кожная порфирия.

Следует отдельно выделить противопоказания к некоторым половым гормонам:

1) для эстрогенов:

— рак молочной железы ЭР+ (в анамнезе);

— рак эндометрия (в анамнезе);

— тяжелая дисфункция печени;

— порфирия;

2) для гестагенов:

— менингиома.

Относительные противопоказания для ЗГТ:

— миома матки, эндометриоз;

— мигрень;

— венозный тромбоз или эмболия (в анамнезе);

— семейная гипертриглицеридемия;

— желчнокаменная болезнь;

— эпилепсия;

— рак яичников (в анамнезе).

Эндометриоз: противопоказана монотерапия эстрогенами, однако возможна комбинированная эстроген-гестагенная терапия с применением адекватной дозы активного гестагена.

Миома матки: показана комбинированная терапия при миоме матки небольших размеров и бессимптомном течении. Женщины должны быть под особым наблюдением; УЗИ рекомендуется проводить каждые 3 месяца. По имеющимся на сегодняшний день данным, реакция миомы на ЗГТ, как и на монотерапию прогестагенами, в значительной степени зависит от преобладания А- или В-прогестероновых рецепторов в миоматозных узлах. Установлено, что в зависимости от этого могут отмечаться рост, регрессия или нейтральная реакция узлов. О реакции миоматозных узлов на ЗГТ конкретной пациентки свидетельствует клиническая картина и величина узлов на УЗИ.

Какое обследование необходимо провести перед назначением ЗГТ?

Обязательными перед назначением ЗГТ для каждой женщины являются:

— сбор анамнеза (уточнение факторов наследственности, характера перенесенных соматических, онкологических заболеваний, тромбоэмболий, болезней печени, сосудов, реакции на комбинированные оральные контрацептивы и т.д.);

— гинекологическое исследование с онкоцитологией;

— УЗИ половых органов с обязательной оценкой толщины и структуры эндометрия;

— маммография или УЗИ молочных желез.

Оценка данных УЗИ по толщине эндометрия в постменопаузе:

— толщина эндометрия до 4 мм — ЗГТ не противопоказана;

— толщина эндометрия от 4 до 8 мм — биопсия эндометрия, а также назначение гестагенов в течение 12-14 дней и повторное УЗИ на 5-й день менструальноподобной реакции;

— толщина эндометрия более 8 мм — показана гистероскопия или диагностическое выскабливание эндометрия с гистологическим исследованием материала.

По показаниям проводят дополнительные обследования :

— биохимический анализ крови (липидный спектр, глюкоза);

— коагулограмма;

— соматический осмотр, определение основных гемодинамических параметров (АД, пульс);

— гормональное обследование: ФСГ, ЛГ, эстрадиол, ТТГ, Т 3 , Т 4 ;

— консультация специалистов: невропатолога, кардиолога, терапевта, уролога, эндокринолога;

— денситометрия.

Как проводить мониторинг ЗГТ?

Первый контроль следует провести через 3 месяца после начала терапии, в последующем — каждые 6 месяцев. На фоне приема ЗГТ показаны ежегодное проведение цитоморфологического исследования эпителия шейки матки, УЗИ половых органов и маммографии, а также оценка показателей липидного обмена и коагулограммы.

Когда необходимо начинать ЗГТ?

После обсуждения результатов исследования WHI и MWS был сделан вывод о необходимости раннего начала ЗГТ. На 12 Всемирном конгрессе по эндокринной гинекологии 2006 г. была проведена ревизия исследований Women"s Heаlth Initiative и Million Women Study и показана необходимость раннего начала ЗГТ в начале переходного периода к менопаузе, перименопаузе и ранней постменопаузе. «Такой подход к началу ЗГТ обеспечит все те полезные свойства ЗГТ, которые были описаны еще 20 лет назад, в частности профилактику заболеваний сердца и сосудов. Главное — выбор времени, и тогда открывается окно терапевтических возможностей» .

На сегодняшний день наиболее оптимальным временем для начала ЗГТ является пременопауза. Учитывая наличие в этом периоде относительной гиперэстрогении даже на фоне абсолютного снижения уровня эстрогенов, в качестве стартового препарата обоснованным является применение Фемостона 1/10, который содержит 1 мг 17 β-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона и является наиболее подходящим препаратом для начала ЗГТ в перименопаузе в соответствии с современными требованиями к использованию низких доз эстрогенов.

Каковы особенности начала ЗГТ в зависимости от состояния эндометрия?

Начало ЗГТ в перименопаузе:

1. Сохраняются регулярные менструации, отсутствуют эстрогензависимые проблемы эндометрия (нормальное строение эндометрия): лечение Фемостоном 1/10 необходимо начать с 1-го дня менструального цикла.

2. Задержки менструаций до 1-3 мес., отсутствуют эстрогензависимые проблемы эндометрия (нормальное строение эндометрия): «гормональный кюретаж» — гестагены в течение 10-14 дней (например, Дуфастон по 10 мг 2 раза в день), затем с 1-го дня менструации — Фемостон 1/10.

3. Задержки менструаций до 1-3 мес., эстрогензависимые проблемы эндометрия (дисфункциональные маточные кровотечения, эндометриоз, фибромиома матки, гиперплазия эндометрия): лечение эстрогензависимых состояний под контролем гистологического состояния эндометрия и контролем УЗИ (противовоспалительная терапия; Дуфастон 20-30 мг/сут. с 5-го (11-го) по 25-й день МЦ 6-9 месяцев). Решение о возможности применения ЗГТ принимается индивидуально.

При сохранении симптомов климакса на фоне приема низкодозированного циклического препарата Фемостон 1/10 — переход на препарат с более высокой дозой эстрогенов (2 мг), например Фемостон 2/10 и др.

