Классификация антигистаминных препаратов по поколениям таблица. Характеристика и фармакологические свойства антигистаминных препаратов. Таблетки от аллергии для детей

Наилучшим образом знают люди, периодически страдающие от аллергии. Иногда только своевременно принятое лекарство может спасти их от мучительно зудящих высыпаний, сильных приступов кашля, отечности и покраснения. Антигистаминные препараты 4 поколения - это современные средства, которые воздействуют на организм моментально. Кроме того, они достаточно эффективны. Результат от них сохраняется длительное время.

Воздействие на организм

Чтобы понять, чем отличаются антигистаминные препараты 4 поколения, следует разобраться в механизме действия противоаллергических средств.

Данные лекарства осуществляют блокировку Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов. Это способствует уменьшению реакции организма с медиатором гистамином. Таким образом, происходит купирование аллергической реакции. Кроме того, данные средства служат прекрасной профилактикой бронхоспазмов.

Рассмотрим антигистаминные препараты всех позволит понять, в чем преимущества современных средств.

Лекарства первого поколения

К данной категории относятся Они блокируют Н1-рецепторы. Длительность действия данных препаратов составляет 4-5 часов. Лекарства оказывают прекрасный противоаллергический эффект, но имеют ряд недостатков, среди которых:

• расширение зрачка;
• сухость в ротовой полости;
• нечеткость зрения;
• сонливость;
• снижение тонуса.

Распространенными лекарствами первого поколения являются:

• «Димедрол»;
• «Диазолин»;
• «Тавегил»;
• «Супрастин»;
• «Перитол»;
• «Пипольфен»;
• «Фенкарол».

Данные препараты, как правило, назначаются людям, страдающим от хронических заболеваний, при которых наблюдается затруднение дыхания (бронхиальная астма). Кроме того, благоприятный эффект они окажут при острой аллергической реакции.

Препараты 2-го поколения

Эти лекарства называются неседативными. Такие средства уже не обладают внушительным перечнем побочных воздействий. Они не провоцируют сонливость, снижение активности мозга. Востребованы лекарства при аллергических высыпаниях и зуде кожи.

Наиболее популярны препараты:

• «Кларитин»;
• «Трексил»;
• «Зодак»;
• «Фенистил»;
• «Гисталонг»;
• «Семпрекс».

Однако большим недостатком данных лекарств является кардиотоксическое воздействие. Именно поэтому данные средства запрещены к употреблению людям, страдающим сердечно-сосудистыми патологиями.

Лекарства 3-го поколения

Это активные метаболиты. Они обладают прекрасными противоаллергическими свойствами и отличаются минимальным перечнем противопоказаний. Если говорить про эффективные противоаллергические средства, то данные лекарства как раз и представляют собой современные антигистаминные.

Какие препараты из данной группы наиболее популярны? Это следующие лекарства:

• «Зиртек»;
• «Цетрин»;
• «Телфаст».

Они не имеют кардиотоксического эффекта. Нередко их назначают при острой аллергической реакции и астме. Прекрасные результаты они обеспечивают при борьбе со многими дерматологическими болезнями.

Препараты 4-го поколения

Недавно специалистами были изобретены новейшие лекарства. Это антигистаминные препараты 4 поколения. Они отличаются быстротой воздействия и длительно сохраняющимся эффектом. Такие препараты отлично блокируют Н1-рецепторы, устраняя всю нежелательную симптоматику аллергии.

Большим преимуществом таких медикаментов является то, что их употребление не оказывает вреда на функционирование сердца. Это позволяет считать их достаточно безопасными средствами.

Однако следует не забывать о том, что они имеют противопоказания. Такой перечень достаточно мал, в основном это детский возраст и беременность. Но все-таки рекомендуется перед применением проконсультироваться с врачом. Нелишним будет детально изучить инструкцию, прежде чем применять антигистаминные препараты 4 поколения.

Список таких лекарств следующий:

• «Левоцетиризин»;
• «Эриус»;
• «Дезлоратадин»;
• «Эбастин»;
• «Фексофенадин»;
• «Бамипин»;
• «Фенспирид»;
• «Цетиризин»;
• «Ксизал».

Лучшие препараты

Достаточно сложно выделить из лекарств 4-го поколения наиболее эффективные. Поскольку такие препараты были разработаны не так давно, новейших противоаллергических средств существует немного. Кроме того, все препараты по-своему хороши. Поэтому выделить лучшие антигистаминные препараты 4 поколения не представляется возможным.

Очень востребованы лекарства, содержащие феноксофенадин. Такие препараты не оказывают на организм снотворного и кардиотоксического эффекта. Данные средства сегодня по праву занимают место самых эффективных противоаллергических медикаментов.

Производные цетиризина часто используются для лечения кожных проявлений. После употребления 1 таблетки результат заметен спустя 2 часа. При этом он сохраняется достаточно продолжительное время.

Активным метаболитом известного «Лоратадина» является лекарство «Эриус». Данный препарат по эффективности превышает своего предшественника в 2,5 раза.

Большую популярность заслужило лекарство «Ксизал». Оно отлично блокирует процесс высвобождения В результате такого воздействия данное средство надежно устраняет аллергические реакции.

Лекарство «Цетиризин»

Это достаточно эффективное средство. Как и все современные антигистаминные препараты 4 поколения, лекарство в организме практически не метаболизируется.

Препарат зарекомендовал себя высокоэффективным при кожных высыпаниях, поскольку способен отлично проникать в покровы эпидермиса. Длительное применение данного лекарства у малышей, страдающих от раннего атопического синдрома, значительно снижает в будущем риск прогрессирования подобных состояний.

Через 2 часа после приема таблетки наступает необходимый стойкий эффект. Поскольку он сохраняется длительное время, то достаточно употребления 1 пилюли в сутки. Некоторым больным для достижения необходимого результата можно принимать 1 таблетку через день либо дважды в неделю.

Лекарство отличается минимальным Однако пациентам, страдающим патологиями почек, следует крайне осторожно использовать данное средство.

