Verenpainetaudin hoito. Uusia ja lupaavia lääkkeitä, jotka estävät reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän

kemian kandidaatti O. BELOKONEVA.

Ehkä nykyään ei ole yleisempää krooninen sairaus kuin hypertensio (korkea verenpaine). Jopa sen hidas ja näennäisesti huomaamaton kulku johtaa lopulta kohtalokkaisiin seurauksiin - sydänkohtauksiin, aivohalvauksiin, sydämen vajaatoimintaan, munuaisvaurioihin. Vielä toisella vuosisadalla tutkijat havaitsivat, että munuaiset tuottavat proteiinia - reniiniä, joka aiheuttaa verenpaineen nousun verisuonissa. Mutta vasta 110 vuotta myöhemmin biokemistien ja farmakologien yhteisillä ponnisteluilla oli mahdollista löytää tehokas lääke pystyy kestämään pitkään tunnetun aineen vaarallisen vaikutuksen.

Tiede ja elämä // Kuvituksia

Riisi. 1. Maksasolut vapauttavat jatkuvasti pitkää angiotensinogeenipeptidiä verenkiertoon.

Riisi. 2. Kardiovaskulaarinen jatkumo: polku verenpaineesta sydämen, verisuonten, munuaisten ja muiden elinten vaurioihin.

Riisi. 3. Suora reniinin estäjä (DRI) on sisäänrakennettu reniinin aktiiviseen keskukseen ja estää sitä jakamasta angiotensinogeeniä.

1990-luvun alussa sydän- ja verisuonipotilaiden määrä alkoi kasvaa Venäjällä. Ja toistaiseksi maassamme työikäisen väestön kuolleisuus ylittää eurooppalaiset indikaattorit. Väestön miespuolisen puolen edustajat osoittautuivat erityisen epävakaiksi sosiaalisille kataklysmille. Maailman terveysjärjestön mukaan miesten elinajanodote maassamme on vain 59 vuotta. Naiset osoittautuivat sitkeämmiksi - he elävät keskimäärin 72 vuotta. Joka toinen maamme kansalainen kuolee sydän-ja verisuonitauti ja niiden seuraukset - sydänkohtaukset, aivohalvaukset, sydämen vajaatoiminta jne.

Yksi tärkeimmistä sydän- ja verisuonitautien syistä on ateroskleroottinen verisuonisairaus. Ateroskleroosin yhteydessä verisuonen sisäkuori paksuuntuu, muodostuu niin sanottuja plakkeja, jotka kaventavat tai tukkivat kokonaan valtimon ontelon, mikä häiritsee elintärkeiden elinten verenkiertoa. Ateroskleroottisten verisuonivaurioiden pääasiallinen syy on rasva-aineenvaihdunnan häiriö, pääasiassa kolesterolin nousu.

Toinen yhtä tärkeä ja yleisin sydän- ja verisuonitautien syy on hypertoninen sairaus, joka ilmenee tasaisena nousuna verenpaine. Verenpaineen nousu johtaa myös verisuonivaurioihin. Nimittäin suonen ontelo kapenee, sen seinämä paksunee (lihaskerroksen hypertrofia kehittyy), suonen sisävuorauksen, endoteelin, eheys rikotaan. Tällaisia muutoksia kutsutaan verisuonten uudelleenmuodostumiseksi. Kaikki tämä johtaa siihen, että ateroskleroosista kärsivä suoni menettää kimmoisuutensa, lakkaa sykkimästä verenvirtauksen vaikutuksesta. Jos terveitä verisuonia voidaan verrata taipuisiin kumiputkiin, jotka välittävät pulssiaaltoa ja vaimentavat verenvirtauksen turbulenssia, patologiset suonet ovat samanlaisia kuin metalliputki. Verisuonten uusiutuminen edistää ateroskleroosin etenemistä.

Hypertensio sydänkohtausten ja aivohalvausten syynä

Hypertensio jää usein huomaamatta. Potilaat eivät tiedä olevansa sairaita, eivät muuta elämäntapojaan, eivät mene lääkäriin eivätkä ota lääkkeitä. Samaan aikaan verenpainetautia voidaan kutsua "hiljaiseksi tappajaksi" sen kehoon tuhoavan vaikutuksen vuoksi. Jos tauti kehittyy nopeasti, se johtaa ateroskleroosin etenemiseen ja lopulta sydänkohtaukseen, aivohalvaukseen, kuolioon. alaraajoissa. Jos sairaus jatkuu pitkään ja elimistö ehtii sopeutua verisuonten tukkeutumiseen, kehittyy sydänlihaksen vaurioita (ensin hypertrofiaa ja sitten sydänlihaksen surkastumista, joka johtaa krooniseen sydämen vajaatoimintaan), munuaisiin (albuminuria - proteiinia virtsassa, munuaisten vajaatoimintaa ja sen seurauksena munuaisten vajaatoiminta) ja aineenvaihduntahäiriöt (glukoosi-intoleranssi ja sitten diabetes).

Verenpainetaudin syitä ei täysin ymmärretä, vaikka tutkimusta tähän suuntaan on tehty jo yli vuosisadan. Miten verenpainetauti ilmenee ja miksi se aiheuttaa niin tappavia komplikaatioita? Vastauksen näihin kysymyksiin antaa biokemia.

Molekyylejä, jotka lisäävät verenpainetta

Biokemiallisten häiriöiden rooli verenpainetaudin kehittymisessä on ollut tiedossa jo pitkään. Vuonna 1897 Tukholman Karoliinisen yliopiston fysiologian professori Robert Tigerstedt, syntyperäinen suomalainen, ilmoitti löydöstään kansainvälisessä konferenssissa Moskovassa. Yhdessä avustajansa Per Gustav Bergmanin kanssa hän havaitsi sen suonensisäinen anto munuaisuute aiheuttaa verenpaineen nousua kaneissa. Verenpainetta nostavaa ainetta kutsutaan reniiniksi. Tigerstedtin raportti ei aiheuttanut sensaatiota, lisäksi tutkimusta pidettiin pienenä, merkityksettömänä, tehtynä toisen julkaisun vuoksi. Pettynyt professori keskeytti tutkimuksensa ja palasi Helsinkiin vuonna 1900. Bergman aloitti lääketieteen harjoittamisen, ja tiedemaailma unohti skandinaavisten fysiologien uraauurtavan työn 40 vuodeksi.

Vuonna 1934 Kaliforniassa työskentelevä kanadalainen tiedemies Harry Goldblatt aiheutti oireita hypertensio koirilla puristamalla munuaisvaltimon ja edennyt proteiiniaineen - reniinin - vapauttamisen munuaiskudoksesta. Tästä alkoivat löydöt verenpaineen säätelymekanismin alalla. Totta, Goldblatt onnistui saamaan valmisteen puhtaasta reniinistä vasta 30 vuoden kuluttua.

Kirjaimellisesti vuosi Goldblattin ensimmäisen julkaisun jälkeen, vuonna 1935, kaksi tutkimusryhmää yhtä aikaa - Buenos Airesista Eduardo Mendezin johdolla ja amerikkalainen Irving Pagen johdolla - toisistaan riippumatta, käyttäen myös kiinnitystekniikkaa. munuaisvaltimo, eristetty toinen aine, joka lisää valtimopainetta. Toisin kuin suuri proteiinimolekyyli reniini, se oli pieni peptidi, joka koostui vain kahdeksasta aminohaposta. Amerikkalaiset tutkijat kutsuivat sitä hypertensiiniksi ja argentiinalaiset tutkijat kutsuivat sitä angiotoniiniksi. Vuonna 1958, epävirallisessa tapaamisessa martinilasillisen ääressä, tutkijat vertasivat tutkimustensa tuloksia, ymmärsivät, että he olivat tekemisissä saman yhdisteen kanssa, ja pääsivät kompromissiin löytämänsä peptidin kimeerisestä nimestä - angiotensiini.

Joten tärkeimmät painetta lisäävät yhdisteet löydettiin, vain hypertension kehittymismekanismin yhdistävät linkit puuttuivat. Ja ne ilmestyivät. 1950-luvun lopulla syntyi käsitys reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) toiminnasta.

Klassinen idea siitä, kuinka RAS toimii, on esitetty kuvassa. yksi.

Angiotensiini II, joka vaikuttaa tiettyihin reseptoreihin, johtaa verenpaineen kohoamiseen ja RAS:n pitkittyneeseen aktivoitumiseen dramaattisiin seurauksiin, kuten sydämen, verisuonten, munuaisten vaurioitumiseen ja lopulta kuolemaan (kuva 3). . 2).

Angiotensiini II -reseptoreiden tyyppejä on löydetty, joista eniten tutkitut ovat tyypin 1 ja tyypin 2 reseptoreita. Kun angiotensiini II on vuorovaikutuksessa tyypin 1 reseptorien kanssa, keho reagoi vasospasmilla ja lisääntyneellä aldosteronin tuotannolla. Aldosteroni on lisämunuaiskuoren hormoni, joka on vastuussa nesteen kertymisestä kehossa, mikä myös lisää verenpainetta. Joten tyypin 1 reseptorit ovat vastuussa angiotensiini II:n "haitallisesta" vaikutuksesta, toisin sanoen verenpaineen noususta. Angiotensiini II:n vuorovaikutus tyypin 2 reseptorien kanssa johtaa päinvastoin edulliseen vaikutukseen verisuonten laajentumisen muodossa.

Kuten kävi ilmi, angiotensiini II:n tuhoisa vaikutus ei rajoitu paineen nousuun. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että angiotensiini II:n sitoutuminen tyypin 1 reseptoreihin edistää ateroskleroosin kehittymistä. Kävi ilmi, että angiotensiini II aiheuttaa tulehdusprosessit verisuonten seinämissä, edistää reaktiivisten happilajien muodostumista ja sen seurauksena häiritsee verisuonten seinämiä vuoraavien solujen endoteelin rakennetta ja toimintoja. Endoteelin toimintahäiriö johtaa ateroskleroosin kehittymiseen ja verisuonten seinämien uudelleenmuodostumiseen.