Начало ЗГТ в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение 12 месяцев):

1. Нормальное строение эндометрия, его толщина, определяемая по данным УЗИ (М-эхо), — меньше 4 мм: Фемостон конти 1/5 или другие препараты для постменопаузы с любого дня.

2. Нормальное строение эндометрия, его толщина, определяемая по данным УЗИ (М-эхо), — больше 4 мм: биопсия эндометрия и при отсутствии патологии гормональный кюретаж в течение 10-14 дней (Дуфастон по 10 мг 2 раза в день), затем Фемостон конти 1/5 или другие препараты для постменопаузы.

3. Изменения эндометрия (гиперплазия, полипы), его толщина, определяемая по данным УЗИ (М-эхо), — больше 5 мм: гистероскопия или диагностическое выскабливание с гистологическим исследованием эндометрия и лечение патологических состояний.

Как переходить с циклического режима ЗГТ на монофазный?

Если возраст женщины соответствует периоду постменопаузы (старше 50 лет), отсутствуют менструальноподобные кровотечения (или значительное уменьшение их количества и длительности), толщина эндометрия (УЗИ-признаки) — меньше 4 мм, то возможен переход с циклического режима ЗГТ на монофазный. При переходе с циклического режима (например, Фемостон 1/10 или 2/10) на монофазный прием монофазного препарата (например, Фемостона конти) следует начинать в конце эстроген-гестагенной фазы без перерыва в приеме таблеток.

В Европе в арсенале клиницистов имеется достаточно широкий спектр препаратов для ЗГТ, дающий возможность индивидуального подхода к назначению как эстрогенного компонента, так и прогестагенного, выбору путей их введения и необходимой дозировки с учетом особенностей состояния здоровья каждой женщины.

Таким образом, в руках грамотного клинициста, имеющего широкий спектр препаратов ЗГТ, руководствующегося принципами индивидуального подхода при их выборе и постоянно контролирующего состояние здоровья пациентки, помнящего о соотношении «риск — польза», польза от применения ЗГТ все же преобладает над риском.

Список литературы

1. Textbook of Perimenopausal Gynecology / Ed. by N. Santoro, S.R. Goldstein. — The parthenon Publishig Group, 2003. — 164 s.

2. Медицина климактерия / Под ред. В.П. Сметник. — М., 2006. — 847 с.

3. The Menopause Comprehensive Management / Ed. by B.A. Eskin. — Fourth Edition. — The Parthenon Publishing Group, 2000. — 311 s.

4. Stoppard M. Menopause. The complete practical guide to managing your life and maintaining physical and emotional well-being. — London: Dorling Kindersley Limited, 1995. — 219 s.

5. Menopause. Current Concepts / Ed. by C.N. Purandare. — FOGSI, 2006. — 277 s.

6. Keating F.S.J., Manassiev N., Stevenson J.C. Estrogens and Osteoporosis // Menopause: Biology and Pathology / Е d. by R.A. Lobo, J. Kelsey and R. Marcus. — San Diego; Tokyo: Academic Press, 2000. — P. 509-534.

7. Pitkin J. Compliance with estrogen replacement therapy: current issues 2002. — № 5 (Suppl. 2). — P. 12-19.

8. Rosano G.M.C., Mercuro G., Vitale C. et al. How progestins influence the cardiovascular effect of hormone replacement therapy // Gynecological endocrinology. — 2001. — № 6, Vol. 15. — P. 9-17.

9. Schindler A.E. Progestins and endometrial cancer // Gynecological endocrinology. — 2001. — № 6, Vol. 15. — P. 29-36.

10. Schneider H.P.G. The wiev of The International Menopause Society on the Women"s Health Initiative // Climacteric. — 2002. — № 5. — P. 211-216.

11. Tosteson A.N.A. Decision Analysis Applied to postmenopausal Hormone Replacement Therapy // Menopause: Biology and Pathology / Еd. by R.A. Lobo, J. Kelsey and R. Marcus). — San Diego; Tokyo: Academic Press, 2000. — P. 649-655.

12. Writing Group for the Women"s Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestine in healthy postmenopausal women: principal results from the Women"s Health Initiative randomized controlled trial // JAMA. — 2002. — 288. — 321-33.

13. The Women"s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy // JAMA. — 2004. —291. — 1701-12.

14. Manson J.E., Hsia J., Johnson K.C. et al Estrogenes plus progestine and the risk of coronary heart disease // N. Engl. J. Med. — 2003. — 349. — 523-34.

15. Hsia J., Langer R.D., Manson J.E. et al. Conjugated equine estrogenes and coronary heart disease: the Women"s Health Initiative. Conjugated equine estrogenes // Arth. Intern. Med. — 2006. — 166. — 357-65.

16. Practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri- and postmenopause // Climacteric. — 2004. — Vol. 7. — P. 210-216.

17. Rossouw J.E., Prentice R.L., Manson J.E. et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause // JAMA. — 2007. — 297. — 1465-77.

18. Pines A., Strude D., Birkhauser M. Hormone therapy and cardiovascular disease in early posmenopause: the WHI data revisited. International Menopause Society, 2007.

Снижается и интенсивность изменений в эндометрии. После менопаузы эндометрий переходит в фазу покоя, которая длится до конца жизни женщины. В перименопаузе, когда колебания уровня гормонов становятся непредсказуемыми, могут возникать ациклические кровотечения. Аналогичные нарушения могут возникать у женщин, использующих прогестины (мини-пили) для контрацепции (в основном препараты длительного действия). В эндометрии выделяют два слоя - базальный и функциональный. В функциональном слое, в свою очередь, выделяют компактный и губчатый слои. В норме в начале менструации функциональный слой отторгается, а базальный сохраняется, за счет него происходит восстановление эндометрия в течение следующего цикла. Сосуды функционального слоя эндометрия отличаются от сосудов других органов структурой и уникальной способностью быстро реагировать на воздействие гормонов. На сосуды базального слоя гормоны оказывают незначительное влияние.