Препарат в виде суспензии либо сиропа разрешен к применению крохам с двух лет.

Лекарство «Фексофенадин»

Данное средство является метаболитом терфенадина. Такой медикамент известен и под названием «Телфаст». Как и другие антигистаминные препараты 4 поколения, он не провоцирует сонливости, не метаболизируется и не влияет на психомоторные функции.

Данное средство является одним из безопасных, но при этом крайне эффективных лекарств среди всех противоаллергических медикаментов. Препарат востребован при любых проявлениях аллергии. Поэтому доктора назначают его практически при всех диагнозах.

Антигистаминные таблетки «Фексофенадин» запрещены к приему малышам, не достигшим 6-летнего возраста.

Препарат «Дезлоратадин»

Данное лекарство также относится к популярным противоаллергическим средствам. Оно может применяться для любых возрастных групп. Поскольку медиками-фармакологами была доказана его высокая безопасность, такое средство отпускают в аптеках без рецепта.

Препарат обладает малым седативным эффектом, не оказывает губительного воздействия на сердечную деятельность, не затрагивает психомоторную сферу. Зачастую лекарство прекрасно переносится пациентами. Кроме того, с другими оно не взаимодействует.

Одним из самых эффективных медикаментов из данной группы считается препарат «Эриус». Это достаточно мощное противоаллергическое лекарство. Однако при беременности оно противопоказано. В форме сиропа лекарство разрешено к приему малышам с 1 года.

Препарат «Левоцетиризин»

Данное средство более известно как «Супрастинекс», «Цезера». Это отличный препарат, который назначается пациентам, страдающим на пыльцу. Средство назначается в случае сезонных проявлений или же круглогодичных. Востребован препарат при лечении конъюнктивита, аллергических ринитов.

Заключение

Лекарства нового поколения являются активными метаболитами ранее используемых препаратов. Несомненно, такое свойство делает крайне эффективными антигистаминные препараты 4 поколения. Лекарства в человеческом организме не метаболизируются, при этом дают длительный и выраженный результат. В отличие от средств предыдущих поколений, такие препараты не оказывают губительного воздействия на печень.

В условиях надвигающегося пика аллергического сезона необходимо остановиться на наиболее распространенной и актуальной в этот период патологии - аллергическом рините (АР). АР - заболевание, возникающее после контакта с аллергеном и обусловленное IgE-опосредованным воспалением слизистой оболочки носа, с характерными симптомами (ринорея, назальная обструкция, зуд носа, чихание), обратимыми спонтанно или под влиянием лечения (Allergic rhinitis and its impact on asthma; ARIA 2008 Update in collaboration with World Health Organization, GA2LEN and AllerGen).

Актуальность и распространенность АР

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность аллергических заболеваний каждые 10 лет удваивается. Если такая тенденция будет сохраняться, к 2015 г. половина жителей мира будет страдать той или иной аллергической патологией. В структуре аллергических заболеваний АР занимает одно из ведущих мест и является одной из глобальных проблем ВОЗ: данной патологией страдают от 10 до 25% населения земного шара. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах, распространенность АР составляет от 1 до 40%. Так, например, в США АР страдают 10-30% взрослых и 40% детей, что ставит его на шестое место среди наиболее часто встречаемых хронических заболеваний в этой стране. В большинстве европейских стран данной патологией страдает 10-32% населения, Великобритании - 30%, Швеции - 28%, Новой Зеландии и Австралии - 40%, Южной Африке - 17%. По данным J. Bousquet et al. (2008), АР уже страдает около 500 млн человек по всему миру. Если говорить о распространенности АР в Украине, то она составляет в среднем до 22%, среди сельского населения - 14% (около 5,6 млн человек), среди городского - до 20% (около 8 млн человек). Однако официальная статистика распространенности заболевания, основанная на показателях обращаемости пациентов, в десятки раз ниже действительных значений и может не в полной мере отражать серьезность данной проблемы.

В течение тридцати последних лет в промышленно развитых странах распространенность АР возросла значительно, причем в Англии, Швеции и Австралии показатели заболеваемости удвоились; подобная тенденция наблюдается также в отношении других атопических заболеваний, например, таких как бронхиальная астма. АР также налагает тяжелое бремя на экономику стран, ежегодно являясь источником затрат в размерах от 2 до 5 млрд долларов США в виде прямых и непрямых расходов (Reed S.D. et al., 2004) и причиной около 3,5 млн пропущенных рабочих дней (Mahr T.A. et al., 2005).

Симптомы АР значительно ухудшают качество жизни пациентов, связанное со здоровьем. Они не только влияют на повседневную активность лиц, страдающих данным заболеванием, но также нарушают качество сна, что обусловливает слабость в течение дня и приводит к нарушению когнитивной функции (Devyani L. et al., 2004). Невозможность сосредоточиться является частой жалобой пациентов, страдающих ринитом, а в случае сезонного АР больные часто стараются избегать деятельности на свежем воздухе, чтобы не допускать контакта с аллергеном. Таким образом, АР становится причиной значительных ограничений в физическом, психологическом и социальном аспектах, что значительно снижает качество жизни пациента.

Важность данной проблемы обусловлена еще и тем, что АР является фактором риска развития БА. Объединенная группа специалистов по практической деятельности в отношении аллергических заболеваний и их параметров (Joint Task Force (JTF) on Allergy Practice and Parameters) утверждает, что устранение отрицательного влияния на повседневную активность у пациентов с ринитом определяет успешность лечения наравне с облегчением симптомов.

Новая классификация и подходы к терапии АР

Традиционно риниты классифицируют как аллергические, неаллергические и смешанные ; АР в свою

очередь подразделяли на сезонный и круглогодичный. Симптомы сезонного АР вызываются воздействием пыльцы, в то время как круглогодичный АР связан с аллергенами окружающей среды, которые обычно присутствуют на протяжении всего года. Такое разделение АР на сезонный и круглогодичный не является полностью корректным. У большинства пациентов с АР наблюдается сенсибилизация ко многим аллергенам, и под их воздействием они могут находиться круглый год (Wallace D.V. et al., 2008; Bauchau V., 2004). У многих пациентов симптомы часто присутствуют

круглый год, а сезонные обострения наблюдаются под влиянием пыльцы и плесневых грибков. Таким образом, старая классификация не отображает реальной жизненной ситуации.