Reniini-angiotensiinijärjestelmällä (RAS) on siis keskeinen rooli sekä paineen nousussa että ateroskleroosin kehittymisessä. Tutkijat ovat havainneet, että ASD:hen liittyvien proteiinien toiminnasta vastaavat geenit määräävät henkilön alttiuden verenpainetautiin ja sydän- ja verisuonisairauksiin. Jos tietyt geenit ovat aktiivisia, myös RAS on hyperaktivoitunut, ja verenpainetaudin ja sydän- ja verisuonitautien kehittymisen todennäköisyys kasvaa useita kertoja.

Etsi lääkkeitä verenpaineeseen. Kolme kohdetta molekyyliketjussa

Heti kun reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) käsite muodostui, siinä tunnistettiin välittömästi kolme molekyylikohdetta, joiden avulla pystyttiin estämään verenpainetaudin kehittyminen. Siksi strategia uuden löytämiseksi lääkkeet kehitetty kolmeen pääsuuntaan (katso kuvio 1): reniini-inhibiittoreiden etsiminen; angiotensiinikonvertoivan entsyymin (ACE) estäjien etsiminen; etsi tyypin 1 angiotensiini II -reseptorin salpaajia (ARB).

Reniinientsyymi on ollut ja on edelleen farmakologien houkuttelevin kohde, koska se on RAS:n avainmolekyyli. Jos reniiniä ei ole, ei myöskään tuota angiotensiini II:ta. Ensimmäiset reniinin estäjät (aktiivisuutta estävät aineet), jotka kehitettiin jo viime vuosisadan 60-luvulla, ei kuitenkaan voitu ottaa käyttöön käytännössä epätyydyttävän farmakologiset ominaisuudet ja synteesin korkeat kustannukset. Ne imeytyivät huonosti Ruoansulatuskanava ja se piti antaa suonensisäisesti.

Reniinin epäonnistumisen jälkeen farmakologit alkoivat etsiä toista molekyylikohdetta. Auttoi tutkijoita löytämään sen myrkyllinen käärme Bothrops gararaca, jonka pureminen johtaa pitkään ja joskus kuolemaan johtavaan verenpaineen laskuun. Vuonna 1960 brasilialainen Sergio Ferreiro alkoi etsiä myrkyn sisältämää ainetta ja aiheutti "verisuonihalvauksen". Vuonna 1968 he havaitsivat, että aineen todettiin estävän entsyymiä, joka muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi. Näin löydettiin angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (ACE). Vuonna 1975 ilmestyi kaptopriili, ensimmäinen synteettinen ACE:n estäjä, jota voitiin ottaa tabletteina ja jonka tehokkuus ei muita ACE:n estäjiä voinut ylittää. Se oli läpimurto ja todellinen menestys verenpainetaudin hoidossa. Nyt ACE-estäjien määrä on erittäin suuri, niitä on yli 30.

Menestysten myötä ilmestyi tietoa kaptopriilin ja muiden ACE:n estäjien sivuvaikutuksista, erityisesti ihottuman, kutinan ja tuskallisen kuivan yskän esiintymisestä. Lisäksi ACE:n estäjät eivät voi maksimiannoksillakaan täysin neutraloida angiotensiini II:n haitallisia vaikutuksia. Lisäksi angiotensiini II:n muodostuminen ACE:n estäjähoidon aikana palautuu hyvin nopeasti vaihtoehtoisten mekanismien ansiosta. Tämä on niin kutsuttu pakovaikutus, joka saa lääkärit lisäämään annosta tai vaihtamaan lääkettä.

Euroopassa ja Yhdysvalloissa viimeisten 10 vuoden aikana ACE:n estäjät ovat väistyneet uudelle lääkeryhmälle - angiotensiinireseptorin salpaajille (ARB). Nykyaikaiset ARB:t sammuttavat täysin "huonot" tyypin 1 reseptorit vaikuttamatta "hyödyllisiin" tyypin 2 reseptoreihin. Näillä lääkkeillä, joista ensimmäinen oli losartaani, ei ole käytännössä mitään vaikutusta sivuvaikutukset Erityisesti ACE:n estäjille tyypilliset eivät aiheuta kuivaa yskää. ARB:t ovat yhtä hyviä kuin ACE:n estäjät alentamaan verenpainetta ja paljon muuta. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että ACE:n estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB:t) ehkäisevät sydämen ja verisuonten vaurioita ja jopa parantavat verenpaineesta kärsivien verisuonten ja sydänlihaksen tilaa.

Kummallista kyllä, jos kaptopriili on edelleen yhtä tehokas kuin uudemmat ACE:n estäjät, ARB:itä parannetaan jatkuvasti. Uudemmat ARB:t ovat spesifisempiä tyypin 1 reseptoreille ja pysyvät aktiivisina elimistössä pidempään.

Viimeinen hyökkäys

Huolimatta ACE-estäjien ja ARB-lääkkeiden menestyksestä, farmakologit eivät ole luopuneet toivosta "voittaa" verenpainetaudissa avainasemassa olevasta aineesta, reniinistä. Tavoite on erittäin houkutteleva - sammuttaa molekyyli, joka "laukaisee" RAS:n biokemiallisen kaskadin.

Enemmän odotetaan reniinin estäjiltä täydellinen saarto angiotensiini II -synteesijärjestelmät. Reniinientsyymi katalysoi angiotensinogeenin konversioprosessia, eli se on vuorovaikutuksessa vain yhden molekyylin kanssa biokemiallisessa kaskadissa (kuva 3). Tämä tarkoittaa, että reniinin estäjillä ei pitäisi olla merkittäviä sivuvaikutukset, toisin kuin ACE:n estäjät, jotka vaikuttavat ACE:n lisäksi myös muihin säätelyjärjestelmiin.

Reniinin estäjien pitkäaikainen etsintä johti useiden molekyylien synteesiin, joista yksi, aliskireeni, ilmestyi amerikkalaisten lääkäreiden arsenaaliin jo vuonna 2007. Suorilla reniinin estäjillä (RDI) on monia etuja. Potilaat sietävät ne helposti, ne erittyvät hitaasti elimistöstä, hyvin ( parempia kuin estäjät ACE) alentavat verenpainetta, eivät aiheuta vieroitusvaikutusta hoidon lopettamisen jälkeen.

Joten tarinamme alkoi reninistä, ja se päättyy siihen. Tieteen kehitys on vihdoin antanut tutkijoille mahdollisuuden "lähestyä" 110 vuotta sitten löydettyä proteiinia täysin uudella molekyylitasolla. Mutta se on myös mahdollista uusi lääke- Tämä on vasta alkua. Kävi ilmi, että reniini ei ole vain entsyymi, vaan myös hormoni, joka on vuorovaikutuksessa vuonna 2002 löydettyjen erityisten reseptorien kanssa. On todennäköistä, että reniinin estäjät eivät voi vain estää sitä entsymaattinen aktiivisuus mutta myös häiritsevät reniinin sitoutumista reniinireseptoreihin. Tätä mahdollisuutta tutkitaan aktiivisesti. Seuraava askel uusien verenpaineen hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden etsimisessä voi olla reniinireseptorin salpaajien synteesi tai jopa geenitason terapia. Entsyymien estäjien kehittäminen aldosteronin ja muiden entsyymien - endopeptidaasien - synteesiä varten on myös lupaavaa. Mutta se on toisen artikkelin aihe.

Joka tapauksessa, lähitulevaisuudessa potilaat saavat käyttöönsä lääkkeitä, jotka ovat paljon parempia kuin kaikki nykyään tunnetut ja jotka voivat kääntää kauhistuttavat tilastot sydän- ja verisuonitauteihin liittyvästä kuolleisuudesta. Kaikki tämä johtuu tieteellisestä tutkimuksesta ja tutkijoiden kehityksen käyttöönotosta lääketieteelliseen käytäntöön.

Verenpainelääkkeen ei-kaupallisella nimellä voidaan päätellä sen toimintamekanismista. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjien nimessä on pääte -pril (enalapriili, lisinopriili, ramipriili). Angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB:t) - päättävät sartaanit (valsartaani, irbesartaani, telmisartaani). Suorat reniinin estäjät (DRI:t) voidaan erottaa kiren-päätteestä (aliskireeni, remikireeni, enalkireeni).

Ei-kaupallista nimeä ei pidä sekoittaa tavaramerkkiin. Alkuperäisten lääkkeiden tuotenimien nimissä ei yleensä ole sääntöjä ja malleja.

Artikkelin sanasto

Salpaajat ovat aineita, jotka estävät fysiologisesti aktiivisten aineiden vuorovaikutuksen reseptorien kanssa.

Inhibiittorit ovat aineita, jotka estävät entsyymien toimintaa.

Reseptorit ovat solukalvon pinnalla olevia proteiinimolekyylejä. Muiden molekyylien vuorovaikutus niiden kanssa johtaa reaktioketjun käynnistämiseen solun sisällä.

Entsyymit ovat proteiinimolekyylejä, jotka katalysoivat prosesseja elävässä solussa.

Tällä hetkellä on saatu huomattava määrä foolihappoantagonisteja. Rakenteensa mukaan ne jaetaan kilpaileviin ja ei-kilpaileviin estäjiin.

Aktivaattorien ja inhibiittoreiden vaikutus entsyymiaktiivisuuteen

Todisteet erilaisten angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjien vaikutuksesta erilaisissa sairauksissa

Kiinnostus aktiivisen reniinin suoraan farmakologiseen salpaukseen määräytyy tarpeesta eliminoida sen hemodynaamiset ja kudosvaikutukset, jotka toteutuvat suurelta osin vuorovaikutuksen kautta proreniinireseptorien kanssa. Reniiniaktiivisuuden hallinta mahdollistaa useimpien reniini-angitensiini-aldosteronijärjestelmän komponenttien tehokkaan säätelyn. Tältä osin suora reniini-inhibiittori aliskireeni, jonka tehokkuus on osoitettu suuressa kontrolloidussa kliiniset tutkimukset x voi olla erityisen tehokas munuaisvaurioiden ehkäisyssä potilailla hypertensio.

Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät (ACE:n estäjät) ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat ovat nykyään olennaisen tärkeä osa pitkän aikavälin hoitostrategiaa potilaille, joilla on korkea ja erittäin korkea riski verenpainetauti, tyypin 2 diabetes, krooninen sydämen vajaatoiminta ja krooninen munuaisten hoito. sairaus, johon liittyy proteinuria. Aldosteroniantagonistien käyttöalue on hieman kapeampi - niitä käytetään kroonisen sydämen vajaatoiminnan ja erityistyyppisten verenpainetautien hoitoon, erityisesti primaarisesta hyperaldosteronismista, eikä myöskään huonompi kuin verenpainelääkkeiden tavanomaiset yhdistelmät. Tällä hetkellä, 110 vuotta reniinin löytämisen jälkeen, voidaan väittää, että sen vaikutusten suora esto on saavuttanut itsenäisen lähestymistavan antihypertensiiviseen hoitoon, jolla on useita ominaisuuksia, jotka eivät ole tyypillisiä RAAS: n estäville lääkkeille. muilla tasoilla.

■ RASILEZ (Rasilesi)

Synonyymi: Aliskiren.

Farmakologinen vaikutus. Selektiivinen ei-peptidirakenteen reniini-inhibiittori, jolla on voimakas aktiivisuus. Reniinin erittyminen munuaisissa ja RAAS:n aktivoituminen tapahtuu BCC:n ja munuaisten verenkierron vähenemisen myötä. Reniini vaikuttaa angiotensiinigeeniin, jolloin muodostuu angiotensiini I:tä, jonka ACE muuttaa aktiiviseksi angiotensiini II:ksi. Angiotensiini II on voimakas verisuonia supistava aine, joka stimuloi katekoliamiinien vapautumista, lisää aldosteronin eritystä ja Na + -reabsorptiota, mikä johtaa verenpaineen nousuun. Angiotensiini II:n pitkittynyt nousu stimuloi tulehduksen ja fibroosin välittäjien tuotantoa, mikä johtaa kohde-elinten vaurioitumiseen. Angiotensiini II vähentää reniinin eritystä negatiivisen palautemekanismin avulla. Siten rasiletsi vähentää plasman reniiniaktiivisuutta toisin kuin ACE- jait. Aliskireeni neutraloi negatiivisen palautteen tukahduttamista, mikä johtaa reniiniaktiivisuuden vähenemiseen (50–80 % hypertensiopotilailla) sekä angiotensiini I:n ja angiotensiini II:n pitoisuuksiin. Kun annos otetaan 150 mg ja 300 mg kerran vuorokaudessa, systolinen ja diastolinen verenpaine laskee annoksesta riippuen 24 tunnin kuluessa. Jatkuva hypotensiivinen kliininen vaikutus (verenpaineen lasku 85-90 % maksimista) saavutetaan 2 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen annoksella 150 mg kerran päivässä. Diabetes mellituksen monoterapia mahdollistaa tehokkaan ja turvallisen verenpaineen alenemisen; yhdistettynä ramipriilin kanssa se johtaa selvempään verenpaineen laskuun verrattuna monoterapiaan jokaisella lääkkeellä erikseen.

Käyttöaiheet. Verenpainetauti.

Vasta-aiheet. Yliherkkyys, angioedeema historiassa rasilez-hoidon aikana, vaikea maksan vajaatoiminta, vaikea krooninen munuaisten vajaatoiminta, nefroottinen oireyhtymä, renovaskulaarinen hypertensio, hemodialyysi, samanaikainen siklosporiinin käyttö, raskaus, imetys, lapsuus(18-vuotiaaksi asti).

Huolellisesti. Munuaisvaltimoiden yksi- tai molemminpuolinen ahtauma, yhden munuaisen valtimon ahtauma, diabetes mellitus, vähentynyt BCC, hyponatremia, hyperkalemia, tila munuaisensiirron jälkeen.

Käyttötapa ja annos. Sisällä, ateriasta riippumatta, aloitus- ja ylläpitoannos - 150 mg 1 kerran päivässä; tarvittaessa annosta nostetaan 300 mg:aan kerran päivässä.

Sivuvaikutus. Sivusta Ruoansulatuselimistö: usein - ripuli. Sivusta iho: harvoin - ihottuma. Muut: kuiva yskä (0,9 % verrattuna 0,6 %:iin lumelääkettä käytettäessä), angioedeema.

Julkaisumuoto: tabletit 150 mg ja 300 mg nro 28.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) tutkimuksen historia, joka osoittautui menestyneimmäksi sen aktiivisuuden farmakologisen moduloinnin lähestymistapojen kehittämisessä, mikä mahdollistaa kardiovaskulaaristen ja verisuonisairauksien potilaiden eliniän pidentämisen. munuaissairaus alkoi 110 vuotta sitten. Milloin reniini tunnistettiin - ensimmäinen komponentti. Myöhemmin kokeellisissa ja kliinisissä tutkimuksissa on mahdollista selvittää reniinin fysiologista roolia ja merkitystä RAAS-toiminnan säätelyssä eri patologiset tilat, josta tuli perusta erittäin tehokkaan terapeuttisen strategian - suorien reniinin estäjien - kehittämiselle.

Tällä hetkellä ensimmäinen suora reniinin estäjä Rasilez (aliskireeni) on perusteltu myös tilanteissa, joissa muita RAAS-salpaajia - ACE:n estäjiä ja ARB:itä ei ole indikoitu tai niiden käyttö on vaikeaa haittatapahtumien kehittymisen vuoksi.

Toinen seikka, jonka perusteella voidaan luottaa suorien reniinin estäjien lisämahdollisuuksiin verenpainetaudin kohde-elimien suojaamisessa muihin RAAS-salpaajiin verrattuna on se, että käytettäessä RAAS:n muilla tasoilla estäviä lääkkeitä negatiivisen palautteen lain mukaan on proreniinipitoisuuden nousu ja plasman reniiniaktiivisuuden lisääntyminen. Juuri tämä seikka kumoaa usein havaitun ACE:n estäjien tehokkuuden heikkenemisen, mukaan lukien niiden kyvyn alentaa kohonnutta verenpainetta. Vielä 1990-luvun alussa, kun monia ACE:n estäjien organoprotektiivisia vaikutuksia ei osoitettu yhtä luotettavasti kuin nykyään, osoitettiin, että kun niiden annos kasvaa, plasman reniiniaktiivisuus ja plasman angiotensiinipitoisuus kasvavat merkittävästi. ACE-estäjien ja ARB-lääkkeiden ohella tiatsidit ja loop-diureetit voivat myös lisätä plasman reniiniaktiivisuutta.

Aliskireeni oli ensimmäinen suora reniinin estäjä, jonka tehokkuus varmistettiin kontrolloiduissa vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa ja jolla on riittävä vaikutuskesto ja joka alentaa kohonnutta verenpainetta jopa monoterapiassa, ja sen määräämistä voidaan nyt pitää innovatiivisena lähestymistavana verenpainetaudin hoitoon. Vertailu tehtiin sen vaikutuksesta plasman pitoisuuteen ja RAAS:n yksittäisten komponenttien aktiivisuuteen ACE:n estäjien ja ARB:ien kanssa. Osoittautui, että aliskireeni ja enalapriili vähentävät plasman angiotensiini II:n pitoisuutta lähes yhtä paljon, mutta toisin kuin aliskireeni, enalapriilin anto johti yli 15-kertaiseen plasman reniiniaktiivisuuden nousuun. Aliskireenin kyky estää negatiivisia muutoksia RAAS-komponenttien aktiivisuustasapainossa osoitettiin myös ARB-lääkkeisiin verrattuna.

Kliinisen tutkimuksen yhdistetty analyysi, johon sisältyi yhteensä 8481 potilasta, jotka saivat aliskireenin monoterapiaa tai lumelääkettä, osoittivat, että kerta-annos aliskireeniä annoksella 150 mg / vrk. tai 300 mg/vrk. aiheutti verenpaineen laskun 12,5 ja 15,2 mmHg. vastaavasti verrattuna 5,9 mmHg:n laskuun lumelääkkeellä (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Vuonna 2009 julkaistiin tulokset monikeskuskontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, jossa verrattiin aliskireenin ja hydroklooritiatsidin tehokkuutta 1124 verenpainepotilaalla. Tarvittaessa näihin lääkkeisiin lisättiin amlodipiinia. Monoterapiajakson lopussa kävi selväksi, että aliskireeni johtaa selvempään verenpaineen laskuun kuin hydroklooritiatsidi (-17,4/-12,2 mm Hg vs. -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)

Farmakokinetiikka

Suun kautta annettuna lääkkeen hyötyosuus on 2,6 %, proteiineihin sitoutuminen 47-51 % ja lääkkeen puoliintumisaika plasmassa pysyy muuttumattomana 40 tunnin ajan, mikä mahdollistaa sen verenpainetta alentavan vaikutuksen keston laskemisen. voi ylittää 24 tuntia. Samanaikaisesti lääke ei kerry elimistöön, ja aliskireenin tasapainopitoisuus veriplasmassa saavutetaan 5–7 vuorokaudessa, kun sitä otetaan kerran päivässä. Erittyy suolistosta (91 %) muuttumattomana. Sitä käytetään annoksena 150 mg / vrk, tarvittaessa nosta annosta 2 viikon kuluttua 300 mg:aan kerran päivässä.

Aliskireenin käyttöaihe on verenpainetauti.

Vasta-aiheet:

yliherkkyys;

vaikea CKD;

nefroottinen oireyhtymä;

renovaskulaarinen hypertensio;

ohjelma hemodialyysi;

· vaikea maksan vajaatoiminta;

ikä enintään 18 vuotta;

raskaana oleville naisille.