Эндометрий является очень чувствительной мишенью для гормонов . Эстрогены усиливают пролиферацию клеток эндометрия. Прогестерон является антагонистом эстрогенов, он вызывает дифференцировку клеток эндометрия в лютеиновой фазе цикла и влияет на функцию дифференцированных клеток. В общем, эстрогены как бы готовят эндометрий к действию прогестерона.

На фоне физиологического снижения функции и, соответственно, уменьшения уровня эстрогенов и прогестерона, после нескольких лет постменопаузы возникает эндометрия. Признаки пролиферации эндометрия в постменопаузе считаются патологией.

В перименопаузе в эндометрии может наблюдаться как пролиферация, так и секреторные изменения и .

В постменопаузе эндометрий тонкий, атрофичный, без митозов с компактной стромой, однако сохраняется потенциальная способность его к пролиферации в ответ на возможное повышение уровней эндогенных эстрогенов, а также на экзогенные эстрогены. Сохраняется также способность эндометрия становиться неактивным при пролонгированном назначении прогестинов.

Эндометрий - основной орган-мишень для половых гормонов.

Эстрогены вызывают пролиферативные изменения в эндометрии, а прогестагены оказывают противоположный эффект. При использовании монотерапии эстрогенами у женщин с маткой увеличивается частота гиперплазии и а эндометрия. Поэтому при естественной менопаузе, то есть при наличии матки, показано использование комбинированной ЗГТ - циклической или непрерывной, в зависимости от фазы климактерия. Монотерапия эстрогенами назначается женщинам с хирургической менопаузой - после гистерэктомии. Следует помнить, что после высокой надвлагалищной ампутации матки, когда сохраняется шейка матки - также назначается комбинированная ЗГТ (см. препараты ЗГТ).

Кровяные выделения на фоне ЗГТ

В настоящее время наиболее принятым в клинической практике является использование комбинированной ЗГТ (см. препараты ЗГТ) для женщин с интактной маткой в двух режимах:

• циклическая комбинированная ЗГТ (2- или 3-фазная);
• непрерывная комбинированная ЗГТ.

Для женщин в перименопаузе предпочтение отдается циклическому режиму ЗГТ: в течение 21-28 дней назначается эстроген и в последние 10-12-14 дней добавляется прогестаген. Это объясняется тем, что в перименопаузе отмечаются флюктуации половых гормонов. Поэтому, имитируя "цикл", в первую очередь проводится профилактика гиперпластических процессов в эндометрии с помощью прогестагенов. При циклическом режиме назначения ЗГТ предполагается возникновение "кровотечения отмены" или, так называемой, менструально-подобной реакции. Назначая ЗГТ в циклическом режиме женщинам в перименопаузе, преследуется цель - не пролонгировать "циклы", а проводить своеобразную профилактику гиперпластических процессов в эндометрии.

При циклическом режиме назначения ЗГТ (см. препараты ЗГТ) предполагается возникновение "кровотечений отмены".

При циклическом режиме назначения эстрогенов/прогестагенов, после 10-14 дней их комбинированного воздействия "во вторую фазу", гистологическая картина эндометрия напоминает изменения в нормальном менструальном цикле. При использовании больших доз прогестагенов происходит полная децидуализация стромы с малыми атрофическими железами. Также может быть атрофической стромы с малыми атрофическими железами.

Биопсия эндометрия на фоне приема циклической ЗГТ показана в основном в двух случаях независимо от данных УЗИ:

• обильное кровотечение "отмены";
• ациклические кровотечения.

Комбинированная непрерывная ЗГТ (см. препараты ЗГТ) эстрогенами с прогестагенами назначается женщинам в постменопаузе, спустя 2-3 года после последней менструации, когда флюктуация половых гормонов практически прекращается.

На фоне непрерывной ЗГТ, особенно в первые три месяца, могут возникать ациклические кровяные выделения различной интенсивности, а в дальнейшем их частота значительно уменьшается и у большинства пациенток отмечается .

Несмотря на то, что в большинстве случаев при ациклических кровянистых выделениях выявляется атрофичный эндометрий, необходимо исключить патологию эндометрия, гиперплазию, . Полипы эндометрия необходимо исключить перед назначением ЗГТ, поскольку они не чувствительны к прогестагенам, входящим в состав ЗГТ. Как показали исследования, ы удаленные у женщин в постменопаузе, получавших комбинированную ЗГТ, покрыты эндометрием в стадии пролиферации или даже гиперплазированным эндометрием, а в эндометрии вокруг а при этом выявлена .

Частота гиперплазии эндометрия при использовании непрерывных комбинированных режимов ЗГТ остается низкой при использовании длительное время 5-10 лет и более.

Крайне важно соблюсти все необходимые правила перед назначением ЗГТ (УЗИ матки с определением толщины эндометрия). При появлении кровяных выделений в ранней фазе приема прогестагена целесообразно увеличить дозу прогестагена.

Традиционно мы больше говорим о роли снижения дозы прогестагенов, чем об эстрогенах. Но ведь возможно и повышение уровней эндогенных эстрогенов, особенно эстрона, так как в постменопаузе уровень зависит от следующих факторов:

• от состояния жировой ткани (массы тела);
• курения (более 10 сигарет в день);
• от дозы экзогенных эстрогенов (ЗГТ);
• пролонгированные циклы приема эстрогенов (70 дней) + 14 дней прогестагены;
• при непрерывном назначении эстрогенов без гестагенов, у 70% принимающих отмечается "кровотечение прорыва";
• повышение эстрогенов (Е2) при гормонально-активной опухоли .