Наиболее значительные изменения в данном вопросе были предложены в отчете ARIA (рис. 1). Согласно ему, АР подразделяется на интермиттирующий и персистирующий, а по степени тяжести классифицируется как легкий или среднетяжелый/тяжелый.

• элиминационные мероприятия;
• лекарственная терапия:
• антигистаминные препараты (АГП);
• глюкокортикостероиды (ГКС);
• кромоны (натрия кромогликат, недокромил);
• антагонисты рецепторов лейкотриенов;
• деконгестанты и др.;
• аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ).

Останавливаясь подробней на медикаментозной терапии, следует отметить, что она требует эффективных и удобных для пациента препаратов с хорошим профилем безопасности. Рекомендации ARIA предлагают поэтапный подход к выбору терапии, на основе частоты и тяжести симптомов заболевания (рис. 2).

Как продемонстрировано на рис. 2, интраназальные АГП рекомендуются для лечения симптомов интермиттирующего ринита любой степени тяжести, а также персистирующего ринита. Рекомендации по лечению JTF и ВОЗ поддерживают мнение, высказанное в отчете ARIA, и рекомендуют АГП (как местные, так и пероральные формы) в качестве терапии первого выбора

при АР. Интраназальные ГКС также рассматриваются как препараты первой линии для пациентов с АР с более тяжелыми или постоянными симптомами.

Безусловно, наиболее часто назначаемой и популярной группой препаратов для лечения АР являются АГП нового поколения. Требования к данной группе препаратов на современном этапе достаточно высоки, и кроме высокой селективности в отношении периферических Н1-рецепторов, отсутствия седативного и кардиотоксического действия они должны обладать дополнительными противоаллергическими эффектами, а именно противовоспалительным, противоотечным, способностью стабилизировать мембраны тучных клеток. К таким современным АГП с допол-

нительными противоаллергическими эффектами относится представитель II поколения АГП азеластин и его форма для местного применения в виде назального спрея Аллергодил (MEDA Pharmaceuticals Switzerland).

Азеластин является АГП с тройным механизмом действия, что имеет свою доказательную базу:

• антигистаминный эффект:
• азеластин - высокоаффинный блокатор H1-гистаминовых рецепторов, его эффективность в 10 раз выше хлорфенамина (Casale, 1989);
• азеластин показал самое быстрое начало действия среди всех ныне доступных препаратов для лечения АР (Horak et al., 2006);
• противовоспалительный эффект:
• у пациентов с сезонным АР азеластин достоверно уменьшает эозинофильную и нейтрофильную инфильтрацию благодаря снижению содержания внутриклеточных молекул адгезии (ICAM-1; Ciprandi et al., 2003, 1997, 1996);
• in vitro азеластин блокирует выработку интерлейкинов, TNF и колоний гранулоцитов (Yoneda et al., 1997);
• in vitro азеластин уменьшает приток ионов Ca2+, который индуцируется тромбоцитактивирующим фактором (Morita et al., 1993);
• стабилизация мембран тучных клеток:
• in vitro азеластин ингибирует секрецию IL-6, IL-8 и TNF-α из мастоцитов, возможно, благодаря уменьшению внутриклеточного содержания Ca2+ (Kempuraj et al., 2003);
• азеластин эффективнее олопатадина в ингибировании высвобождения триптазы и гистамина из тучных клеток (Lytinas et al., 2002);
• in vivo азеластин достоверно уменьшает уровень IL-4 и растворимого CD23 в слизи при АР. IL-4 и CD23 являются важными медиаторами продукции антител (Ito et al., 1998).

Данные фармакологические свойства препарата делают его наиболее подходящим для лечения такой аллергологической патологии, как АР.

Как упоминалось выше, интраназальные АГП являются препаратами первой линии для лечения АР , а также симптомов вазомоторного ринита. Интраназальный путь введения АГП имеет ряд преимуществ: во-первых, он позволяет препарату накапливаться непосредственно на слизистой оболочке носа, доставляя лекарственное средство точно в место воспаления в концентрациях значительно больших, чем те, которые могут быть достигнуты при системном применении; во вторых, при топическом использовании минимизируется риск взаимодействия с другими параллельно применяемыми лекарственными средствами, а значит, и возможность развития системных побочных реакций.

Азеластин является одним из наиболее быстродействующих (10-15 мин для назального спрея (Horak F. et al., 2006) среди доступных на сегодняшний день препаратов для лечения ринита, а его действие продолжается не менее 12 ч, позволяя, таким образом, вводить его 1 или 2 раза в сутки, что также можно отнести к преимуществу местной формы препарата.

Аллергодил назальный спрей допускает гибкое дозирование . Была продемонстрирована эффективность одной дозы препарата в каждый носовой ход 2 раза в день с улучшением профиля безопасности по сравнению с двумя дозами 2 раза в день у пациентов со среднетяжелым и тяжелым сезонным АР. Возможность режима введения в виде одного или двух впрыскиваний азеластина дает врачу возможность подобрать режим лечения индивидуально для каждого пациента. Выбор дозы должен основываться на тяжести и продолжительности симптомов, а также переносимости препарата (Bernstein J.A., 2007).

можно применять по необходимости благодаря быстроте его действия. Пациенты, принимающие азеластин по необходимости, продемонстрировали улучшение симптомов ринита, но без сопутствующего снижения уровня маркеров воспаления, которое наблюдается при регулярном приеме (Ciprandi G., 1997).

По сравнению с другими препаратами, которые применяются для лечениях АР, азеластин назальный

спрей более эффективен, чем пероральные АГП и интраназальный левокабастин.

Азеластин назальный спрей также обладает многими преимуществами по сравнению с интраназальными ГКС , несмотря на его менее выраженные противовоспалительные свойства. Препарат характеризуется более быстрым началом действия (Patel P. еt al., 2007), в то время как максимальный эффект интраназальных ГКС проявляется спустя несколько дней или даже недель (Al Suleimani Y.M. et al., 2007), что диктует необходимость начинать лечение до появления симптомов для достижения максимального эффекта терапии. Более того, при проведении сравнительных исследований эффективности азеластина и ряда интраназальных ГКС у пациентов с АР в отношении азеластина назального спрея были получены такие результаты:

• эффективен так же как терапия интраназальным беклометазоном, но с более быстрым началом действия (Ghimire et al., 2007; Newson-Smith et al., 1997);
• превосходит интраназальный будесонид в уменьшении выраженности таких симптомов, как чихание, заложенность носа, а также снижении показателей назального сопротивления (риноманометрический показатель вентиляции; Wang et al., 1997);
• сравним по эффективности с интраназальным флютиказона пропионатом в улучшении качества жизни пациентов с симптомами АР (Behncke et al., 2006). При комбинированном применении интраназальных форм азеластина и флютиказона пропионата были получены дополнительные эффекты (Ratner et al., 2008);
• быстрое - через 10-15 минут - начало действия и большая эффективность в уменьшении выраженности назальных симптомов по сравнению с мометазоном назальным спреем (Patel Р. et al., 2007);
• так же эффективен, как триамцинолон назальный спрей, но более эффективен при глазных симптомах (Kalpaklioglu & Kavut, 2010).

Относительно безопасности и переносимости Аллергодила в исследованиях NDA (Non-Disclosure

Agreements) было продемонстрировано, что азеластин назальный спрей безопасен и хорошо переносится в пределах 4 нед лечения как взрослыми, так и детьми старше 12 лет (Weiler J.M. et al., 1994; Meltzer

E.O. et al., 1994; Ratner P.H. et al., 1994; Storms W.W. et al., 1994; LaForce C. еt al., 1996).

Выводы

Существует 10 причин, по которым Аллергодил (азеластин) назальный спрей (MEDA Pharmaceuticals

Switzerland) является препаратом выбора для лечения АР:

• интраназальные АГП, в частности азеластин, являются препаратами выбора для лечения симптомов интермиттирующего ринита любой степени тяжести и персистирующего АР (Bousquet et al., 2008);
• широкий спектр применения азеластина: как при АР, так и при симптомах вазомоторного ринита;
• Аллергодил - АГП, обладающий тройным механизмом действия: антигистаминным, противовоспалительным, мембраностабилизирующим (Horak and Zieglmayer, 2009);
• простота в применении для быстрого и эффективного купирования симптомов АР;
• гибкая система дозирования, возможность применения препарата по требованию (Ciprandi et
• al., 1997);
• более быстрое начало действия препарата по сравнению с другими лекарственными средствами. Аллергодил начинает работать уже в течение 10-15 мин после его применения;
• продолжительный период действия азеластина - 12 ч;
• Аллергодил - препарат с достоверной эффективностью даже у пациентов, не отвечающих на терапию системными АГП (Liberman et al., 2005; LaForce et al., 2004), его эффективность сопоставима с таковой интраназальных ГКС с более быстрым началом действия;
• хорошая переносимость: так как препарат применяется местно, он обладает низкой системной биодоступностью, в связи с чем побочные эффекты крайне редки (LaForce et al., 1996; Ratner et al., 1994);
• значительное улучшение качества жизни у пациентов с АР при применении__Аллергодила (Meltzer & Sacks, 2006).

Целесообразность применения антигистаминных препаратов при различных аллергических заболеваниях (крапивницах, атопическом дерматите, аллергических ринитах и коньюнктивитах, аллергической гастропатии) обусловлена широким спектром эффектов гистамина. Первые лекарственные средства, конкурентно блокирующие гистаминовые рецепторы, были введены в клиническую практику в 1947 году. Антигистаминные препараты угнетают симптомы, связанные с эндогенным высвобождением гистамина, однако не влияют на сенсибилизирующее действие аллергенов. В случае позднего назначения антигистаминных средств, когда аллергическая реакция уже значительно выражена и клиническая эффективность указанных препаратов невысока.

Критерии выбора антигистаминных препаратов

Необходимость выбора препарата, обладающего дополнительным противоаллергическим действием:

• круглогодичный аллергический ринит;
• сезонный аллергический ринит (коньюнктивит) сдлительностью сезонных обострений до 2 недель;
• хроническая крапивница;
• атопический дерматит;
• аллергический контактный дерматит;
• ранний атопический синдром у детей.

дети до 12 лет:

• лоратадин (Claritine )
• цетиризин (Zyrtec )
• терфенадин (Trexyl )
• астемизол (Hismanal )
• диметинден (Fenistil )
дети 1-4 лет с ранним атопическим синдромом:

• цетиризин (Zyrtec )
• лоратадин (Claritine )
• дезлоратадин (Эриус )

• лоратадин (Claritine )
• цетиризин (Zyrtec )
• дезлоратадин (Алергостоп, Делот, Дезал, Кларамакс, Кларинекс, Ларинекс, Лоратек, Лордестин, НеоКларитин, Эридез, Эриус, Эслотин, Эзлор )
• фексофенадин (Telfast, Allegra )
• фенирамин (Avil )

Наличие у пациента специфических проблем:

больные с почечной недостаточностью:

• лоратадин (Claritine )
• астемизол (Hismanal )
• терфенадин (Trexyl )
пациенты с нарушением функции печени:

• лоратадин (Claritine )
• цетиризин (Zytrec )
• фексофенадин (Telfast )

Сосудосуживающие спреи и капли оказывают симптоматическое действие. Они уменьшают отек слизистой оболочки и восстанавливают дыхание.

Однако у данных средств много побочных эффектов (см. Сосудосуживающие препараты из группы адреномиметиков). Поэтому при их рекомендуется использовать лишь эпизодически.

