Verenpainetaudin (hypertension) hoito reniinin estäjillä. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) estäjät Mikä lääke estää reniinin

03.07.2012

386 katselukertaa

klo hypertensio (verenpainetauti) Renin-entsyymin määrä veressä lisääntyy. Tämä johtaa jatkuvaan ja pitkäkestoiseen angiotensiini 2 -proteiinin määrän lisääntymiseen veressä ja kehon kudoksissa. Angiotensiini 2:lla on verisuonia supistava vaikutus, se edistää natriumin ja veden kertymistä elimistöön, mikä johtaa lisääntymiseen. verenpaine. Pitkäaikainen korkea angiotensiini 2 -taso veressä ja kudoksissa aiheuttaa jatkuvaa verenpaineen nousua eli valtimotautia. Reniinin estäjä - lääkeaine, joka yhdistyy reniinin kanssa, minkä seurauksena reniini neutraloituu, menettää entsymaattisen aktiivisuuden. Tämä johtaa toisiinsa yhteydessä angiotensiini 2 -tason laskuun veressä ja kudoksissa - verenpaineen laskuun.

AT2:lla on verisuonia supistava vaikutus, se edistää natriumin ja veden pidättymistä kehossa. Tämä johtaa verenkierron lisääntymiseen ja lisääntymiseen. Toissijaisesti sydämen supistukset lisääntyvät. Kaikki tämä yhteensä lisää (BP) sekä systolista (ylempi) että diastolista (alempi). Mitä korkeampi reniinitaso veressä, sitä korkeampi AT2-taso veressä, sitä korkeampi verenpaine.

Entsymaattisten muutosten sekvenssi: Reniini + Angiotensiini = Angiotensiini 1 + ACE = Angiotensiini 2, kutsutaan Reniini-angiotensiinijärjestelmä (RAS) tai Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAAS). RAS:n aktivaatiolla (lisääntyneellä aktiivisuudella) tarkoitetaan reniinin, AT2:n, tason nousua veressä.

Korkea reniinitaso veressä johtaa AT2-tason nousuun veressä ja kudoksissa. Korkea AT2-taso veressä ja kudoksissa pitkään aiheuttaa jatkuvaa verenpaineen nousua, eli -.

Reniinin tason lasku veressä johtaa AT2-tason laskuun veressä ja kudoksissa - verenpaineen laskuun.

Reniinin estäjä- lääkeaine, joka tulee yhdistelmään reniinin kanssa, minkä seurauksena reniini neutraloituu, menettää entsymaattisen aktiivisuuden, heikkenee entsymaattinen aktiivisuus Reniini veressä. Reniini-inhibiittoriin sitoutunut reniini menettää kykynsä pilkkoa angiotensinogeenia AT1:ksi. Samanaikaisesti veren ja kudosten AT2-tason lasku on yhteydessä toisiinsa - verenpaineen lasku, RAS:n toiminnan väheneminen, verenkierron paraneminen, verenkierron elinten ja kudosten verenkierto. kehon.

Aliskiren on tällä hetkellä ensimmäinen ja ainoa reniinin estäjä, jolla on tehty kaikki kliiniset kokeet ja jota on suositeltu valtimotaudin hoitoon vuodesta 2007 lähtien.

lääkeaine Aliskiren lääketeollisuuden tuottama kauppanimillä:

1. Rasilez yksinkertaisena lääkettä, joka sisältää vain yhtä lääkeainetta - aliskireenia;
2. Ko Rasilez yhdistetyn (kompleksin) lääkkeen muodossa, joka sisältää kaksi lääkettä: reniini-inhibiittori Aliskireen ja diureettinen lääke hydroklooritiatsidi (salureetti, tiatsididiureetti).

Alla voit laittaa palautetta ja kommentteja reniini-inhibiittorin Aliskirenin käytöstä hypertension hoidossa.

Kilpirauhasen vajaatoiminnan etiologia nuorilla // Arch. Dis. lapsi. -2000. - Voi. 83. - s. 207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mitokondrion DNA:n mutaatiot ja ihmisen kuolema // Naturwissenschaften. - 1990. -Ei. 5. - S. 221-225.

42. Murray C.J.L., Lopez A.D. Vaihtoehtoiset ennusteet kuolleisuudesta ja vammaisuudesta syiden mukaan 1990-2002: Global Burden of Disease Study // Lancet. - 1997. - Voi. 349. - P. 1498-1504.

43. Neill J.D., Bonos D.J. Molekyylibiologian suhde integratiiviseen fysiologiaan // News in Physiol. sci. - 2003. - Voi. 8. - s. 233-235.

44. Reaven G.M. Resistenssin rooli ihmisen sairauksissa // Diabetes. -1988. - Voi. 37. - P. 1595-1607.

45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. et ai. Insuliiniresistenssi, metabolinen oireyhtymä ja sydän- ja verisuonitautien riski ei-diabeettisilla amerikkalaisintiaaneilla // The Strong Heart Study. Diabeteksen hoito. - 2003. - Voi. 26. - P. 861-867.

46. ​​Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Aktiiviset ja kognitiiviset häiriöttömät elinajanodotukset: tuloksia Melton Mowbray 75 -terveysposkeista // Age Aging. - 2001, marraskuu - Voi. 30(6). - s. 509-515.

47 Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. et ai. Sydänsairaus alkaa nuorena // Am. Sydän ass. tapaaminen. - 1999, marraskuu 9. - Abstr. # 2760. - S. 1234-1241.

48. Lasten diabeteksen ilmaantuvuuden vaihtelut ja suuntaukset Euroopassa. EURODIAB ACE Study Group // Lancet. - 2000. -V. 355(9207). - s. 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. HOME-mallinnuksen käyttö ja väärinkäyttö // Diabetes Care. - 2004. - Voi. 27. - Ei. 6. - R. 14871495.

Vastaanotettu 10.03.2014

Vasiliev Aleksandr Petrovich, tohtori. hunaja. Sci., osaston johtava tutkija hypertensio ja Venäjän lääketieteen akatemian Siperian sivuliikkeen "Tyumen Cardiology Center" liittovaltion budjettilaitoksen "Kardiologian tutkimuslaitos" -osaston kliinisen kardiologian tieteellisen osaston sepelvaltimovajaus.

Osoite: 625026, Tyumen, st. Melnikaite, 111. Sähköposti: [sähköposti suojattu] Streltsova Nina Nikolaevna, tutkija, valtimoverenpaineen ja sepelvaltimoiden vajaatoiminnan osasto, kliinisen kardiologian tieteellinen osasto, Venäjän lääketieteellisen akatemian "Tyumen Cardiology Centerin" Siperian sivuliikkeen liittovaltion budjettilaitoksen "Kardiologian tutkimuslaitos" haara. Osoite: 625026, Tyumen, st. Melnikaite, 111. Sähköposti: [sähköposti suojattu]

UDC 616-08-035+616-08-031.81

SUORAN RENINIINHIBIITTORIN ALISKIREENIN KÄYTTÖMAHDOLLISUUDISTA SOSIAALSISTA MERKITTÄVIEN TAUTEIDEN HOITOON

A.F. Kolpakova

FSBI "Tietokonetekniikan suunnittelu- ja teknologiainstituutti" SB RAS, Novosibirsk

Sähköposti: [sähköposti suojattu]

NÄKYMÄT SUORAN RENINIINHIBIITTORIN ALISKIRENIN KÄYTTÖÖN SOSIAALISESTI MERKITTÄVIEN TAUTEIDEN HOITOON

Digitaalisten tekniikoiden SB RAS, Novosibirsk

Katsauksessa analysoidaan satunnaistettujen tutkimusten tuloksia suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin tehosta ja turvallisuudesta potilaiden hoidossa, joilla on hypertensio yhdistettynä liikalihavuuteen, diabetes mellitukseen, vaihdevuodet ja munuaisvauriot; krooninen munuaissairaus, metabolinen oireyhtymä. On todettu, että aliskireenilla ei ole vain verenpainetta alentavia, vaan myös sydän- ja renoprotektiivisia vaikutuksia, mikä voi laajentaa sen käyttöaiheita.

Avainsanat: suora reniini-inhibiittori, hoidon teho ja turvallisuus, organoprotektiivinen vaikutus.

Tässä katsauksessa analysoidaan satunnaistettujen tutkimusten tuloksia suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin tehosta ja turvallisuudesta hoidettaessa potilaita, joilla on liikalihavuuteen, diabetekseen, vaihdevuosiin, munuaisten vajaatoimintaan, krooniseen munuaissairauteen ja metaboliseen oireyhtymään liittyvä hypertensio. Kirjoittajat päättelevät, että aliskireenilla on verenpainetta alentavan vaikutuksen ohella sydäntä suojaavia ja renoprotektiivisia vaikutuksia, jotka voivat laajentaa tämän lääkkeen käyttöaiheita. Avainsanat: suora reniini-inhibiittori, hoidon teho ja turvallisuus, organoprotektiivinen vaikutus.

Johdanto

Maailman terveysjärjestön mukaan osuus sosiaalisesti merkittävistä ei-tarttuvat taudit Se aiheuttaa 63 prosenttia kaikista kuolemista tai noin 36 miljoonaa kuolemaa vuosittain, mikä aiheuttaa valtavia vahinkoja useimpien maailman maiden sosioekonomiselle kehitykselle. Maailman taloudellisesti kehittyneissä maissa sairastuvuuden ja kuolleisuuden rakenteen johtavalla paikalla on sydän-ja verisuonitaudit(CVD), mukaan lukien valtimoverenpaine (AH). Noin 40 prosentilla Venäjän federaation aikuisväestöstä on kohonnut taso verenpaine (BP). Tiedetään, että verenpainetauti on tärkein sydäninfarktin ja aivohalvauksen riskitekijä, joka määrää pääasiassa korkean kuolleisuuden maassamme. Huolimatta sydän- ja verisuonitautien hoidon tehokkuudesta, hallitsemattomasta tai resistentistä verenpaineesta kärsivien määrä kasvaa. Ongelmana on myös potilaiden alhainen hoitoon sitoutuminen.

Viime vuosikymmenien tutkimukset ovat osoittaneet sympaattisen lisämunuaisen ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) roolin verenpainetaudin, sydämen vajaatoiminnan, krooniset sairaudet munuaiset ja systeeminen ateroskleroosi. Lisäksi RAAS osallistuu kudosten kasvu- ja kehitysprosesseihin, tulehduksen ja apoptoosin modulaatioon sekä useiden neurohumoraalisten aineiden synteesin ja erittymisen tehostamiseen. RAAS:n avainlinkki on reniinientsyymi, joka muuttaa angiotensinogeenin angiotensiini I:ksi (AT1). AT1 muuttuu edelleen angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) avulla aktiivisimmaksi angiotensiini II:ksi (AT11) ihmisellä. Siten RAAS:n sävy kokonaisuudessaan ja siten sen komponenttien siihen liittyvien positiivisten ja negatiivisten vaikutusten vakavuus kohdekudoksiin (sydänlihas, verisuonen seinämä, munuaiskudos), jotka toteutuvat vuorovaikutuksessa AT1- ja AT11-reseptorien kanssa. sekä aldosteronireseptorit. Jos RAAS-aktivoinnin myöhemmät vaiheet voidaan suorittaa eri entsyymien osallistuessa, niin AT1:n muodostuminen angiotensinogeenistä on mahdotonta ilman reniinin osallistumista. Keskittyminen tuloksiin kliininen tutkimus Voidaan väittää, että plasman reniiniaktiivisuus on yksi luotettavimmista CVD:n huonon ennusteen merkkiaineista. Joten, L. Sechi et ai. (2008) 247 AH-potilaalla tehdyssä tutkimuksessa osoittivat, että plasman reniiniaktiivisuuden lisääntyminen altistaa endoteeliriippuvaisen ja plasman hemostaasin aktivoitumiselle ja lisää siten tromboosin todennäköisyyttä, myös mikroverenkierron tasolla, mikä luonnollisesti pahentaa kohde-elinvaurion vakavuus. Plasman reniiniaktiivisuuden, seerumin fibrinogeenipitoisuuden, D-dimeerin ja plasminogeeniaktivaattorin estäjän tyypin 1 pitoisuuksien sekä verenpaineen sydän- ja munuaisvaurion merkkien välillä havaittiin suora korrelaatio. Lisäksi on monia olosuhteita, joissa plasman reniiniaktiivisuus voi olla jatkuvasti kohonnut potilaalla:

verenpainetauti, metabolinen oireyhtymä, diabetes tyyppi 2, vatsan lihavuus, krooninen sairaus munuaiset. Lääkkeet, jotka estävät myöhempiä RAAS-pitoisuuksia, ensisijaisesti angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjät, sekä lisäävät natriumin erittymistä, erityisesti tiatsididiureetit, altistavat myös plasman reniiniaktiivisuuden lisääntymiselle.

AT viime vuodet RAAS-aktiivisuuden farmakologinen kontrollointi toteutettiin ACE:n eston, AT11- ja aldosteronireseptorien salpaamisen sekä reniinin erittymisen rajoittamisen suuntaan, pääasiassa p-salpaajien avulla. Analyysi nykyaikaisten verenpainetta alentavien lääkkeiden vaikutusmekanismista, jota suositellaan ensisijaisesti RAAS:iin vaikuttaviksi lääkkeiksi, osoitti, että ne kaikki, paitsi beetasalpaajat, johtavat reniinin, proreniinin ja ACE:n pitoisuuden nousuun. Siten diureettien käyttöön liittyy proreniinin, reniinin, aPf:n, AT1:n, AT11:n plasmassa ja AT11:n pitoisuuden nousu kudoksissa. ACE-estäjien käyttöön liittyy selvempi proreniini-, reniini-, ACE- ja AT1-pitoisuuden nousu. On osoitettu, että AT1-reseptorin salpaajien (ARB) käyttöön liittyy kaikkien RAAS-välittäjien stimulaatio: merkittävä kasvu proreniini, reniini, aPf, AT1, AT11 plasmassa ja AT11 kudoksissa.

Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että RAAS-aktiivisuuden riittävä väheneminen ACE:n estäjillä, ARB:illä tai aldosteronilla on pikemminkin oletettu kuin tosiasiallisesti saavutettu, kun "pako"-ilmiö kehittyy. Tämän ilmiön voittamiseksi käytetään ACE-estäjän + ARB + ​​β-salpaajan, ACE-estäjän + spironolaktonin yhdistelmiä. Reniini on siis ollut ja on edelleen farmakologien houkuttelevin kohde, koska se on keskeinen lenkki RAAS:ssa.

Tutkimuksen tarkoitus: analysoida kirjallisuustietoa monoterapian ja yhdistelmähoidon tehosta ja turvallisuudesta suoralla reniini-inhibiittorilla (RIR) tällaisille sosiaalisille merkittäviä sairauksia kuten sydän- ja verisuonisairaudet, krooninen munuaissairaus, metabolinen oireyhtymä, diabetes mellitus.

Aliskireenin monoterapian teho ja turvallisuus

PIR:n syntyminen voidaan nähdä keinona saavuttaa täydellisempi RAAS-toiminnan hallinta ja voittaa "pako"-ilmiö. Suora reniinin estäjä, aliskireeni (Novartis, Sveitsi), toimii sitoutumalla reniinimolekyylin aktiiviseen kohtaan, estää reniinin sitoutumisen angiotensinogeeniin ja estää siten ATP:n esiasteen, AT1:n muodostumisen. Aliskireenille on tehty kliinisiä tutkimuksia, se on rekisteröity monissa maailman maissa, mukaan lukien Venäjä, ja sitä suositellaan verenpainetaudin hoitoon monoterapiana tai yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa.

Kontrolloitujen kliinisten tutkimusten (RCT) analyysin tuloksena aliskireenin teho ja turvallisuus antihypertensiivisenä lääkkeenä

parata monoterapiaan. Siten 8 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa A:n tehoa ja turvallisuutta arvioitiin 672 potilaalla, joilla oli I-II asteen AH. PIR:n verenpainetta alentava vaikutus säilyi kaksi viikkoa sen lopettamisen jälkeen. Aliskireeni oli hyvin siedetty, eikä haittavaikutusten ilmaantuvuus eronnut lumelääkkeestä. Kliinisten tutkimusten yhdistetty analyysi, johon sisältyi 8 481 potilasta, jotka saivat PIR-monoterapiaa tai lumelääkettä, osoittivat, että yksittäinen PIR-annos 150 tai 300 mg:n vuorokausiannoksella aiheutti verenpaineen laskun 12,5 ja 15,2 mmHg. Taide. vastaavasti verrattuna 5,9 mm Hg:n laskuun. Taide. lumelääkettä saavilla potilailla (s<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Tutkimuksessa PIR:n verenpainetta alentavasta vaikutuksesta verrattuna ACE:n estäjiin potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen verenpainetauti, havaittiin seuraavaa: PIR vähentää verenpainetautia ja verenpainetautia merkittävästi enemmän kuin ramipriili. 12 viikon hoidon jälkeen SBP ja DBP palautuvat lähtötasolle nopeammin ramipriilihoidon lopettamisen jälkeen kuin aliskireenin lopettamisen jälkeen. Aliskireenin, irbesartaanin ja ramipriilin verenpainetta alentavan tehon vertailu väliin jääneen annoksen jälkeen osoitti, että tässä tapauksessa saavutettu verenpaineen lasku oli merkittävästi suurempi PIR-ryhmässä kuin ramipriiliryhmässä.

Kun verrattiin PIR:n terapeuttista potentiaalia muihin verenpainelääkkeisiin, kävi ilmi, että PIR annosvälillä 75, 150 ja 300 mg/vrk on yhtä tehokas kuin hydroklooritiatsidi (HCT) annoksilla 6,25, 12,5 ja 25 mg. / päivä. päivä . Samaan aikaan potilailla, joilla on lievä ja kohtalainen verenpainetauti, verenpaineen tavoitetason saavuttamisfrekvenssi käytettäessä PIR:ää annoksella 75 mg / vrk oli 51,9%, ja kun vuorokausiannos nostettiin 300 mg:aan - 63,9 %. L.A Sica et ai. (2006), jotta saavutettaisiin riittävä verenpaineen hallinta lähes 45 %:lla potilaista, joilla oli lievä tai kohtalainen verenpainetauti ja jotka saivat aliskireenia 150–300 mg:n vuorokausiannoksella, oli tarpeen määrätä lisäksi diureetti. Todettiin, että aliskireenin verenpainetta alentavan vaikutuksen vakavuus annosalueella 75-300 mg/vrk vastasi 100 mg/vrk losartaania.

Tutkimuksen mukaan A.H. Gradman et ai. (2005), aliskireenilla annoksella 150 mg/vrk oli samanlainen teho ja turvallisuus kuin irbesartaanilla samalla annoksella. Kahdeksan viikkoa kestäneessä RCT-tutkimuksessa, johon osallistui 1123 lievää tai kohtalaista verenpainetautia sairastavaa potilasta, PIR-monoterapia 75, 150 ja 300 mg/vrk vaihteluilla osoittautui yhtä tehokkaaksi kuin valsartaanimonoterapia annoksilla 80, 160 ja 320 mg/vrk. päivä. päivä. M. Weir et ai. (2006) kahdeksan RCT:n meta-analyysissä, johon osallistui 8570 potilasta, havaitsivat, että lievässä ja keskivaikeassa verenpaineessa monoterapia aliskireenilla (75-600 mg/vrk) johtaa annoksesta riippuvaiseen verenpaineen laskuun iästä riippumatta. ja potilaiden sukupuoli. Yleisesti ottaen on pääteltävä, että

PIR vähentää tehokkaasti toimisto- ja päivittäistä verenpainetta sekä vastaavia annoksia muita verenpainelääkkeitä; se voi olla jonkin verran tehokkaampi kuin rutiininomaisesti käytetyt ACE-estäjien ja ARB:n annokset. Jälkimmäinen seikka liittyy ilmeisesti pitkään aikaan, jonka aikana PIR-pitoisuus laskee 50%, minkä ansiosta riittävä verenpaineen hallinta saavutetaan varhain aamulla. Tällä tosiasialla on todennäköisesti vakava kliininen merkitys negatiivisten sydän- ja aivoverisuonitapahtumien ehkäisyssä.