Sivuvaikutukset:

ripuli

· ihottuma;

angioödeema;

Varoitukset:

munuaisvaltimoiden molemminpuolinen ahtauma;

yhden munuaisen valtimon ahtauma;

· munuaisensiirto;

· diabetes;

BCC:n väheneminen;

· hyponatremia;

hyperkalemia.

Yliannostus voi aiheuttaa huomattavan verenpaineen laskun.

Vuorovaikutus

Yhteisvaikutusten todennäköisyys muiden lääkkeiden kanssa on pieni. Se ei vaikuta merkittävästi atorvastatiinin, valsartaanin, metformiinin ja amlodipiinin farmakokinetiikkaan. Varovaisuutta tulee noudattaa yhdessä kaliumsuolojen ja kaliumia säästävien diureettien kanssa.

Aliskireeni yhdistetään hyvin muiden luokkien verenpainetta alentavien lääkkeiden kanssa - ARB:t, ACE:n estäjät, AK:t, β-AB:t, diureetit, ja lääkkeiden vaikutukset lisääntyvät toisiaan. Diabetesta sairastavilla potilailla hyperkalemian ilmaantuvuus lisääntyy (5,5 %), kun aliskireenia käytetään yhdessä ACE:n estäjän kanssa.

KIRJALLISUUS

1. Bertram G. Katuung // Perus- ja kliininen farmakologia: 2 osassa - Vol. 1 // Käännös englannista .. - M. - SPS: Binom - Nevsky murre, 1998. - 612 s.

2. Garganeeva A.A. Kalsiumantagonistien käyttö potilailla, joilla on korkea kardiovaskulaarinen riski avohoitokäytännössä // Proceedings of XVI Russian Nat. Kongressi "Ihminen ja lääketiede". - V.2. - M., 2009. - S.29-44.

3. Verenpainetaudin diagnoosi ja hoito // Suositukset. - Minsk. - 2006. - 32s.

4. Asiakirja b-adrenergisten reseptoreiden salpaajien asiantuntijoiden sopimuksesta // Kardiovaskulaarinen hoito ja ehkäisy. - 2005. - Nro 4. - P.99-126.

5. Kobalava Zh.D., Oganov R.G., Sidorenko B.A. Nykyaikainen b-salpaajien käyttö. - Kardiologia. - 2001. - Nro 3. - S. 90-102.

6. Kondry A.O. // ACE:n estäjän järkevä valinta munuaissuojausasemalla. - Uudelleenpainos. - 2004. - Nro 4. - P.3-6.

7. Lazebnik L.B., Komisarenko I.A., Preobrazhenskaya I.N. // b-salpaajat geriatrisessa käytännössä. - "RMZH". - 2005. - Nro 16. - P.782-787.

8. Makolkin V.I. // Angiotensiinireseptorin salpaajien käytön kliiniset näkökohdat. Venäjän lääketieteellinen lehti. - 2004. - Nro 5. - P.347-350.

9. Metelitsa V.I. // Henkeä pelastavat verenpainelääkkeet. "Kardiologia". - 1995. - Nro 7. - P.69-84.

10. Mostbauer G.V. Dihovat ensilinjan verenpainelääkkeitä // Therapie. - Numero 3. -M., 2010. - S.21-25.

11. Mukhin N.A., Fomin V.V. Plasman reniiniaktiivisuus on riskitekijä ja riippumaton verenpainetta alentavan hoidon kohde: aliskireenin rooli // Consilium Medicum. - Nro 7. - M., 2010. - P.3-7.

12. Polivodova S.N., Cherenok A.A., Rekalov D.G. // Angiotensiini II -reseptoriantagonistit. – Sovelluksen kliiniset näkökohdat // Riemutuksen taide. - 2006. - Nro 5. - P.347-350.

13. Verenpainetaudin ehkäisy, diagnoosi ja hoito // Venäjän suositukset. - M. - 2004. - 20s.

14. Pyrochkin V.M., Mironchik E.V. Norvascin rooli ja paikka sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä: uutta tietoa näyttöön perustuvasta lääketieteestä. - "Lääketieteen uutiset". - Nro 9. - 2006. - P.65-69.

15. Korkean verenpaineen ehkäisyä, tunnustamista, arviointia ja hoitoa käsittelevän kansallisen sekakomitean seitsemäs raportti (USA) - JNC (J HK - VII). - Kardiologia. - Nro 7. - 2003. - S.87-91.

16. Sidorenko B.A. Beetasalpaajat: nykyaikaiset sovellukset kardiologiassa. - Kardiologia. - 1998. - Nro 2. - P.84-96.

17. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. AT1-angiotensiinireseptorien salpaajat losartaani. Kliinisen farmakologian perusteet. Osa 1 // Kardiologia. - Nro 1. - M., 2003. - S.90-96.

18. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Nykyaikainen kalsiumantagonistien luokittelu. - Kardiologia. - Numero 3. - 1997. - S.96-99.

19. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V., Stetsenko T.M. et al. // AT 1 - angiotensiinireseptorien salpaaja Losartaani. Osa 1. Kliinisen farmakologian perusteet. - Kardiologia. - 2003. - Nro 1. – S.90-97.

20. Sirenko Yu. // Verenpainetaudin diagnoosi, ehkäisy ja hoito. - "Ukrainan kasvot". - 2004. - Nro 1. - P.6-9.

21. Soroka N.F., Lemeshev A.F. // Beetasalpaajat sepelvaltimotaudin ja verenpainetaudin hoidossa. - "Terveys". - 2000. - Nro 16. - P.782-787.

22. Ushkalova E.A. // Amlodipiinin, viimeisen sukupolven kalsiumantagonistin, farmakologiset ominaisuudet. - Pharmateka. - Nro 14. - 2004. - P.46-58.

23. Liittovaltion ohjeet huumeiden käytöstä. - M., 2010. - P. 938.

24. Chazov E.I., Belenkov Yu.N., Borisova E.O. jne. Sydän- ja verisuonitautien rationaalinen farmakoterapia // CJSC "Kustantamo ja kirjallisuus", 2005. - 971s.

25. Chazova I.E., Ostroumova O.D., Boitsov S.A. Verenpainetautia sairastavien potilaiden yhdistelmähoito. - Moskova. - 2004. - 47s.

26. Chazova I.E., Fomin V.V., Razuvaev M.A. Suora reniini-inhibiittori aliskireeni – innovatiivinen strategia verenpainetta alentavaan hoitoon // Consilium Medicum. - Nro 1. - M., 2009. - P.3-7.

27.A.F. Sanjuniani, V. Genelhu et ai. Moksonidiinin vaikutus sympaattiseen hermostoon, verenpaineeseen, plasman reniiniaktiivisuuteen, plasman aldosteroniin, leptiiniin ja lääkkeen metaboliseen profiiliin potilailla, joilla on verenpainetauti ja liikalihavuus Kliinisen kardiologian arvostelut. - Nro 7. - 2006. - P.48-59.

28. Epstein M. Uusi dihydropyridiiniryhmän kalsiumkanavan salpaaja lerkanidipiini // Consilium Medicum. - Nro 1. - V.2. - M., 2009. - S.66-75.

29. Rahmouni K., Haynes W.G., Mark A.L. Leptiinin kardiovaskulaariset ja sympaattiset vaikutukset. Curr Hypertens Rep. - 2004. - Nro 4. - S.II9-25.

30. Rupp H., Jacob R. et ai. // Kliinisen kardiologian arvioita. - 2006. - Nro 8. - P.2-41.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) tutkimuksen historia, joka osoittautui menestyneimmäksi sen aktiivisuuden farmakologisen moduloinnin lähestymistapojen kehittämisessä, mikä mahdollistaa sydän- ja verisuonitaudeista ja munuaissaireista kärsivien potilaiden eliniän pidentämisen. , alkoi 110 vuotta sitten. Milloin reniini tunnistettiin - ensimmäinen komponentti. Myöhemmin kokeellisissa ja kliinisissä tutkimuksissa reniinin fysiologista roolia ja sen merkitystä RAAS-aktiivisuuden säätelyssä eri patologisissa tiloissa pystyttiin selventämään, mikä nousi perustaksi erittäin tehokkaan terapeuttisen strategian - suorien reniinin estäjien - kehittämiselle.

Takaisin huoneeseen

Suorat reniinin estäjät – uusi verenpainelääkkeiden luokka: mahdollisia mahdollisuuksia ja näkymiä

Klassisten käsitteiden mukaan reniini-angiotensiinijärjestelmällä (RAS) on keskeinen rooli verenpaineen sekä vesi- ja elektrolyyttitasapainon säätelyssä. Viime vuosikymmenien tutkimukset ovat osoittaneet RAS:n aktiivisuuden lisäämisen suuren merkityksen valtimoverenpaineen (AH), sydämen vajaatoiminnan (HF), kroonisen munuaissairauden (CKD) ja systeemisen ateroskleroosin muodostumisessa ja etenemisessä. Lisäksi RAS osallistuu suoraan kudosten kasvu- ja erilaistumisprosesseihin, tulehduksen ja apoptoosin modulaatioon sekä useiden neurohumoraalisten aineiden synteesin ja erittymisen tehostamiseen. Angiotensiini II on pääjohdin, joka tuottaa lähes kaikki tunnetut RAS:n vaikutukset. Jälkimmäinen toteuttaa tonisoivan vaikutuksensa spesifisten reseptoreiden stimulaation kautta. On osoitettu, että AT1- ja AT2-reseptorien aktivaatio johtaa päinvastaisiin tuloksiin. AT 1 -reseptorit aiheuttavat vasokonstriktorivaikutuksen, stimuloivat vasopressiinin, aldosteronin, endoteliinin, norepinefriinin, kortikotropiinia vapauttavan tekijän vapautumista. AT 3 -, AT 4 - ja AT x -reseptorien fysiologista roolia tutkitaan edelleen.