Согласно данным клиники гинекологической эндокринологии НЦ АГиП РАМН циклические кровянистые выделения отмечаются у 85-93% женщин на фоне двух- и трехфазной ЗГТ (Фемостон 2/10, Климен, Климонорм, Дивина, Фемостон, Трисеквенс и др. препараты ЗГТ). Отсутствие циклических кровяных выделений на фоне двух- и трехфазных препаратов для ЗГТ, как правило, указывает на атрофические изменения в эндометрии. В постменопаузе на фоне непрерывной комбинированной ЗГТ (Фемостон 1/5) ациклические кровяные выделения отмечены у 45% женщин в течение первых 2-2.5 месяцев; в последующем, к четвертому - шестому месяцам частота выделений снижалась и наблюдалась у 5-7% женщин.

С целью минимизации побочных эффектов ЗГТ в последние годы отмечается тенденция к применению низкодозированных эстроген-гестагенов, включающих 1 мг эстрадиола в сочетании с дидрогестероном (5 мг вместо 10 мг) или с МПА (2,

При УЗИ определяется удвоенная толщина эндометрия (М-Эхо в мм) оценивается вид эндометрия, взаимное расположение и соотношения эндометрия и миометрия. Общепринятым является положение о том, что при М-Эхо - 5 мм не показано диагностическое выскабливание перед назначением ЗГТ. При толщине эндометрия 6-7 мм проводится микрокюретаж (вакуумной кюреткой), а при толщине эндометрия более 7 мм показана гистероскопия и диагностическое выскабливание как "золотой стандарт" контроля.

На фоне приема ЗГТ учитывается характер (продолжительность, интенсивность и частота) кровяных выделений с помощью "менструального" календаря. В течение первых 2 лет приема ЗГТ проводится УЗИ матки трансвагинальным датчиком каждые 6 месяцев.

Контроль за состоянием эндометрия

В течение определенного времени обсуждался вопрос о целесообразности проведения биопсии эндометрия до и на фоне ЗГТ. Большинством решено в качестве контроля использовать трансвагинальный датчик для УЗИ. В сомнительных случаях проводится "микрокюретаж" и по показаниям гистероскопия и диагностическое выскабливание.

По данным крупного исследования из 518 женщин с толщиной эндометрия менее 5 мм только у 14 (2,7%) была выявлена патология эндометрия. Поэтому при толщине эндометрия менее 5 мм необходимость гистологического исследования эндометрия сомнительна.

С помощью УЗИ и гистологического исследования эндометрия у женщин, получавших различные режимы ЗГТ, показано, что при непрерывной ЗГТ эндометрий более тонкий и чаще атрофичный, чем при циклической ЗГТ. Интересно, что при монотерапии эстрогенами даже при толщине эндометрия более 7 мм, при гистологическом исследовании не было выявлено патологических изменений.

Вся правда о гормонозаместительной терапии

Беру на себя смелость описать преимущества и страхи перед назначением гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Уверяю вас – будет интересно!

Менопауза, как утверждает современная наука, это не здоровье, это болезнь. Характерными специфическими проявлениями для неё являются вазомоторная нестабильность (приливы), психологические и психосоматические расстройства (депрессия, тревожность и др.), урогенитальные симптомы -сухость слизистых, болезненное мочеиспускание и ноктурия - "ночные хождения в туалет". Долговременные последствия: ССЗ (сердечно-сосудистые заболевания), остеопороз (снижение плотности костной ткани и переломы), остеоартроз и болезнь Альцгеймера (слабоумие). А так же сахарный диабет и ожирение.

ГЗТ у женщин сложнее и многограннее, чем у мужчин. Если мужчине нужен для замещения только тестостерон, то женщине и эстрогены, и прогестерон, и тестостерон, а иногда и тироксин.

При ГЗТ используются меньшие дозы гормонов, чем в препаратах гормональной контрацепции. Препараты ГЗТ не обладают контрацептивными свойствами.

Все приведённые ниже материалы основаны на результатах крупномасштабного клинического исследования ГЗТ у женщин: Womens Health Initiative (WHI) и опубликованы в 2012 году в консенсусе по гормонозаместительноной терапии НИИ Акушерства и гинекологии им. В.И. Кулакова (Москва).

Итак, основные постулаты ГЗТ.

1. ГЗТ можно начинать принимать ещё в течение 10 лет после прекращения менструального цикла
(учитывая противопоказания!). Этот период называется «окном терапевтических возможностей». Старше 60 лет ГЗТ обычно не назначают.

Как долго назначают ГЗТ? – «Столько, сколько нужно» Для этого в каждом конкретном случае надо определиться с целью применения ГЗТ, чтобы определить сроки ГЗТ. Максимальный срок использования ГЗТ: «последний день жизни – последняя таблетка».

2. Основным показанием к ГЗТ являются вазомоторные симптомы менопаузы (это климактерические проявления: приливы), и урогенитальные расстройства (диспариуния -дискомфорт при половом акте, сухость слизистых, дискомфорт при мочеиспускании и др.)

3.При правильном выборе ГЗТ нет данных об увеличении частоты рака молочной железы и органов малого таза , риск может повышаться при длительности терапии более 15 лет! А так же ГЗТ может использоваться после лечения рака эндометрия 1 стадии, меланоме, цистаденомах яичников.

4.При удалённой матке (хирургическая менопауза) - ГЗТ получают в виде монотерапии эстрогенами.

5.При вовремя начатой ГЗТ снижается риск сердечно- сосудистых заболевний и нарушения обмена веществ . То есть, при проведении гормонозаместительной терапии поддерживается нормальный обмен жиров (и углеводов), и это является профилактикой развития атеросклероза и сахарного диабета, так как дефицит половых гормонов в постменопаузе усугубляет имеющиеся, а иногда провоцирует начало метаболических нарушений.

6. Риск тромбозов повышается при использовании ГЗТ при ИМТ (индексе массы тела) = более 25, то есть при избытке веса!!! Вывод: избыток веса - это всегда вред.