Aliskireenin korkea turvallisuus todettiin sekä terveillä vapaaehtoisilla ensimmäisen vaiheen tutkimuksissa että verenpainepotilailla. Niiden haittavaikutusten esiintymistiheys, jotka saivat potilaat kieltäytymään jatkamasta tutkimusta, oli verrattavissa lumeryhmässä esiintyvään. Yleisimmin raportoituja sivuvaikutuksia olivat väsymys, päänsärky, hypotensio, huimaus ja ripuli. On huomattava, että sivuvaikutusten esiintyvyys riippuu lääkkeen annoksesta. On tärkeää, että PIR ei vaikuta endogeenisen bradykiniinin ja substanssi P:n metaboliaan, joten se ei johda yskän ja angioedeeman ilmenemiseen yhtä usein kuin ACE:n estäjät. Yleensä PIR:n siedettävyys on verrattavissa angja lumelääkkeen sietokykyyn. Maksan vajaatoimintapotilaat eivät vain siedä aliskireeniä hyvin, vaan sillä on myös farmakokineettinen profiili, joka on riippumaton maksan vajaatoiminnan vakavuudesta. Jälkimmäinen seikka mahdollistaa sen, että PIR:ää voidaan pitää ensisijaisena lääkkeenä potilailla, joilla on verenpainetauti ja samanaikaisesti lievä tai kohtalainen maksasolujen vajaatoiminta. Lisäksi on olemassa tietoja aliskireenin turvallisuudesta potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (kerästen suodatusnopeus yli 35 ml / min / 1,73 m2), diabetes mellitus, liikalihavuus, metabolinen oireyhtymä ja sydämen vajaatoiminta sekä vanhemmilla potilailla. ryhmiä. Samanaikaisesti on olemassa mahdollinen riski munuaisten toiminnan heikkenemisestä PIR:n käytön taustalla monoterapiassa tai yhdistettynä ARB-lääkkeisiin potilailla, joilla on kliinisesti merkittävä munuaisvaltimoiden ahtauma, parenteraalisen anestesian aikana sekä potilailla, jotka saavat pitkään - pitkäaikaiset suuret annokset syklo-oksigenaasi-2:n estäjiä.

Yhdistelmähoito, mukaan lukien aliskireeni. Useimmissa tapauksissa verenpainepotilaat tarvitsevat yhdistelmähoitoa kahden tai kolmen verenpainelääkkeen kanssa tavoiteverenpaineen saavuttamiseksi. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että PIR:n verenpainetta alentava teho lisääntyy, kun sitä käytetään yhdessä muiden verenpainetta alentavien lääkkeiden kanssa. Siten havaittiin, että aliskireenin ja valsartaanin yhteiskäytöllä on synergistinen vaikutus verenpaineen alenemisasteeseen ja se ylittää kummankin komponentin tehokkuuden monoterapiana. Aliskireenin, valsartaanin ja näiden lääkkeiden yhdistelmän vaikutusta verenpaineeseen tutkittiin laajassa tutkimuksessa 312 kliinisessä keskuksessa (USA, Espanja).

niya, Saksa), johon osallistui 1797 verenpainepotilasta. Kahdeksannen hoitoviikon loppuun mennessä havaittiin, että aliskireenin ja valsartaanin yhdistelmän vaikutuksesta verenpaine laski merkittävästi enemmän kuin käytettäessä vain aliskireenia tai valsartaania. Vuonna 2009 julkaistiin tulokset monikeskuskontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, jossa verrattiin PIR:n ja HCT:n (initial antihypertensive therapy) tehokkuutta 1124 verenpainepotilaalla; Tarvittaessa näihin lääkkeisiin lisättiin amlodipiinia. Monoterapiajakson lopussa (viikko 12) kävi selväksi, että PIR johtaa selvempään verenpaineen laskuun kuin HCT (-17,4/-12,2 vs. 4,7/-10,3 mm Hg, p.<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. White et ai. (2010) analysoi PIR:n turvallisuutta ja siedettävyyttä yhdessä ARB-lääkkeiden ja tiatsididiureettien kanssa kohonneen verenpaineen hoidossa 13 RCT:ssä, mukaan lukien 9 lyhytaikaista (8 viikkoa) ja 4 pitkäaikaista (2652 viikkoa) elokuuhun asti. 31, 2009. Näissä Tutkimuksessa oli mukana 12 942 potilasta, joilla oli vaiheen 1 ja 2 hypertensio. Lyhytaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että potilaat sietävät PIR:n yhdistelmää ARB:n (valsartaanin tai losartaanin) tai tiatsididiureetin kanssa samalla tavalla kuin näiden lääkkeiden monoterapiaa. Nämä tiedot on vahvistettu myös pitkäaikaisissa tutkimuksissa. Samaan aikaan lyhytaikaisissa tutkimuksissa potilailla, joita hoidettiin aliskireenin + valsartaanin tai aliskireenin + losartaanin yhdistelmällä, haittavaikutuksia havaittiin 32,2–39,6 prosentilla ja monoterapialla 30,0–39,6 prosentilla potilaista. Pitkäaikaisissa tutkimuksissa haittavaikutuksia havaittiin 55,5 %:lla potilaista, jotka saivat aliskireeni + losartaani yhdistelmää, 45 % - aliskireeni + diureetti, eivätkä ne eronneet merkitsevästi losartaanimonoterapiaa (53 %) ja diureettia (48,9) saaneista potilaista. . %). Toisin sanoen aliskireenin ja ARB-valsartaanin tai losartaanin yhdistelmähoidon turvallisuus ja siedettävyys oli samanlainen kuin näiden lääkkeiden monoterapia.

Y. Liu et ai. (2014) analysoimalla 19 RCT:tä, mukaan lukien 13 614 verenpainepotilasta, jotka saivat aliskireenin + amlodipiinin ja aliskireenin + hydroklotiatsidin yhdistelmähoitoa, päättelivät, että yhdistelmähoito johti merkittävästi (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

Aliskireenin organosuojaava vaikutus. exp-

Eläintutkimukset ovat osoittaneet aliskireenin kyvyn aiheuttaa munuaisvaltimoiden verisuonia ja lisätä lyhyttä diureesia, johtaa albuminuriaan kääntymiseen, vähentää superoksidiradikaalien muodostumista, sillä on anti-inflammatorisia ja ateroskleroottisia vaikutuksia ja se myös vähentää vasemman kammion toimintaa. hypertrofia. Samaan aikaan aliskireenin reno- ja sydänsuojaavat ominaisuudet olivat verrattavissa valsartaanin vastaaviin.

PIR:n sydäntä suojaavat ja munuaisia ​​suojaavat vaikutukset on vahvistettu monissa kliinisissä tutkimuksissa potilaiden hoidossa, joilla on verenpainetauti ja krooninen munuaissairaus. S.C. Tang. et ai. (2012) havaitsivat, että potilailla, joilla ei ole diabeettista nefropatiaa, PIR:n lisääminen losartaaniin vähensi merkittävästi proteinuriaa. Kirjoittajat katsovat, että PIR:n munuaisia ​​suojaava vaikutus johtuu havaitsemistaan ​​interleukiini-6:n ja transformoivan kasvutekijä beetan (TGF-b) tasojen vähenemisestä.

AVOID - Aliskiren proteinurian arvioinnissa Diabetes-tutkimuksessa (osa ASPIRE HIGHER -ohjelmaa), johon osallistui myös venäläisiä kliinisiä keskuksia, suunniteltiin arvioimaan aliskireenin potentiaalia kohde-elimien suojaamisessa erilaisissa tilanteissa, joille on ominaista erittäin korkea mahdollisesti kuolemaan johtavia komplikaatioita. 599 potilaalla, joilla oli diabeettinen nefropatia ja kohonnut verenpaine, tutkimme losartaanin ja aliskireenin enimmäisannosten yhdistelmän vaikutusta albumiinin erittymiseen virtsaan, arvioituna virtsan albumiini/kreatiniini-suhteella. Aliskireenin (300 mg/vrk) lisäämiseen losartaaniin (100 mg/vrk) liittyi virtsan albumiini/kreatiniini-suhteen merkittävä lasku 20 %, mukaan lukien tämän suhteen lasku 50 % tai enemmän 24,7 %:lla potilaista. potilaita. Samaan aikaan, kun losartaania yhdistettiin lumelääkkeeseen, virtsan albumiini/kreatiniini-suhteen lasku 50 % tai enemmän saavutettiin vain 12,5 %:lla. Aliskireenin renoprotektiivinen vaikutus ei riippunut verenpaineesta. M. Ohsawan et ai. (2013) osoittivat, että aliskireenin lisääminen ARB-hoitoon potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus, joilla on korkea verenpaine, johtaa merkittävämpään verenpaineen laskuun ja sydämen ja munuaisten toiminnan paranemiseen verrattuna benatsepriilin lisäämiseen.

ALOFT-tutkimuksen (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) tulosten mukaan aliskireenin lisääminen vakiohoitoon kroonisen sydämen vajaatoiminnan (CHF) hoidossa, jossa on merkkejä epäsuotuisasta ennusteesta (plasman natriureettisen peptidin jatkuva nousu) ja AH mahdollisti kliinisen tilan parantamisen, mitraalisen regurgitaation suuruuden suhdetta mitraaliaukon pinta-alaan ja välittävän verenkierron pienentämiseen. Aliskireenin ansiosta maladaptiivisen neurohumoraalisen aktivaation merkkiaineiden pitoisuus (aivojen natriureettisen peptidin (BNUP) ja sen esiasteen plasmatasot, virtsan aldosteronipitoisuus ja plasman reniiniaktiivisuus) väheni. Samaan aikaan BNP-taso 150 mg:n aliskireenin lisäyksen aikana laski 5 kertaa enemmän kuin tavanomaisessa hoidossa.

Satunnaistetussa tutkimuksessa ALLAY (The

Aliskireeni vasemman kammion hypertrofian arviointiin) osallistui 465 verenpainepotilasta, jotka saivat aliskireenia 300 mg:n annoksena, losartaania 100 mg päivässä tai molempien yhdistelmää. PIR-hoidon taustalla reniiniaktiivisuus ja plasman aldosteronipitoisuus laskivat, mutta nämä indikaattorit lisääntyivät losartaanihoidon aikana. Aliskireeni aiheutti myös vasemman kammion sydänlihaksen massaindeksin laskun, mikä heijasti hypertrofian regressiota potilailla, joilla oli verenpainetauti ja ylipainoinen. Aliskireenin ja losartaanin yhdistelmä vähensi edelleen vasemman kammion hypertrofiaa.

Kliiniset tutkimukset I.M. Fustei et ai. (2013) osoittivat, että verenpainetta alentava hoito PIR:llä potilailla, joilla on hypertensiivinen nefropatia ja metabolinen oireyhtymä 3 kuukauden ajan. vähensi merkittävästi kolesterolin, triglyseridien, insuliiniresistenssin indikaattoreita ja parantunut munuaisten toimintaa (mikroalbuminuria vähentynyt ja glomerulussuodatuksen lisääntyminen) ja verisuonten endoteelin toiminnallista tilaa.

ASPIRE HIGHER -ohjelman (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) ja useiden muiden lyhytaikaisten RCT-tutkimusten tulokset ovat osoittaneet aliskireenin korkean kliinisen tehon ja organoprotektiivisen vaikutuksen sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa. ASPIRE- ja AVANTGARDE-tutkimuksilla on kuitenkin ollut ristiriitaisia ​​tuloksia. ASPIRE-tutkimus osoitti, että aliskireenin lisääminen sydäninfarktipotilaiden optimaaliseen hoito-ohjelmaan ei estä vasemman kammion uudelleenmuodostumisen kehittymistä, mutta johtaa selvempiin haittavaikutuksiin, kuten munuaisten vajaatoimintaan, hypotension ja hyperkalemiaan.

Jonkin verran toivoa liittyi RAAS:n kaksoissalpaukseen, jossa käytettiin aliskireenin ja tavanomaisen hoidon (ACE:n estäjät tai ARB:t) yhdistelmää potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja joilla on korkea kardiovaskulaaristen ja munuaisten komplikaatioiden riski. ALTITUDE - Aliskiren Trial I Tyypin 2 Diabetes käyttäen sydän- ja munuaissairauksien päätepisteitä -tutkimukseen (osa ASPIRE HIGHER -ohjelmaa) osallistui 8561 potilasta. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli arvioida aliskireenin lisäämisen tehokkuutta tavanomaiseen hoitoon sen vaikutuksen suhteen yhdistettyyn päätepisteeseen (kardiovaskulaarinen kuolema ja komplikaatiot: onnistunut elvytys, ei-kuolematon sydäninfarkti, ei-kuolemaan johtava aivohalvaus, suunnittelematon sairaalahoito kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen, seerumin kreatiniinin kaksinkertaistuminen, kuolema munuaisvaurioihin liittyvistä syistä). Tämä tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti, koska aliskireenin lisääminen tavanomaiseen hoitoon ei ollut tehokasta, ja haittavaikutuksia olivat ei-kuolemaan johtava aivohalvaus, munuaisten vajaatoiminta, hyperkalemia ja hypotensio. Löydösten perusteella yhdistelmähoitoa aliskireenin ja ACE:n estäjän tai ARB:n kanssa ei suositella potilaille, joilla on AD ja diabetes tai munuaisten vajaatoiminta. Sitten Euroopan lääkeviraston lääkekomitea ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto ilmoittivat, että verenpainelääkkeet,

G. Mihain et al.:n raportti ei ole ristiriidassa ALTITUDE:n tulosten kanssa. (2013), joka havaitsi RCT:ssä aortan ateroskleroosin nopeutuneen etenemisen lumelääkkeeseen verrattuna, kun aliskireenia annettiin 300 mg päivässä 36 viikon ajan analysoidessaan sydän- ja verisuonitautipotilaiden kolmiulotteisen magneettikuvauksen tuloksia. Tämän vuoksi tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti.

Toinen pettymys oli ASTRONAUT-tutkimuksen tulosten julkistaminen. Aliskireenin lisäämisellä tavanomaiseen sydämen vajaatoiminnan hoitoon ACE:n estäjillä, aldosteroniantagonisteilla ja angiotensiinireseptorin salpaajilla odotettiin lisäävän kuolleisuutta ja takaisinottoriskiä. Tulokset osoittivat kuitenkin, että vertailuryhmän ja potilaiden ryhmän välillä, joita hoidettiin lääkkeiden yhdistelmällä, johon oli lisätty aliskireenin ensisijainen päätepiste – sairaalahoitojen ja sydän- ja verisuonitautien aiheuttamien kuolemien määrä, ei ollut merkittävää eroa. Samaan aikaan hyperkalemian, hypotension ja munuaisten vajaatoiminnan muodossa esiintyvien sivuvaikutusten riski kasvoi lumelääkkeeseen verrattuna.

Tästä syystä kirjallisuudessa on ristiriitaisia ​​tietoja aliskireenihoidon tuloksista yhdessä ACE:n estäjän tai ARB:n kanssa. Tämä kiista saattaa liittyä siihen tosiasiaan, että ALTITUDE-tutkimuksessa hoitoa käytettiin suurella annoksella (330 mg/vrk) aliskireenia yhdessä suurten ACE-estäjän tai ARB-annosten kanssa. Viimeaikaiset tutkimukset W.P. Wu et ai. (2012) havaitsivat, että 150 mg:n aliskireenin lisääminen ACE:n estäjä- tai ARB-hoitoon 103 kiinalaisella potilaalla, joilla oli krooninen munuaissairaus 6 kuukauden ajan. vaikutti verenpaineen hallintaan ja proteinurian vähenemiseen sekä tyypin 2 diabeteksessa että ilman sitä. Samaan aikaan ei havaittu merkittäviä muutoksia glomerulusten suodatusnopeudessa ja kaliumpitoisuudessa, lisäksi aliskireeni ei vain vähennä plasman reniiniaktiivisuutta, vaan vaikuttaa myös proreniinireseptorien ilmentymiseen, joilla on tärkeä rooli kaliumaineenvaihdunnassa.

Kanadassa 903 346 vähintään 66-vuotiasta potilasta, jotka joutuivat sairaalaan eri sairauksien (hyperkalemia, akuutti munuaisiskemia, aivohalvaus) vuoksi, saivat aliskireenia yhdessä ACE:n estäjän tai ARB:n kanssa 28 kuukauden ajan. Monimuuttuja-analyysin tuloksena havaittiin, että aliskireenihoitoon ei liittynyt merkittävää sairaalahoidon riskin kasvua hyperkalemian, aivohalvauksen tai akuutin munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. PIR:n hoito yhdessä ACE:n estäjän tai ARB:n kanssa potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus, diabetes tai CHF 28 kuukauden ajan. ei myöskään liity sivuvaikutusten lisääntymiseen. Tutkija R.M. tuli samanlaisiin johtopäätöksiin. Touyz (2013) Kanadasta.

Johtopäätös

Näin ollen edellä olevan analyysin perusteella

Tutkimustulosten perusteella voidaan päätellä, että suoralla reniini-inhibiittorilla aliskireeni on korkea verenpainetta alentava potentiaali, suotuisa terapeuttinen profiili, korkea turvallisuus, hyvä siedettävyys ja sillä on voimakas organoprotektiivinen vaikutus. Monikeskustutkimukset satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet aliskireenin + amlodipiinin, aliskireenin + amlodipiinin + hydroklooritiatsidin yhdistelmähoidon tehon ja turvallisuuden eri alkuperää olevien verenpainetautien hoidossa. Siksi aliskireeni on tarkoitettu suurimmalle osalle hypertensiopotilaista yhdistelmähoitoon tarkoitettujen verenpainetta alentavien lääkkeiden lisäluokkana, ja tämä näkyy Venäjän valtimotaudin diagnosointia ja hoitoa koskevissa ohjeissa (2010). Tähän ryhmään voivat kuulua myös potilaat, joilla on todettu liiallinen RAAS-aktivaatio, joilla on eri alkuperää oleva verenpainetauti, metabolinen oireyhtymä, liikalihavuus, krooninen munuaisten vajaatoiminta, krooninen munuaissairaus sekä verenpainetauti menopausaalisilla ja postmenopausaalisilla naisilla.

Useita ratkaisemattomia kysymyksiä on kuitenkin jäljellä, erityisesti yhdistelmähoito aliskireenin ja ACE:n estäjien tai ARB-lääkkeiden kanssa, jotka vaativat lisätutkimusta.

Kirjallisuus

1. Vasyuk Yu.A., Sadulaeva I.A., Yushchuk E.N. Reniinin estäjät - uusi suunta valtimotaudin hoidossa // Ter. arkisto. - 2010. - nro 9. - S. 53-59.

2. WHO:n raportti maailmanlaajuisesta NCD-tilanteesta. Ei-tartuntatautien globaalin taakan analyysi, niiden riskitekijät ja taustatekijät. - Geneve: WHO, 2011. - 176 s.

3. Verenpainetaudin diagnoosi ja hoito. Venäjän suositukset (neljäs tarkistus) // Systeeminen verenpainetauti. - 2010. - Nro 3. - S. 5-26.

4. Mukhin N.A., Fomin V.V. Reniini - suoran farmakologisen salpauksen kohde valtimoverenpaineessa // Ter. arkisto. - 2009. - Nro 8. - S. 5-9.

5. Fushtei I.M., S.L. Podsevakhina, A.I. Palamarchuk et al. Verenpainetta alentavan hoidon vaikutus munuaisten toiminnalliseen tilaan, metabolisen tilan indikaattorit ja tulehdusaktiivisuus potilailla, joilla on hypertensiivinen nefropatia // Bulletin of Emergency and Restorative Medicine. - 2013. - V. 14, nro 1. - S. 63-67.

6. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Suora reniini-inhibiittori aliskireeni - uusia mahdollisuuksia munuaisten suojaamiseen valtimotaudissa Kliininen nefrologia. -2009. - Nro 1 - S. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et ai. Aliskireenin, oraalisen suoran reniinin estäjän ja ramipriilin vertaileva teho ja turvallisuus verenpainetaudissa: 6 kuukauden, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus // Hypertensio. - 2008. - Voi. 26. - P. 589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et ai. Reniinin esto aliskireenilla: missä olemme nyt ja minne olemme menossa? // J. Hypertens. - 2006. - Voi. 24. - s. 243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. et ai. Aliskireenin ja kalsiumkanavasalpaajan amlodipiinin yhdistelmä verenpaineen hallinnan aloitusstrategiana (ACCELERATE): satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus // Lancet. - 2011. - Voi. 377. - s. 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. et ai. Aliskireeni parantaa munuaistulehdusta ja yksipuolisen virtsanjohtimen aiheuttamaa fibroosia

tukkeuma hiirillä // J. Urol. - 2011. - Voi. 186. - s. 694-701.

11. 2013 ESH/ESC:n ohjeet hypertension hoitoon. European Society of Hypertension (ESH) ja European Society of Cardiology (ESC) työryhmä valtimoverenpaineen hallintaa varten // J. Hypertens.

2013. - Voi. 31. - s. 1281-1357.

12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, proreniini ja oletettu proreniinireseptori, Hypertension. - 2005. - Voi. 46. ​​- P. 10691076.

13. Daugherty K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. -V. 65, nro. 14. - P. 1323-1332.

14. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et ai. Munuaisten ja hormonaaliset vasteet suoralle reniinin estoon aliskireenilla terveellä ihmisellä // Verenkierto. - 2008. - Voi. 117. - Ei. 25.-s. 3199-3205.

15 .Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et ai. Aliskireenin vaikutus kotiutuksen jälkeiseen kuolleisuuteen ja sydämen vajaatoiminnan takaisinottoihin potilailla, jotka on joutunut sairaalaan sydämen vajaatoiminnan vuoksi: ASTRONAUTIN satunnaistettu tutkimus // JAMA. - 2013. - Vol. 309. - P. 1125-1135.

16 Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. et ai. Aliskireenin / amlodipiinin yhdistelmän ja suuriannoksisen amlodipiinimonoterapian eroavat vaikutukset endoteelin toimintaan iäkkäillä hypertensiivisillä potilailla // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, nro. 1. - s. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. et ai. Haittatapahtumat eivät lisääntyneet aliskireenin käytön aikana ontario-potilailla, jotka saavat angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjiä tai angiotensiinireseptorin salpaajia // Can. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 29. - Ei. 5.-P. 586-591.

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et ai. Aliskireeni, uusi, oraalisesti tehokas reniinin estäjä, tarjoaa verenpainetta alentavan tehon ja lumelääkettä kaltaisen siedettävyyden, joka on samanlainen kuin AT1-reseptorin salpaaja hypertensiivisillä potilailla // Verenkierto. - 2005. -V. 111. - P. 1012-1018.

19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Suora reniinin esto aliskireenilla lihavilla potilailla, joilla on verenpainetauti // Hypertensio. - 2007. - Voi. 49, nro. 5. - P. 1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. ​​et ai. Reniinin estäjä aliskireeni parantaa heikentynyttä typpioksidin biologista hyötyosuutta ja suojaa ateroskleroottisilta muutoksilta // Hypertensio. - 2008. -V. 52.-s. 563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et ai. Aamuinen verenpaineen nousu iäkkäiden verenpainetautien hiljaisen ja kliinisen aivoverisuonitaudin ennustajana. Tulevaisuudentutkimus // Levikki. - 2003. - Voi. 107. - P. 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. Angiotensiini II -välitteisten kardiovaskulaaristen ja munuaissairauksien molekyyli- ja solumekanismit // Pharmacol. Rev. - 2000. - Voi. 52, nro. 5. - R. 11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipine vs. aliskireeni/hydroklooritiatsidi verenpainetaudissa: epäsuora meta-analyysi tutkimuksista, joissa verrataan näitä kahta yhdistelmää vs. monoterapia // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, nro. 2. - s. 268-278.

24 Mende C.W. Suoran reniinin eston soveltaminen krooniseen munuaissairauteen // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2010. - Vol. 14.-s. 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. et ai. Aliskireenin vaikutus plakin etenemiseen vakiintuneessa ateroskleroosissa käyttämällä korkearesoluutioista 3D MRI:tä (ALPINE): kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus [Sähköinen resurssi] // J. Am. Sydän ass. - 2013. - Vol. 2, ei. 3.

Doi: 10.1161/JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. et ai. Suun kautta otettavan suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin vaikutukset potilailla, joilla on oireinen sydämen vajaatoiminta // Circ. sydän pettää. - 2008. - Voi. 1. - s. 17-24.

27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. et ai. Heikentynyt infarktin jälkeinen sydämen uudelleenmuotoilu kroonisessa munuaissairaudessa johtuu liiallisesta reniinin vapautumisesta // Lab. Sijoittaa. - 2012. - Vol. 92, nro. 12. - P. 17661776.

28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et ai. Aliskireeni, suun kautta otettava reniini

inhibiittori, tarjoaa annoksesta riippuvan tehon ja jatkuvan 24 tunnin verenpaineen hallinnan potilailla, joilla on hypertensio // Am. Coll. sydän. - 2007. - Voi. 49. - P. 1157-1163.

29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. et ai. Aliskireenin lisääminen angiotensiinireseptorin salpaajaan parantaa ambulatorista verenpaineprofiilia ja sydän- ja munuaistoimintaa paremmin kuin benatsepriilin lisääminen kroonisessa munuaissairaudessa // Int. Mol. sci. - 2013.

Voi. 14. - P. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et ai. Aliskireenin ja valsartaanin yhteiskäytön teho ja turvallisuus hypertensiopotilailla: satunnaistettu kaksoissokkotutkimus // Lancet. - 2007.

Voi. 370. - s. 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et ai. Sydänpäätepisteet aliskireenin tutkimuksessa tyypin 2 diabetekselle // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 2204-2213.

32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et ai. Aliskireeni, oraalisesti tehokas reniinin estäjä, tarjoaa verenpainetta alentavan tehon yksinään ja yhdessä valsartaanin kanssa // Am. J. Hypertens. - 2007.

Voi. 20. - s. 11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et ai. Aliskireeni, ihmisen reniinin estäjä, parantaa sydän- ja munuaisvaurioita kaksoissiirtogeenisillä rotilla // Hypertensio. - 2005. - Voi. 46. ​​- P. 569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. et ai. Plasman reniiniaktiivisuuden testaus kolminkertaisen antireniinijärjestelmän lääkehoidon ohjaamiseksi potilaalla, jolla on vaikeasti hoidettava verenpainetauti // Ann. Pharmacother. - 2013.

Voi. 47, nro. 11. - P. 1562-1568.

35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et ai. Suun kautta otettavan suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin pitkäaikainen verenpainetta alentava teho ja turvallisuus. 12 kuukauden satunnaistettu kaksoissokkovertailukoe hydroklooritiatsidilla // Circulation. -2009. - Voi. 119. - s. 417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et ai. Plasman reniinin suhde protromboottiseen tilaan verenpainetaudissa: merkitys elinvaurioille // Am. J. Hypertens. - 2008. - Voi. 21, ei. 12.

37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. et ai. Aliskireeni: teho- ja turvallisuustietojen katsaus, jossa keskitytään aikaisempiin ja viimeaikaisiin kliinisiin tutkimuksiin // Ther. Adv. Krooninen Dis. - 2013. - Vol. 4, ei. 5. - s. 232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et ai. Aliskireeni, uusi reniinin estäjä, on hyvin siedetty ja sillä on jatkunut verenpainetta alentava vaikutus yksinään tai yhdessä HCTZ:n kanssa pitkäaikaisen (52 viikkoa) verenpainetaudin hoidon aikana // Eur. Heart J. - 2006. - 27, abstrakti liite. - s. 121.

39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. et ai. Aliskireeni vasemman kammion hypertrofia (ALLAY) -tutkimuksen tutkijoissa. Suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin, angiotensiinireseptorin salpaajan losartaanin tai molempien vaikutus vasemman kammion massaan potilailla, joilla on verenpainetauti ja vasemman kammion hypertrofia // Verenkierto. -2009. - Voi. 119. - s. 530-537.

40. Solomon S., Sung H., Shah A. et ai. Suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin vaikutus vasemman kammion uusiutumiseen sydäninfarktin jälkeen, jossa on systolinen toimintahäiriö // Eur. Sydän J.

2011. - Voi. 32. - P. 1227-1234.

41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Verenpaineen alentaminen ja kardiovaskulaarinen ehkäisy: päivitys, joka sisältää vuosien 2003–2004 sekundaariset ehkäisytutkimukset // Hypertens. Res. - 2005. -V. 28. - s. 385-407.

42. Stanton A. Reniinin eston terapeuttiset mahdollisuudet sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa // Am. J. Cardiovasc. huumeita. - 2003. - Voi. 3. - s. 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. et ai. Pidentyneen ramipriilihoidon keskeyttäminen hypertensiivisillä potilailla: vaikutukset reninangiotensiinijärjestelmään // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1996.

Voi. 10, ei. 5. - s. 474-483.

44. Suzuki H., Okada K., Abe M. et ai. Aliskireeni alentaa kodin verenpainetta ja albuminuriaa potilailla, joilla on hypertensiivinen nefroskleroosi // Clin. Exp. Nephrol. - 2013. - Vol. 17, nro 3.-

45. Spence J.D. Hoidon fysiologinen räätälöinti resistentissä verenpaineessa // Current Cardiology Reviews. - 2010. - Vol. 6.-s. 119-123.

46. ​​Tang S.C., Lin M., Tam S. et ai. Aliskireeni yhdistettynä losartaaniin immunoglobuliini A -nefropatiassa: avoin pilottitutkimus // Nephrol. Soita. elinsiirto. - 2012. - Vol. 27, nro. 2. - P. 613618.

47. Touyz R.M. Verenpainetta alentava yhdistelmähoito aliskireenin ja reniini-angiotensiinijärjestelmän salpaajien kanssa - varoitus mutta varovaisuutta noudattaen // Can. J. Cardiol. - 2013.

Voi. 29, ei. 5. - P. 521-523.

48. Turnbull F. Erilaisten verenpainetta alentavien hoito-ohjelmien vaikutus merkittäviin sydän- ja verisuonitapahtumiin: satunnaistettujen kokeiden prospektiivisesti suunniteltujen katsausten tulokset // Lancet. - 2003. -V. 362. - P. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., ​​Kilo C. et ai. Suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin ja ramipriilin teho ja turvallisuus yksinään tai yhdessä potilailla, joilla on diabetes ja verenpainetauti // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - Voi. 8. - s. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et ai. Reniinin esto aliskireenilla antaa additiivisen verenpainetta alentavan tehon, kun sitä käytetään yhdessä hydroklooritiatsidin kanssa // J. Hypertens. -2007. - Voi. 25. - s. 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et ai. Suun kautta otettavan reniini-inhibiittorin aliskireenin farmakokinetiikka, turvallisuus ja siedettävyys potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta // Clin. Pharmacol. - 2007. - Voi. 47, nro. 2. - s. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et ai. Aliskireenin, uuden suoran reniinin estäjän verenpaineen hoitoon, farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttuminen verenpainelääkkeiden amlodipiinin, valsartaanin, hydroklooritiatsidin (HCTZ) ja ramipriilin kanssa terveillä vapaaehtoisilla // Int. J. Clin. Harjoittele.

2006. - Voi. 60. - P. 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensiini II ja endoteeli: erilaiset signaalit ja vaikutukset // Hypertensio. - 2005.

Voi. 45. - s. 163-169.

54. Weir M.R. Mahdollisuudet kardiovaskulaarisen riskin vähentämiseen angiotensiini II -reseptorin salpaajilla // Current Hypertensions Reports. - 2002. - Voi. 4. - s. 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. et ai. Oraalisen reniini-inhibiittorin aliskireenin verenpainetta alentava teho ja turvallisuus potilailla, joilla on verenpainetauti: yhdistetty analyysi // Eur. Heart J. - 2006. -Vol. 27, abstrakti liite. - s. 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et ai. Suoran reniinin eston ja AT1R-salpauksen vertaileva vaikutus glomerulussuodatuksen estevaurioon siirtogeenisessä Ren2-rotassa // Am. J Physiol. Munuaisten fysiologia. - 2010. - Vol. 298.-s. 655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. et ai. Suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin turvallisuus ja siedettävyys yhdessä angiotensiinireseptorin salpaajien ja tiatsididiureettien kanssa: yhdistetty analyysi 12 942 potilaan kliinisestä kokemuksesta // J. Clin. kohonnut verenpaine. (Greenwich). - 2010. - Vol. 12, ei. 10. - P. 765775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. et ai. Retrospektiivinen aliskireeni- ja losartaanitutkimus ei-diabeettisessa kroonisessa munuaissairaudessa // World Journal of Nefrology. - 2013. - Vol. 2, ei. 4. - P. 129135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. et ai. Aliskireenin lisähoito vähentää tehokkaasti proteinuriaa kroonisessa munuaissairaudessa: avoin prospektiivinen tutkimus [Sähköinen resurssi] // Renin-Angiotensin-Aldosteron Systemin lehti. - 2012. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. et ai. Suoran reniini-inhibiittorin, aliskireenin, tehokkuus potilailla, joilla on resistentti hypertensio // Int. Heart J. - 2013. - Voi. 54, nro. 2. - s. 88-92.

Vastaanotettu 12.3.2014

Kolpakova Alla Fedorovna, Dr. hunaja. Tieteet, professori, johtava tutkija, Bio-laboratorio

Informatiikka FGBU "Design and Technological Institute of Computer Science" SB RAS. Osoite: 630090, Novosibirsk, st. akad. Rzhanova, 6. Sähköposti: [sähköposti suojattu]

UDC 616.24-008.331.1-085

Endoteliinireseptoriantagonistit keuhkovaltimoverenpainetaudin hoidossa (KIRJALLISUUS)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

1FGBU "Akateemikko E.N. Meshalkinin mukaan nimetty Novosibirskin verenkiertoelinten patologian tutkimuslaitos" Venäjän terveysministeriöstä 2Novosibirskin valtion alueellinen kliininen sairaala Sähköposti: [sähköposti suojattu]

ENDOTEELIINIRECEPTORIN ANTAGONISTI keuhkovaltimoverenpainetaudin hoidossa (KIRJALLISUUS)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

Venäjän federaation terveysministeriön Novosibirskin valtion aluesairaalan liittovaltion laitos "Novosibirskin verenkiertopatologian tutkimuslaitos n.a. acac1. E.N. Meshalkin"

Tämä analyyttinen artikkeli tarjoaa katsauksen kirjallisuuteen ekäytöstä keuhkoverenpainetaudin (PAH) hoidossa. Käsitellään tärkeimmät käytännössä yleisesti käytetyt lääkkeet: bosentaani (Traklir) ja ambrisentaani. Tällä hetkellä molemmat tämän ryhmän lääkkeet on rekisteröity Venäjällä. Artikkelissa esitellään tärkeimmät kliiniset tutkimukset ekäytöstä.

Avainsanat: keuhkoverenpainetauti, bosentaani (traclear), ambrisentaani.

Tämä analyyttinen artikkeli tarjoaa katsauksen kirjallisuuteen ekäytöstä keuhkoverenpainetaudin hoidossa. Kirjoittajat käsittelevät kahden pääasiallisen kliinisen käytännön lääkkeen: bosentaanin (Tracleer) ja ambrisentaanin käyttöä. Molemmat lääkkeet on rekisteröity Venäjän federaatiossa. Artikkelissa esitellään etärkeimpien kliinisten tutkimusten tulokset. Avainsanat: keuhkoverenpainetauti, bosentaani (Tracleer), ambrisentaani.

Keuhkoverenpainetauti (PAH) on sairaus, jolle on tunnusomaista verisuonten tukkeutuminen ja vaihteleva vasokonstriktio, joka johtaa lisääntyneeseen keuhkoverisuonivastukseen ja oikean kammion sydämen vajaatoimintaan (RHF). Ilman hoitoa PAH johtaa lopulta RVF:n kehittymiseen ja kuolemaan. Hoitamattomien potilaiden eloonjäämisajan mediaani on 2,8 vuotta. Epidemiologiset tiedot vaihtelevat, mutta taudin levinneisyys Euroopassa on arviolta 15 tapausta miljoonaa ihmistä kohti.

PAH:n kehittymisen taustalla olevia patofysiologisia mekanismeja ovat keuhkojen verisuonten toimintahäiriö, joka johtaa vasoaktiivisten aineiden ja proliferaatiotekijöiden epätasapainoon, mikä johtaa verisuonten uusiutumiseen ja keuhkojen vasokonstriktioon. Endoteliinia (ET) pidetään tärkeänä PAH-kehityksen välittäjänä. On todettu, että PAH:ssa ET-1:n taso nousee, mikä edistää taudin etenemistä. Merkittävä korrelaatio löydetty

seerumin endoteliini 1 -tasojen ja taudin vakavuuden välillä mitattuna keuhkoverisuonivastuksen (PVR), keskimääräisen keuhkovaltimon paineen (MPAP) ja oikean eteisen paineen avulla. Yksityiskohtaisia, näyttöön perustuvia suosituksia PAH:n hoitoon on julkaistu aiemmin.

Taudin hoitoon on olemassa kaksi farmakologista lähestymistapaa: tuki- tai oireenmukaisen hoidon ryhmän lääkkeiden käyttö (joiden tarkoituksena on vähentää vasokonstriktiota, hengenahdistusta ja tromboembolisia komplikaatioita) ja lääkkeiden käyttö, jotka vaikuttavat kehityksen patofysiologisiin mekanismeihin. taudista. ET-1-reseptorin antagonistit ovat lääkkeitä, jotka voivat rajoittaa sekä endoteliinin verisuonia supistavia että proliferatiivisia vaikutuksia ja siten parantaa taudin kliinistä kulkua.

Tracleer (bosentaani) on ensimmäinen ja tällä hetkellä

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmällä on keskeinen rooli verenpaineen sekä neste- ja elektrolyyttitasapainon säätelyssä. Suoralla reniinin estäjällä - aliskireenilla on sydäntä ja munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia vähentämällä plasman reniinin aktiivisuutta. Verenpainetta alentava vaikutus ei riipu sukupuolesta, rodusta, iästä tai painoindeksistä. Aliskireenin ja angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien ja kalsiumantagonistien verenpainetta alentava vaikutus on vertailukelpoinen. Aliskireeni on tehokas potilailla, joilla on liikalihavuus, diabetes mellitus, munuaisten vajaatoiminta ja metabolinen oireyhtymä.

Suorat reniinin estäjät - aliskireeni verenpainetaudin hoidossa

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmällä on keskeinen rooli verenpaineen sekä neste- ja elektrolyyttitasapainon säätelyssä. Suora reniini-inhibiittori - aliskireeni, joka vähentää plasman reniiniaktiivisuutta ja tarjoaa sydäntä ja munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia. Verenpainetta alentava vaikutus on riippumaton sukupuolesta, rodusta, iästä ja painoindeksistä. Aliskireenin ja angiotensiinikonvertaasin estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien ja kalsiumantagonistien verenpainetta alentava vaikutus on vertailukelpoinen. Aliskireeni on tehokas potilailla, joilla on liikalihavuus, diabetes, munuaisten vajaatoiminta ja metabolinen oireyhtymä.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) tutkimuksen aikana on kehitetty lähestymistapoja sen farmakologisen aktiivisuuden säätelemiseksi. RAAS:n ensimmäinen komponentti, reniini, tunnistettiin 110 vuotta sitten. Myöhemmin sen merkitys RAAS-aktiivisuuden säätelyssä patologisissa olosuhteissa osoitettiin, mikä nousi perustaksi suorien reniinin estäjien (DRI) kehitykselle. RAAS:lla on keskeinen rooli verenpaineen (BP) sekä neste- ja elektrolyyttitasapainon säätelyssä. RAAS-aktiivisuuden lisääntymisellä on tärkeä rooli hypertension (AH), kroonisen sydämen vajaatoiminnan (CHF), kroonisen munuaissairauden ja systeemisen ateroskleroosin muodostumisessa ja etenemisessä. RAAS osallistuu suoraan kudosten kasvu- ja erilaistumisprosesseihin, tulehduksen ja apoptoosin modulaatioon sekä useiden neurohumoraalisten aineiden synteesin ja erittymisen tehostamiseen. RAAS:n päävaikutukset toteutuvat angiotensiini II:n (ATII) kautta spesifisten reseptoreiden stimulaation kautta. Angiotensiinireseptorin alatyypin 1 (AT1) aktivaatio johtaa vasokonstriktioon, stimuloi vasopressiinin, aldosteronin, endoteliinin ja norepinefriinin vapautumista. Muiden angiotensiinireseptorin alatyyppien (AT3, AT4 ja ATx) fysiologista roolia tutkitaan edelleen. ATII edistää kollageenimatriisin kertymistä, sytokiinien tuotantoa, tarttuvia molekyylejä, solunsisäisen signalointijärjestelmän aktivointia, sikiön fenotyyppigeenien lisääntynyttä ilmentymistä, sillä on tärkeä rooli sydänlihaksen uusiutumisessa ja vasemman kammion (LV) hypertrofiassa, ATII osallistuu prosesseihin valtimoiden uusiutuminen, oksidatiivisen stressin ja apoptoosin voimistuminen, edistää kohonneen verenpaineen, CHF:n, ateroskleroottisen verisuonivaurion, diabeettisen ja ei-diabeettisen nefropatian, angiopatian diabetes mellituksessa (DM), raskaana olevien naisten eklampsian, Alzheimerin taudin muodostumista ja etenemistä. Sydän- ja verisuonitautien eteneminen ei riipu ATII:n vasopressorivaikutuksesta.

Reniinin eritys on ensimmäinen askel ATI:n, ATII:n ja muiden RAAS-kaskadin tuotteiden synteesin lisäämisessä. RAAS:n myöhempien vaikutusten toteutumista moduloi reniinin vaikutus spesifisiin reseptoreihin, mikä indusoi ATII:n kasvua.

Viime aikoihin asti oli olemassa seuraavat RAAS-estäjät - aestäjät (ACE-estäjät) ja ATII-reseptorin salpaajat (ARB:t). ACE:n estäjien vaikutusmekanismi on seuraava: ACE:n aktiivisuus vähenee, mikä johtaa ATII:n vaikutusten vähenemiseen ja vasopressorien (bradykiniinin ja prostaglandiinin E 2) hajoamisen hidastumiseen. ARB:t estävät kilpailevasti ATII-reseptoreita ja vähentävät ATII:n vaikutuksia. Reniinin ja proreniinin reseptorit sijaitsevat solun pinnalla. Reniinin aktivoima solujen signalointireitti johtaa fibroosiin ja solujen hypertrofiaan. Viime vuosina RAAS-aktiivisuutta on hallittu rajoittamalla ATII:n tuotantoa, salpaamalla ATII- ja aldosteronireseptoreja reniinin erittymisen rajoittumisesta johtuen, pääasiassa käyttämällä beetasalpaajia. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että RAAS-aktiivisuuden riittävä väheneminen ACE:n estäjien, ARB:iden tai aldosteronin avulla on pikemminkin oletettu kuin tosiasiallisesti saavutettu, koska RAAS-salpaajien verenpainetta alentavien ja organosuojaavien vaikutusten "pakenemisilmiö" kehittyy niiden pitkän aikavälin aikana. käyttää. Tämän ilmiön voittamiseksi käytetään ACE-estäjän + ARB:n, ACE-estäjän + β-salpaajan, ACE-estäjän + spironolaktonin yhdistelmiä. PIR:n syntyminen nähdään keinona saavuttaa täydellisempi RAAS-toiminnan hallinta ja voittaa "pako"-ilmiö.

Ensimmäiset PIR:t syntetisoitiin 1970-luvulla, mutta ensimmäinen suun kautta annettava lääke oli aliskireeni (A). A., sitoutumalla kohdemolekyylin aktiiviseen osaan, estää sen vuorovaikutuksen angiotensinogeenin kanssa. Vähentämällä plasman reniinin (ARP) aktiivisuutta, A.:lla on sydäntä ja munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia. RAAS-estäjät stimuloivat ARP:tä, mikä johtaa seuraaviin vaikutuksiin: verisuonten supistuminen glomeruluksessa, tulehdus, fibroosi (munuaiset); hypertrofia, fibroosi, vasokonstriktio (sydän); hyperplasia, hypertrofia, tulehdus, lipidien hapettumis, fibroosi (suonet); vasokonstriktio (aivot). A. toimii RAAS:n aktivointipisteessä ja vähentää ARP:tä. Toisin kuin ACE:n estäjät ja ARB:t, A vähentää ATI-, AII- ja ARP-tasoja. Reniinillä on sekä entsymaattista että reseptorivälitteistä aktiivisuutta.

Farmakokinetiikka A. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että siedettävyys on verrattavissa lumelääkkeeseen. Tämän lääkkeen vaikutusaika on yli 24 tuntia, ja munuaisten verisuonten laajeneminen voi jatkua jopa 48 tuntia. A:n puoliintumisaika on noin 40 tuntia, mikä antaa yhden annoksen vuorokaudessa. Suositeltu aloitusannos A on 150 mg, jota nostetaan edelleen 300 mg:aan. A:n farmakokineettiset ominaisuudet eivät riipu paastoglykemiasta ja glykosyloidun hemoglobiinin pitoisuuksista plasmassa. Lääkkeen eliminaatio tapahtuu muuttumattomana sapen mukana, erittyminen virtsaan tapahtuu<1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД . Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Cmax (максимальная концентрацию препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно . Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (~двухкратное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60–70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями .

Verenpainetta alentava teho A. ARP on indikaattori, jota tarvitaan paitsi harvinaisten hypertension sekundaaristen muotojen (revaskulaaristen) diagnosointiin. ARP:n kliininen ja prognostinen merkitys on seuraava: indikaattori lisääntyy kohonneen verenpaineen yhteydessä yhdessä muiden riskitekijöiden kanssa (miessukupuoli, tupakointi, tyypin 2 diabetes, liikalihavuus (Ob.), metabolinen oireyhtymä) sekä kohde-elinvaurion yhteydessä ( TOM) (pysyvä glomerulussuodatusnopeuden lasku); reniinin ARP:n lisääntyminen voi olla iatrogeenista, ACE:n estäjien ja/tai diureettien (silmukka, tiatsidi) aiheuttamaa, aiheuttaen munuaisten natriumin menetystä: RAAS:n aktivoitumista edelleen havaitaan, mikä johtaa verenpaineen hallinnan menettämiseen ja CHF:n etenemiseen; ARP:n nousu altistaa aina POM:n pahenemiselle ja mahdollisesti kuolemaan johtaville kardiovaskulaarisille (CV) ja munuaiskomplikaatioille; kohonnut ARP on riippumaton tekijä PIR:n farmakologiselle vaikutukselle, mikä mahdollistaa verenpaineen laskun ja POM:n etenemisen estämisen. A. voi väittää tehokkaan verenpainetta alentavan lääkkeen roolin monoterapiassa ja yhdessä muiden lääkkeiden kanssa. Indikaatioita PIR:n käyttöön ovat: hypertension hyperreniinivariantit, normoreniinihypertensio, jossa proreniini ja proreniinireseptorien välittämä aktivaatio johtavat kudostuhoon. PIR on tarkoitettu paitsi renovaskulaariseen hypertensioon ja CHF:iin, myös plasman proreniinipitoisuuden lisääntymiseen (hypertensio, johon liittyy sympaattisen hermoston hyperaktivaatio, metabolinen oireyhtymä, tyypin 2 diabetes, vaihdevuodet).

Monoterapia A. tarjoaa annoksesta riippuvan diastolisen verenpaineen (DBP) ja systolisen verenpaineen (SBP) laskun potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen verenpainetauti. A.:n tehon ja turvallisuuden arviointi 672 potilaalla, joilla oli I-II asteen (st.) verenpainetauti 8 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa, paljasti annoksesta riippuvan verenpaineen ja verenpaineen laskun. A:n verenpainetta alentava vaikutus säilyi kaksi viikkoa sen lopettamisen jälkeen; A oli hyvin siedetty; haittatapahtumien esiintyvyys ei eronnut lumelääkkeestä. A - kauppanimi rasilez (P) - 150 mg:n annoksella alentaa verenpainetta 13 mmHg. Art. ja DBP 10,3 mm Hg. Art., ja annoksella 300 mg alentaa SBP:stä 15:stä 22 mmHg:iin. Taide. (riippuen art. AG) ​​ja DBP - 11 mm Hg. Taide. A säätelee verenpainetta varhain aamulla. A:n peruutuksen jälkeen ei ole "rebound"-ilmiötä. Yhdistetty analyysi kliinisistä tutkimuksista, joihin osallistui 8481 potilasta. A-monoterapialla tai lumelääkkeellä hoidetut osoittivat, että kerta-annos A:ta annoksella 150 tai 300 mg/vrk aiheutti verenpaineen laskun 12,5 ja 15,2 mmHg. Taide. vastaavasti verrattuna 5,9 mm Hg:n laskuun. Taide. lumelääkettä saavilla potilailla (s<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТI . Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А., чем в группе рамиприла . Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А., чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-крат­ному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохра­няться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком.

Vuonna 2009 julkaistiin tulokset monikeskuskontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, jossa verrattiin A:n ja HCTZ:n (alkuperäinen antihypertensiivinen hoito) tehoa 1124 verenpainepotilaalla; Tarvittaessa näihin lääkkeisiin lisättiin amlodipiinia. Monoterapiajakson lopussa (viikko 12) kävi selväksi, että A johtaa voimakkaampaan verenpaineen laskuun kuin HCTZ (-17,4/-12,2 mm Hg vs. -14,7/-10,3 mm Hg, r<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества . Больные с Ож, у которых полная (25 мг/сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ≥40 кг/м 2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана + ГХТЗ, у 43,8% - с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% - с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I–II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст., получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. - 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А.

A.:n kyky alentaa verenpainetta ja vähentää albuminuriaa on osoitettu. AVOID-tutkimuksessa, johon osallistui 599 diabeettista nefropatiaa ja kohonnutta verenpainetta sairastavaa potilasta, arvioitiin losartaanin ja A:n enimmäisannosten yhdistelmän vaikutusta albuminuriaan (albumiini/virtsan kreatiniini-suhteella). A:n (300 mg/vrk) lisäämiseen losartaaniin (100 mg/vrk) liittyi virtsan albumiini/kreatiniini-suhteen merkittävä lasku 20 %:lla koko ryhmässä (100 %) ja 24,7 %:lla 50% tai enemmän. Losartaani + lumelääkeryhmässä virtsan albumiini/kreatiniini-suhteen lasku 50 % tai enemmän saavutettiin vain 12,5 %:lla potilaista (p<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия.

Ja verenpainetaudin yhdistelmähoidolla. Potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen verenpainetauti ilman ja kanssa A. + HCTZ vähentävät merkittävästi DBP:tä ja SBP:tä. Useammat potilaat saavuttavat verenpaineen hallinnassa A + HCTZ-yhdistelmällä kuin muilla HCTZ-yhdistelmillä. Potilailla, joilla on hypertensio ja DM, A + ramipriili alentaa verenpainetta merkittävästi paremmin kuin molemmat monoterapian komponentit. A tarjoaa huomattavasti paremman verenpaineen hallinnan kuin ramipriili. Potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen verenpainetauti, A + -valsartaani alentaa verenpainetta merkittävästi paremmin kuin molemmat monoterapian komponentit. A alentaa merkittävästi verenpainetta, kun sitä käytetään yhdessä amlodipiinin kanssa annoksella 5 mg / vrk. A lisää verenpaineen hallintaa verrattuna amlodipiiniin annoksella 5 mg/vrk. A. ± HCTZ ovat tehokkaita verenpainetaudin pitkäaikaisessa hoidossa. A + valsartaani ± HCTZ tarjoaa pitkäaikaisen verenpainetta alentavan tehon (6 kuukauden hoidon välianalyysi).

Vuonna 2009 julkaistiin ALTITUDE-tutkimuksen (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) tutkimus (osa ASPIRE HIGHER -ohjelmaa), jossa tutkitaan RAAS:n kaksoissalpauksen vaikutusta A:n ja standardin yhdistelmällä. ACE:n estäjä tai ARB) potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja joilla on korkea riski saada CVC ja munuaiskomplikaatioita, osittain RDA:n nousun vuoksi. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida A:n lisäämisen tehokkuutta tavanomaiseen hoitoon vaikutuksen suhteen yhdistettyyn päätepisteeseen (kardiovaskulaarinen kuolema ja komplikaatiot: onnistunut elvytys, ei-kuolematon sydäninfarkti, ei-kuolemaan johtava aivohalvaus, suunnittelematon sairaalahoito CHF:n vuoksi; loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen, seerumin kreatiniinin kaksinkertaistuminen, kuolema munuaisvaurioihin liittyvistä syistä). Tämän tutkimuksen pitäisi kestää noin 4 vuotta, ja sen tulosten tarkoituksena on oikeuttaa A.:n ja ACE:n estäjän tai ARB:n yhdistelmän käyttö sydän- ja munuaisoireyhtymän etenemisen estämiseksi tyypin 2 diabeteksessa. Suurin A:n tehokkuus voidaan odottaa niissä verenpaineen muunnelmissa, joissa on taipumus lisätä ARP:tä (emerging essentiaalinen hypertensio, obj., metabolinen oireyhtymä, tyypin 2 diabetes, krooninen munuaisten vajaatoiminta). Suurin osa verenpainepotilaista jo hoidon ensimmäisessä vaiheessa tarvitsee yhdistettyä verenpainetta alentavaa hoitoa, ja, kuten eräs äskettäin julkaistu kliininen tutkimus osoittaa, osana yhdistelmiä A säilyttää aktiivisuutensa alkuperäisestä ARP:stä riippumatta. ARP:n nousua verenpainepotilailla pidetään diagnostisena merkkinä ja itsenäisenä riskitekijänä mahdollisesti kuolemaan johtaville CV-tapahtumille. ARP:n farmakologinen modulointi on yksi lupaavimmista tavoista hallita sydän- ja verisuonitautiriskiä potilailla, joilla on munuaisvaurioon, metaboliseen oireyhtymään ja liikalihavuuteen liittyvä AH. . AVOID-tutkimus (Aliskiren in the evaluation of proteinuria In Diabetes) (osa ASPIRE HIGHER -ohjelmaa) on suunniteltu arvioimaan tietyn verenpainelääkkeen potentiaalia kohde-elinten suojauksessa erilaisissa tilanteissa, joille on ominaista erittäin suuri mahdollisesti kuolemaan johtavan riskin. komplikaatioita (LV-hypertrofia, tyypin 2 DM). , HSN). Välitulokset viittaavat siihen, että reniinin suora A-salpaus on yksi käytettävissä olevista strategioista pitkän aikavälin ennusteen parantamiseksi. ALLAY-tutkimuksessa (The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) A aiheutti LV-sydänlihaksen massaindeksin laskun, mikä kuvastaa sen hypertrofian regressiota potilailla, joilla oli verenpainetauti ja ylipainoinen. A:n ja losartaanin yhdistelmä pienensi LV-sydänlihaksen massaindeksiä edelleen 20 % verrattuna pelkkään losartaaniin, mutta tämä ero ei saavuttanut tilastollisesti merkitsevää arvoa. ALOFT-tutkimuksen (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment -tutkimus) tulosten mukaan A:n lisääminen tavanomaiseen CHF-hoito-ohjelmaan, jossa oli merkkejä huonosta ennusteesta (natriureettisen peptidin pitoisuuden jatkuva nousu plasmassa) ja verenpainetauti paransi suhdetta entisestään. mitraalisen regurgitaation suuruudesta mitraaliaukon alueelle ja verenkiertoon. A:n ansiosta oli mahdollista saavuttaa maladaptiivisen neurohumoraalisen aktivaation markkerien pitoisuuden lasku (aivojen natriureettisen peptidin ja sen N-aminoterminaalisen esiasteen (NT-pro BNP) plasmatasot, virtsan aldosteronipitoisuus, ARP) . A:n käyttömahdollisuudet munuaisvaurioiden kehittymisen estämiseen määräytyvät sen korkeasta turvallisuudesta, joka on selvästi parempi kuin muut RAAS-salpaajat (ACE:n estäjät, ARB:t ja aldosteroniantagonistit), koska kreatinemian ja kaliumin lisääntymisen riski on pienempi. Pääasiassa sappeen kuin virtsaan erittynyt A säilyttää verenpainetta alentavan vaikutuksensa, mutta ei heikennä munuaisten toimintaa potilailla, joilla glomerulusten suodatusnopeus on jatkuvasti hidastunut. Juuri nefrologiassa RAAS:n aggressiivinen salpaus useiden samanaikaisesti käytettävien lääkeryhmien avulla voi olla tehokas loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan ehkäisyssä. A vähentää albuminuriaa (merkittävästi parempi kuin kunkin lääkkeen monoterapia) ja peruuttamattoman munuaisten toiminnan heikkenemisen todennäköisyyttä potilasryhmässä (proteinuria > 1 g/vrk), kuten COOPERATE-tutkimuksessa (angiotensiinin yhdistelmähoito) käy ilmi. -II-reseptorin salpaaja ja angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjä ei-diabeettisessa munuaissairaudessa). ONTARGET-tutkimus (OngoiNg Telmisartan Alone ja yhdessä Ramipril Global Endpoint Trial -tutkimuksen kanssa) osoitti, että ACE:n estäjien ja ARB-lääkkeiden yhdistelmä liittyy suurempaan valtimoverenpaineen ja hyperkalemian todennäköisyyteen, ja verrattuna näiden lääkkeiden monoterapiaan, se liittyy ohjelman hemodialyysin aloitustiheyden lisääntyminen ja kreatinemian kaksinkertaistuminen korkean riskin potilailla, joilla on POM. A.:n munuaisia ​​suojaavien ominaisuuksien osoituskohteita voivat olla seuraavat kliiniset tilanteet: verenpainetauti / metabolinen oireyhtymä tai tyypin 2 diabetes, johon liittyy albuminuria; AH liittyy jatkuvaan glomerulussuodatusnopeuden laskuun; Hypertensio kroonisessa munuaissairaudessa, johon liittyy proteinuria (mukaan lukien nefroottinen) ja ilman sitä (esimerkiksi tubulo-interstitiaalinen nefropatia); eri alkuperää oleva renovaskulaarinen hypertensio; potilaat, joilla on eri syistä lisääntynyt kreatinemia tai hyperkalemia käytettäessä ACE:n estäjiä tai ARB-lääkkeitä; terminaalinen krooninen munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien ne, joita hoidetaan ohjelman hemodialyysillä tai pysyvällä avohoidon peritoneaalidialyysillä; munuaisensiirron saajat.

Uusi verenpainetta alentavien lääkkeiden luokka (AID) vaatii enemmän tutkimusta, jotta voidaan lisätä todisteiden määrää POM:n etenemisen hidastamiseksi.

A on luonnollisesti tarkoitettu useimmille verenpaineesta kärsiville potilasryhmille, ja tämä seikka heijastuu verenpainetautia koskevissa venäläisissä suosituksissa verenpainetaudin diagnosointiin ja hoitoon (neljäs tarkistus, 2010) yhdistelmähoitoon tarkoitettujen verenpainelääkkeiden lisäluokkana. Munuaisvaurion kehittyessä A voi olla tehokas ehkäisemään loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa ja parantamaan näiden potilaiden ennustetta.