Tutkimuksessa in vitro ja in vivo todettiin, että angiotensiini II edistää kollageenimatriisin kertymistä, sytokiinien, tarttuvien molekyylien tuotantoa, solunsisäisen signalointijärjestelmän aktivoitumista (useita solunsisäisiä signalointikaskadeja) stimuloimalla mitogeeniaktivoitua proteiinikinaasia (mitogeeniaktivoitu proteiini), tyrosiinikinaasi ja erilaiset transkriptiotekijät.

Lukuisat tutkimukset ovat vahvistaneet RAS-aktivaation osallistumisen sydämen uusiutumisprosesseihin. Siten angiotensiini II:n osallistumiselle patologisen vasemman kammion (LV) hypertrofian muodostumiseen kiinnitetään suurta merkitystä, mikä ei liity ainoastaan sydänlihaksen massan lisääntymiseen, vaan myös laadullisiin muutoksiin sydänlihassoluissa ja sydänlihassolujen kertymiseen. solunulkoinen kollageenimatriisi. Angiotensiini II edistää suoraan sikiön fenotyyppigeenien, kuten β-myosiinin raskaiden ketjujen, luuston α-aktiinin ja eteisen natriureettisen tekijän, ilmentymisen lisääntymistä. Supistuvien proteiinien sikiön isoformien ilmentymisen lisääntyminen johtaa vasemman kammion massan kasvuun, jota seuraa ensimmäinen rentoutuminen ja sitten sydämen koko pumppaustoiminto. Lisäksi angiotensiini II edistää solunsisäisen proteiinisynteesin intensiteetistä vastaavien välittömän varhaisten tai sikiögeenien, kuten jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, ilmentymistä. Ja vaikka näiden geenien aktivoitumisen rooli ei ole täysin selvä, monet tutkijat yhdistävät niiden ilmentymisen lisääntymisen solunsisäisen signalointikaskadin rikkomiseen ja sikiön aineenvaihdunnan aktivoitumiseen.

On todettu, että angiotensiini II:lla voi olla myös keskeinen rooli valtimoiden uusiutumisprosesseissa, oksidatiivisen stressin voimistumisessa ja apoptoosissa. Lisäksi angiotensiini II voi osallistua verenpainetaudin, sydämen vajaatoiminnan, ateroskleroottisten verisuonivaurioiden, diabeettisten ja ei-diabeettisten nefropatioiden, diabetes mellituksen angiopatian, raskaana olevien naisten eklampsian, Alzheimerin taudin ja monien muiden sairauksien muodostumiseen ja etenemiseen.

On huomattava, että angiotensiini II:n haitallinen vaikutus sydän- ja verisuonitautien etenemiseen on riippumaton sen vasopressorivaikutuksesta. Useimpien ASD:n molekyyli- ja solumekanismien osallisuus sydän- ja verisuonitautien etenemiseen on kuitenkin vahvistettu kokeellisissa tutkimuksissa, tai in vitro. Tässä suhteessa monien niistä kliininen ja prognostinen merkitys on vielä selvittämättä.

Siten angiotensiini II näyttää olevan keskeinen linkki monimutkaisessa RAS-aktivaatiosarjassa, jolla on negatiivinen vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmän rakenteellisiin ja toiminnallisiin ominaisuuksiin. Samaan aikaan reniinin eritys on ensimmäinen ja tärkein askel angiotensiini I:n, angiotensiini II:n ja muiden RAS-kaskadin tuotteiden synteesin lisäämisessä kokonaisuudessaan. Lisäksi reniinin vaikutus spesifisiin reseptoreihin moduloi RAS:n kaikkien myöhempien vaikutusten toteutumista. Jälkimmäisiä ei ole vain munuaisten mesangiaalikudoksessa, kuten aiemmin oletettiin, vaan myös valtimoiden subendoteliumissa, mukaan lukien munuais- ja sepelvaltimot. Reniinillä on korkea affiniteetti spesifisen sidoksen muodostumiseen omien reseptoriensa kanssa. Reseptoriin sitoutunut reniini indusoi sarjan solunsisäisiä prosesseja, jotka johtavat lisääntyneeseen angiotensiini II -tuotantoon. On huomattava, että kuvatuilla reseptorityypeillä on kyky sitoa proreniinia angiotensiini II:n synteesin aktivointiprosessien myöhemmällä toteuttamisella. Nyt on todettu, että proreniini on tehokas mikrovaskulaaristen komplikaatioiden esiintymisen ennustaja diabetes mellituksessa, vaikka tämän prosessin taustalla olevaa mekanismia ei täysin ymmärretä. Tässä suhteessa RAS-komponenttien aktiivisuuden rajoittamista pidetään tehokkaana menetelmänä lääkeinterventioon sydän- ja verisuonitautien etenemiseen.

On huomattava, että viime vuosina RAS-aktiivisuuden farmakologista hallintaa on suoritettu angiotensiini II:n tuotannon rajoittamiseksi angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estämisen, angiotensiini II:n ja aldosteronireseptorien salpauksen sekä myös reniinin erittymisen rajoittaminen, pääasiassa beetasalpaajien käytöllä. Samaan aikaan lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että RAS-aktiivisuuden riittävä väheneminen oletetaan pikemminkin kuin tosiasiallisesti saavutetaan. On osoitettu, että angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjien (ACEI) tai ang(ARA) käyttö liittyy usein vaihtoehtoisten RAS-aktivaatioreittien aktivoitumiseen. Siten ACE:n estäjien kohdalla tämä liittyy kudoskymaasien ja proteaasien aktiivisuuden lisääntymiseen sekä reniinin ja aldosteronin erittymiseen, ja ARA:n tapauksessa angiotensiini II:n ja aldosteronin synteesin lisääntymiseen ilman vastaavaa lisääntymistä. endogeenisen bradykiniinin poolissa. Kliinisessä mielessä tämä ilmiö ilmenee niin kutsutussa pakoilmiössä, joka liittyy RAS-salpaajien verenpainetta alentaviin ja organoprotektiivisiin vaikutuksiin niiden pitkäaikaisen käytön aikana. Tämän ilmiön voittamiseksi on yritetty käyttää yhdistelmiä "ACE-estäjä + ARA", "ACE-estäjä + beetasalpaaja", "ACE-estäjä + spironolaktoni (eplerenoni)". Suorien reniinin estäjien (RIR:t), jotka vähentävät jälkimmäisen eritystä ja rajoittavat angiotensiini II:n tuotannon voimakkuutta, ilmaantumista on pidetty mahdollisena tapana saavuttaa täydellisempi RAS-toiminnan hallinta ja voittaa pakoilmiö.

Cyrenes ovat uusi verenpainelääkkeiden luokka

Ensimmäiset PIR:t (enalkiren, remicren, zankiren) syntetisoitiin viime vuosisadan 70-luvun puolivälissä, ja kliinisiä tuloksia niiden käytöstä terveillä vapaaehtoisilla ja verenpainepotilailla on tullut saataville 80-luvun lopulta lähtien. Samaan aikaan tutkijat kohtasivat useita vaikeuksia, jotka liittyivät pääasiassa PIR:n erittäin alhaiseen biologiseen hyötyosuuteen ruoansulatuskanavassa (alle 2), lyhyeen puoliintumisaikaan ja tablettien muodossa olevien komponenttien alhaiseen stabiilisuuteen, mikä rajoitti merkittävästi syreenien potentiaalinen terapeuttinen potentiaali yleensä. Tältä osin kyreenejä ei pidetty pitkään aikaan lupaavana verenpainelääkkeiden luokkana, varsinkin kun viime vuosisadan 90-luku oli ACE-estäjien kukoistusaika ja vuosituhannen loppu - ARA. Ensimmäinen menestys kireeneille tuli vasta CGP 60536:n, ei-peptidin, pienen molekyylipainon reniini-inhibiittorin, joka soveltuu suun kautta annettavaksi, synteesin, aliskireenin, synteesin jälkeen. Tähän mennessä lääke on läpäissyt kaikki kliiniset kokeet ja huhtikuusta 2007 lähtien sitä on suositeltu verenpainetaudin hoitoon Yhdysvalloissa ja Euroopan unionin maissa.

Aliskireenin farmakokineettiset ja farmakodynaamiset vaikutukset

Aliskireenilla on suotuisat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, mukaan lukien korkea liukoisuus (> 350 mg/ml pH = 7,4) ja hydrofiilisyys, mikä parantaa merkittävästi lääkkeen biologista hyötyosuutta. Kokeellisissa olosuhteissa havaittiin, että ensimmäisen annoksen ottamisen jälkeen huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1-2 tunnin kuluttua, biologinen hyötyosuus on 16,3 % ja puoliintumisaika on 2,3 tuntia. Terveillä vapaaehtoisilla lääkkeen farmakokineettisiä ominaisuuksia arvioitiin annosalueella 40-1800 mg/vrk. . Osoittautui, että aliskireenin pitoisuus plasmassa kohoaa progressiivisesti 40-640 mg/vrk annosten jälkeen ja saavuttaa maksiminsa 3-6 tunnin kuluttua.Keskimääräinen puoliintumisaika on 23,7 tuntia. Lisäksi aliskireenin plasmapitoisuuden stabiilisuus havaitaan 5-8 päivän jatkuvan annon jälkeen. Lisäksi tutkijat panivat merkille lääkkeen kyvyn hillitä kumulaatiota, kun sitä käytetään suurina annoksina, sekä biologisen hyötyosuuden tason suoran riippuvuuden ruoan saannista. On huomattava, että aliskireenin farmakokineettiset ominaisuudet eivät riipu paastoglykemiasta ja glykosyloidun hemoglobiinin pitoisuudesta plasmassa. Lisäksi lääkkeellä on vertailukelpoinen kineettinen profiili eri rotujen ja etnisten ryhmien edustajissa. Aliskireeni sitoutuu kohtalaisesti plasman proteiineihin, eikä tämän yhteisvaikutuksen voimakkuus riipu sen plasmapitoisuudesta. Lääkkeen eliminaatio tapahtuu muuttumattomana pääasiassa sapen mukana, virtsaan erittyminen on alle 1%. Lääkkeen ominaisuuksia ovat alhainen kilpailu muiden lääkkeiden kanssa yhteydestä veriplasman proteiineihin ja hajoamistarpeen puuttuminen P450-järjestelmän sytokromeissa. Aliskireenilla ei laajalla annosalueella ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta varfariinin, lovastatiinin, atenololin, selekoksibin, simetidiinin ja digoksiinin metaboliaan. Lisäksi lääke 300 mg:n vuorokausiannoksella suun kautta ei muuta muiden verenpainelääkkeiden, kuten ramipriilin (10 mg/vrk), amlodipiinin (10 mg/vrk), valsartaanin (320 mg/vrk), hydroklooritiatsidin, farmakokineettistä profiilia. (25 mg/päivä). päivä).