7. Риск тромбозов выше у курящих женщин. (особенно при выкуривании более 1\2 пачки в день).

8. Желательно использование в ГЗТ метаболически нейтральных гестагенов (эта информация больше для врачей)

9. Трансдермальные формы (наружные, то есть гели) предпочтительнее при ГЗТ , они в России существуют!

10. Психо-эмоциональные расстройства часто превалируют в климактерии (что не позволяет за их «маской» разглядеть психогенное заболевание). Поэтому ГЗТ можно давать в течение 1 месяца для проведения пробной терапии с целью дифференциальной диагностики с психогенными заболеваниями (эндогенной депрессией и т.д.).

11. При наличии не леченной артериальной гипертензии, ГЗТ возможна только после стабилизации артериального давления .

12. Назначение ГЗТ возможно только после нормализации гипертриглицеридемии** (триглицериды - вторые, после холестерина, «вредные» жиры, которые запускают процесс атеросклероза. А вот, трансдермальная (в виде гелей) ГЗТ возможна на фоне повышенного уровня триглицеридов).

13. У 5 % женщин климактерические проявления сохраняются в течение 25 лет после прекращения менструального цикла . Для них особенно важна ГЗТ для поддержания нормального самочувствия.

14. ГЗТ – это не способ лечения остеопороза, это способ профилактики (надо заметить – более дешевый способ профилактики, чем потом стоимость лечения самого остеопороза).

15. Повышение веса часто сопровождает менопаузу , иногда это дополнительно + 25 кг и более, это вызвано дефицитом половых гормонов и связанных с ними нарушений (инсулинорезистентностью, нарушением толерантности к углеводам, снижением выработки инсулина поджелудочной железой, повышение выработки холестерина и триглицеридов печенью). Это называется общим словом – менопаузальный метаболический синдром. Вовремя назначенная ГЗТ – способ профилактики менопаузального метаболического синдрома (при условии, что его не было раньше, до периода менопаузы!)

16. По типу климактерических проявлений можно определить каких гормонов в организме женщине не хватает, ещё до забора крови на гормональный анализ . По этим признакам климактерические расстройства у женщин делят на 3 типа:

а) 1 тип - только эстроген-дефицитный: вес стабилен, нет абдоминального ожирения (на уровне живота), нет снижения либидо, нет депрессии и нарушений мочеиспускания и снижения мышечной массы, но есть климактерические приливы, сухость слизистых (+диспариуния), и бессимптомный остеопороз;

б) 2 тип (только андроген-дефицитный, депрессивный) если у женщины есть прибавка веса резко в области живота - абдоминальное ожирение, нарастание слабости и снижения мышечной массы, ноктурия - "ночные позывы в туалет", сексуальные расстройства, депрессия, но нет приливов и остеопороза по денситометрии (это изолированная нехватка "мужских" гормонов);

в) 3 тип, смешанный, эстроген-андроген-дефицитный: если выражены все перечисленные ранее нарушения - выражены приливы и урогенитальные расстройства (диспариуния, сухость слизистых и др.), резкое повышение веса, снижение мышечной массы, депрессия, слабость – то не хватает как эстрогенов, так и тестостерона, они оба требуются для ГЗТ.

Нельзя сказать что какой либо из этих типов благоприятнее, чем другой.
**Классификация по материалам Апетова С.С.

17.Вопрос о возможном применении ЗГТ в комплексной терапии стрессового недержания мочи в менопаузе должен решаться индивидуально .

18. ГЗТ используется для профилактики деградации хряща, в некоторых случаях и для лечения остеоартроза. Увеличение частоты остеоартрита с множественным поражением суставов у женщин после наступления менопаузы указывает на вовлечение женских половых гормонов в поддержание гомеостаза суставных хрящей и межпозвоночных дисков.

19. Доказана польза терапии эстрогенами в отношении когнитивной функции (память и внимание) .

20. Лечение с помощью ГЗТ предотвращает развитие депрессивно-тревожного состояния , которое часто реализуется с менопаузой у предрасположенных к нему женщин (но эффект этой терапии возникает при условии, если терапия ГЗТ начата первые годы менопаузы, а лучше пременопаузы).

21. Я уже не пишу о пользе ГЗТ для сексуальной функции женщины, эстетических (косметологических) моментах –профилактика «провисания» кожи лица и шеи, профилактика усугубления морщин, седины, потери зубов (от парадонтоза) и др.

Противопоказания к ГЗТ :

Основные 3:
1. Рак молочных желез в анамнезе, в настоящее время или при подозрении на него; при наличии наследственности по раку молочной железы, женщине необходимо сделать генетический анализ на ген данного рака! И при высоком риске рака - ГЗТ уже не обсуждается.

2. Венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) и артериальная тромбоэмболическая болезнь в настоящее время или в анамнезе (например: стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт).

3. Заболевания печени в стадии обострения.

Дополнительные:
эстроген-зависимые злокачественные опухоли, например, рак эндометрия или при подозрении на эту патологию;
кровотечения из половых путей неясной этиологии;
нелеченная гиперплазия эндометрия;
некомпенсированная артериальная гипертензия;
аллергия к активным веществам или к любому из составляющих препарата;
кожная порфирия;
разрегулированный сахарный диабет 2 типа

Обследования перед назначением ЗГТ:

Сбор анамнеза (для выявления факторов риска ГЗТ): осмотр, рост, вес, ИМТ, окружность живота, АД.

Гинекологический осмотр, забор мазков на онкоцитологию, УЗИ органов малого таза.

Маммография

Липидограмма, сахар крови, или сахарная кривая с 75 гр глюкозы, инсулин с подсчётом индекса НОМА

Дополнительно (не обязательны):
анализ на ФСГ, эстрадиол, ТТГ, пролактин, тестостерон общий, 25-ОН-витамин Д, АЛТ, АСТ, креатинин, коагулограмма, СА-125
Денситометрия (на остеопороз), ЭКГ.