PÄÄLLÄ. Andreichev, Z.M. Galeeva

Kazanin osavaltion lääketieteellinen yliopisto

Andreichev Nail Aleksandrovich - lääketieteen kandidaatti, apulaisprofessori, tiedekuntaterapian ja kardiologian laitos

Kirjallisuus:

1. Bauer J.H., Reams G.P. Angiotensiini II tyypin 1 reseptorin antagonistit. Uusi verenpainelääkkeiden luokka // Arch. Harjoittelija. Med. - 1995. - Voi. 155(13). - R. 1361-1368.

2. Kim S., Iwao H. Angiotensiini II -välitteisten kardiovaskulaaristen ja munuaissairauksien molekyyli- ja solumekanismit // Pharmacol. Rev. - 2000. - Voi. 52(1). - R. 11-34.

3. Brown M. J. Aliskiren // Levikki. - 2008. - Voi. 118(7). - R. 773-784.

4. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et ai. Reniini/proreniinireseptorin keskeinen rooli angiotensiini II:n tuotannossa ja soluvasteissa renniiniin // Clin. Sijoittaa. - 2002. - Voi. 109(11). - R. 1417-1427.

5. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et ai. Angiotensiini II:n suppressio ihmisillä suun kautta aktiivisella reniinin estäjällä Aliskireenilla (SPP100): vertailu enalapriiliin // Hypertensio. - 2002. - Voi. 39(1). - R. 1-8.

6. Zhao C., Vaidyanathan S., Dieterich H. A. et ai. Suun kautta otettavan suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin ja furosemidin välisen farmakokineettisen vuorovaikutuksen arviointi: tutkimus terveillä vapaaehtoisilla // Clin. Pharmacol. Siellä. - 2007. - Voi. 81 (lisäosa 1). - S. 110 (PIII-78).

7. Gradman A.H., Kad R. Reniinin esto hypertensiossa // Am. Coll. sydän. - 2008. - Voi. 51(5). - S. 519-528.

8. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et ai. Aliskireeni, suun kautta otettava reniinin estäjä, tarjoaa annoksesta riippuvan tehon ja jatkuvan 24 tunnin verenpaineen hallinnan potilailla, joilla on verenpainetauti // Am. Coll. sydän. - 2007. - Voi. 49. - S. 1157-1163.

9. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et ai. Munuaisten ja hormonaaliset vasteet suoralle reniinin estoon aliskireenilla terveellä ihmisellä // Verenkierto. - 2008. - Voi. 117 (25). - S. 3199-3205.

10. Dahlo F.B., Anderson D.R., Arora V. et ai. Aliskireeni, suora reniinin estäjä, tarjoaa verenpainetta alentavan tehon ja erinomaisen siedettävyyden iästä tai sukupuolesta riippumatta potilailla, joilla on korkea verenpaine (abstr) // Clin. verenpainetauti. - 2007. - Voi. 9 (liite A). - S.A157.

11. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et ai. Aliskireenin, oraalisen suoran reniinin estäjän ja ramipriilin vertaileva teho ja turvallisuus verenpainetaudissa: 6 kuukauden, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus // Hypertensio. - 2008. - Voi. 26. - S. 589-599.

12. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et ai. Oraalisen suoran reniinin estäjän aliskireenin pitkäaikainen verenpainetta alentava teho ja turvallisuus. 12 kuukauden satunnaistettu kaksoissokko vertailukoe hydroklooritiatsidilla // Kierto. - 2009. - Vol. 119. - S. 417-425.

13. Prescott M.F., Boye S.W., Le Breton S. et ai. Suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin verenpainetta alentava teho lisättynä hydroklooritiatsidihoitoon potilailla, joilla on äärimmäinen liikalihavuus ja verenpainetauti // Am. Coll. sydän. - 2007. - Voi. 49 (9, liite A). - S. 370A. - (s. 1014-169).

14. Persson F., Rossing P., Schjoedl K.J. et ai. Suoran reniinin eston antiproteinuuristen ja antihypertensiivisten vaikutusten aikakulku tyypin 2 diabeteksessa // Kidney Int. - 2008. - Voi. 73(12). - S. 1419-1425.

15. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. et ai. VÄLTÄ tutkimustutkijoita. Aliskireeni yhdistettynä losartaaniin tyypin 2 diabeteksessa ja nefropatiassa // N. Engl. J. Med. - 2008. - Voi. 358 (23). - S. 2433-2446.

16. Jordan J., Engli S., Boye S.W. et ai. Suora reniinin esto aliskireenilla lihavilla potilailla, joilla on verenpainetauti // Hypertensio. - 2007. - Voi. 49. - S. 1-9.

17. Uresin Y., Taylor A., ​​Kilo C. et ai. Suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin ja ramipriilin teho ja turvallisuus yksinään tai yhdessä potilailla, joilla on diabetes ja verenpainetauti // Renin. Angiotensiini Aldosteroni Syst. - 2007. - Voi. 8. - S. 190-198.

18. Oparil S., Yarrows S., Patel S. et ai. Aliskireenin ja valsartaanin yhteiskäytön teho ja turvallisuus hypertensiopotilailla: satunnaistettu kaksoissokkotutkimus // Lancet. - 2007. - Voi. 370. - S. 221-229.

19. Drummond W., Munger M.A., Essop M.R. et ai. Oraalisen suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin verenpainetta alentava teho lisähoitona potilailla, jotka eivät reagoi amlodipiinimonoterapiaan // Clin. verenpainetauti. - 2007. - Voi. 9. - S. 742-750.

20. Chrysant S.G., Murray A.V., Hoppe U.C. et ai. Aliskireenin pitkäaikainen turvallisuus, siedettävyys ja teho yhdessä valsartaanin kanssa hypertensiopotilailla: 6 kuukauden välianalyysi // Curr. Med. Res. Opin. - 2008. - Voi. 24(4). - S. 1039-1047.

21. Aliskireenitutkimus tyypin 2 diabeteksessa sydän- ja munuaispäätepisteitä (ALTITUDE) käyttäen: perustelut ja tutkimuksen suunnittelu // Nephrol Dial Transplant. - 2009. - Vol. 24(5). - S. 1663-1671.

22. Stanton A.V., Dicker P., O'Brien E.T. Aliskireenin monoterapia johtaa suurimman ja vähiten verenpaineen laskuun potilailla, joilla on korkea ja alhainen PRA-taso, vastaavasti // Am. J. Hypertension. - 2009. - Vol. 22. - S. 954-957.

23. Mukhin N. A., Fomin V. V. Plasman reniiniaktiivisuus - riskitekijä ja riippumaton verenpainetta alentavan hoidon kohde: aliskireenin rooli // Consilium Medicum. - T. 11. - 2009. - Nro 10. - S. 3-6.

24. Solomon S.D., Appelbaum E., Manning W.J. et ai. Suoran reniinin estäjän Aliskireenin, joko yksinään tai yhdessä losartaanin kanssa, vaikutus vasemman kammion massaan potilailla, joilla on hypertensio ja vasemman kammion hypertrofia // Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) -tutkimus. Esitetty American College of Cardiologyssa. 57. vuotuinen tieteellinen istunto, 31. maaliskuuta 2008.

25. Mc. Murray J.V., Pitt B., Latini R. et ai. Suun kautta otettavan suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin vaikutukset potilailla, joilla on oireinen sydämen vajaatoiminta // Verenkierto-sydämen vajaatoiminta. - 2008. - Voi. 1. - S. 17-24.

26. Nakao N., Yoshimura A., Morita H. et ai. Angiotensiini-II-reseptorin salpaajan ja angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän yhdistelmähoito ei-diabeettisessa munuaissairaudessa (COOPERATE): satunnaistettu kontrolloitu tutkimus // Lancet. - 2003. - Voi. 361(9352). - S. 117-124.

27. Mann I.F., Schmieder R.E., Mc.Queen M. et ai. Telmisartaanin, ramipriilin tai molempien munuaisvaikutukset ihmisillä, joilla on suuri verisuoniriski (ONTARGET-tutkimus): monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kontrolloitu tutkimus // Lancet. - 2008. - Voi. 372(9638). - S. 547-553.

28. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Suora reniini-inhibiittori aliskireeni - uusia mahdollisuuksia munuaisten suojaamiseen valtimotaudissa // Kliininen nefrologia. - Nro 1. - 2009. - C. 44-49.

29. Chazova I.E., Fomin V.V. Suora reniini-inhibiittori aliskireeni: mahdollisuudet sydän-munuaisoireyhtymän korjaamiseen // Systeeminen hypertensio. - 2009. - nro 4 - C. 53-58.

30. Verenpainetaudin diagnoosi ja hoito: Venäjän suositukset // Systeeminen hypertensio. - 2010. - Nro 3. - C. 5-26.

Takaisin numeroon

Suorat reniinin estäjät – uusi verenpainelääkkeiden luokka: mahdollisia mahdollisuuksia ja näkymiä

Klassisten käsitteiden mukaan reniini-angiotensiinijärjestelmällä (RAS) on keskeinen rooli verenpaineen sekä vesi- ja elektrolyyttitasapainon säätelyssä. Viime vuosikymmenien tutkimukset ovat osoittaneet RAS:n aktiivisuuden lisäämisen suuren merkityksen valtimoverenpaineen (AH), sydämen vajaatoiminnan (HF), kroonisen munuaissairauden (CKD) ja systeemisen ateroskleroosin muodostumisessa ja etenemisessä. Lisäksi RAS osallistuu suoraan kudosten kasvu- ja erilaistumisprosesseihin, tulehduksen ja apoptoosin modulaatioon sekä useiden neurohumoraalisten aineiden synteesin ja erittymisen tehostamiseen. Angiotensiini II on pääjohdin, joka tuottaa lähes kaikki tunnetut RAS:n vaikutukset. Jälkimmäinen toteuttaa tonisoivan vaikutuksensa spesifisten reseptoreiden stimulaation kautta. On osoitettu, että AT1- ja AT2-reseptorien aktivaatio johtaa päinvastaisiin tuloksiin. AT 1 -reseptorit aiheuttavat vasokonstriktorivaikutuksen, stimuloivat vasopressiinin, aldosteronin, endoteliinin, norepinefriinin, kortikotropiinia vapauttavan tekijän vapautumista. AT 3 -, AT 4 - ja AT x -reseptorien fysiologista roolia tutkitaan edelleen.

Tutkimuksessa in vitro ja in vivo todettiin, että angiotensiini II edistää kollageenimatriisin kertymistä, sytokiinien, tarttuvien molekyylien tuotantoa, solunsisäisen signalointijärjestelmän aktivoitumista (useita solunsisäisiä signalointikaskadeja) stimuloimalla mitogeeniaktivoitua proteiinikinaasia (mitogeeniaktivoitu proteiini), tyrosiinikinaasi ja erilaiset transkriptiotekijät.

Lukuisat tutkimukset ovat vahvistaneet RAS-aktivaation osallistumisen sydämen uusiutumisprosesseihin. Siten angiotensiini II:n osallistumiselle patologisen vasemman kammion (LV) hypertrofian muodostumiseen kiinnitetään suurta merkitystä, mikä ei liity ainoastaan ​​sydänlihaksen massan lisääntymiseen, vaan myös laadullisiin muutoksiin sydänlihassoluissa ja sydänlihassolujen kertymiseen. solunulkoinen kollageenimatriisi. Angiotensiini II edistää suoraan sikiön fenotyyppigeenien, kuten β-myosiinin raskaiden ketjujen, luuston α-aktiinin ja eteisen natriureettisen tekijän, ilmentymisen lisääntymistä. Supistuvien proteiinien sikiön isoformien ilmentymisen lisääntyminen johtaa vasemman kammion massan kasvuun, jota seuraa ensimmäinen rentoutuminen ja sitten sydämen koko pumppaustoiminto. Lisäksi angiotensiini II edistää solunsisäisen proteiinisynteesin intensiteetistä vastaavien välittömän varhaisten tai sikiögeenien, kuten jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, ilmentymistä. Ja vaikka näiden geenien aktivoitumisen rooli ei ole täysin selvä, monet tutkijat yhdistävät niiden ilmentymisen lisääntymisen solunsisäisen signalointikaskadin rikkomiseen ja sikiön aineenvaihdunnan aktivoitumiseen.

On todettu, että angiotensiini II:lla voi olla myös keskeinen rooli valtimoiden uusiutumisprosesseissa, oksidatiivisen stressin voimistumisessa ja apoptoosissa. Lisäksi angiotensiini II voi osallistua verenpainetaudin, sydämen vajaatoiminnan, ateroskleroottisten verisuonivaurioiden, diabeettisten ja ei-diabeettisten nefropatioiden, diabetes mellituksen angiopatian, raskaana olevien naisten eklampsian, Alzheimerin taudin ja monien muiden sairauksien muodostumiseen ja etenemiseen.

On huomattava, että angiotensiini II:n haitallinen vaikutus sydän- ja verisuonitautien etenemiseen on riippumaton sen vasopressorivaikutuksesta. Useimpien ASD:n molekyyli- ja solumekanismien osallisuus sydän- ja verisuonitautien etenemiseen on kuitenkin vahvistettu kokeellisissa tutkimuksissa, tai in vitro. Tässä suhteessa monien niistä kliininen ja prognostinen merkitys on vielä selvittämättä.

Siten angiotensiini II näyttää olevan keskeinen linkki monimutkaisessa RAS-aktivaatiosarjassa, jolla on negatiivinen vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmän rakenteellisiin ja toiminnallisiin ominaisuuksiin. Samaan aikaan reniinin eritys on ensimmäinen ja tärkein askel angiotensiini I:n, angiotensiini II:n ja muiden RAS-kaskadin tuotteiden synteesin lisäämisessä kokonaisuudessaan. Lisäksi reniinin vaikutus spesifisiin reseptoreihin moduloi RAS:n kaikkien myöhempien vaikutusten toteutumista. Jälkimmäisiä ei ole vain munuaisten mesangiaalikudoksessa, kuten aiemmin oletettiin, vaan myös valtimoiden subendoteliumissa, mukaan lukien munuais- ja sepelvaltimot. Reniinillä on korkea affiniteetti spesifisen sidoksen muodostumiseen omien reseptoriensa kanssa. Reseptoriin sitoutunut reniini indusoi sarjan solunsisäisiä prosesseja, jotka johtavat lisääntyneeseen angiotensiini II -tuotantoon. On huomattava, että kuvatuilla reseptorityypeillä on kyky sitoa proreniinia angiotensiini II:n synteesin aktivointiprosessien myöhemmällä toteuttamisella. Nyt on todettu, että proreniini on tehokas mikrovaskulaaristen komplikaatioiden esiintymisen ennustaja diabetes mellituksessa, vaikka tämän prosessin taustalla olevaa mekanismia ei täysin ymmärretä. Tässä suhteessa RAS-komponenttien aktiivisuuden rajoittamista pidetään tehokkaana menetelmänä lääkeinterventioon sydän- ja verisuonitautien etenemiseen.

On huomattava, että viime vuosina RAS-aktiivisuuden farmakologista hallintaa on suoritettu angiotensiini II:n tuotannon rajoittamiseksi angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estämisen, angiotensiini II:n ja aldosteronireseptorien salpauksen sekä myös reniinin erittymisen rajoittaminen, pääasiassa beetasalpaajien käytöllä. Samaan aikaan lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että RAS-aktiivisuuden riittävä väheneminen oletetaan pikemminkin kuin tosiasiallisesti saavutetaan. On osoitettu, että angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjien (ACEI) tai ang(ARA) käyttö liittyy usein vaihtoehtoisten RAS-aktivaatioreittien aktivoitumiseen. Siten ACE:n estäjien kohdalla tämä liittyy kudoskymaasien ja proteaasien aktiivisuuden lisääntymiseen sekä reniinin ja aldosteronin erittymiseen, ja ARA:n tapauksessa angiotensiini II:n ja aldosteronin synteesin lisääntymiseen ilman vastaavaa lisääntymistä. endogeenisen bradykiniinin poolissa. Kliinisessä mielessä tämä ilmiö ilmenee niin kutsutussa pakoilmiössä, joka liittyy RAS-salpaajien verenpainetta alentaviin ja organoprotektiivisiin vaikutuksiin niiden pitkäaikaisen käytön aikana. Tämän ilmiön voittamiseksi on yritetty käyttää yhdistelmiä "ACE-estäjä + ARA", "ACE-estäjä + beetasalpaaja", "ACE-estäjä + spironolaktoni (eplerenoni)". Suorien reniinin estäjien (RIR:t), jotka vähentävät jälkimmäisen eritystä ja rajoittavat angiotensiini II:n tuotannon voimakkuutta, ilmaantumista on pidetty mahdollisena tapana saavuttaa täydellisempi RAS-toiminnan hallinta ja voittaa pakoilmiö.

Cyrenes ovat uusi verenpainelääkkeiden luokka

Ensimmäiset PIR:t (enalkiren, remicren, zankiren) syntetisoitiin viime vuosisadan 70-luvun puolivälissä, ja kliinisiä tuloksia niiden käytöstä terveillä vapaaehtoisilla ja verenpainepotilailla on tullut saataville 80-luvun lopulta lähtien. Samaan aikaan tutkijat kohtasivat useita vaikeuksia, jotka liittyivät pääasiassa PIR:n erittäin alhaiseen biologiseen hyötyosuuteen ruoansulatuskanavassa (alle 2), lyhyeen puoliintumisaikaan ja tablettien muodossa olevien komponenttien alhaiseen stabiilisuuteen, mikä rajoitti merkittävästi syreenien potentiaalinen terapeuttinen potentiaali yleensä. Tältä osin kyreenejä ei pidetty pitkään aikaan lupaavana verenpainelääkkeiden luokkana, varsinkin kun viime vuosisadan 90-luku oli ACE-estäjien kukoistusaika ja vuosituhannen loppu - ARA. Ensimmäinen menestys kireeneille tuli vasta CGP 60536:n, ei-peptidin, pienen molekyylipainon reniini-inhibiittorin, joka soveltuu suun kautta annettavaksi, synteesin, aliskireenin, synteesin jälkeen. Tähän mennessä lääke on läpäissyt kaikki kliiniset kokeet ja huhtikuusta 2007 lähtien sitä on suositeltu verenpainetaudin hoitoon Yhdysvalloissa ja Euroopan unionin maissa.

Aliskireenin farmakokineettiset ja farmakodynaamiset vaikutukset

Aliskireenilla on suotuisat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, mukaan lukien korkea liukoisuus (> 350 mg/ml pH = 7,4) ja hydrofiilisyys, mikä parantaa merkittävästi lääkkeen biologista hyötyosuutta. Kokeellisissa olosuhteissa havaittiin, että ensimmäisen annoksen ottamisen jälkeen huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1-2 tunnin kuluttua, biologinen hyötyosuus on 16,3 % ja puoliintumisaika on 2,3 tuntia. Terveillä vapaaehtoisilla lääkkeen farmakokineettisiä ominaisuuksia arvioitiin annosalueella 40-1800 mg/vrk. . Osoittautui, että aliskireenin pitoisuus plasmassa kohoaa progressiivisesti 40-640 mg/vrk annosten jälkeen ja saavuttaa maksiminsa 3-6 tunnin kuluttua.Keskimääräinen puoliintumisaika on 23,7 tuntia. Lisäksi aliskireenin plasmapitoisuuden stabiilisuus havaitaan 5-8 päivän jatkuvan annon jälkeen. Lisäksi tutkijat panivat merkille lääkkeen kyvyn hillitä kumulaatiota, kun sitä käytetään suurina annoksina, sekä biologisen hyötyosuuden tason suoran riippuvuuden ruoan saannista. On huomattava, että aliskireenin farmakokineettiset ominaisuudet eivät riipu paastoglykemiasta ja glykosyloidun hemoglobiinin pitoisuudesta plasmassa. Lisäksi lääkkeellä on vertailukelpoinen kineettinen profiili eri rotujen ja etnisten ryhmien edustajissa. Aliskireeni sitoutuu kohtalaisesti plasman proteiineihin, eikä tämän yhteisvaikutuksen voimakkuus riipu sen plasmapitoisuudesta. Lääkkeen eliminaatio tapahtuu muuttumattomana pääasiassa sapen mukana, virtsaan erittyminen on alle 1%. Lääkkeen ominaisuuksia ovat alhainen kilpailu muiden lääkkeiden kanssa yhteydestä veriplasman proteiineihin ja hajoamistarpeen puuttuminen P450-järjestelmän sytokromeissa. Aliskireenilla ei laajalla annosalueella ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta varfariinin, lovastatiinin, atenololin, selekoksibin, simetidiinin ja digoksiinin metaboliaan. Lisäksi lääke 300 mg:n vuorokausiannoksella suun kautta ei muuta muiden verenpainelääkkeiden, kuten ramipriilin (10 mg/vrk), amlodipiinin (10 mg/vrk), valsartaanin (320 mg/vrk), hydroklooritiatsidin, farmakokineettistä profiilia. (25 mg/päivä). päivä).