Aliskireeni on erittäin selektiivinen reniinin synteesin ei-peptidi-inhibiittori, joka on tässä suhteessa parempi kuin muut tämän luokan edustajat. Lääkkeellä ei ole ylimääräistä estävää vaikutusta muihin aspartaattipeptidaaseihin, kuten katepsiini D:hen ja pepsiiniin, ei kokeellisissa eikä kliinisissä olosuhteissa. Lisäksi aliskireeni estää merkittävästi reniinin erittymistä jopa suhteellisen pieninä annoksina ja rajoitetulla biologisella hyötyosuudella.

Varhaisen vaiheen 1 ja 2 tutkimukset ovat osoittaneet, että lääke edistää tehokasta RAS-salpausta ja annoksesta riippuvaa systeemisen verenpaineen laskua. Näin ollen terveillä vapaaehtoisilla lääke kerran otettuna lumelääkkeeseen verrattuna johtaa lähes 80 %:n laskuun angiotensiini II:n alkupitoisuudessa, vaikka reniinipitoisuus plasmassa pienenee yli kymmenen kertaa. Tarkkailuajan pidentäminen yhdestä kahdeksaan vuorokaudesta jatkuvan aliskireenin käytön myötä vaikutti syvän RAS-salpauksen säilymiseen, koska plasman angiotensiini II -pooli pieneni 75 % alkuperäisestä tasosta. Annoksella 160 mg/vrk aliskireenilla on sama alentava vaikutus plasman angiotensiini II:n pitoisuuteen kuin ACE:n estäjällä enalapriililla annoksella 20 mg/vrk. Lisäksi yli 80 mg/vrk annoksella lääke edistää plasman aldosteronipitoisuuden merkittävää regressiota (Nussberger et al., 2002).

Verenpainepotilaiden ryhmässä neljän viikon hoidon aikana aliskireeni annoksella 75 mg/vrk johti plasman reniiniaktiivisuuden (PAR) laskuun 34 ± 7 % alkutasosta sen jälkeen, kun annos nostettiin 150:een. mg/vrk, lääke vaikutti PAR:n laskuun 27 ± 6 % kahdeksannen jatkuvan käytön viikon loppuun mennessä. On huomattava, että veriplasman reniiniaktiivisuuden alkuperäiseen merkittävään laskuun liittyy sen asteittainen nousu, joka ei saavuta alkutasoa. On tärkeää, että tähän ilmiöön ei liity lääkkeen verenpainetta alentavan vaikutuksen menetystä. Mahdollisuus toteuttaa reniinin erittymisen "pakeneminen" aliskireenin vaikutuksesta johti kuitenkin tarpeeseen jatkaa tutkimusta PIR:n ja ARA:n yhdistelmän tehokkuuden arvioimiseksi, jotka myös pystyvät vähentää plasman reniiniaktiivisuutta. Näin ollen pienessä pilottiristitutkimuksessa havaittiin, että aliskireeni annoksella 300 mg/vrk on parempi kuin valsartaani annoksella 160 mg/vrk suhteessa plasman reniiniaktiivisuuden vähenemiseen. Samanaikaisesti aliskireenin ja valsartaanin yhdistelmä puolet vuorokaudesta oli parempi verrattuna kunkin lääkkeen yksittäiseen käyttöön, koska ne pystyivät estämään RAS:n toiminnan. Tämä johti syvempään laskuun PAR:n lisäksi myös angiotensiini II:n ja angiotensiini II:n tasoissa. Tutkijat päättelivät, että molemmilla lääkkeillä oli synergistinen vaikutus RAS-aktiivisuuteen. Samanlaisia tietoja saatiin O'Brien et ai. (2007), kun aliskireenia (150 mg/vrk) käytetään yhdessä hydroklooritiatsidin, ramipriilin tai irbesartaanin kanssa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen verenpainetauti. Kävi ilmi, että aliskireeni alensi PAR:a merkittävästi 65 % (s< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Siten aliskireeni pystyy suorittamaan melko vakavan RAS:n salpauksen, johon liittyy odotettavissa olevia kliinisiä vaikutuksia verisuonten sävyn ja systeemisen verenpaineen laskun muodossa. Lääkkeellä ei kuitenkaan ole pohjimmiltaan negatiivisia ominaisuuksia, jotka liittyvät ensisijaisesti PAR:n "pako"-ilmiön toteuttamiseen, mikä on periaatteessa tyypillistä kaikille lääkkeille, jotka välittävät farmakodynaamisen vaikutuksensa kroonisella RAS-salpauksella. On osoitettu, että kliiniset havainnot eivät vahvista teoreettisia huolia aliskireenin tehon heikkenemisestä reniinin erityksen palautumisen tai vieroitusoireyhtymän esiintymisen vuoksi hoidon äkillisen kieltäytymisen jälkeen.

Tulokset tärkeimmistä kliinisistä tutkimuksista aliskireenin käytöstä hypertensiopotilailla

Aliskireenin kliinistä tehoa koskevilla tutkimuksilla pyrittiin saamaan näyttöä sen eduista koskien verenpainetta alentavaa potentiaalia ja kykyä saavuttaa edullinen vaikutus kohde-elimiin verrattuna lumelääkkeeseen muiden verenpainetta alentavien lääkkeiden edustajien kanssa, mukaan lukien ACE:n estäjät ja ARB:t.

Kun verrattiin aliskireenin terapeuttista potentiaalia muihin verenpainelääkkeiden edustajiin, kävi ilmi, että lääke 75, 150, 300 mg:n vuorokausiannoksina on yhtä tehokas kuin hydroklooritiatsidi annoksina 6,25; 12,5 ja 25 mg päivässä. Samaan aikaan potilailla, joilla on lievä ja keskivaikea verenpainetauti, verenpaineen tavoitetason saavuttamistaajuus oli 51,9 %, kun aliskireenia käytettiin annoksella 75 mg / vrk, ja kun vuorokausiannos nostettiin 300 mg:aan - 63,9 %. Sican et ai. (2006) kohonneen verenpaineen suuruuden riittävän hallinnan saavuttamiseksi lähes 45 %:lla potilaista, joilla oli lievä ja keskivaikea verenpaine ja jotka saivat aliskireenia 150-300 mg:n vuorokausiannoksella, tuli tarpeelliseksi määrätä lisäksi diureetti. On osoitettu, että aliskireenilla on vaihtelevin annoksina (37,5; 75; 150; 300 mg suun kautta kerran) kyky alentaa annoksesta riippuen systeemistä verenpainetta. Samanaikaisesti aliskireenin verenpainetta alentavan vaikutuksen vakavuus annosalueella 75-300 mg/vrk vastasi 100 mg/vrk losartaania. Gradmanin et al. (2005), aliskireeni annoksella 150 mg/vrk oli teholtaan ja turvallisuudeltaan samanlainen kuin irbesartaanilla samalla annoksella. Satunnaistetussa kontrolloidussa 8 viikon tutkimuksessa, johon osallistui 1 123 lievää tai kohtalaista verenpainetautia sairastavaa potilasta, aliskireenin monoterapia 75, 150 ja 300 mg:n vuorokausiannoksilla osoittautui yhtä tehokkaaksi kuin valsartaanimonoterapia annoksilla 80, 160 ja 320 mg. päivässä. Samanaikaisesti aliskireenin ja valsartaanin yhdistelmällä on synergistinen vaikutus verenpaineen laskuun ja se ylittää tämän yhdistelmän kunkin komponentin tehokkuuden monoterapiana.

Weir et ai. (2006) kahdeksan RCT:n meta-analyysissä (n = 8570) havaitsivat, että potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen verenpainetauti, aliskireenin monoterapia (75-600 mg/vrk) johtaa annoksesta riippuvaiseen verenpaineen laskuun iästä riippumatta. ja potilaiden sukupuoli.

Yleisesti on huomattava, että aliskireeni vähentää tehokkaasti toimisto- ja 24 tunnin verenpainetta, kuten vastaavat annokset muita verenpainelääkkeitä, ja se voi olla hieman tehokkaampi kuin rutiininomaisesti käytetyt ACE:n estäjien ja ARB:n annokset. Jälkimmäinen seikka voi johtua aliskireenin pitkästä puoliintumisajasta, jonka ansiosta saavutetaan riittävä verenpaineen hallinta aamuisin. Tällä tosiasialla on todennäköisesti vakava kliininen merkitys sydän- ja aivoverisuonitapahtumien ehkäisyssä.

Aliskireenin organosuojaavat ominaisuudet

On todettu, että AH-potilaiden krooninen RAS-salpaus edistää kliinisten tulosten paranemista paitsi verenpaineen alenemisen, myös mahdollisesti tehokkaan elinten suojauksen ansiosta. Samanaikaisesti keskustellaan laajasti verenpainelääkkeiden luontaisten ominaisuuksien vaikutuksesta kardiovaskulaarisen riskin maailmanlaajuisen arvon alenemiseen. Uskotaan, että verenpaineen arvon hallinnan toteuttaminen on tärkein tekijä verenpainetta alentavan hoidon elimiä suojaavien vaikutusten toteuttamisessa. PIR:illä voi kuitenkin olla hyödyllisiä vaikutuksia kohde-elimiin ja kliinisiin tuloksiin. Aliskireenilla oletetaan olevan elimiä suojaava vaikutus, koska se estää munuaisten mesangiaalikudoksessa, munuaisten ja sepelvaltimoiden subendoteelissa olevia spesifisiä reniinireseptoreita. Lisäksi on näyttöä aliskireenin edullisesta vaikutuksesta paikallisen munuaisten RAS:n toimintaan.