Индивидуально – УЗДГ вен и артерий

О препаратах, используемых в ГЗТ.

У женщин 42-52 лет при сочетании регулярных циклов с задержками цикла (как явление пременопаузы), нуждающихся в контрацепции, не курящих!!!, можно использовать не ГЗТ а контрацепцию - Джес, Логест, Линдинет, Мерсилон или Регулон/ или использование внутриматочной системы - Мирены (при отсутствии противопоказаний).

Этрогены накожные (гели) :

Дивигель 0.5 и 1 гр 0.1%, Эстрожель

Комбинированные препараты Э/Г для циклической терапии : Фемостон 2/10, 1/10, Климинорм, Дивина, Трисеквенс

Комбинированные препараты Э/Г для непрерывного приёма : Фемостон 1/2.5 конти, Фемостон 1/5, Анжелик, Клмодиен, Индивина, Паузогест, Климара, Прогинова, Паузогест, Овестин

Тиболон

Гестагены : Дюфастон, Утрожестан

Андрогены : Андрогель, Омнадрен-250

К альтернативным методам лечения относятся
растительные препараты: фитоэстрогены и фитогормоны . Данные о долговременной безопасности и эффективности этой терапии не достаточны.

В некоторых случаях возможно единовременное сочетание гормональной ГЗТ и фитоэстрогенов. (например, при недостаточном купировании приливов одним видом ГЗТ).

Женщины, получающие ЗГT, должны не реже одного раза в год посещать врача. Первое посещение намечается через 3 месяца от начала ГЗТ. Необходимые обследования для мониторирования ГЗТ врач вам назначит, учитывая особенности вашего здоровья!

Важно! Обращение администрации сайта о вопросах в блоге:

Уважаемые читатели! Создавая этот блог, мы ставили себе цель дать людям информацию по эндокринным проблемам, методам диагностики и лечения. А также по сопутствующим вопросам: питанию, физической активности, образу жизни. Его основная функция – просветительская.

В рамках блога в ответах на вопросы мы не можем оказывать полноценные врачебные консультации, это связано и недостатком информации о пациенте и с затратами времени врача, для того чтобы изучить каждый случай. В блоге возможны только ответы общего плана. Но мы понимаем, что не везде есть возможность проконсультироваться с эндокринологом по месту жительства, иногда важно получить еще одно врачебное мнение. Для таких ситуаций, когда нужно более глубокое погружение, изучение медицинских документов, у нас в центре есть формат платных заочных консультаций по медицинской документации.

Как это сделать? В прейскуранте нашего центра есть заочная консультация по медицинской документации, стоимостью 1200 руб. Если эта сумма вас устраивает, вы можете прислать на адрес patient@сайт сканы медицинских документов, видеозапись, подробное описание, все то, что сочтете нужным по своей проблеме и вопросы, на которые хотите получить ответы. Врач посмотрит, можно ли по представленной информации дать полноценное заключение и рекомендации. Если да, вышлем реквизиты, вы оплатите, врач пришлет заключение. Если по предоставленным документам нельзя дать ответ, который можно было бы рассматривать как консультацию врача, мы пришлем письмо о том, что в данном случае заочные рекомендации или выводы невозможны, и оплату брать, естественно, не будем.

С уважением, администрация Медицинского центра «XXI век»

Климактерий - естественный биологический процесс перехода от репродуктивного периода жизни женщины к старости, который характеризуется постепенным угасанием функции яичников, снижением уровня эстрогенов, прекращением менструальной и репродуктивной функции. Средний возраст наступления менопаузы для женщин Европейского региона - 50-51 год.

Климактерий включает в себя несколько периодов:

• пременопауза - период от появления первых симптомов климактерия до менопаузы;
• менопауза - прекращение спонтанных менструаций, диагноз ставится ретроспективно через 12 мес. после последней спонтанной менструации;
• постменопауза - период после прекращения менструаций до старости (69-70 лет);
• перименопауза - хронологический период, включающий в себя пременопаузу и 2 года менопаузы.

Преждевременная менопауза - прекращение самостоятельных менструаций до 40 лет, ранняя - до 40-45 лет. Искусственная менопауза возникает после оперативного удаления яичников (хирургическая), химио- и лучевой терапии.

Клинические проявления приближающейся менопаузы и постменопаузы не ощущают только 10% женщин. Таким образом, в квалифицированной консультации и своевременно начатой терапии при возникновении климактерического синдрома (КС) нуждается большая часть женского населения.

КС, развивающийся в условиях дефицита эстрогенов, сопровождается комплексом патологических симптомов, которые возникают в зависимости от фазы и длительности этого периода.

Наиболее ранними признаками КС являются нейровегетативные расстройства (приливы жара, потливость, лабильность артериального давления, приступы сердцебиения, тахикардия, экстрасистолия, головокружение) и психоэмоциональные нарушения (нестабильность настроения, депрессия, раздражительность, утомляемость, нарушения сна), которые у 25-30% сохраняются более 5 лет.

Позднее развиваются урогенитальные нарушения в виде сухости, жжения и зуда во влагалище, диспареунии, цисталгии и недержания мочи. Со стороны кожи и ее придатков отмечаются сухость, появление морщин, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос.

Обменные нарушения проявляются в виде заболеваний сердечно-сосудистой системы, остеопороза, болезни Альцгеймера и развиваются в условиях длительной гипоэстрогении.

Согласно современным исследованиям предложены различные варианты терапии КС, начиная с наиболее доступных, простых и заканчивая заместительной гормональной терапией (ЗГТ).