Aliskireeni on erittäin selektiivinen reniinin synteesin ei-peptidi-inhibiittori, joka on tässä suhteessa parempi kuin muut tämän luokan edustajat. Lääkkeellä ei ole ylimääräistä estävää vaikutusta muihin aspartaattipeptidaaseihin, kuten katepsiini D:hen ja pepsiiniin, ei kokeellisissa eikä kliinisissä olosuhteissa. Lisäksi aliskireeni estää merkittävästi reniinin erittymistä jopa suhteellisen pieninä annoksina ja rajoitetulla biologisella hyötyosuudella.

Varhaisen vaiheen 1 ja 2 tutkimukset ovat osoittaneet, että lääke edistää tehokasta RAS-salpausta ja annoksesta riippuvaa systeemisen verenpaineen laskua. Näin ollen terveillä vapaaehtoisilla lääke kerran otettuna lumelääkkeeseen verrattuna johtaa lähes 80 %:n laskuun angiotensiini II:n alkupitoisuudessa, vaikka reniinipitoisuus plasmassa pienenee yli kymmenen kertaa. Tarkkailuajan pidentäminen yhdestä kahdeksaan vuorokaudesta jatkuvan aliskireenin käytön myötä vaikutti syvän RAS-salpauksen säilymiseen, koska plasman angiotensiini II -pooli pieneni 75 % alkuperäisestä tasosta. Annoksella 160 mg/vrk aliskireenilla on sama alentava vaikutus plasman angiotensiini II:n pitoisuuteen kuin ACE:n estäjällä enalapriililla annoksella 20 mg/vrk. Lisäksi yli 80 mg/vrk annoksella lääke edistää plasman aldosteronipitoisuuden merkittävää regressiota (Nussberger et al., 2002).

Verenpainepotilaiden ryhmässä neljän viikon hoidon aikana aliskireeni annoksella 75 mg/vrk johti plasman reniiniaktiivisuuden (PAR) laskuun 34 ± 7 % alkutasosta sen jälkeen, kun annos nostettiin 150:een. mg/vrk, lääke vaikutti PAR:n laskuun 27 ± 6 % kahdeksannen jatkuvan käytön viikon loppuun mennessä. On huomattava, että veriplasman reniiniaktiivisuuden alkuperäiseen merkittävään laskuun liittyy sen asteittainen nousu, joka ei saavuta alkutasoa. On tärkeää, että tähän ilmiöön ei liity lääkkeen verenpainetta alentavan vaikutuksen menetystä. Mahdollisuus toteuttaa reniinin erittymisen "pakeneminen" aliskireenin vaikutuksesta johti kuitenkin tarpeeseen jatkaa tutkimusta PIR:n ja ARA:n yhdistelmän tehokkuuden arvioimiseksi, jotka myös pystyvät vähentää plasman reniiniaktiivisuutta. Näin ollen pienessä pilottiristitutkimuksessa havaittiin, että aliskireeni annoksella 300 mg/vrk on parempi kuin valsartaani annoksella 160 mg/vrk suhteessa plasman reniiniaktiivisuuden vähenemiseen. Samanaikaisesti aliskireenin ja valsartaanin yhdistelmä puolet vuorokaudesta oli parempi verrattuna kunkin lääkkeen yksittäiseen käyttöön, koska ne pystyivät estämään RAS:n toiminnan. Tämä johti syvempään laskuun PAR:n lisäksi myös angiotensiini II:n ja angiotensiini II:n tasoissa. Tutkijat päättelivät, että molemmilla lääkkeillä oli synergistinen vaikutus RAS-aktiivisuuteen. Samanlaisia ​​tietoja saatiin O'Brien et ai. (2007), kun aliskireenia (150 mg/vrk) käytetään yhdessä hydroklooritiatsidin, ramipriilin tai irbesartaanin kanssa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen verenpainetauti. Kävi ilmi, että aliskireeni alensi PAR:a merkittävästi 65 % (s< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Siten aliskireeni pystyy suorittamaan melko vakavan RAS:n salpauksen, johon liittyy odotettavissa olevia kliinisiä vaikutuksia verisuonten sävyn ja systeemisen verenpaineen laskun muodossa. Lääkkeellä ei kuitenkaan ole pohjimmiltaan negatiivisia ominaisuuksia, jotka liittyvät ensisijaisesti PAR:n "pako"-ilmiön toteuttamiseen, mikä on periaatteessa tyypillistä kaikille lääkkeille, jotka välittävät farmakodynaamisen vaikutuksensa kroonisella RAS-salpauksella. On osoitettu, että kliiniset havainnot eivät vahvista teoreettisia huolia aliskireenin tehon heikkenemisestä reniinin erityksen palautumisen tai vieroitusoireyhtymän esiintymisen vuoksi hoidon äkillisen kieltäytymisen jälkeen.

Tulokset tärkeimmistä kliinisistä tutkimuksista aliskireenin käytöstä hypertensiopotilailla

Aliskireenin kliinistä tehoa koskevilla tutkimuksilla pyrittiin saamaan näyttöä sen eduista koskien verenpainetta alentavaa potentiaalia ja kykyä saavuttaa edullinen vaikutus kohde-elimiin verrattuna lumelääkkeeseen muiden verenpainetta alentavien lääkkeiden edustajien kanssa, mukaan lukien ACE:n estäjät ja ARB:t.

Kun verrattiin aliskireenin terapeuttista potentiaalia muihin verenpainelääkkeiden edustajiin, kävi ilmi, että lääke 75, 150, 300 mg:n vuorokausiannoksina on yhtä tehokas kuin hydroklooritiatsidi annoksina 6,25; 12,5 ja 25 mg päivässä. Samaan aikaan potilailla, joilla on lievä ja keskivaikea verenpainetauti, verenpaineen tavoitetason saavuttamistaajuus oli 51,9 %, kun aliskireenia käytettiin annoksella 75 mg / vrk, ja kun vuorokausiannos nostettiin 300 mg:aan - 63,9 %. Sican et ai. (2006) kohonneen verenpaineen suuruuden riittävän hallinnan saavuttamiseksi lähes 45 %:lla potilaista, joilla oli lievä ja keskivaikea verenpaine ja jotka saivat aliskireenia 150-300 mg:n vuorokausiannoksella, tuli tarpeelliseksi määrätä lisäksi diureetti. On osoitettu, että aliskireenilla on vaihtelevin annoksina (37,5; 75; 150; 300 mg suun kautta kerran) kyky alentaa annoksesta riippuen systeemistä verenpainetta. Samanaikaisesti aliskireenin verenpainetta alentavan vaikutuksen vakavuus annosalueella 75-300 mg/vrk vastasi 100 mg/vrk losartaania. Gradmanin et al. (2005), aliskireeni annoksella 150 mg/vrk oli teholtaan ja turvallisuudeltaan samanlainen kuin irbesartaanilla samalla annoksella. Satunnaistetussa kontrolloidussa 8 viikon tutkimuksessa, johon osallistui 1 123 lievää tai kohtalaista verenpainetautia sairastavaa potilasta, aliskireenin monoterapia 75, 150 ja 300 mg:n vuorokausiannoksilla osoittautui yhtä tehokkaaksi kuin valsartaanimonoterapia annoksilla 80, 160 ja 320 mg. päivässä. Samanaikaisesti aliskireenin ja valsartaanin yhdistelmällä on synergistinen vaikutus verenpaineen laskuun ja se ylittää tämän yhdistelmän kunkin komponentin tehokkuuden monoterapiana.

Weir et ai. (2006) kahdeksan RCT:n meta-analyysissä (n = 8570) havaitsivat, että potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen verenpainetauti, aliskireenin monoterapia (75-600 mg/vrk) johtaa annoksesta riippuvaiseen verenpaineen laskuun iästä riippumatta. ja potilaiden sukupuoli.

Yleisesti on huomattava, että aliskireeni vähentää tehokkaasti toimisto- ja 24 tunnin verenpainetta, kuten vastaavat annokset muita verenpainelääkkeitä, ja se voi olla hieman tehokkaampi kuin rutiininomaisesti käytetyt ACE:n estäjien ja ARB:n annokset. Jälkimmäinen seikka voi johtua aliskireenin pitkästä puoliintumisajasta, jonka ansiosta saavutetaan riittävä verenpaineen hallinta aamuisin. Tällä tosiasialla on todennäköisesti vakava kliininen merkitys sydän- ja aivoverisuonitapahtumien ehkäisyssä.

Aliskireenin organosuojaavat ominaisuudet

On todettu, että AH-potilaiden krooninen RAS-salpaus edistää kliinisten tulosten paranemista paitsi verenpaineen alenemisen, myös mahdollisesti tehokkaan elinten suojauksen ansiosta. Samanaikaisesti keskustellaan laajasti verenpainelääkkeiden luontaisten ominaisuuksien vaikutuksesta kardiovaskulaarisen riskin maailmanlaajuisen arvon alenemiseen. Uskotaan, että verenpaineen arvon hallinnan toteuttaminen on tärkein tekijä verenpainetta alentavan hoidon elimiä suojaavien vaikutusten toteuttamisessa. PIR:illä voi kuitenkin olla hyödyllisiä vaikutuksia kohde-elimiin ja kliinisiin tuloksiin. Aliskireenilla oletetaan olevan elimiä suojaava vaikutus, koska se estää munuaisten mesangiaalikudoksessa, munuaisten ja sepelvaltimoiden subendoteelissa olevia spesifisiä reniinireseptoreita. Lisäksi on näyttöä aliskireenin edullisesta vaikutuksesta paikallisen munuaisten RAS:n toimintaan.

Koe osoitti aliskireenin kyvyn aiheuttaa munuaisvaltimoiden verisuonten laajenemista ja lisätä lyhyttä diureesia, johtaa albuminuriaan kääntymiseen ja myös vähentää LV-hypertrofiaa. Samaan aikaan aliskireenin reno- ja sydänsuojaavat ominaisuudet olivat verrattavissa valsartaanin vastaaviin.

Kliinisissä tutkimuksissa aliskireenilla on osoitettu positiivinen vaikutus albuminuriaa vähentävästi, glomerulusten suodatusnopeuden hidastumiseen ja plasman kreatiniinipitoisuuden nousuun. Lisäksi lääkkeen munuaisia ​​suojaava vaikutus ei ollut huonompi kuin ARA-losartaanin. Lisäksi aliskireeni pystyy vähentämään tulehdusta edistävän ja neurohumoraalisen aktivaation vakavuutta ei vain kokeessa, vaan myös kliinisissä olosuhteissa. Mahdollisuus kääntää LV-hypertrofia aliskireenia pitkäaikaisella käytöllä ja tämä vaikutus voimistua losartaanin lisäämisellä.

Aliskireenin siedettävyys ja turvallisuus monoterapiassa ja yhdistelmähoidossa

Aliskireenin turvallisuus oli korkea sekä terveillä vapaaehtoisilla ensimmäisen vaiheen tutkimuksissa että verenpainepotilailla. Ei-toivottujen sivuvaikutusten tai haittavaikutusten esiintymistiheys, jotka saivat potilaat kieltäytymään jatkamasta tutkimusta, oli verrattavissa plaseboryhmiin. Yleisimmin raportoituja sivuvaikutuksia olivat väsymys, päänsärky, huimaus ja ripuli. On huomattava, että sivuvaikutusten esiintyvyys riippuu lääkkeen annoksesta. On tärkeää, että aliskireeni ei vaikuta endogeenisen bradykiniinin ja P-aineen metaboliaan, joten lääke ei aiheuta yskää ja angioedeemaa yhtä usein kuin ACE:n estäjät. Yleensä aliskireenin siedettävyys on verrattavissa ARA:n ja lumelääkkeen sietokykyyn.

Maksan vajaatoimintapotilaat eivät vain siedä aliskireeniä hyvin, vaan sillä on myös farmakokineettinen profiili, joka on riippumaton maksan vajaatoiminnan vakavuudesta. Aliskireenin turvallisuudesta on tietoa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, diabetes mellitus, liikalihavuus, metabolinen oireyhtymä ja sydämen vajaatoiminta sekä vanhemmilla ikäryhmillä. Aliskireenin monoterapiassa tai ARA:n kanssa yhdistettynä potilailla, joilla on munuaisvaltimoiden ahtauma, parenteraalisen anestesian aikana sekä COX-2-hoitoa saavien henkilöiden ryhmässä, on kuitenkin mahdollinen riski munuaisten toiminnan heikkenemisestä. estäjät.

Lopuksi on huomattava, että uusi verenpainelääkkeiden luokka ansaitsee varmasti huomion. PIR:n ja erityisesti aliskireenin kliininen tehokkuus vaatii kuitenkin enemmän tutkimusta, jotta voidaan lisätä näyttöä mahdollisista hyödyllisistä vaikutuksista kohde-elimiin. Nykyisen tiedon määrä PIR:n käytön näkymistä paitsi kohonneen verenpaineen, myös HF:n ja diabeteksen hoidossa on tällä hetkellä rajallinen. Korkea turvallisuus, hyvä siedettävyys, suotuisa terapeuttinen profiili ja mahdollisuus laajaan yhdistelmään eri lääkkeiden kanssa antavat kuitenkin toivoa, että PIR:t ottavat oikean paikkansa verenpainelääkkeiden joukossa.

Bibliografia

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotensiini II aiheuttaa mesangiaalisolujen hypertrofiaa // Hypertensio. 1993; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotensiini II aktivoi RhoA:ta sydämen myosyyteissä: RhoA:n kriittinen rooli angiotensiini II:n aiheuttamassa premyofibrillien muodostumisessa // Circ Res. 1998; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et ai. Farmakologinen osoitus reniini-inhibiittorin aliskireenin ja AT1-reseptoriantagonistin valsartaanin yhdistelmän synergistisista vaikutuksista angiotensiini II -reniinin takaisinkytkennän keskeytymiseen // J. Am. soc. Nephrol. 2004; 15:3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. et ai. Reniinin esto aliskireenilla: missä olemme nyt ja minne olemme menossa? // J. Hypertens. 2006; 24:243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotensiini II stimuloi proteiinisynteesiä ja solujen kasvua kanan sydänsoluissa // Am. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Angiotensiini II tyypin 1 reseptorin antagonistit: uusi verenpainelääkkeiden luokka // Arch. Harjoittelija. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Angiotensiini II -signaalin siirto verisuonten sileässä lihaksessa: Tyrosiinikinaasien rooli // Circ. Res. 1997; 80:607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Transformoivan kasvutekijä-beetan ja angiotensiini II:n vuorovaikutukset munuaisfibroosissa // -Hypertensio. 1998; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Transforming growth factor-β taudissa: Kudosten korjauksen pimeä puoli // J. Clin. Sijoittaa. 1992; 90:1-7.

10 Brown M.J. Aliskiren // Levikki. 2008; 118(7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et ai. Hypertensio ihmisellä. Reniinin ja natriumin komponenttien altistuminen angiotensiini II -salpauksella // Circ. Res. 1974; 24 (liite I): I35-143.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et ai. Reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjien ja muiden verenpainetta alentavien lääkkeiden vaikutus munuaistuloksiin: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi // Lancet. 2005; 366:2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et ai. Kardiovaskulaarinen sairastuvuus ja kuolleisuus Losartan Intervention for Endpoint Reduction in hypertension -tutkimuksessa (LIFE): satunnaistettu tutkimus atenololia vastaan ​​// Lancet. 2002; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et ai. Kardiovaskulaaristen tapahtumien ehkäisy verenpainetta alentavalla hoito-ohjelmalla, jossa amlodipiinia lisätään tarvittaessa perindopriilia ja atenololia ja bendroflumetiatsidia tarpeen mukaan, Anglo-Skandinavian Cardiac Outcomes -tutkimuksessa - verenpainetta alentava käsi (ASCOT BPLA): monikeskus satunnaistettu kontrolloitu tutkimus // L. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et ai. Uuden reniini-inhibiittorin farmakologiset tutkimukset normaaleissa natriumia rajoittamattomissa vapaaehtoisissa // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27:587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et ai. Aliskireenilla, joka on ensimmäinen uudessa oraalisesti tehokkaiden reniinin estäjien luokassa, ei ole kliinisesti merkittäviä lääkevuorovaikutuksia digoksiinin kanssa terveillä vapaaehtoisilla // Clin. Pharmacol. Siellä. 2006; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Oraalisen reniini-inhibiittorin aliskireenin vaikutus yhden varfariiniannoksen farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan terveillä koehenkilöillä // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58:433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et ai. Suun kautta otettavan reniini-inhibiittorin aliskireenin farmakokineettiset yhteisvaikutukset lovastatiinin, atenololin, selekoksibin ja simetidiinin kanssa // Int. J. Clin. Pharmacol. Siellä. 2005; 43:527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Angiotensiini II -signalointireitit sydämen fibroblasteissa: perinteiset vs. uudet mekanismit sydämen kasvun ja toiminnan välittämisessä // Mol. solu. Biochem. 1996; 157:15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotensiini II stimuloi pp44- ja pp42-mitogeenin aktivoimia proteiinikinaaseja viljellyissä rotan aortan sileissä lihassoluissa // Biochem. Biophys. Res. commun. 1992; 188:257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., ​​​​Gomez R.A. Angiotensiinireseptori säätelee sydämen hypertrofiaa ja transformoivaa kasvutekijä-beeta 1 -ekspressiota // Hypertensio. 1994; 23:587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Reniinin esto: mitkä ovat terapeuttiset mahdollisuudet? // J. Am. soc. Nephrol. 2005; 16:592-529.

24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et ai. Pitkäaikainen ACE-estäjähoito potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion toimintahäiriö: systemaattinen yleiskatsaus yksittäisten potilaiden tiedoista. ACE-inhibiittoreiden sydäninfarktiyhteistyöryhmä // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et ai. Kimeerinen reniini-angiotensiinijärjestelmä osoittaa jatkuvaa verenpaineen nousua siirtogeenisissä hiirissä, jotka kantavat sekä ihmisen reniini- että ihmisen angiotensinogeenigeenejä // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et ai. Reniinikinetiikan lajispesifisyys siirtogeenisissä rotissa, joissa on ihmisen reniini- ja angiotensinogeenigeenit // Proc. Nat. Acad. Tiede USA. 1992; 89:7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotensiini II indusoi viljeltyjen rotan aortan sileälihassolujen hypertrofiaa, ei hyperplasiaa // Circ. Res. 1988; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Reniinin esto hypertensiossa // J. Am. Coll. sydän. 2008; 51(5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et ai. Aliskireeni, uusi, oraalisesti tehokas reniinin estäjä, tarjoaa verenpainetta alentavan tehon ja lumelääkettä kaltaisen siedettävyyden, joka on samanlainen kuin AT1-reseptorin salpaaja hypertensiivisillä potilailla // Verenkierto. 2005; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Reniini-angiotensinogeenireaktion estäminen pepstatiinilla // Science. 1971; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et ai. Uusi reniinin estäjä aliskireeni ei liity verenpaineeseen tai plasman reniiniaktiivisuuteen kohdistuviin palautumisvaikutuksiin hoidon lopettamisen jälkeen // J. Clin. kohonnut verenpaine. 2006; 8 (Lisäosa A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Angiotensiini II:n sukupolven reitit koskemattomassa ihmiskudoksessa: todisteita reniinijärjestelmän vertailevasta farmakologisesta keskeytyksestä // Hypertensio. 1998; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Suora reniinin esto aliskireenilla lihavilla potilailla, joilla on valtimoverenpaine // Hypertensio. 2007; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et ai. VALUE kokeiluryhmälle. Tulokset hypertensiivisillä potilailla, joilla on korkea kardiovaskulaarinen riski ja joita hoidettiin valsartaaniin tai amlodipiiniin perustuvilla hoito-ohjelmilla: VALUE satunnaistettu tutkimus // Lancet. 2004; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et ai. Aamuinen verenpaineen nousu iäkkäiden verenpainetautien hiljaisen ja kliinisen aivoverisuonitaudin ennustajana. Tulevaisuudentutkimus // Levikki. 2003; 107:1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Angiotensiini II -välitteisten kardiovaskulaaristen ja munuaissairauksien molekyyli- ja solumekanismit // Pharmacol. Rev. 2000; 52:11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et ai. Reniini-inhibiittorin remikireenin hemodynamiikka, biokemialliset vaikutukset ja farmakokinetiikka terveillä ihmisillä // Clin. Pharmacol. Siellä. 1993; 53:585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. Munuaistensisäinen reniini-angiotensiinijärjestelmä: fysiologiasta hypertension ja munuaistaudin patologiaan // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251 287.

39. McMurray J. AT1-reseptoriantagonistit – verenpaineen hallinnan ulkopuolella: mahdollinen paikka sydämen vajaatoiminnan hoidossa // Heart. 2000; 84:I; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et ai. Reniini-inhibiittorin zankireeni-HCl:n annoksesta riippuvat vaikutukset kerta-annoksen jälkeen lievästi natriumpuutteellisilla normotensiivisillä henkilöillä // Verenkierto. 1995; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et ai. Erilaisten AT1-reseptorisalpaajien mekaaniset erot eristyneissä, eri alkuperää olevissa suonissa // Hypertensio. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Suora reniinin esto aliskireenilla hypertensiossa ja kohdeelinvauriossa // Clin. J. Am. soc. Nephrol. 2006; 1:221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et ai. Reniini/proreniinireseptorin keskeinen rooli angiotensiini II:n tuotannossa ja soluvasteissa renniiniin // J. Clin. Sijoittaa. 2002; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et ai. Reniinin spesifinen reseptorisitoutuminen ihmisen mesangiaalisoluihin viljelmässä lisää plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-1-antigeeniä // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et ai. Angiotensiini II:n suppressio ihmisillä oraalisesti aktiivisella reniini-inhibiittorilla aliskireeni (SPP100). Vertailu enalapriiliin // Hypertensio. 2002; 39:E1-8.

46. ​​O’Brien E. Aliskiren: reniinin estäjä, joka tarjoaa uuden lähestymistavan verenpainetaudin hoitoon // Expert Pin. Tutki. huumeita. 2006; 15:1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et ai. Aliskireeni alentaa verenpainetta ja estää plasman reniiniaktiivisuutta yhdessä tiatsididiureetin, angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän tai angiotensiinireseptorin salpaajan kanssa // Hypertensio. 2007; 4(9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et ai. Aliskireeni, ihmisen reniinin estäjä, parantaa sydän- ja munuaisvaurioita kaksoissiirtogeenisillä rotilla // Hypertensio. 2005; 46:569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et ai. Aliskireeni, oraalisesti tehokas reniinin estäjä, tarjoaa verenpainetta alentavan tehon yksinään ja yhdessä valsartaanin kanssa // Am. J. Hypertens. 2007; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Reniinin estäjien kliininen farmakokinetiikka ja tehokkuus // Clin. Farmakokinetti. 1995; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et ai. ACE:n eston renoprotektiiviset ominaisuudet ei-diabeettisissa nefropatioissa, joissa on ei-nefroottinen proteinuria // Lancet. 1999; 354:359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Angiotensiini II:n aiheuttamat kasvuvasteet eristetyissä aikuisten rottien sydämissä: todisteita sydämen proteiinisynteesin kuormituksesta riippumattomasta induktiosta angiotensiini II:lla // Circ. Res. 1995; 76:489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Sydämen vajaatoiminnan molekyylibiologia // J. Am. Coll. sydän. 1993; 22:30A-33A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Suorat reniini-inhibiittorit: uuden aikakauden kynnyksellä vai vain muunnelma teemasta? // Nephrol. Soita. elinsiirto. 2007; 22(9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et ai. Aliskireeni, uusi reniinin estäjä, on hyvin siedetty ja sillä on jatkunut verenpainetta alentava vaikutus yksinään tai yhdessä HCTZ:n kanssa pitkäaikaisen (52 viikkoa) verenpainetaudin hoidon aikana // Eur. Heart J. 2006; 27 (Abstract Suppl): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpressori angiotensiini II on rottien verisuonilihasten bifunktionaalinen kasvutekijä // J. Hypertension. 1992; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et ai. Reniinin polypeptidisubstraatin valmistus, puhdistus ja aminohapposekvenssi // J. Exp. Med. 1957; 106:439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et ai. Suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin, joko yksinään tai yhdistelmänä losartaanin kanssa, vaikutus vasemman kammion massaan potilailla, joilla on verenpainetauti ja vasemman kammion hypertrofia: Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) -tutkimus. Late Breaker -esitys American College of Cardiology 57th Scientific Sessions -tapahtumassa, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oraaliset reniinin estäjät // Lancet. 2006; 368:1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Verenpaineen alentaminen ja sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisy: päivitys, joka sisältää 2003-2004 sekundaariset ehkäisytutkimukset // Hypertens. Res. 2005; 28:385-407.

61. Stanton A. Reniinin eston terapeuttiset mahdollisuudet sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa // Am. J. Cardiovasc. huumeita. 2003; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et ai. Verenpaineen alentaminen essentiaalissa hypertensiossa suun kautta otettavalla reniinin estäjällä, aliskireenilla // Hypertensio. 2003; 42:1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Angiotensiini II:n aiheuttama sydämen myosyyttinekroosi // Circ. Res. 1991; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotensiini II -reseptorit ja angiotensiini II -reseptoriantagonistit // Pharmacol. Rev. 1993; 45:205-251.

65. Turnbull F. Erilaisten verenpainetta alentavien hoito-ohjelmien vaikutukset vakaviin sydän- ja verisuonitapahtumiin: satunnaistettujen kokeiden prospektiivisesti suunniteltujen katsausten tulokset // Lancet. 2003; 362:1527-35.

66. Tuttle K.R. Voisiko reniinin esto olla seuraava askel eteenpäin diabeettisen munuaissairauden hoidossa? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Julkaistu verkossa: 7. lokakuuta 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Renniini-angiotensiinin estäminen aivoissa: mahdolliset terapeuttiset vaikutukset // Verenpaine. 2001; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Uuden oraalisen suoran reniini-inhibiittorin aliskireenin farmakokinetiikka, turvallisuus ja siedettävyys iäkkäillä terveillä henkilöillä // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et ai. Aliskireenilla, uudella oraalisesti tehokkaalla reniinin estäjällä, on samanlainen farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka japanilaisilla ja valkoihoisilla koehenkilöillä // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et ai. Aliskireenin, uuden suoran reniinin estäjän verenpaineen hoitoon, farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttuminen verenpainelääkkeiden amlodipiinin, valsartaanin, hydroklooritiatsidin (HCTZ) ja ramipriilin kanssa terveillä vapaaehtoisilla // Int. J. Clin. Harjoittele. 2006; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et ai. Suun kautta otettavan reniini-inhibiittorin aliskireenin farmakokinetiikka, turvallisuus ja siedettävyys potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta // Clin. Pharmacol. 2007; 47(2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et ai. Uusi reniini-inhibiittori -aliskireeni tarjoaa tehokkaan verenpaineen hallinnan hypertensiopotilailla, kun sitä käytetään yksinään tai yhdessä hydroklooritiatsidin kanssa // J. Clin. kohonnut verenpaine. 2006; 8 (Lisäosa A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et ai. Systolisen ja diastolisen verenpaineen alentaminen sydän- ja verisuonitautien tuloksen määräävinä tekijöinä // Hypertensio. 2005; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensiini II ja endoteeli: erilaiset signaalit ja vaikutukset // Hypertensio. 2005; 45:163-9.

75. Weber K.T. Solunulkoisen matriisin uudelleenmuotoilu sydämen vajaatoiminnassa: rooli de novo angiotensiini II -sukupolvelle // Verenkierto. 1997; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et ai. Oraalisen reniini-inhibiittorin aliskireenin verenpainetta alentava teho ja turvallisuus potilailla, joilla on verenpainetauti: yhdistetty analyysi // Eur. Heart J. 2006; 27 (Abstract Suppl.): 299.

77. Williams B. Verenpainetaudin vuosi // J. Am. Coll. sydän. 2008; 51(18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et ai. Aliskireenin, uuden oraalisesti tehokkaan reniinin estäjän, rakennepohjainen suunnittelu // Biochem. Biophys. Res. commun. 2003; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et ai. Aliskireeni, uusi, oraalisesti tehokas reniinin estäjä, alentaa verenpainetta marmoseteissa ja spontaanisti hypertensiivisissä rotissa // J. Hypertens. 2005; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensiini II tyypin 2 reseptori välittää ohjelmoitua solukuolemaa // Proc. Nat. Acad. Tiede USA; 1996; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et ai. Aliskireenilla on samanlainen farmakokinetiikka terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus // Clin. Farmakokinetti. 2006; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Solutyyppispesifinen angiotensiini II:n aiheuttamat signaalinvälitysreitit: G-beeta-gamma-alayksikön, Src-perheen ja Ras:n kriittiset roolit sydämen fibroblasteissa // Circ. Res. 1998; 82:337-345.

Lainausta varten: Leonova M.V. Uudet ja lupaavat lääkkeet, jotka estävät reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän // RMJ. Lääketieteellinen arvostelu. 2013. Nro 17. S. 886

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) roolia hypertension (AH) ja muiden sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä pidetään tällä hetkellä hallitsevana. Sydän- ja verisuonijärjestelmän jatkumossa verenpainetauti on yksi riskitekijöistä, ja pääasiallinen sydän- ja verisuonijärjestelmän vaurioiden patofysiologinen mekanismi on angiotensiini II (ATII). ATII on RAAS:n avainkomponentti - efektori, joka toteuttaa vasokonstriktiota, natriumin retentiota, sympaattisen hermoston aktivointia, solujen lisääntymistä ja hypertrofiaa, oksidatiivisen stressin kehittymistä ja verisuonten seinämän tulehdusta.

Tällä hetkellä on jo kehitetty ja kliinisesti laajalti käytetty kaksi RAAS-salpaavaa lääkeryhmää - ACE:n estäjät ja ATII-reseptorin salpaajat. Näiden luokkien farmakologiset ja kliiniset vaikutukset vaihtelevat. ACE onsi, joka metaboloi ATI:tä, AT1-7:ää, bradykiniiniä, substanssia P ja monia muita peptidejä. ACE-estäjien vaikutusmekanismi liittyy pääasiassa ATII:n muodostumisen estämiseen, mikä edistää vasodilataatiota, natriureesia ja eliminoi ATII:n tulehdusta edistävät, proliferatiiviset ja muut vaikutukset. Lisäksi ACE:n estäjät estävät bradykiniinin hajoamista ja lisäävät sen tasoa. Bradykiniini on voimakas verisuonia laajentava aine, se tehostaa natriureesia ja mikä tärkeintä, sillä on sydäntä suojaava (estää hypertrofiaa, vähentää sydänlihaksen iskeemisiä vaurioita, parantaa sepelvaltimoverenkiertoa) ja verisuonia suojaava vaikutus, joka parantaa endoteelin toimintaa. Samanaikaisesti korkea bradykiniinitaso on syynä angioedeeman kehittymiseen, mikä on yksi ACE:n estäjien vakavista haitoista, jotka nostavat merkittävästi kiniinien tasoa.
ACE:n estäjät eivät aina pysty täysin estämään ATII:n muodostumista kudoksissa. Nyt on todettu, että muut entsyymit, jotka eivät liity ACE:hen, ensisijaisesti endopeptidaasit, joihin ACE:n estäjät eivät vaikuta, voivat myös osallistua sen muuntamiseen kudoksissa. Tämän seurauksena ACE:n estäjät eivät pysty täysin poistamaan ATII:n vaikutuksia, mikä saattaa olla syynä niiden tehottomuuteen.
Tämän ongelman ratkaisua helpotti ATII-reseptorien ja ensimmäisen luokan lääkkeiden löytäminen, jotka salpaavat selektiivisesti AT1-reseptoreita. AT1-reseptorien kautta toteutuvat ATII:n epäsuotuisat vaikutukset: vasokonstriktio, aldosteronin, vasopressiinin, norepinefriinin eritys, nesteretentio, sileiden lihassolujen ja kardiomyosyyttien lisääntyminen, SAS:n aktivaatio sekä negatiivinen palautemekanismi - reniinin muodostuminen . AT2-reseptorit suorittavat "hyödyllisiä" toimintoja, kuten verisuonten laajentamista, korjaus- ja regeneraatioprosesseja, antiproliferatiivista toimintaa, alkiokudosten erilaistumista ja kehitystä. ATII-reseptorisalpaajien kliiniset vaikutukset välittyvät ATII:n "haitallisten" vaikutusten eliminoimisen kautta AT1-reseptorien tasolla, mikä saa aikaan täydellisemmän ATII:n haittavaikutusten eston ja ATII:n vaikutuksen lisääntymisen AT2-reseptoreihin. , joka täydentää verisuonia laajentavia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia. ATII-reseptorin salpaajilla on spesifinen vaikutus RAAS:iin häiritsemättä kiniinijärjestelmää. Vaikutuksen puute kiniinijärjestelmän toimintaan toisaalta vähentää ei-toivottujen vaikutusten (yskä, angioödeema) vakavuutta, mutta toisaalta riistää ATII-reseptorin salpaajilta tärkeän iskeemisen ja verisuonia suojaavan vaikutuksen. mikä erottaa ne ACE:n estäjistä. Tästä syystä ATII-reseptorin salpaajien käyttöaiheet toistavat useimmiten ACE:n estäjien nimittämistä koskevat ohjeet, mikä tekee niistä vaihtoehtoisia lääkkeitä.
Huolimatta RAAS-salpaajien käyttöönotosta laajalle levinneeseen verenpainetaudin hoitoon, tulosten ja ennusteen parantamisessa on edelleen ongelmia. Näitä ovat: mahdollisuus parantaa väestön verenpaineen hallintaa, resistentin verenpainetaudin hoidon tehokkuus, mahdollisuus vähentää edelleen sydän- ja verisuonitautien riskiä.
Uusia tapoja vaikuttaa RAASiin etsitään aktiivisesti; muita läheisesti vuorovaikutuksessa olevia järjestelmiä tutkitaan ja lääkkeitä, joilla on useita vaikutusmekanismeja, kehitetään, kuten ACE:n ja neutraalin endopeptidaasin (NEP) estäjät, endoteliinia konvertoivan entsyymin (EPF) ja NEP:n estäjät, ACE/NEP/EPF-estäjät.
Vasopeptidaasin estäjät
Tunnetun ACE:n lisäksi vasopeptidaasit sisältävät 2 muuta sinkkimetalloproteinaasia - neprilysiini (neutraali endopeptidaasi, NEP) ja endoteliinia konvertoiva entsyymi, jotka voivat olla myös farmakologisten vaikutusten kohteita.
Neprilysiini on verisuonten endoteelin tuottama entsyymi, joka osallistuu natriureettisen peptidin sekä bradykiniinin hajoamiseen.
Natriureettista peptidijärjestelmää edustaa kolme erilaista isoformia: eteisen natriureettinen peptidi (A-tyyppi), aivojen natriureettinen peptidi (B-tyyppi), jotka syntetisoituvat eteisessä ja sydänlihaksessa, ja endoteelin C-peptidi, jotka ovat endogeenisiä RAAS-estäjiä. niiden biologiset toiminnot ja endoteliini-1 (taulukko 1). Natriureettisen peptidin sydän- ja verisuoni- ja munuaisvaikutukset ovat verenpainetta alentava vaikutus verisuonten sävyyn ja vesi- ja elektrolyyttitasapainoon sekä antiproliferatiiviset ja antifibroottiset vaikutukset kohde-elimiin. Viime aikoina natriureettinen peptidijärjestelmä osallistuu lipidien hapettumisen, rasvasolujen muodostumisen ja erilaistumisen, adiponektiinin aktivaation, insuliinin erittymisen ja hiilihydraattitoleranssin metaboliseen säätelyyn, mikä voi antaa suojan metabolisen oireyhtymän kehittymistä vastaan.
Tähän mennessä on tullut tunnetuksi, että sydän- ja verisuonisairauksien kehittyminen liittyy natriureettisen peptidijärjestelmän säätelyhäiriöihin. Joten verenpainetautissa on natriureettisen peptidin puute, mikä johtaa suolaherkkyyteen ja heikentyneeseen natriureesiin; kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa (CHF) puutoksen taustalla havaitaan natriureettisen peptidijärjestelmän hormonien epänormaalia toimintaa.
Siksi NEP-estäjiä voidaan käyttää natriureettisen peptidijärjestelmän tehostamiseen, jotta saavutetaan lisää verenpainetta alentavia ja suojaavia sydän- ja munuaisvaikutuksia. Neprilysiinin esto johtaa endogeenisen natriureettisen peptidin natriureettisten, diureettisten ja verisuonia laajentavien vaikutusten voimistumiseen ja sen seurauksena verenpaineen laskuun. NEP osallistuu kuitenkin myös muiden vasoaktiivisten peptidien, erityisesti ATI:n, ATII:n ja endoteliini-1:n, hajoamiseen. Siksi NEP-estäjien vaikutusten tasapaino verisuonten sävyyn on vaihteleva ja riippuu supistavien ja laajentavien vaikutusten vallitsevasta määrästä. Pitkäaikaisessa käytössä neprilysiini-inhibiittoreiden verenpainetta alentava vaikutus ilmentyy heikosti johtuen ATII:n ja endoteliini-1:n muodostumisen kompensoivasta aktivoinnista.
Tässä suhteessa ACE-estäjien ja NEP-estäjien vaikutusten yhdistelmä voi merkittävästi voimistaa hemodynaamisia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia täydentävän vaikutusmekanismin seurauksena, mikä johti lääkkeiden luomiseen, joilla on kaksoisvaikutusmekanismi ja jotka yhdistetään nimellä - vasopeptidaasi-inhibiittorit (taulukko 2, kuvio 1).
Tunnetuille vasopeptidaasin estäjille on tunnusomaista vaihteleva selektiivisyysaste NEP/ACE:lle: omapatrilaatti - 8,9:0,5; fazidoprilaatti - 5,1:9,8; sampatrilaatti - 8,0:1,2. Tämän seurauksena vasopeptidaasi-inhibiittorit saivat paljon paremmat mahdollisuudet saavuttaa verenpainetta alentava vaikutus riippumatta RAAS:n aktiivisuudesta ja natriumretention tasosta sekä elinten suojauksessa (hypertrofian regressio, albuminuria, verisuonten jäykkyys). Kliinisissä tutkimuksissa eniten tutkittu omapatrilaatti, joka osoitti korkeampaa verenpainetta alentavaa tehoa verrattuna ACE:n estäjiin, ja CHF-potilailla johti ejektiofraktion kasvuun ja kliinisten tulosten paranemiseen (IMPRESS-, OVERTURE-tutkimukset), mutta ilman etuja ACE:n estäjiin verrattuna.
Kuitenkin suurissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin omapatrilaatia, angioedeeman ilmaantuvuus havaittiin enemmän kuin ACE:n estäjillä. Tiedetään, että angioedeeman ilmaantuvuus ACE-estäjiä käytettäessä on 0,1-0,5 % väestöstä, joista 20 % tapauksista on hengenvaarallisia, mikä liittyy bradykiniinin ja sen metaboliittien pitoisuuksien moninkertaiseen nousuun. Tulokset suuresta monikeskustutkimuksesta OCTAVE (n=25 302), joka oli erityisesti suunniteltu tutkimaan angioedeeman ilmaantuvuutta, osoittivat, että tämän sivuvaikutuksen ilmaantuvuus omapatrilaattihoidon aikana on suurempi kuin enalapriiliryhmässä - 2,17 % vs. 0,68 %. (suhteellinen riski 3,4). Tämä selittyy lisääntyneellä vaikutuksella kiniinien tasoon ACE:n ja NEP:n synergistisen inhibition aikana, mikä liittyy bradykiniinin hajoamiseen osallistuvan aminopeptidaasi P:n estämiseen.
Uudella kaksois-ACE/NEP-salpavalla vasopeptidaasi-inhibiittorilla, ilepatriililla, on suurempi affiniteetti ACE:hen kuin NEP:llä. Kun tutkittiin ilepatriilin farmakodynaamisia vaikutuksia RAAS:n ja natriureettisen peptidin aktiivisuuteen terveillä vapaaehtoisilla, havaittiin, että lääke annoksesta riippuvaisesti (annoksilla 5 ja 25 mg) ja merkittävästi (yli 88 %) suppressoi. ACE plasmassa yli 48 tuntia suolaherkkyydestä riippumatta. Samaan aikaan lääke lisäsi merkittävästi plasman reniiniaktiivisuutta 48 tunnin ajan ja alensi aldosteronitasoa. Nämä tulokset osoittivat voimakasta ja pidempään RAAS:n suppressiota, toisin kuin ACE:n estäjä ramipriili annoksella 10 mg, mikä selittyy ilepatriilin merkittävämmällä kudosvaikutuksella ACE:hen ja suuremmalla affiniteetilla ACE:hen ja vastaavalla määrällä. RAAS:n esto verrattuna irbesartaanin 150 mg + 10 mg ramipriilin yhdistelmään. Toisin kuin RAAS:iin kohdistuva vaikutus, ilepatriilin vaikutus natriureettiseen peptidiin ilmeni ohimenevänä lisääntymisenä sen erittymismäärässä 4-8 tunnin aikana 25 mg:n annoksen jälkeen, mikä viittaa pienempään ja heikompaan affiniteettiin. NEP:lle ja erottaa sen omapatrilatista. Lisäksi, mitä tulee elektrolyyttierityksen määrään, lääkkeellä ei ole ylimääräistä natriureettista vaikutusta verrattuna ramipriiliin tai irbesartaaniin eikä muihin vasopeptidaasin estäjiin. Maksimaalinen verenpainetta alentava vaikutus kehittyy 6-12 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta, ja keskimääräinen verenpaine laskee 5±5 ja 10±4 mmHg. alhaisella ja korkealla suolaherkkyydellä. Farmakokineettisten ominaisuuksien mukaan ilepatriili on aihiolääke, jossa on aktiivinen metaboliitti, joka muodostuu nopeasti huippupitoisuudella 1-1,5 tunnissa ja poistuu hitaasti. Vaiheen III kliiniset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä.
Vaihtoehtoinen reitti RAAS:n ja NEP:n kaksoissuppressioon on ATII-reseptorien ja NEP:n salpauksen yhdistelmä (kuvio 2). ATII-reseptorin salpaajat eivät vaikuta kiniinien aineenvaihduntaan, toisin kuin ACE:n estäjät, joten niillä on mahdollisesti pienempi angioedeeman kehittymisen riski. Tällä hetkellä ensimmäinen lääke, ATII-reseptorin salpaaja, jonka vaikutus estää NEP:tä suhteessa 1:1, LCZ696, on vaiheen III kliinisissä kokeissa. Yhdistetty lääkemolekyyli sisältää valsartaania ja NEP-estäjää (AHU377) aihiolääkkeen muodossa. Suuressa tutkimuksessa verenpainepotilailla (n = 1328) LCZ696 osoitti 200–400 mg:n annoksilla verenpainetta alentavaa vaikutusta valsartaaniin verrattuna 160–320 mg:n annoksilla verenpaineen lisälaskemisena 5 prosentilla. /3 ja 6/3 mmHg. . LCZ696:n verenpainetta alentavaan vaikutukseen liittyi selvempi pulssipaineen lasku: 2,25 ja 3,32 mm Hg. 200 ja 400 mg:n annoksilla, mitä pidetään tällä hetkellä positiivisena ennustetekijänä vaikutukselle verisuonten seinämän jäykkyyteen ja kardiovaskulaarisiin tuloksiin. Samaan aikaan neurohumoraalisten biomarkkerien tutkimus LCZ696-hoidon aikana osoitti natriureettisen peptidin tason nousua ja reniinin ja aldosteronin tason nousua verrattavissa olevaan valsartaaniin verrattuna. Hypertensiopotilaiden siedettävyys oli hyvä, eikä angioödeematapauksia havaittu. PARAMOUMT-tutkimus on nyt saatu päätökseen 685 potilaalla, joilla on sepelvaltimotauti ja heikentynyt EF. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että LCZ696 alentaa NT-proBNP-tasoa nopeammin ja selvemmin (ensisijainen päätepiste on lisääntynyt natriureettinen peptidiaktiivisuus ja huono ennuste CHF:ssä) verrattuna valsartaaniin ja pienentää myös vasemman eteisen kokoa. , mikä osoittaa sen uudelleenmuodostumisen taantumista. Tutkimus potilailla, joilla on CHF ja heikentynyt EF, on meneillään (PARADIGM-HF-tutkimus).
Endoteliinijärjestelmän estäjät
Endoteliinijärjestelmällä on tärkeä rooli verisuonten sävyn ja alueellisen verenvirtauksen säätelyssä. Kolmesta tunnetusta isoformista endoteliini-1 on aktiivisin. Tunnettujen verisuonia supistavien vaikutusten lisäksi endoteliini stimuloi solujen välisen matriisin proliferaatiota ja synteesiä, ja myös suoran vaikutuksensa vuoksi munuaisten verisuonten sävyyn osallistuu veden ja elektrolyyttien homeostaasin säätelyyn. Endoteliinin vaikutukset toteutuvat vuorovaikutuksessa spesifisten A- ja B-tyypin reseptoreiden kanssa, joiden toiminnot ovat keskenään päinvastaisia: A-tyypin reseptorien kautta tapahtuu vasokonstriktio ja B-tyypin kautta verisuonten laajeneminen. Viime vuosina on todettu, että B-tyypin reseptoreilla on tärkeä rooli endoteliini-1:n puhdistumisessa, ts. näiden reseptorien salpaus häiritsee endoteliini-1:n reseptorista riippuvaa puhdistumaa ja lisää sen pitoisuutta. Lisäksi B-tyypin reseptorit osallistuvat endoteliini-1:n munuaisvaikutusten säätelyyn ja veden ja elektrolyyttien homeostaasin ylläpitämiseen, mikä on tärkeää.
Tällä hetkellä endoteliinin rooli on todistettu useiden sairauksien, mm. AH, CHF, keuhkoverenpainetauti, krooninen munuaissairaus; osoittaa läheistä yhteyttä endoteliinitason ja metabolisen oireyhtymän, endoteelin toimintahäiriön ja aterogeneesin välillä. 1990-luvulta lähtien kliiniseen käyttöön sopivien endoteliinireseptorin antagonistien etsintä on meneillään; Tunnetaan jo 10 lääkettä ("sentaanit"), joiden selektiivisyys A/B-tyypin reseptoreille vaihtelee. Ensimmäinen ei-selektiivinen endoteliinireseptorin antagonisti - bosentaani - osoitti verenpainepotilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa verenpainetta alentavaa tehoa, joka on verrattavissa ACE-estäjän enalapriilin tehoon. Lisätutkimukset endoteliiniantagonistien tehosta kohonneeseen verenpaineeseen ovat osoittaneet niiden kliinisen merkityksen resistentin hypertension hoidossa ja korkean kardiovaskulaarisen riskin hoidossa. Nämä tiedot saatiin kahdessa suuressa kliinisessä tutkimuksessa DORADO (n=379) ja DORADO-AC (n=849), joissa darusentaania lisättiin kolmoisyhdistelmähoitoon potilailla, joilla oli resistentti hypertensio. DORADO-tutkimuksessa potilaille, joilla oli resistentti hypertensio, liittyi krooninen munuaissairaus ja proteinuria, ja darusentaanin lisäämisen seurauksena ei havaittu pelkästään verenpaineen merkittävää laskua, vaan myös proteiinien erittymisen vähenemistä. Eproteiinien vastainen vaikutus vahvistettiin myöhemmin avocentaania käyttävillä potilailla, joilla oli diabeettinen nefropatia. Kuitenkaan DORADO-AC-tutkimuksessa verenpaineen lisälaskemisesta ei ollut etua vertailuvalmisteisiin ja lumelääkkeeseen verrattuna, mikä oli syy lisätutkimusten keskeyttämiseen. Lisäksi neljässä suuressa tutkimuksessa endoteliiniantagonisteista (bosentaani, darusentaani, enrasentaani) CHF-potilailla saatiin ristiriitaisia ​​tuloksia, mikä selittyy endoteliini-1:n pitoisuuden nousulla. Endoteliinireseptorin antagonistien lisätutkimukset keskeytettiin nesteretentioon liittyvien haittavaikutusten vuoksi (perifeerinen turvotus, tilavuuden ylikuormitus). Näiden vaikutusten kehittyminen liittyy endoteliiniantagonistien vaikutukseen B-tyypin reseptoreihin, mikä on muuttanut sellaisten lääkkeiden etsintää, jotka vaikuttavat endoteliinijärjestelmään muiden reittien kautta; ja endoteliinireseptorin antagonisteilla on tällä hetkellä vain yksi indikaatio, keuhkoverenpainetaudin hoito.
Ottaen huomioon endoteliinijärjestelmän suuren merkityksen verisuonten sävyn säätelyssä, etsitään toista vaikutusmekanismia vasopeptidaasi-EPF:n kautta, joka on osallisena aktiivisen endoteliini-1:n muodostumisessa (kuvio 3). ACE:n salpaus ja yhdistelmä NEP:n eston kanssa voivat tehokkaasti tukahduttaa endoteliini-1:n muodostumisen ja voimistaa natriureettisen peptidin vaikutuksia. Kaksoisvaikutusmekanismin edut ovat toisaalta NEP-estäjien haittojen ehkäisy, jotka liittyvät mahdolliseen endoteliinin aktivoitumisen välittämään vasokonstriktioon, toisaalta NEP-estäjien natriureettinen aktiivisuus mahdollistaa nesteretention kompensoinnin. liittyy endoteliinireseptorien ei-selektiiviseen salpaukseen. Daglutriili on NEP:n ja EPF:n kaksoisestäjä, joka on vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa. Tutkimukset ovat osoittaneet lääkkeen voimakkaita sydäntä suojaavia vaikutuksia, jotka johtuvat sydämen ja verisuonten uudelleenmuodostumisen vähenemisestä, hypertrofian ja fibroosin taantumisesta.
Suorat reniinin estäjät
Tiedetään, että ACE:n estäjät ja ATII-reseptorin salpaajat lisäävät reniinin aktiivisuutta takaisinkytkentämekanismilla, mikä on syynä RAAS-salpaajien tehon karkaamiseen. Renin edustaa aivan ensimmäistä askelta RAAS-kaskadissa; sitä tuottavat munuaisten juxtaglomerulaariset solut. Reniini edistää angiotensinogeenin kautta ATII:n muodostumista, vasokonstriktiota ja aldosteronin eritystä sekä säätelee myös palautemekanismeja. Siksi reniinin esto mahdollistaa täydellisemmän RAAS-järjestelmän eston. Reniinin estäjien etsintä on jatkunut 1970-luvulta lähtien; pitkään aikaan ei ollut mahdollista saada oraalista reniini-inhibiittorimuotoa niiden alhaisen biologisen hyötyosuuden vuoksi maha-suolikanavassa (alle 2 %). Ensimmäinen oraaliseen käyttöön soveltuva suora reniinin estäjä, aliskireeni, rekisteröitiin vuonna 2007. Aliskireenilla on alhainen hyötyosuus (2,6 %), pitkä puoliintumisaika (24-40 tuntia), eliminaatioreitti munuaisten ulkopuolella. Aliskireenin farmakodynamiikkaan liittyy 80 %:n lasku ATII-tasossa. Kliinisissä tutkimuksissa verenpainepotilailla aliskireenin annoksilla 150-300 mg/vrk johti verenpaineen laskuun 8,7-13 ja 14,1-15,8 mmHg. vastaavasti ja DBP - 7,8-10,3 ja 10,3-12,3 mm Hg. . Aliskireenin verenpainetta alentava vaikutus havaittiin eri potilaiden alaryhmissä, mukaan lukien potilaat, joilla oli metabolinen oireyhtymä, lihavuus; Vaikeudeltaan se oli verrattavissa ACE:n estäjien, ATII-reseptorin salpaajien vaikutukseen, ja additiivinen vaikutus havaittiin yhdessä valsartaanin, hydroklooritiatsidin ja amlodipiinin kanssa. Useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet lääkkeen organoprotektiivisia vaikutuksia: antiproteinuurista vaikutusta diabeettista nefropatiaa sairastavilla potilailla (AVOID-tutkimus, n=599), vasemman kammion hypertrofian regressiota verenpainepotilailla (ALLAY-tutkimus, n=465). Näin ollen AVOID-tutkimuksessa 3 kuukauden losartaanihoidon jälkeen annoksella 100 mg/vrk ja verenpaineen tavoitetaso saavutettiin (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Lisäksi tehdään sarja kliinisiä tutkimuksia aliskireenista muiden sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa, joissa arvioidaan vaikutusta potilaiden ennusteeseen: ALOFT (n=320), ASTRONAUTI (n=1639), ATMOSPHERE (n) =7000) tutkimukset CHF-potilailla, ALTITUDE-tutkimus potilailla, joilla on diabetes mellitus ja korkea kardiovaskulaarinen riski, ASPIRE-tutkimus potilailla, joilla on infarktin jälkeinen uudelleenmuotoilu.
Johtopäätös
Sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyongelmien ratkaisemiseksi jatkuu uusien lääkkeiden luominen, joilla on monimutkainen monivaikutusmekanismi, mikä mahdollistaa RAAS:n täydellisemmän eston hemodynaamisen ja neurohumoraalisen säätelyn mekanismien kaskadin kautta. Tällaisten lääkkeiden mahdolliset vaikutukset mahdollistavat paitsi ylimääräisen verenpainetta alentavan vaikutuksen, myös verenpainetason hallinnan korkean riskin potilailla, mukaan lukien resistentti hypertensio. Lääkkeillä, joilla on useita toimintamekanismeja, on etuja selvemmässä organoprotektiivisessa vaikutuksessa, mikä estää sydän- ja verisuonijärjestelmän lisävaurioita. Uusien RAAS:ää estävien lääkkeiden hyötyjen tutkiminen vaatii lisätutkimusta ja niiden vaikutusten arvioimista verenpainepotilaiden ja muiden sydän- ja verisuonisairauksien ennusteeseen.

Kirjallisuus
1 Campbell D.J. Vasopeptidaasin esto: kaksiteräinen miekka? // Hypertensio. 2003 Voi. 41. s. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Uudet lääkkeet, menettelyt ja laitteet verenpainetautiin // Lancet. 2012. Voi. 380. S. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et ai. Vasopeptidaasin estäjät: uusi terapeuttinen konsepti sydän- ja verisuonisairauksissa? // Levikki. 2001 Voi. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et ai. Neutraali endopeptidaasin esto ja natriureettinen peptidijärjestelmä: kehittyvä strategia kardiovaskulaarisessa terapiassa // Eur. Heart J. 2012, doi: 10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et ai. Vasopeptidaasi-inhibiittorin, omapatrilaatin ja lisinopriilin vertailu rasituksen sietokyvyn ja sairastuvuuden suhteen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla: IMPRESS satunnaistettu tutkimus // Lancet. 2000 Vol. 356. s. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et ai. Omapatrilaatin ja enalapriilin vertailu kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla: Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002 Voi. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensiini II -reseptorin salpaajat potilailla, joilla on ACE-estäjän aiheuttama angioedeema // Ann. Pharmacother. 2000 Vol. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et ai. Omapatrilaatti ja enalapriili verenpainepotilailla: Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) -tutkimus // Am. J. Hypertens. 2004 Voi. 17. S. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et ai. Vasopeptidaasi-inhibiittorin AVE7688 farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka ihmisillä // Clin. Pharmacol. Siellä. 2006 Voi. 79. S. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et ai. LCZ696:n, uuden kaksoisvaikutteisen angestäjän (ARNi) farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka // J. Clin. Pharmacol. 2010 Voi. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et ai. Verenpaineen alentaminen LCZ696:lla, uudella angiotensiini II -reseptorin ja neprilysiinin kaksoisvaikutteisella estäjällä: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, aktiivinen vertailututkimus // Lancet. 2010 Voi. 375. S. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et ai. Angiotensiinireseptorin neprilysiinin estäjä LCZ696 sydämen vajaatoiminnassa säilyneellä ejektiofraktiolla: vaiheen 2 kaksoissokkoutettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus // Lancet. 2012. Voi. 380(9851). P. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endoteliinit // N. Engl. J. Med. 1995 Voi. 333. s. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et ai. Endoteliini-1:n rooli kliinisessä verenpaineessa: 20 vuotta // Hypertensio. 2008 Voi. 52. s. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endoteliinireseptoriantagonistit: paikka essentiaalisen hypertension hoidossa? // Nephrol. Soita. elinsiirto. 2011.0:1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et ai. Endoteliinireseptoriantagonistin, bosentaanin, vaikutus verenpaineeseen potilailla, joilla on essentiaalinen hypertensio. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998 Voi. 338. s. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et ai. Selektiivinen endoteliinireseptorin antagonisti verenpaineen alentamiseksi potilailla, joilla on hoitoresistentti hypertensio: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus // Lancet. 2009 Voi. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et ai. Poikkeavat tulokset käyttämällä kliinisiä ja ambulatorisia verenpaineita: raportti darusentaaniresistentistä verenpainetutkimuksesta // Hypertensio. 2010 Voi. 56. P. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et ai. Avosentaani ilmeiseen diabeettiseen nefropatiaan // J. Am. soc. Nephrol. 2010 Voi. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et ai. Endoteliinikonvertoiva entsyymi / neutraali endopeptidaasi-inhibiittori SLV338 estää hypertensiivisen sydämen uudelleenmuodostumisen verenpaineesta riippumattomalla tavalla // Hypertensio. 2011 Voi. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et ai. Angiotensiini II:n suppressio ihmisillä teoreettisesti aktiivisella reniini-inhibiittorilla Aliskireenilla (SPP100): vertailu enalapriiliin // Hypertensio. 2002 Voi. 39(1). P. E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin ja sydän- ja verisuonitaudit: uupunut polku vai uusi suunta? // World J. Cardiol. 2011 Voi. 3(3). s. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskireeni ja kaksoishoito tyypin 2 diabeteksessa // N. Engl. J. Med. 2008 Voi. 358(23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.C., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (ALLAY Investigatorsille). Aldosteronin suppressio välittää vasemman kammion hypertrofian regressiota potilailla, joilla on verenpainetauti // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011 Voi. 12. s. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et ai. Aliskireeni, uusi reniinin estäjä, on renoprotektiivinen pitkälle edenneen diabeettisen nefropatian mallissa rotilla // Diabetol. 2007 Voi. 50. P. 2398-2404.