Местные антигистаминные препараты как единственный метод лечения применяются довольно редко. Однако их иногда используют в комплексной терапии аллергического ринита.

Глюкокортикоидные гормоны способны прерывать аллергические реакции на самых ранних этапах. Их используют чаще всего, особенно при лечении аллергического ринита со среднетяжелым и тяжелым течением. У этих препаратов немало побочных эффектов и противопоказаний, поэтому они применяются только по назначению врача. Эффект глюкокортикоидов обычно становится заметным в течение нескольких дней от начала лечения.

Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.

Для цитирования: Карева Е.Н. Выбор антигистаминного препарата: взгляд фармаколога // РМЖ. Медицинское обозрение. 2016. №12. С. 811-816

Статья посвящена проблеме выбора антигистаминного препарата с точки зрения фармаколога

Для цитирования. Карева Е.Н. Выбор антигистаминного препарата: взгляд фармаколога // РМЖ. 2016. No 12. С. 811–816.

Антигистаминные препараты (АГП) являются препаратами первой линии терапии при большинстве аллергических заболеваний. Они относятся преимущественно к безрецептурным средствам, давно и прочно вошли в нашу практику и применяются уже на протяжении более полувека. Часто выбор этих препаратов осуществляется эмпирически или даже отдается на откуп пациентам, однако есть множество нюансов, определяющих, насколько эффективен будет тот или иной препарат для конкретного пациента, а значит, к выбору этих средств необходимо подходить не менее ответственно, чем, например, к выбору антибиотиков.
Каждый специалист в своей клинической практике наверняка сталкивался с ситуациями, когда тот или иной препарат не оказывал должного клинического эффекта или же вызывал гиперергические реакции. От чего это зависит и как можно минимизировать риски? Вариативность ответа на лекарственное средство чаще всего связана с активностью ферментов метаболизма в печени у пациента, ситуация усугубляется в случае полипрагмазии (5 и более назначенных препаратов одновременно). Поэтому один из реальных путей снижения риска неадекватной реакции организма на препарат – выбор лекарственного средства, которое не метаболизируется в печени. Кроме того, выбирая АГП, важно оценить следующие параметры: сила и скорость наступления эффекта, возможность длительного применения, соотношение польза/риск (эффективность/безопасность), удобство применения, возможность применения при сопутствующей патологии в комбинации с другими препаратами у данного пациента, путь выведения, необходимость титрования дозы, цена.
Для решения обозначенной задачи рассмотрим текущую информацию по гистамину и антигистаминным препаратам.
Гистамин и его роль в организме
Гистамин в организме человека осуществляет ряд физиологических функций, играет роль нейротрансмиттера и участвует во многих патобиологических процессах (рис. 1).

Основное депо гистамина в организме – тучные клетки и базофилы, где он находится в виде гранул в связанном состоянии. Наибольшее количество тучных клеток локализуется в коже, слизистых оболочках бронхов и кишечника.
Гистамин реализует свою активность исключительно через собственные рецепторы. Современные представления о функциональной нагрузке рецепторов гистамина, их локализации и механизмах внутриклеточной сигнализации приведены в таблице 1.

Помимо физиологических функций, гистамин участвует в развитии воспалительного процесса любой природы. Гистамин вызывает зуд, чихание и стимулирует секрецию слизистой носа (ринорея), сокращение гладких мышц бронхов и кишечника, гиперемию тканей, дилатацию мелких кровеносных сосудов, повышение сосудистой проницаемости для воды, белков, нейтрофилов, образование воспалительного отека (заложенность носа).
Не только при аллергических заболеваниях, но и при любых патологических процессах с выраженным воспалительным компонентом всегда повышен уровень гистамина в организме. Это показано при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхательного и урогенитального трактов, острых респираторных вирусных инфекциях, гриппе . При этом суточное количество гистамина в моче при гриппе примерно такое же, как и при обострении аллергических заболеваний. Следовательно, патогенетически обоснованным и клинически полезным шагом является снижение активности гистаминовой системы в условиях ее повышенной активности. Принципиально подавить гистаминергическую активность организма можно либо через уменьшение количества свободного гистамина (торможение синтеза, активация метаболизма, торможение высвобождения из депо), либо через блокаду сигналов гистаминовых рецепторов. В клинической практике нашли применение препараты, стабилизирующие мембраны тучных клеток, тем самым предотвращающие выделение гистамина. Однако наступления желаемого действия при их использовании приходится долго ждать, и терапевтическая эффективность данной группы лекарств весьма умеренная, поэтому они применяются исключительно с профилактической целью. Быстрый и выраженный эффект достигается при использовании антигистаминных препаратов.

Классификация антигистаминных препаратов
Согласно классификации, принятой Европейской академией аллергологов и клинических иммунологов, все антигистаминные препараты подразделяются на 2 поколения в зависимости от их влияния на ЦНС.
Антигистаминные препараты I поколения
H1-антагонисты первого поколения проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и могут как стимулировать, так и подавлять работу ЦНС (рис. 2). Как правило, у большинства пациентов происходит второе. Седативное действие при приеме АГП I поколения субъективно отмечают 40–80% больных. Отсутствие седативного действия у отдельных пациентов не исключает объективного отрицательного влияния этих средств на когнитивные функции, на которые пациенты могут не обратить внимания (способность к управлению автомобилем, обучению и др.). Нарушение функции ЦНС наблюдается даже при использовании минимальных доз этих средств. Влияние АГП I поколения на ЦНС такое же, как при использовании алкоголя и седативных препаратов. Стимуляция отмечается у некоторых пациентов, получавших обычные дозы АГП, и проявляется беспокойством, нервозностью и бессонницей. Обычно центральное возбуждение характерно для передозировки АГП I поколения, оно может приводить к судорогам, особенно у детей.