Немедикаментозные методы включают в себя соблюдение диеты, богатой клетчаткой и низким содержанием жира, занятия физкультурой, здоровый образ жизни (отказ от курения, исключение кофе и алкогольных напитков), ограничение нервных и психических нагрузок.

При наличии у женщины в анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой и нервной системы, проявления которых нередко усиливаются на фоне КС, проводится патогенетическая терапия антигипертензивными, седативными, снотворными препаратами и антидепрессантами. ЗГТ проводится, учитывая противопоказания к назначению этих препаратов.

Нередко одним из первых этапов терапии КС является терапия препаратами, в состав которых входит цимицифуга. Эта группа препаратов в основном эффективна у женщин с легкой степенью КС и незначительно выраженными вегетососудистыми симптомами.

Несмотря на широкое применение немедикаментозных методов терапии, у значительной части женщин не удается добиться полного клинического эффекта и вопрос решается в пользу ЗГТ. В настоящее время накоплен как положительный, так и отрицательный опыт терапии КС гормональными препаратами. Результаты многочисленных исследований доказали положительные эффекты ЗГТ, которые заключаются в регуляции менструального цикла, лечении гиперплазии эндометрия у женщин в пременопаузе, устранении симптомов КС и профилактике остеопороза.

Эволюция ЗГТ прошла длительный путь от препаратов, содержащих только эстрогены, до комбинированных эстроген-гестагенных, эстроген-андрогенных и гестагенных препаратов.

Современные препараты ЗГТ содержат натуральные эстрогены (17b-эстрадиол, эстрадиола валерат), которые по химической структуре идентичны эстрогенам, синтезируемым в женском организме. Прогестагены, входящие в состав препаратов ЗГТ, представлены следующими группами: производные прогестерона (дидрогестерон), производные нортестостерона, производные спиронолактона.

Не менее важным явилась разработка индивидуальных схем применения препаратов ЗГТ в зависимости от периода климактерия, наличия или отсутствия матки, возраста женщины и сопутствующей экстрагенитальной патологии (таблетированные формы, пластыри, гели, интравагинальные и инъекционные препараты).

ЗГТ проводится в виде трех режимов и включает в себя:

• монотерпию эстрогенами и прогестагенами в циклическом или непрерывном режиме;
• комбинированную терапию эстроген-гестагенными препаратами в циклическом режиме (прерывистая и непрерывная схемы приема препаратов);
• комбинированную терапию эстроген-гестагенными препаратами в монофазном непрерывном режиме.

При наличии матки назначают комбинированную терапию эстроген-гестагенными препаратами.

В пременопаузе (до 50-51 года) - это циклические препараты, которые имитируют нормальный менструальный цикл:

• эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 10 мг (Фемостон 1/10);
• эстрадиол 2 мг/дидрогестерон 10 мг (Фемостон 2/10).

При длительности постменопаузы более 1 года препараты ЗГТ назначают в непрерывном режиме без менструальноподобного кровотечения:

• эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 5 мг (Фемостон 1/5);
• эстрадиол 1 мг/дроспиренон 2 мг;
• тиболон 2,5 мг.

При отсутствии матки проводят монотерапию эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме. Если операция произведена по поводу генитального эндометриоза, терапию следует проводить комбинированными эстроген-гестагенными препаратами с целью предупреждения дальнейшего разрастания неудаленных очагов.

Трансдермальные формы в виде пластырей, геля и интравагинальных таблеток назначают в циклическом или непрерывном режиме, учитывая период климактерия при наличии противопоказаний для применения системной терапии или непереносимости этих препаратов. Эстрогенные препараты назначают также в циклическом или непрерывном режиме (при отсутствии матки) или в сочетании с прогестагенами (если матка не удалена).

Согласно исследованиям последних лет был проведен анализ длительного применения ЗГТ в различные периоды климактерия и ее влияния на заболевания сердечно-сосудистой системы, риск возникновения рака молочной железы. Эти исследования позволили сделать ряд важных выводов:

• Подтверждена эффективность ЗГТ в отношении нейровегетативных и урогенитальных нарушений.
• Подтверждена эффективность ЗГТ в отношении профилактики остеопороза и снижения частоты колоректального рака.

Считают, что эффективность ЗГТ в отношении лечения и профилактики урогенитальных нарушений и остеопороза зависит от того, как рано начата эта терапия.

• Не подтверждена эффективность ЗГТ для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера, особенно если терапия начата в постменопаузе.
• Установлено незначительное возрастание риска рака молочной железы (РМЖ) при продолжительности ЗГТ более 5 лет.

Тем не менее, согласно данным клинико-эпидемиологических исследований, ЗГТ не является существенным фактором риска возникновения РМЖ по сравнению с другими факторами (наследственная предрасположенность, возраст старше 45 лет, избыточная масса тела, повышенный уровень холестерина, ранний возраст наступления менархе и поздняя менопауза). Продолжительность ЗГТ до 5 лет не оказывает существенного влияния на риск развития РМЖ. Считают, что если РМЖ впервые выявлен на фоне проводимой ЗГТ, то, скорее всего, опухоль уже имела место в течение нескольких лет до начала терапии. ЗГТ не вызывает развития РМЖ (так же, как и других локализаций) из здоровой ткани или органа.

В связи накопленными в настоящее время данными, при решении вопроса о назначении ЗГТ прежде всего оценивают показатель соотношения пользы и риска, который анализируют на протяжении всего времени проведения терапии.

Оптимальным для начала ЗГТ является период пременопаузы, поскольку именно в это время впервые появляются жалобы, характерные для КС, а их частота и выраженность бывают максимальными.