Koe osoitti aliskireenin kyvyn aiheuttaa munuaisvaltimoiden verisuonten laajenemista ja lisätä lyhyttä diureesia, johtaa albuminuriaan kääntymiseen ja myös vähentää LV-hypertrofiaa. Samaan aikaan aliskireenin reno- ja sydänsuojaavat ominaisuudet olivat verrattavissa valsartaanin vastaaviin.

Kliinisissä tutkimuksissa aliskireenilla on osoitettu positiivinen vaikutus albuminuriaa vähentävästi, glomerulusten suodatusnopeuden hidastumiseen ja plasman kreatiniinipitoisuuden nousuun. Lisäksi lääkkeen munuaisia suojaava vaikutus ei ollut huonompi kuin ARA-losartaanin. Lisäksi aliskireeni pystyy vähentämään tulehdusta edistävän ja neurohumoraalisen aktivaation vakavuutta ei vain kokeessa, vaan myös kliinisissä olosuhteissa. Mahdollisuus kääntää LV-hypertrofia aliskireenia pitkäaikaisella käytöllä ja tämä vaikutus voimistua losartaanin lisäämisellä.

Aliskireenin siedettävyys ja turvallisuus monoterapiassa ja yhdistelmähoidossa

Aliskireenin turvallisuus oli korkea sekä terveillä vapaaehtoisilla ensimmäisen vaiheen tutkimuksissa että verenpainepotilailla. Ei-toivottujen sivuvaikutusten tai haittavaikutusten esiintymistiheys, jotka saivat potilaat kieltäytymään jatkamasta tutkimusta, oli verrattavissa plaseboryhmiin. Yleisimmin raportoituja sivuvaikutuksia olivat väsymys, päänsärky, huimaus ja ripuli. On huomattava, että sivuvaikutusten esiintyvyys riippuu lääkkeen annoksesta. On tärkeää, että aliskireeni ei vaikuta endogeenisen bradykiniinin ja P-aineen metaboliaan, joten lääke ei aiheuta yskää ja angioedeemaa yhtä usein kuin ACE:n estäjät. Yleensä aliskireenin siedettävyys on verrattavissa ARA:n ja lumelääkkeen sietokykyyn.

Maksan vajaatoimintapotilaat eivät vain siedä aliskireeniä hyvin, vaan sillä on myös farmakokineettinen profiili, joka on riippumaton maksan vajaatoiminnan vakavuudesta. Aliskireenin turvallisuudesta on tietoa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, diabetes mellitus, liikalihavuus, metabolinen oireyhtymä ja sydämen vajaatoiminta sekä vanhemmilla ikäryhmillä. Aliskireenin monoterapiassa tai ARA:n kanssa yhdistettynä potilailla, joilla on munuaisvaltimoiden ahtauma, parenteraalisen anestesian aikana sekä COX-2-hoitoa saavien henkilöiden ryhmässä, on kuitenkin mahdollinen riski munuaisten toiminnan heikkenemisestä. estäjät.

Lopuksi on huomattava, että uusi verenpainelääkkeiden luokka ansaitsee varmasti huomion. PIR:n ja erityisesti aliskireenin kliininen tehokkuus vaatii kuitenkin enemmän tutkimusta, jotta voidaan lisätä näyttöä mahdollisista hyödyllisistä vaikutuksista kohde-elimiin. Nykyisen tiedon määrä PIR:n käytön näkymistä paitsi kohonneen verenpaineen, myös HF:n ja diabeteksen hoidossa on tällä hetkellä rajallinen. Korkea turvallisuus, hyvä siedettävyys, suotuisa terapeuttinen profiili ja mahdollisuus laajaan yhdistelmään eri lääkkeiden kanssa antavat kuitenkin toivoa, että PIR:t ottavat oikean paikkansa verenpainelääkkeiden joukossa.

Bibliografia

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotensiini II aiheuttaa mesangiaalisolujen hypertrofiaa // Hypertensio. 1993; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotensiini II aktivoi RhoA:ta sydämen myosyyteissä: RhoA:n kriittinen rooli angiotensiini II:n aiheuttamassa premyofibrillien muodostumisessa // Circ Res. 1998; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et ai. Farmakologinen osoitus reniini-inhibiittorin aliskireenin ja AT1-reseptoriantagonistin valsartaanin yhdistelmän synergistisista vaikutuksista angiotensiini II -reniinin takaisinkytkennän keskeytymiseen // J. Am. soc. Nephrol. 2004; 15:3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. et ai. Reniinin esto aliskireenilla: missä olemme nyt ja minne olemme menossa? // J. Hypertens. 2006; 24:243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotensiini II stimuloi proteiinisynteesiä ja solujen kasvua kanan sydänsoluissa // Am. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Angiotensiini II tyypin 1 reseptorin antagonistit: uusi verenpainelääkkeiden luokka // Arch. Harjoittelija. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Angiotensiini II -signaalin siirto verisuonten sileässä lihaksessa: Tyrosiinikinaasien rooli // Circ. Res. 1997; 80:607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Transformoivan kasvutekijä-beetan ja angiotensiini II:n vuorovaikutukset munuaisfibroosissa // -Hypertensio. 1998; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Transforming growth factor-β taudissa: Kudosten korjauksen pimeä puoli // J. Clin. Sijoittaa. 1992; 90:1-7.

10 Brown M.J. Aliskiren // Levikki. 2008; 118(7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et ai. Hypertensio ihmisellä. Reniinin ja natriumin komponenttien altistuminen angiotensiini II -salpauksella // Circ. Res. 1974; 24 (liite I): I35-143.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et ai. Reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjien ja muiden verenpainetta alentavien lääkkeiden vaikutus munuaistuloksiin: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi // Lancet. 2005; 366:2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et ai. Kardiovaskulaarinen sairastuvuus ja kuolleisuus Losartan Intervention for Endpoint Reduction in hypertension -tutkimuksessa (LIFE): satunnaistettu tutkimus atenololia vastaan // Lancet. 2002; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et ai. Kardiovaskulaaristen tapahtumien ehkäisy verenpainetta alentavalla hoito-ohjelmalla, jossa amlodipiinia lisätään tarvittaessa perindopriilia ja atenololia ja bendroflumetiatsidia tarpeen mukaan, Anglo-Skandinavian Cardiac Outcomes -tutkimuksessa - verenpainetta alentava käsi (ASCOT BPLA): monikeskus satunnaistettu kontrolloitu tutkimus // L. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et ai. Uuden reniini-inhibiittorin farmakologiset tutkimukset normaaleissa natriumia rajoittamattomissa vapaaehtoisissa // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27:587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et ai. Aliskireenilla, joka on ensimmäinen uudessa oraalisesti tehokkaiden reniinin estäjien luokassa, ei ole kliinisesti merkittäviä lääkevuorovaikutuksia digoksiinin kanssa terveillä vapaaehtoisilla // Clin. Pharmacol. Siellä. 2006; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Oraalisen reniini-inhibiittorin aliskireenin vaikutus yhden varfariiniannoksen farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan terveillä koehenkilöillä // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58:433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et ai. Suun kautta otettavan reniini-inhibiittorin aliskireenin farmakokineettiset yhteisvaikutukset lovastatiinin, atenololin, selekoksibin ja simetidiinin kanssa // Int. J. Clin. Pharmacol. Siellä. 2005; 43:527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Angiotensiini II -signalointireitit sydämen fibroblasteissa: perinteiset vs. uudet mekanismit sydämen kasvun ja toiminnan välittämisessä // Mol. solu. Biochem. 1996; 157:15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotensiini II stimuloi pp44- ja pp42-mitogeenin aktivoimia proteiinikinaaseja viljellyissä rotan aortan sileissä lihassoluissa // Biochem. Biophys. Res. commun. 1992; 188:257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., Gomez R.A. Angiotensiinireseptori säätelee sydämen hypertrofiaa ja transformoivaa kasvutekijä-beeta 1 -ekspressiota // Hypertensio. 1994; 23:587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Reniinin esto: mitkä ovat terapeuttiset mahdollisuudet? // J. Am. soc. Nephrol. 2005; 16:592-529.

24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et ai. Pitkäaikainen ACE-estäjähoito potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion toimintahäiriö: systemaattinen katsaus yksittäisten potilaiden tiedoista. ACE-inhibiittoreiden sydäninfarktiyhteistyöryhmä // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et ai. Kimeerinen reniini-angiotensiinijärjestelmä osoittaa jatkuvaa verenpaineen nousua siirtogeenisillä hiirillä, jotka kantavat sekä ihmisen reniiniä että ihmisen angiotensinogeenigeenejä // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et ai. Reniinikinetiikan lajispesifisyys siirtogeenisissä rotissa, joissa on ihmisen reniini- ja angiotensinogeenigeenit // Proc. Nat. Acad. Tiede USA. 1992; 89:7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotensiini II indusoi viljeltyjen rotan aortan sileälihassolujen hypertrofiaa, ei hyperplasiaa // Circ. Res. 1988; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Reniinin esto hypertensiossa // J. Am. Coll. sydän. 2008; 51(5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et ai. Aliskireeni, uusi, oraalisesti tehokas reniinin estäjä, tarjoaa verenpainetta alentavan tehon ja lumelääkettä kaltaisen siedettävyyden, joka on samanlainen kuin AT1-reseptorin salpaaja hypertensiivisillä potilailla // Verenkierto. 2005; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Reniini-angiotensinogeenireaktion estäminen pepstatiinilla // Science. 1971; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et ai. Uusi reniinin estäjä aliskireeni ei liity verenpaineeseen tai plasman reniiniaktiivisuuteen kohdistuviin palautumisvaikutuksiin hoidon lopettamisen jälkeen // J. Clin. kohonnut verenpaine. 2006; 8 (Lisäosa A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Angiotensiini II:n sukupolven reitit koskemattomassa ihmiskudoksessa: todisteita reniinijärjestelmän farmakologisesta keskeytyksestä // Hypertensio. 1998; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Suora reniinin esto aliskireenilla lihavilla potilailla, joilla on valtimoverenpaine // Hypertensio. 2007; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et ai. VALUE kokeiluryhmälle. Tulokset hypertensiivisillä potilailla, joilla on korkea kardiovaskulaarinen riski ja joita hoidettiin valsartaaniin tai amlodipiiniin perustuvilla hoito-ohjelmilla: VALUE satunnaistettu tutkimus // Lancet. 2004; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et ai. Aamuinen verenpaineen nousu iäkkäiden verenpainetautien hiljaisen ja kliinisen aivoverisuonitaudin ennustajana. Tulevaisuudentutkimus // Levikki. 2003; 107:1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Angiotensiini II -välitteisten kardiovaskulaaristen ja munuaissairauksien molekyyli- ja solumekanismit // Pharmacol. Rev. 2000; 52:11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et ai. Reniini-inhibiittorin remikireenin hemodynamiikka, biokemialliset vaikutukset ja farmakokinetiikka terveillä ihmisillä // Clin. Pharmacol. Siellä. 1993; 53:585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. Munuaistensisäinen reniini-angiotensiinijärjestelmä: fysiologiasta hypertension ja munuaistaudin patologiaan // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251 287.

39. McMurray J. AT1-reseptoriantagonistit – verenpaineen hallinnan ulkopuolella: mahdollinen paikka sydämen vajaatoiminnan hoidossa // Heart. 2000; 84:I; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et ai. Reniini-inhibiittorin zankireeni-HCl:n annoksesta riippuvat vaikutukset kerta-annoksen jälkeen lievästi natriumpuutteellisilla normotensiivisillä henkilöillä // Verenkierto. 1995; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et ai. Erilaisten AT1-reseptorisalpaajien mekaaniset erot eristyneissä, eri alkuperää olevissa suonissa // Hypertensio. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Suora reniinin esto aliskireenilla hypertensiossa ja kohdeelinvauriossa // Clin. J. Am. soc. Nephrol. 2006; 1:221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et ai. Reniini/proreniinireseptorin keskeinen rooli angiotensiini II:n tuotannossa ja soluvasteissa renniiniin // J. Clin. Sijoittaa. 2002; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et ai. Reniinin spesifinen reseptorisitoutuminen ihmisen mesangiaalisoluihin viljelmässä lisää plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-1-antigeeniä // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et ai. Angiotensiini II:n suppressio ihmisillä oraalisesti aktiivisella reniini-inhibiittorilla aliskireeni (SPP100). Vertailu enalapriiliin // Hypertensio. 2002; 39:E1-8.

46. O’Brien E. Aliskiren: reniinin estäjä, joka tarjoaa uuden lähestymistavan verenpainetaudin hoitoon // Expert Pin. Tutki. huumeita. 2006; 15:1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et ai. Aliskireeni alentaa verenpainetta ja estää plasman reniiniaktiivisuutta yhdessä tiatsididiureetin, angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän tai angiotensiinireseptorin salpaajan kanssa // Hypertensio. 2007; 4(9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et ai. Aliskireeni, ihmisen reniinin estäjä, parantaa sydän- ja munuaisvaurioita kaksoissiirtogeenisillä rotilla // Hypertensio. 2005; 46:569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et ai. Aliskireeni, oraalisesti tehokas reniinin estäjä, tarjoaa verenpainetta alentavan tehon yksinään ja yhdessä valsartaanin kanssa // Am. J. Hypertens. 2007; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Reniinin estäjien kliininen farmakokinetiikka ja tehokkuus // Clin. Farmakokinetti. 1995; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et ai. ACE:n eston renoprotektiiviset ominaisuudet ei-diabeettisissa nefropatioissa, joissa on ei-nefroottinen proteinuria // Lancet. 1999; 354:359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Angiotensiini II:n aiheuttamat kasvuvasteet eristetyissä aikuisten rottien sydämissä: todisteita sydämen proteiinisynteesin kuormituksesta riippumattomasta induktiosta angiotensiini II:lla // Circ. Res. 1995; 76:489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Sydämen vajaatoiminnan molekyylibiologia // J. Am. Coll. sydän. 1993; 22:30A-33A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Suorat reniini-inhibiittorit: uuden aikakauden kynnyksellä vai vain muunnelma teemasta? // Nephrol. Soita. elinsiirto. 2007; 22(9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et ai. Aliskireeni, uusi reniinin estäjä, on hyvin siedetty ja sillä on jatkunut verenpainetta alentava vaikutus yksinään tai yhdessä HCTZ:n kanssa pitkäaikaisen (52 viikkoa) verenpainetaudin hoidon aikana // Eur. Heart J. 2006; 27 (Abstract Suppl): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpressori angiotensiini II on rottien verisuonilihasten bifunktionaalinen kasvutekijä // J. Hypertension. 1992; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et ai. Reniinin polypeptidisubstraatin valmistus, puhdistus ja aminohapposekvenssi // J. Exp. Med. 1957; 106:439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et ai. Suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin, joko yksinään tai yhdistelmänä losartaanin kanssa, vaikutus vasemman kammion massaan potilailla, joilla on verenpainetauti ja vasemman kammion hypertrofia: Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) -tutkimus. Late Breaker -esitys American College of Cardiology 57th Scientific Sessions -tapahtumassa, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oraaliset reniinin estäjät // Lancet. 2006; 368:1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Verenpaineen alentaminen ja sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisy: päivitys, joka sisältää 2003-2004 sekundaariset ehkäisytutkimukset // Hypertens. Res. 2005; 28:385-407.

61. Stanton A. Reniinin eston terapeuttiset mahdollisuudet sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa // Am. J. Cardiovasc. huumeita. 2003; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et ai. Verenpaineen alentaminen essentiaalissa hypertensiossa suun kautta otettavalla reniinin estäjällä, aliskireenilla // Hypertensio. 2003; 42:1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Angiotensiini II:n aiheuttama sydämen myosyyttinekroosi // Circ. Res. 1991; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotensiini II -reseptorit ja angiotensiini II -reseptoriantagonistit // Pharmacol. Rev. 1993; 45:205-251.

65. Turnbull F. Erilaisten verenpainetta alentavien hoito-ohjelmien vaikutukset merkittäviin sydän- ja verisuonitapahtumiin: satunnaistettujen kokeiden prospektiivisesti suunniteltujen katsausten tulokset // Lancet. 2003; 362:1527-35.

66. Tuttle K.R. Voisiko reniinin esto olla seuraava askel eteenpäin diabeettisen munuaissairauden hoidossa? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Julkaistu verkossa: 7. lokakuuta 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Renniini-angiotensiinin estäminen aivoissa: mahdolliset terapeuttiset vaikutukset // Verenpaine. 2001; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Uuden oraalisen suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin farmakokinetiikka, turvallisuus ja siedettävyys iäkkäillä terveillä henkilöillä // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et ai. Aliskireenilla, uudella oraalisesti tehokkaalla reniinin estäjällä, on samanlainen farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka japanilaisilla ja valkoihoisilla koehenkilöillä // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et ai. Aliskireenin, uuden suoran reniinin estäjän verenpaineen hoitoon, farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttuminen verenpainelääkkeiden amlodipiinin, valsartaanin, hydroklooritiatsidin (HCTZ) ja ramipriilin kanssa terveillä vapaaehtoisilla // Int. J. Clin. Harjoittele. 2006; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et ai. Suun kautta otettavan reniini-inhibiittorin aliskireenin farmakokinetiikka, turvallisuus ja siedettävyys potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta // Clin. Pharmacol. 2007; 47(2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et ai. Uusi reniini-inhibiittori -aliskireeni tarjoaa tehokkaan verenpaineen hallinnan hypertensiopotilailla, kun sitä käytetään yksinään tai yhdessä hydroklooritiatsidin kanssa // J. Clin. kohonnut verenpaine. 2006; 8 (Lisäosa A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et ai. Systolisen ja diastolisen verenpaineen alentaminen sydän- ja verisuonitautien tuloksen määräävinä tekijöinä // Hypertensio. 2005; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensiini II ja endoteeli: erilaiset signaalit ja vaikutukset // Hypertensio. 2005; 45:163-9.

75. Weber K.T. Solunulkoisen matriisin uudelleenmuotoilu sydämen vajaatoiminnassa: rooli de novo angiotensiini II -sukupolvelle // Verenkierto. 1997; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et ai. Oraalisen reniini-inhibiittorin aliskireenin verenpainetta alentava teho ja turvallisuus potilailla, joilla on verenpainetauti: yhdistetty analyysi // Eur. Heart J. 2006; 27 (Abstract Suppl.): 299.

77. Williams B. Verenpainetaudin vuosi // J. Am. Coll. sydän. 2008; 51(18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et ai. Aliskireenin, uuden oraalisesti tehokkaan reniinin estäjän, rakennepohjainen suunnittelu // Biochem. Biophys. Res. commun. 2003; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et ai. Aliskireeni, uusi, oraalisesti tehokas reniinin estäjä, alentaa verenpainetta marmoseteissa ja spontaanisti hypertensiivisissä rotissa // J. Hypertens. 2005; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensiini II tyypin 2 reseptori välittää ohjelmoitua solukuolemaa // Proc. Nat. Acad. Tiede USA; 1996; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et ai. Aliskireenilla on samanlainen farmakokinetiikka terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus // Clin. Farmakokinetti. 2006; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Solutyyppispesifinen angiotensiini II:n aiheuttamat signaalinvälitysreitit: G-beeta-gamma-alayksikön, Src-perheen ja Ras:n kriittiset roolit sydämen fibroblasteissa // Circ. Res. 1998; 82:337-345.