При приеме АГП I поколения, помимо седативного эффекта и влияния на когнитивные функции, наблюдаются:
кратковременный эффект (вынужденный прием 3–4 раза в сутки);
быстрое развитие тахифилаксии (необходимо менять препарат через каждые 7–10 дней);
низкая избирательность действия: помимо гистаминовых Н1-рецепторов, они блокируют рецепторы ацетилхолина, адреналина, серотонина, дофамина и ионные каналы, вызывая множество побочных эффектов: тахикардию, сухость слизистых оболочек, повышение вязкости мокроты. Они могут способствовать повышению внутриглазного давления, нарушать мочеиспускание, вызывать боли в желудке, запоры, тошноту, рвоту, увеличивать массу тела . Именно поэтому указанные препараты имеют ряд серьезных ограничений к применению среди пациентов с глаукомой, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, сердечно-сосудистой патологией и т. д.
При остром отравлении АГП I поколения их центральные эффекты представляют наибольшую опасность: больной испытывает возбуждение, галлюцинации, атаксию, нарушение координации, судороги и др. Фиксированные, расширенные зрачки на раскрасневшемся лице, вместе с синусовой тахикардией, задержкой мочи, сухостью во рту и лихорадкой весьма похожи на признаки отравления атропином.
У детей при передозировке АГП I поколения могут возникать возбуждение и судороги, поэтому специалисты во многих странах призывают отказаться в лечении детей от этой группы препаратов или применять их под строгим контролем. К тому же седативный эффект может ухудшить обучение и успеваемость детей в школе.

Новые АГП (II поколения) не проникают через ГЭБ, не оказывают седативного действия (рис. 2).
Отметим: препараты III поколения пока не разработаны. Некоторые фармацевтические компании представляют новые препараты, появившиеся на фармацевтическом рынке, как АГП III – новейшего – поколения. К III поколению пытались отнести метаболиты и стереоизомеры современных АГП. Однако в настоящее время считается, что данные препараты относятся к АГП II поколения, поскольку между ними существенной разницы нет. Согласно Консенсусу по антигистаминным препаратам название «третье поколение» решено зарезервировать для обозначения синтезируемых в будущем АГП, которые по ряду основных характеристик будут отличаться от известных соединений.
В отличие от старых препаратов, АГП II поколения практически не проникают через ГЭБ и не вызывают седативного эффекта, поэтому их можно рекомендовать водителям, людям, работа которых требует концентрации внимания, школьникам и студентам. Здесь применен термин «практически», т. к. в очень редких случаях и при приеме препаратов II поколения возможны случаи седации, но это скорее исключение из правила и зависит от индивидуальных особенностей пациента.
АГП II поколения способны селективно блокировать H1-рецепторы, быстро оказывать клинический эффект с длительным действием (на протяжении 24 ч), как правило, не вызывают привыкания (нет тахифилаксии). В связи с их более высоким профилем безопасности они предпочтительны для пожилых пациентов (старше 65 лет).

Антигистаминные препараты II поколения
Особенности фармакокинетики
Метаболизм АГП II поколения
Все АГП II поколения разделяют на 2 большие группы, в зависимости от необходимости метаболической активации в печени (рис. 3).

Необходимость метаболической активации в печени сопряжена с рядом проблем, главными из которых являются опасность лекарственного взаимодействия и позднее наступление максимального терапевтического эффекта препарата. Одновременное применение двух и более препаратов, которые метаболизируются в печени, может привести к изменению концентрации каждого из лекарств. В случае параллельного применения индуктора ферментов лекарственного метаболизма (барбитураты, этанол, трава зверобоя и пр.) скорость метаболизма антигистамина увеличивается, концентрация снижается и эффект не достигается или слабо выражен. При одновременном использовании ингибиторов ферментов печени (противогрибковые азолы, грейпфрутовый сок и др.) скорость метаболизма АГП замедляется, что вызывает повышение концентрации «пролекарства» в крови и увеличение частоты и выраженности побочных эффектов.
Самым удачным вариантом АГП являются препараты, не метаболизируемые в печени, эффективность которых не зависит от сопутствующей терапии, а максимальная концентрация достигается в кратчайшие сроки, что обеспечивает быстрое начало действия. Примером такого АГП II поколения является препарат цетиризин.

Скорость наступления эффекта АГП II поколения
Одним из важнейших аспектов действия препарата является скорость наступления эффекта.
Среди АГП II поколения самый короткий период достижения С max отмечен у цетиризина и левоцетиризина. Следует отметить, что антигистаминное действие начинает развиваться значительно раньше и является минимальным у препаратов, не требующих предварительной активации в печени, например у цетиризина – уже через 20 мин (табл. 2).

Распределение АГП II поколения
Следующей важнейшей характеристикой лекарственного средства является объем распределения. Этот показатель свидетельствует о преимущественной локализации препарата: в плазме, межклеточном пространстве или внутри клеток. Чем этот показатель выше, тем больше препарата поступает в ткани и внутрь клеток. Малый объем распределения свидетельствует о том, что препарат преимущественно находится в сосудистом русле (рис. 4). Для АГП локализация в кровотоке является оптимальной потому, что здесь представлены основные его клетки-мишени (иммунокомпетентные клетки крови и эндотелий сосудов).

Значения объема распределения (литр/кг) у АГП II поколения по возрастающей следующие: цетиризин (0,5) < фексофенадин (5,4–5,8) < дезлоратадин (49) < эбастин (100) < лоратадин (119) (рис. 5). Малый объем распределения обеспечивает: а) высокие концентрации данного АГП на поверхности клеток-мишеней, следовательно, точно направленное действие и высокую терапевтическую эффективность; б) отсутствие накопления в паренхиматозных органах и безопасность применения.

Особенности фармакодинамики
Фармакологические эффекты АГП опосредованы гистаминовыми рецепторами, селективность в отношении разных подтипов, сила и длительность связывания с которыми варьируют у разных препаратов. Отличительной характеристикой АГП II поколения цетиризина является его высокий аффинитет – способность надолго связывать гистаминовые Н1-рецепторы: их занятость через 4 ч после приема препарата составляет 90%, через 24 ч – 57%, что превышает аналогичные показатели других АГП. Важнейшим свойством антигистаминных препаратов является их способность снижать экспрессию гистаминовых Н1-рецепторов, тем самым уменьшать чувствительность тканей к гистамину .
По силе антигистаминного действия АГП II поколения можно расположить в следующем порядке: цетиризин >> эбастин > фексофенадин >> лоратадин (рис. 6) .

Противоаллергический эффект отдельных АГП (цетиризин) включает так называемое дополнительное, вне-Н1-рецепторное действие, в совокупности с которым реализуется противовоспалительное действие препарата.
Побочные эффекты АГП
Побочные эффекты АГП включают холинолитические эффекты (сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, нарушение зрения), адренолитическое (гипотензия, рефлекторная тахикардия, тревожность), антисеротониновое (повышение аппетита), центральное антигистаминное действие (седация, повышение аппетита), блокада калиевых каналов в сердце (желудочковая аритмия, удлинение QT) . Избирательность действия препаратов на целевые рецепторы и способность проникать или не проникать через ГЭБ определяют их эффективность и безопасность .
Среди АГП II поколения наименьшим сродством к М-холинорецепторам, а значит, практически полным отсутствием холинолитического действия, обладают препараты цетиризин и левоцетиризин (табл. 3) .

Некоторые АГП могут вызывать развитие аритмий. «Потенциально кардиотоксичными» являются терфенадин и астемизол. Из-за способности вызывать потенциально фатальную аритмию – трепетание-мерцание (нарушение метаболизма при болезни печени или на фоне ингибиторов CYP3A4) терфенадин и астемизол запрещены к применению с 1998 и 1999 гг. соответственно. Среди существующих в настоящее время АГП эбастин и рупатадин обладают кардиотоксичностью, и их не рекомендуется применять лицам с удлиненным интервалом QT, а также с гипокалиемией. Кардиотоксичность повышается при одновременном их приеме с препаратами, удлиняющими интервал QT, – макролидами, противогрибковыми средствами, блокаторами кальциевых каналов, антидепрессантами, фторхинолонами.

Цетиризин
Особое место среди препаратов II поколения занимает цетиризин. Наряду со всеми преимуществами неседативных антигистаминов, цетиризин демонстрирует свойства, выделяющие его из ряда препаратов нового поколения и обеспечивающие его высокую клиническую эффективность и безопасность . В частности, он обладает дополнительной противоаллергической активностью, быстрой скоростью наступления эффекта, у него отсутствует опасность взаимодействия с другими лекарственными веществами и продуктами питания, что открывает возможность безопасного назначения препарата пациентам при наличии сопутствующих заболеваний.
Эффект действия цетиризина складывается из влияния на обе фазы аллергического воспаления. Противоаллергический эффект включает так называемое вне-Н1-рецепторное действие: торможение высвобождения лейкотриенов, простагландинов в слизистой оболочке носа, коже, бронхах, стабилизацию мембран тучных клеток, торможение миграции эозинофилов и агрегацию тромбоцитов, подавление экспрессии ICAM-1 клетками эпителия .
Многие авторы, как зарубежные, так и отечественные, считают цетиризин эталоном современного АГП. Он является одним из наиболее изученных АГП, доказавшим свою эффективность и безопасность во множестве клинических исследований. Для пациентов, которые плохо отвечают на другие АГП, рекомендуется именно цетиризин . Цетиризин полностью соответствует требованиям, предъявляемым к современным АГП .
Для цетиризина характерны время полувыведения 7–11 ч, длительность эффекта – 24 ч, после курсового лечения эффект сохраняется до 3-х суток, при длительном применении – до 110 нед., не наблюдается привыкания. Длительность эффекта цетиризина (24 ч) объясняется тем, что эффект АГП определяется не только концентрацией в плазме, но и степенью связывания с белками плазмы крови и с рецепторами.
Цетиризин практически не метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками, поэтому может применяться даже у пациентов с нарушениями функции печени. А вот для больных с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы препарата.

Цетрин – эффективный качественный дженерик цетиризина по доступной цене
В настоящее время из препаратов цетиризина, помимо оригинального (Зиртек), зарегистрировано 13 генерических препаратов (дженериков) разных производителей . Актуальным является вопрос о взаимозаменяемости дженериков цетиризина, их терапевтической эквивалентности оригинальному препарату и выборе оптимального средства для лечения аллергических заболеваний. Стабильность лечебного эффекта и терапевтическая активность воспроизведенного препарата определяются особенностями технологии, качеством активных субстанций и спектром вспомогательных веществ. Качество субстанций препаратов разных производителей может существенно отличаться. Любое изменение в составе вспомогательных веществ может сопровождаться фармакокинетическими отклонениями (снижением биодоступности и возникновением побочных эффектов) .
Дженерик должен быть безопасным в применении и эквивалентным оригинальному препарату. Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными (фармакокинетически эквивалентными), если они после введения одним путем (например, внутрь) в одинаковой дозе и схеме имеют одинаковую биодоступность (доля лекарственного средства, попавшего в кровоток), время достижения максимальной концентрации и уровень этой концентрации в крови, время полувыведения и площадь под кривой «время-концентрация». Перечисленные свойства необходимы для проявления должной эффективности и безопасности препарата.
Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, биоэквивалентность дженерика следует определять по отношению к официально зарегистрированному оригинальному лекарственному препарату.
Исследование биоэквивалентности стало обязательным при регистрации препаратов с 2010 г. FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов, США) ежегодно издает и публикует «Оранжевую книгу» с перечнем препаратов (и их производителей), которые считаются терапевтически эквивалентными оригинальным.
Кроме того, важно обращать внимание на соблюдение международных стандартов производства (GMP) при изготовлении препаратов. К сожалению, пока не все производители (особенно отечественные) имеют производство, соответствующее требованиям GMP, а это может сказаться на качестве препаратов, а значит, на эффективности и безопасности дженериков.
Таким образом, при выборе дженериков существует ряд надежных ориентиров: авторитет фирмы-производителя, соблюдение GMP, включение в «Оранжевую книгу» FDA . Всем перечисленным критериям полностью соответствует препарат Цетрин компании Dr. Reddy’s Laboratories Ltd. Цетрин выпускается международной фармацевтической компанией, производственные площадки которой сертифицированы по GMP. Он биоэквивалентен оригинальному препарату , включен в «Оранжевую книгу» FDA как препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью. Кроме того, Цетрин имеет длительный успешный опыт применения на территории России и большую собственную доказательную базу.
В сравнительном исследовании терапевтической эффективности и фармакоэкономики препаратов цетиризина разных производителей в лечении хронической крапивницы показано, что наибольшее количество пациентов, достигших ремиссии, было в группах, получавших Зиртек и Цетрин, при этом лучшие результаты с точки зрения экономической эффективности продемонстрировала терапия Цетрином .
Длительная история использования Цетрина в условиях отечественной клинической практики доказала его высокую терапевтическую эффективность и безопасность. Цетрин – препарат, обеспечивающий практическую потребность клинической медицины в эффективном и безопасном противогистаминном лекарственном средстве, доступном широкому кругу пациентов.

Литература

1. Georgitis J.W. 1, Stone B.D., Gottschlich G. Nasal inflammatory mediator release in ragweed allergic rhinitis: correlation with cellular influx into nasal secretions // Int Arch Allergy Appl Immunol. 1991. Vol. 96(3). P. 231–237.
2. Ray N.F., Baraniuk J.N., Thamer M., Rinehart C.S., Gergen P.J., Kaliner M., Josephs S., Pung Y.H. // J Allergy Clin Immunol. 1999 Mar . Vol. 103(3 Pt 1) Р. 408–414.
3. Skoner D.P.1, Gentile D.A., Fireman P., Cordoro K., Doyle W.J. Urinary histamine metabolite elevations during experimental influenza infection // Ann Allergy Asthma Immunol. 2001 Oct. Vol. 87(4). Р. 303–306.
4. Кондюрина Е.Г., Зеленская В.В. Антигистаминные препараты в контроле атопических заболеваний у детей // РМЖ. 2012. Т. 20. № 2. С. 56–57.
5. Гущин И.С. Перспективы совершенствования противоаллергического действия Н1-антигистаминных препаратов // Лечащий врач. 2009. № 5.
6. Tillement J.P. The advantages for an H1 antihistamine of a low volume of distribution // Allergy. 2000. Vol. 55(suppl 60). Р. 17–21.
7. Gillman S., Gillard M., Strolin Benedetti M. The concept of receptor occupancy to predict clinical efficacy: a comparison of second generation H1 antihistamines // Allergy Asthma Proc. 2009. Vol. 30. Р. 366–376.
8. Dinh Q.T., Cryer A., Dinh S. et al. Transcriptional up-regulation of histamine receptor-1 in epithelial, mucus and inflammatory cells in perennial allergic rhinitis // Clin Exp Allergy. 2005. Vol. 35. Р. 1443–1448.
9. Hiroyuki Mizuguchi1., Shohei Ono1., Masashi Hattori1., Hiroyuki Fukui1. Inverse Agonistic Activity of Antihistamines and Suppressionof Histamine H1 Receptor Gene Expression // J Pharmacol Sci. 2012. Vol. 118. Р. 117–121.
10. Grant J.A., Danielson L., Rihoux J.P. et al. A double-blind, single-dose, crossover comparison of cetirizine, ebastine, epinastine, fexofenadine, terfenadine, and loratadine versus placebo: suppression of histamine-induced wheal and flare response for 24 h in healthy male subjects // Allergy. 1999. Vol. 54. Р. 700–707.
11. Bachert C., Maspero J. Efficacy of second–generation antihistamines in patients with allergic rhinitis and comorbid asthma // J. Asthma. 2011. Vol. 48(9). P. 965–973.
12. Weber-Schoendorfer C., Schaefer C. The safety of cetirizine during pregnancy. A prospective observational cohort study // ReprodToxicol. 2008 Sep . Vol. 26(1) Р. 19–23.
13. Gillard M., Christophe B., Wels B. et al. H1 antagonists: receptor affinity versus selectivity // Inflamm Res. 2003 . Vol. 52(suppl 1). Р. 49–50.
14. Емельянов А.В., Кочергин Н.Г., Горячкина Л.А. История и современные подходы к клиническому применению антигистаминных препаратов // Клиническая дерматология и венерология. 2010. № 4. С. 62–70.
15. Golightly L.K., Greos L.S: Second-generation antihistamines: actions and efficacy in the management of allergic disorders // Drugs 2005. Vol. 65. Р. 341–384.
16. Dos Santos R.V., Magerl M., Mlynek A., Lima H.C. Suppression of histamine- and allergen-induced skin reactions: comparison of first- and second-generation antihistamines // Ann Allergy Asthma Immunol. 2009 Jun. Vol. 102(6). Р. 495–499.
17. Ревякина В.А. Антигистаминные препараты в практике поликлинического врача // Лечащий врач. 2011. Vol. 4. Р. 13–15.
18. Татаурщикова Н.С. Современные аспекты применения антигистаминных препаратов в практике врача-терапевта // Фарматека. 2011. № 11. С. 46–50.
19. Карева Е.Н. Качество лекарственного препарата // Российские медицинские вести. 2014. Т. 19. № 4. С. 12–16.
20. Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Цетрин, таблетки 0,01 (Д-р Редди’ с Лабораторис ЛТД, Индия) и Зиртек таблетки 0,01 (UCB Pharmaceutical Sector, Германия). СПб., 2008.
21. Некрасова Е.Е., Пономарева А.В., Федоскова Т.Г. Рациональная фармакотерапия хронической крапивницы // Рос. аллергологический журнал. 2013. № 6. С. 69–74.
22. Федоскова Т.Г. Антигистаминные препараты: мифы и реальность // Эффективная фармакотерапия. 2014. № 5. С. 50–56.