Обследование и наблюдение за женщиной в процессе проведения ЗГТ позволяют избежать необоснованного страха перед гормональными препаратами и осложнений на фоне проводимой терапии. До начала терапии обязательное обследование включает в себя консультацию гинеколога, оценку состояния эндометрия (ультразвуковое исследование - УЗИ) и молочных желез (маммография), мазок на онкоцитологию, определение сахара в крови. Дополнительное обследование проводят по показаниям (общий холестерин и липидный спектр крови, оценка функции печени, показатели гемостазиограммы и гормональные показатели - фолликулостимулирующий гормон, эстрадиол, гормоны щитовидной железы и др.).

Перед началом лечения учитывают факторы риска: индивидуальный и семейный анамнез, особенно по заболеваниям сердечно-сосудистой системы, тромбозам, тромбоэмболии и РМЖ.

Динамический контроль на фоне ЗГТ (УЗИ органов малого таза, гемостазиограмма, кольпоскопия, мазки на онкоцитологию и биохимия крови - по показаниям) проводят 1 раз в 6 мес. Маммографию женщинам до 50 лет проводят 1 раз в 2 года, а затем - 1 раз в год.

Среди многочисленных медикаментозных средств, предлагаемых для лечения КС, заслуживают внимания комбинированные эстроген-гестагенные препараты, в состав которых входит 17b-эстрадиол и дидрогестерон (Дюфастон) в различных дозировках (Фемостон 2/10, Фемостон 1/10 и Фемостон 1/5), что позволяет их применять как в пременопаузе, так и в постменопаузе.

Микронизированная форма эстрадиола в отличие от обычной кристаллической формы, входящей в другие препараты, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и печени. Прогестагенный компонент, дидрогестерон, близок к натуральному прогестерону. В силу особенностей химической структуры активность препарата повышается при приеме внутрь, что придает ему метаболическую стабильность. Отличительной особенностью является отсутствие побочного эстрогенного, андрогенного и минералокортикоидного влияния на организм. Дидрогестерон в дозе 5-10 мг обеспечивает надежную защиту эндометрия, при этом не снижая положительное влияние эстрогенов на липидный состав крови и углеводный обмен.

Препараты выпускаются в упаковке, содержащей 28 таблеток. Прием таблеток проводится непрерывно из цикла в цикл, что значительно упрощает проводимое лечение.

В пременопаузе у женщин с выраженными нейровегетативными и психоэмоциональными нарушениями на фоне регулярного или нерегулярного ритма менструаций, а также при наличии симптомов урогенитальных нарушений препаратами выбора являются Фемостон 2/10 или Фемостон 1/10. В этих препаратах эстрадиол в дозе 2 или 1 мг соответственно содержится в 28 таблетках, а дидрогестерон в дозе 10 мг добавляется во второй половине цикла в течение 14 дней. Циклический состав препаратов обеспечивает циклический режим терапии, в результате которого каждый месяц наступает менструально-подобная реакция. Выбор этих препаратов зависит от возраста пациентки и позволяет применять Фемостон 1/10, снижая суммарную дозу эстрогенов у женщин пременопаузального периода при незначительно выраженных нейровегетативных симптомах. Препарат Фемостон 2/10 показан при значительно выраженных симптомах климактерия или недостаточном эффекте от терапии Фемостоном 1/10.

Назначение этих препаратов в циклическом режиме является эффективным в отношении регуляции менструального цикла, лечения гиперплазии эндометрия, вегетативных и психоэмоциональных симптомов климактерия.

При сравнительном изучении двух схем назначения циклических препаратов для ЗГТ: прерывистого (с наличием 7-дневного перерыва в приеме эстрогенов) и непрерывного, был сделан вывод о том, что у 20% женщин в период отмены препарата, особенно в первые месяцы лечения, климактерические симптомы возобновляются. В связи с этим считают, что непрерывный режим ЗГТ (используемый в препаратах Фемостон 1/10 и Фемостон 1/10 “ 2/10 предпочтительнее прерывистых схем терапии.

В постменопаузе препарат, содержащий эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 5 мг (Фемостон 1/5), назначают в непрерывном режиме в течение 28 дней. Содержание эстрогенного и гестагенного компонента во всех таблетках одинаково (монофазный режим). При постоянном режиме приема этого препарата эндометрий находится в атрофичном, неактивном состоянии и циклические кровотечения не возникают.

Фармакоэкономическое исследование, проведенное у женщин перименопаузального периода, показало высокую экономическую эффективность ЗГТ при КС.

Данные клинического исследования группы женщин, получавших Фемостон 2/10 в течение 1 года, свидетельствуют о снижении частоты и выраженности симптомов менопаузы через 6 нед. после начала лечения (приливы, повышенная потливость, снижение работоспособности, нарушение сна). Что касается влияния низких доз эстрогенов и гестагенов (Фемостон 1/5), то практически полное исчезновение вазомоторных симптомов (лечение было начато в постменопаузе) и уменьшение проявления урогенитальных расстройств было отмечено через 12 нед. от начала приема препарата. Клиническая эффективность сохранялась на протяжении всего времени проводимой терапии.

Противопоказания практически не отличаются от противопоказаний к применению других эстроген-гестагенных препаратов: беременность и лактация; гормонпродуцирующие опухоли яичников; дилатационная миокардиопатия неясного генеза, тромбоз глубоких вен и тромбэмболия легочной артерии; острые заболевания печени.

Низкодозированные формы препарата Фемостон 1/10 для периода перименопаузы и Фемостон 1/5 для постменопаузы позволяют назначать ЗГТ в любом периоде климактерия в полном соответствии с современными международными рекомендациями к ЗГТ - терапия максимально низкими эффективными дозами половых гормонов.

В заключение следует отметить, что ведение женщин в такой сложный период жизни, как климактерий, должно быть направлено не только на поддержание качества жизни, но и на профилактику старения и создание основы активного долголетия. У большинства пациенток с выраженными климактерическими симптомами ЗГТ продолжает оставаться оптимальным методом лечения.

Т.В.Овсянникова, Н.А.Шешукова, ГОУ Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова.