Хронический лимфоцитарный лейкоз. Лимфолейкоз — анализ крови, симптомы, причины, виды, лечение Хронический в клеточный лимфолейкоз стадия 1

Лабораторная диагностика ХЛЛ.

Картина периферической крови:

Лейкоцитоз от 10х10 9 /л на начальных стадиях заболевания до 200х10 9 /л и более – при прогрессировании заболевания. Следует отметить, что у 10% пациентов лейкоцитоз не наблюдается.

Относительная или абсолютная нейтропения.

Абсолютный лимфоцитоз – более 5х10 9 /л, возможно появление 3-5% пролимфоцитов. Абсолютный лимфоцитоз более 10х10 9 /л является диагностическим критерием ХЛЛ, однако уже при уровне лимфоцитов более 5х10 9 /л следует заподозрить ЛПЗ.

Морфология лимфоцитов соответствует зрелым нормальным лимфоцитам. Характерным признаком ХЛЛ является присутствие в мазках крови и КМ полуразрушенных ядер лимфоцитов (тени Боткина-Гумпрехта). Обнаружение более крупных клеток с широкой цитоплазмой и нуклеолами в ядре (пролимфоциты) в количестве более 50% свидетельствует о пролимфоцитарном лейкозе. Обнаружение лимфоцитов с расщепленными, перекрученными, неправильной формой ядрами, грубой тяжистой или волокнистой структурой хроматина свидетельствует о возможной трансформации в лимфосаркому.

Анемия нормохромная, нормо-/макроцитарная (макроцитоз может быть обусловлен дефицитом фолиевой кислоты, возникающим на фоне длительного гемолиза).Анемия при ХЛЛ развивается либо за счет уменьшения плацдарма нормального кроветворения в КМ вследствие вытеснения здоровых ростков патологическими лимфоцитами, либо в связи с присоединением аутоиммунных осложнений типа АИГА или парциальной красноклеточной аплазии с полным отсутствием эритрокариоцитов в КМ и ретикулоцитов в периферической крови.

Ретикулоциты чаще в норме; при аутоиммунном гемолизе наблюдается ретикулоцитоз; при прогрессировании заболевания – ретикулоцитопения.

Тромбоциты в норме; при прогрессировании заболевания и развитии аутоиммунных осложнений - тромбоцитопения.

Исследование костного мозга:

Исследование КМ является обязательным для постановки диагноза ХЛЛ. В зависимости от стадии заболевания КМ может быть нормо- или гиперклеточным. Относительное содержание лимфоцитов в стернальном пунктате - от 30% и выше, вплоть до тотальной мономорфной лимфоидной инфильтрации. По данным трепанобиопсии поражение КМ носит очаговый или диффузный характер. Независимо от стадии заболевания диффузная инфильтрация КМ лимфоидными клетками является плохим прогностическим признаком и сочетается с малой продолжительностью жизни больных (менее 4-х лет) по сравнению с очаговой инфильтрацией (около 10 лет). При первичной диагностике ХЛЛ проведение трепанобиопсии не является обязательным.

Дополнительные методы исследования.

Биохимический анализ крови. Специфические для ХЛЛ изменения не характерны. При наличии гемолиза: повышенное содержание непрямого билирубина в сыворотке крови, снижение гаптоглобина. В ответ на избыточный цитолиз может повышаться активность ЛДГ, содержание мочевой кислоты, уровня калия.

Иммунологические исследования. Практически у всех пациентов наблюдается гипогаммаглобулинемия со снижением концентрации нормальных иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA). Аутоиммунный генез анемии подтверждается положительной прямой пробой Кумбса.

Иммунофенотипирование клеток крови и КМ позволяет подтвердить клеточный состав опухоли. При ХЛЛ в 95% случаев определяется В-клеточный фенотип с экспрессией поверхностных В-клеточных антигенов CD19, CD20, CD21, CD79a и активационных антигенов CD5, CD23. Обязательным маркером В-клеточного ХЛЛ является экспрессия антигенаCD5. Экспрессия CD23+ позволяет отличить ХЛЛ от лейкемизациилимфомы из клеток зоны мантии лимфатического узла, имеющей очень схожую с ХЛЛ иммунофенотипическую В-клеточную характеристику.

Для В-ХЛЛ характерна также слабая экспрессия поверхностных IgM, реже IgM +IgD с одинаковыми легкими цепями. Появление экспрессииCD38+ при ХЛЛ является неблагоприятным прогностическим признаком.

Цитограмма лимфатических узлов. Биопсия лимфоузла проводится в случае необходимости исключения лимфомы. Это должна быть открытая биопсия с последующим гистологическим и цитологическим исследованием. Пункционная биопсия не целесообразна, так как не может ни исключить, ни подтвердить диагноз ЛПЗ. При ХЛЛ цитограмма лимфоузла характеризуется пролиферацией мономорфной популяции морфологически зрелых лимфоцитов.

Цитогенетические и молекулярно-биологические исследования. Изменения кариотипа при ХЛЛ обнаруживают в 50 – 80% случаев. Для В-клеточного ХЛЛ наиболее характерны: делеция13q14 (64% случаев), трисомия 12 (25%), делеция 11q(15%) и делеция 17p(8%). В ряде случаев обнаруживается делеция длинного плеча хромосомы 6, транслокации с участием региона 14q32. Изучение цитогенетических особенностей опухолевых клеток имеет прогностическое значение: трисомия по 12 хромосоме, и делеция 11q– неблагоприятный прогноз, делеция17р –крайне неблагоприятный прогноз, изолированная делеция 13q– благоприятный прогноз.

Ультразвуковые и лучевые исследования (УЗИ брюшной полости, рентгенограмма грудной клетки, при необходимости – компьютерная томография) позволяют выявить увеличение центральных групп лимфатических узлов, гепатоспленомегалию, что важно при установлении стадии ХЛЛ.

Основные диагностические критерии ХЛЛ:

абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови более 10х10 9 /л;

наличие более 30% лимфоцитов в КМ;

иммунологическое подтверждение В-клеточного клона лейкемических клеток (CD5,CD23,CD19,CD20).

Диагноз ХЛЛ считается установленным при одновременном наличии критерия 1 и критерия 2 или 3. При содержании лимфоцитов в периферической крови менее 10х10 9 /л, для установления диагноза достаточно наличия 2 и 3 критериев.

Дифференциальная диагностика ХЛЛ проводится с заболеваниями, сопровождающимися лимфаденопатией и лимфоцитозом: другие ЛПЗ, метастазы рака в лимфоузлы или в КМ, а также большая группа вирусных (краснуха, корь, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес, инфекционный мононуклеоз) и некоторые бактериальные (токсоплазмоз, туберкулез) инфекции. Клиническая картина при реактивных и опухолевых лимфаденопатиях и лимфоцитозах не имеет решающего значения для диагностики. В этой связи дифференциальный диагноз и постановка окончательного диагноза основаны на результатах гистологического исследования лимфатического узла, трепанобиопсии, стернальной пункции, а также серологических и культуральных исследованиях (для исключения инфекционных заболеваний).

Лечение ХЛЛ.

При минимальных проявлениях заболевания без признаков прогрессирования можно воздержаться от специфической терапии. Решение не лечить следует пересматривать каждые 3-4 месяца. В ходе такого наблюдения нужно решить, имеет болезнь стабильное или прогрессирующее течение. Показаниями к началу терапии являются:

наличие «общих симптомов»: слабость, потливость, неинфекционная лихорадка, потеря веса;

подверженность повторным бактериальным инфекциям;

развитие анемии или тромбоцитопении, обусловленной инфильтрацией КМ патологическими лимфоцитами, либо аутоиммунным процессом;

массивная прогрессирующая лимфаденопатия или спленомегалия, создающая компрессионные проблемы, или проявления гиперспленизма;

лимфоцитоз периферической крови более 150х10 9 /л и связанный с ним синдром гипервязкости;

выраженная (80% и более) инфильтрация КМ патологическими лимфоцитами;

удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 месяцев;

наличие комплексных хромосомных аберраций;

продвинутая стадия болезни: С поBinet,III-IV по Rai.

Современный спектр цитостатических воздействий на лейкозные клетки достаточно широк. Он включает глюкокортикоидные гормоны, алкилирующие соединения - хлорамбуцил или хлорбутин и циклофосфан; пуриновые аналоги - флударабин или «флудара», пентостатин или 2-дезоксиформицин икладрибин или 2-хлордезоксиаденозин; интерферона; моноклональные антитела: к CD20 - ритуксимаб или мабтераи кCD52 - Campath1H.

В качестве терапии первой линии используют цитостатические препараты: флударабин, хлорбутин, циклофосфан. Данные препараты назначают как в режиме монотерапии, так и в комбинации (таблица). Ключевым препаратом в лечении ХЛЛ является флюдарабин. В качестве последующих линий терапии применяют комбинации цитостатических и гормональных препаратов, а также моноклональные антитела - Ритуксимаб (Мабтера) и Алемтузумаб (Кэмпас или Campath).

Ритуксимабможет быть использован в терапии первой линии в сочетании с флударабином или в режиме FCR (флюдарабин, циклофосфан, ритуксимаб). Этот режим наиболее эффективен и позволяет получить длительные полные ремиссии у 70% пациентов с ХЛЛ.

Таблица – Режимы терапии ХЛЛ

При сдерживающей терапии хлорбутин (лейкеран) назначают в стандартных дозах - 5 – 10 мг/сут 1 – 3 раза в неделю длительно (годами). При лейкоцитозе более 100х10 9 /л, значительном увеличении лимфатических узлов и селезенки показана более интенсивная терапия (FC,FCR,пульс-терапия хлорбутином).

Важную роль при ведении больных с ХЛЛ играют глюкокортикоиды, в частности преднизолон, метилпреднизолон. Показанием к монотерапии глюкокортикоидами может быть аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения. Что касается различных комбинаций преднизолона с другими цитостатиками, они используются достаточно широко. Лимфоцитолитический эффект преднизолона, так же как его многочисленные побочные эффекты, включая увеличение содержания сахара в крови, нарастание остеопороза, психозы, повышенную чувствительность к инфекциям и реактивацию ранее леченного туберкулеза, врачам хорошо известны.

Кроме того, для усиления лечения у резистентных к ранее рассмотренной терапии больных или с тактической целью может быть подключен ИФ-а или химерные моноклоновые антитела (мабтера и Campath-1H).

Аллогенная ТГСК при ХЛЛ применяется крайне редко, как правило, пациентам молодого возраста (не старше 55 лет) с агрессивным течением заболевания или при наличии делеции17р.

В лечении аутоиммунных осложнений основная роль принадлежит кортикостероидным гормонам. В тех случаях, когда аутоиммунный процесс носит упорный или рецидивирующий характер, показана спленэктомия.

Лечение инфекционных осложнений требует назначения антибиотиков широкого спектра как можно раньше, преимущественно в комбинациях и в высоких терапевтических дозах в связи с частой устойчивостью микрофлоры. Целесообразно назначение внутривенного иммуноглобулина.

При значительном увеличении лимфатических узлов и/или селезенки используется дистанционная гамматерапия.

Лечебный лимфоцитоферез применяется при угрозе развития лейкостаза на фоне гиперлейкоцитоза более 200х10 9 /л. Следует также учитывать необходимость проведения профилактики мочекислого диатеза, особенно при большой опухолевой массе. С этой целью назначается аллопуринол.

Эффективность терапии ХЛЛ оценивают как полную или частичную ремиссию, стабилизацию или прогрессирование процесса. Критериями полной ремиссии являются: отсутствие клинических признаков заболевания, количество лимфоцитов менее 4х10 9 /л, гранулоцитов более 1,5х10 9 /л, тромбоцитов более 100х10 9 /л, костный мозг в норме.

Прогноз заболевания . Средняя продолжительность жизни при ХЛЛ составляет 15 лет. Прогрессия опухолевого процесса чаще всего приводит к трансформации ХЛЛв пролимфоцитарный лейкоз,что характеризуется нарастанием лейкоцитоза, числа пролимфоцитов, анемии и тромбоцитопении. Эти изменения сопровождаются резкой лимфаденопатией, спленомегалией, развитием рефрактерности к проводимой терапии. В 3 – 10% случаев наблюдается трансформация в синдром Рихтера (крупноклеточная анапластическая лимфосаркома). Он характеризуется ухудшением общего состояния пациентов, развитием общих симптомов, таких как лихорадка, потеря веса, потливость, генерализацией экстрамедуллярного опухолевого процесса с резким увеличением лимфатических узлов и/или экстранодальной локализацией очагов опухолевого роста. Описаны единичные случаи трансформации ХЛЛ в ОЛЛ и ММ.

Злокачественные образования, при которых происходит бесконтрольное деление клеток, способных поражать прилегающие ткани и перемещаться в отдельные органы, в современной медицинской практике встречаются достаточно часто.

Специалистами выделяется множество разновидностей таких опухолей злокачественного характера, к которым также относится лимфолейкоз.

Чтобы своевременно начать лечение и не допустить развития осложнений, каждый человек должен иметь представление о том, что это такое, какие причины способствуют развитию недуга и как он проявляется.

Описание заболевания

Это патологическое состояние, при котором происходит формирование злокачественной опухоли в лимфатической ткани.

Еще не так давно острая форма заболевания диагностировалась у детей, не достигших четырехлетнего возраста. В настоящее время патология все чаще встречается у взрослых и у пожилых людей.

Такие показатели в большей степени связывают с неблагоприятными экологическими условиями и снижением иммунной защиты человека. Хронический лимфолейкоз чаще всего диагностируется у пациентов преклонного возраста.

Лимфолейкоз - это патология, для которой характерно формирование и бесконтрольное распределение клеток в теле. В результате наблюдается разрастание пораженных тканей по причине наличия генетических ошибок .

При этой болезни поражению опухолевыми клетками подвергаются:

• костный мозг;
• печень;
• лимфатические узлы;
• селезенка;
• периферическая кровь.

В большей степени заболеванию подвержены мужчины. У женщин патология диагностируется значительно реже. Симптоматика, как правило, проявляется неожиданно. Немаловажное значение имеет фактор наследственности.

Классификация

В зависимости от развития патологического процесса у пациентов диагностируется одна из следующих стадий течения болезни:

• 1 степени - происходит поражение одного органа или группы лимфоузлов;
• 2 степени - поражается группа лимфоцитов, местом расположения которых является верх или низ диафрагмы;
• 3 степени - для нее характерно развитие воспалительного процесса лимфатических узлов, окружающих диафрагму;
• 4 степени - в этом случае наблюдается поражение нелимфоидной ткани нескольких органов.

Чтобы назначить адекватное лечение, необходимо как можно точнее определить не только стадию болезни, но и ее вид, которых выделяют два.

Хроническая форма

В этом случае онкологическое заболевание затрагивает непосредственно лимфатические ткани. Для такого процесса характерно скопление опухолевых лимфоцитов в периферической крови.

Для хронической формы типично медленное течение. Нарушения кроветворения отмечаются только на поздних этапах заболевания.

Для данного типа лимфолейкоза в зависимости от признаков, характерны следующие стадии:

1. Начальная . В этом случае происходит незначительное увеличение лимфоузлов одной или нескольких групп. На продолжительность жизни будут влиять два главных фактора - нарушение кроветворения в костном мозге и уровень распространенности, характерный для новообразования злокачественного характера.
2. Развернутая . Происходит постепенное нарастание лейкоцитоза. Наблюдаются прогрессирование лимфатических тканей и рецидивы инфекции.
3. Терминальная . Характеризуется злокачественной трансформацией заболевания хронического типа. Развивается анемия, тромбоцитопения.

В буквенном обозначении специфика патологии будет выглядеть следующим образом:

• I - лимфаденопатия;
• II - увеличение селезенки;
• III - анемия;
• IV - тромбоцитопения.

Среди основных видов лимфолейкоза хронического вида выделяют:

• доброкачественную, которая способствует медленному нарастанию , что становится заметно лишь через несколько лет;
• классическую, начало развития которой схоже с предыдущей формой, однако лейкоциты растут значительно быстрее, отмечается также увеличение лимфоузлов;
• опухолевую, при этом значительно увеличивается консистенция и плотность лимфатической ткани, при этом уровень лейкоцитов не такой высокий;
• костномозговую, для нее характерна быстро прогрессирующая панцитопения;
• пролимфоцитарную, признаком коей является стремительное увеличение селезенки при умеренном росте лимфоузлов, что способствует быстрому развитию данной формы;
• волосатоклеточную - клиническая картина имеет свои особенности, в частности, цитопения, также отмечаются большие размеры селезенки при нормальных объемах лимфатических узлов.

Кроме того, существует еще Т-форма, которая диагностируется в пяти процентах случаев. Поражению подвергаются кожная клетчатка и глубокие слои дермы.

Острая

Чтобы диагностировать острый лимфолейкоз, используют периферическую кровь, в составе которой имеются характерные бласты. Общие показатели крови характеризуется лейкемическим провалом, то есть в ней присутствуют только созревшие клетки . Для этого тип характерна тромбоцитопения, монохромная анемия.

В некоторых ситуациях, если рассматривать общую картину крови, которая дополняется соответствующей симптоматикой, можно сделать предположение об актуальности лимфолейкоза острого типа. Однако для постановки более точного диагноза возникает необходимость в проведении исследований костного мозга.

Причины развития

Основным фактором, который способствует появлению патологии, считается мутация стволовых клеток. На фоне этого отсутствует возможность полноценного созревания остальных клеток.

В идеальном состоянии подобные клетки встречаются практически во всех внутренних органах, что считается вполне нормальным. Формирование патологических частиц уже никак к норме не относится.

Факторами развития острой формы считаются:

• нарушения на генетическом уровне;
• аутоиммунные заболевания;
• радиоактивное воздействие;
• химические и ядовитые вещества.

Среди предрасполагающих факторов хронического лимфолейкоза выделяют:

• наследственную предрасположенность;
• снижение иммунной системы;
• инфекционные заболевания;
• чрезмерное употребление некоторых медикаментозных средств;
• частые стрессовые перенапряжения.

Стоит отметить, что b-клеточному виду недуга в большей степени подвержена мужская половина населения.

Симптоматика

В зависимости от течения болезни клинические проявления будут заметно отличаться. Острая форма лимфобластного лейкоза сопровождается следующими симптомами:

• увеличенными размерами лимфоузлов и селезенки;
• резким повышением температуры;
• судорожными состояниями;
• частыми кровотечениями;
• бледностью кожи;
• одышкой и сухим кашлем;
• анемией;
• лихорадкой;
• болями в области живота, крупных суставов и костей.

Среди показателей лимфолейкоза в анализах крови выделяют:

• лейкоцитоз;
• тромбоцитопению;
• нормохромную анемию.

При поражении центральной нервной системы больного будут сопровождать рвота, сильные головные боли и головокружение, повышенная раздражительность.

При хроническом течении недуг может на протяжении нескольких лет никак не давать о себе знать. Признаки патологии проявляются лишь на поздних этапах развития болезни.

Главные симптомы:

• потеря массы тела;
• частые заболевания вирусного и инфекционного характера;
• отсутствие аппетита, анорексия;
• обильное потоотделение;
• аллергия на множество раздражающих факторов;
• анемия;
• слабость в мышцах;
• тяжесть в районе желудка;
• общая слабость.

Анализ крови также указывает на нейтропению и тромбоцитопению.

Как диагностируется лимфолейкоз

Диагностика онкологического заболевания подразумевает такие обследования, как:

• изучение анамнеза образа жизни и болезней пациента;
• осмотр кожного покрова, измерение давления и пульса;
• выполнение анализов мочи и крови;
• пункция костного мозга и лимфатических узлов;
• трепанобиопсия;
• ультразвуковое исследование внутренних органов;
• электрокардиография;
• МРТ и спиральная КТ;
• рентген грудной клетки;
• пункция ликвора спинного мозга.

Заподозрить болезнь можно уже по результатам анализа крови. Практически все патологические процессы, которые происходят внутри организма, способствуют изменению состава крови. При этом меняются как количественные, так и качественные показатели отдельных ее элементов.

При увеличении уровня лейкоцитов можно смело говорить об имеющемся патологическом отклонении. Не зависимо от того, на какой стадии развития будет находиться лимфолейкоз, в любом случае будет отмечаться рост скорости оседания эритроцитов. Полное заполнение опухолевыми клетками костного мозга свидетельствует о тромбоцитопении.

Лечебные мероприятия

Вне зависимости от степени течения болезни лечение должно проводиться в комплексе. Наиболее эффективный результат, конечно, дает пересадка костного мозга, но не всегда удается это сделать.

Медикаментозная терапия

На ранних этапах развития недуга специалисты назначают препараты следующих групп:

• противогрибковые и противовирусные;
• антибиотики;
• кровоостанавливающие;
• иммуномодулирующие;
• дезинтоксикационные.

Процедуры

При более тяжелых стадиях основу лечения составляет химиотерапия. Она способствует уничтожению злокачественных клеток и препятствует дальнейшему их распространению.

Химиотерапевтические препараты могут назначаться в таблетированном виде или в форме уколов, которые делают только внутривенно. В большинстве случаев специалист назначает такие средства, как Кэмпас, Циклофосфан, Флударабин .

Кроме этого, в обязательном порядке прописывают Лейкеран, поскольку он сокращает уровень лимфоцитов и уменьшает размеры лимфоузлов.

В том случае, когда лимфатические узлы начинают сдавливать соседние органы, проводят лучевую терапию. Она способствует предупреждению инфильтрации оболочек мозга.

Если наблюдается анемия или тромбоцитопения, то делают переливание крови.

Трансплантация - это самый надежный и эффективный способ полностью излечить лимфолейкоз хронической формы. Из-за повышенной токсичности такое хирургическое вмешательство проводят в исключительных случаях.

Для достижения ремиссии проводят аутологичную трансплантацию. Однако такая процедура не исключает развития рецидивов. А вот для их устранения делают аллогенную трансплантацию.

Народная медицина

Существует также немало народных средств, которые хорошо зарекомендовали себя при лечении лимфолейкоза.

Среди наиболее распространенных рецептов выделяют следующие:

1. Смешать 2 стакана меда со стаканом измельченных семян укропа. К составу добавить две столовые ложки перемолотого корня валерианы. Все перемешать, поместить в термос и залить кипяченой водой. По истечении суток настой процеживают и принимают по столовой ложке утром, в обед и вечером за полчаса до употребления пищи. Курс лечения составляет 30 дней.
2. Сухую медуницу в объеме двух столовых ложек залить 500 миллилитрами кипятка и дать настояться в течение 120 минут. После полученный настой процедить через марлю и пить по 100 мл три раза в день.

Важно только помнить, что лечение травами возможно только после предварительной консультации с лечащим врачом.

Как питаться правильно

При диагнозе “лимфолейкоз” необходимо придерживаться правильного питания. В рационе обязательно должны присутствовать печень и мясо.

Кроме этого, диета подразумевает потребление продуктов, в составе которых содержится достаточное количество железа и его солей.

К ним относятся:

• картофель;
• земляника;
• тыква;
• шпинат;
• гречка;
• смородина;
• свекла;
• вишня;
• абрикос.

Не менее важно вести здоровый образ жизни.

Прогноз и методы профилактики

Чаще всего при хронической форме заболевания прогнозы на выздоровление достаточно положительные. При остром лимфолейкозе в большинстве случаев все заканчивается летальным исходом.

Если своевременно не принять меры по лечению патологии, то человек с таким диагнозом живет не более четырех месяцев.

При своевременном диагностировании и правильно подобранных терапевтических мероприятиях удается продлить жизнь больного до пяти лет .

В качестве профилактики развития заболевания необходимо, прежде всего, стараться ограничивать себя от воздействия провоцирующих факторов. При работе на производстве обязательно должна соблюдаться техника безопасности.

Кроме того, важно вовремя и полностью лечить все болезни, поддерживать иммунную систему в нормальной форме, регулярно проходить медкомиссии.

Если избежать болезни не удалось, нужно соблюдать все предписания врача, правильно питаться, включить в рацион больше продуктов, содержащих протеины и витамины.

При появлении первых подозрений на лимфолейкоз (увеличение лимфатических тканей, дискомфорт в животе и прочее) необходимо незамедлительно обращаться за медицинской помощью.

Врач-терапевт, кандидат медицинских наук, практикующий врач.

1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого

2 КГБУЗ «Краевая клиническая больница»

3 ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

4 ФГБУ Национальный медико-хирургический центр имени Н.И.Пирогова Минздрава России

В-клеточный хронический лимфолейкоз – гетерогенное по клиническим проявлениям и биологическим особенностям заболевание. На момент диагностики заболевания почти 70 % больных старше 65 лет, большинство из них к этому времени имеют несколько сопутствующих заболеваний. Эффект лечения зависит от индивидуальной чувствительности опухолевых клеток, токсичности химиотерапии, сопутствующей патологии. Цель терапии заключается в обеспечении наилучшего качества жизни пациента, и начинать лечение только тогда, когда у больного появляются симптомы болезни. Несмотря на то, что хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) остается неизлечимым заболеванием, за последнее десятилетие произошли значительные достижения в понимании патофизиологии и в подходах к лечению ХЛЛ. В данной статье описаны вопросы диагностики и современные методы лечения этого заболевания.

хронический лимфолейкоз

критерии диагноза

факторы неблагоприятного прогноза

1. Бессмельцев С.С. Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т. 10, № 24. – С. 1119-1125.

2. Волкова М. А. Клиническая онкогематология, руководство для врачей. – 2 изд. – М.: Медицина, 2007. – 1120 с.

3. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Руководство по гематологии. – М.: Медицина, 1985. Т.2 – 368 с.

4. Загоскина Т.П. Сравнительная оценка эффективности флударабинсодержащих режимов и иммунохимиотерапии при хроническом лимфолейкозе // Терапевтический архив. – 2010. – Т. 82, № 1. – С. 35-39.

6. Стадник Е.А. Современная лекарственная терапия и прогностические факторы при хроническом лимфолейкозе. Обзор литературы и собственные данные // Бюллетень сибирской медицины. – 2008. – № 3. Приложение. – С. 41-52.

7. Badoux X.C. Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2011. – Vol. 118, № 8. – P. 2085-2093.

8. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: High response rate and disease eradication // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14, № 1. – P. 155-161.

9. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia // Br. J. Haematol. – 2002. – Vol. 119, № 4. – P. 976-984.

10. Bosch F. Rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone: a new, highly active chemoimmunotherapy regimen for chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 27. – P. 4578-4584.

11. Byrd J.C. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712) // Blood. – 2003. – Vol. 101. №1. – P. 6-14.

12. Byrd J.C. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369. № 1 – P. 32-42.

13. Byrd J.C. Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib // Blood. – 2015. – Vol. 125, № 16. – P. 2497-2506.

14. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials CLL. Trialists" Collaborative Group // J. nat. Cancer Inst. – 1999. – Vol. 91. № 10 – P. 861-868.

15. Dewald G.W. Chromosome anomalies detected by interphase fluorescence in situ hybridization: correlation with significant biological features of B-cell chronic lymphocytic leukemia // Br. J. Haematol. – 2003. – Vol. 121, № 2. – P. 287-295.

16. Döhner H. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343, № 26. – P. 1910-1916.

17. Eichhorst В. Chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) versus bendamustine and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of a planned interim analysis of The CLL10 Trial, an international, randomized study of the German CLL study group (GCLLSG) // Blood. – 2013. – Vol. 122, № 21. – P. 526.

18. Eichhorst В. First-line therapy with fludarabine compared witch chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients witch advanced chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2009. – Vol. 114, № 16. – P. 3382-3391.

19. Fischer М. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol. 30, № 26. – P. 3209-3216.

20. Foon K.A. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 4. – P. 498-503.

21. Goede V. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Grouptrials // Haematologica. – 2014. – Vol. 99, № 6. – Р. 1095-1100.

22. Goede V. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions // N. Engl. J. Med. – 2014. – Vol. 370, № 12. – P. 1101-1110.

23. Gribben J.G. How I treat CLL up front // Blood. – 2010. – Vol. 115. – P. 187-197.

24. HillmenР. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia: Final analysis of an open-label phase II study // J. Clin. Oncol. – 2014. – Vol. 32, № 12. – Р. 1236-1241.

25. Hisada М. Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2001. – Vol. 98, № 6. – P. 1979-1981.

26. Ishibe N. Clinical characteristics of familial B-CLL in the National Cancer Institute Familial Registry // Leuk. Lymphoma. – 2001. – Vol. 42, № 1. – 2. – Р. 99-108.

27. Keating M.J. Fludarabine: a new agent with major activity against chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 1989. – Vol. 74. – P. 19-25.

28. Knauf W.U. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 26. – P. 4378-4384.

29. Kröber A. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2002. – Vol. 100. – P. 1410-1416.

30. Lynch J.W. Phase II study of fludarabine combined with interferon-alfa-2a followed by maintenance therapy with interferon-alfa-2a in patients with low-grade non-hodgkin’s lymphoma // Am. J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 25, № 4. – P. 391-397.

31. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risks factors and impact on survival and treatment // Leuk. Lymphoma. – 1994. – Vol. 13, № 3-4. – Р. 203-214.

32. OpezzoР. The LPL/ADAM29 expression ratio is a novel prognosis indicator in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2005. – Vol. 106. – P. 650-657.

33. Rai K.R. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20, № 18. – P. 3891-3897.

34. Roberts A.W.Substantial susceptibility of chronic lymphocytic leukemia to BCL2 inhibition: Results of a phase I study of navitoclax in patients with relapsed or refractory disease // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol.30, № 5. – Р.488-496.

35. SeiffertМ. Exploiting biological diversity and genomic aberrations in chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. – 2012. – Vol. 53. – Р. 1023-1031.

36. SchöllkopfС. Risk of second cancer after chronic lymphocytic leukemia // Int. J. Cancer. – 2007. – Vol. 121, № 1. – Р. 151-156.

37. ShustikС. Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent chlorambucil versus observation // J. of hematology and oncology. – 1988. – Vol. 6, № 1. – Р. 7-12.

38. Souers A.J.ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets // Nat .Med. – 2013. – Vol.19, № 2. – Р. 202-208.

39. Thunberg U. CD38 expression is a poor predictor for VH gene mutational status and prognosis in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2001. – Vol. 97. – P. 1892-1894.

40. Thurmes P. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. – 2008. – Vol. 49, № 1. – P. 49-56.

41. Wierda W.G. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol.– 2010. – Vol. 28, № 10. – P. 1749-1755.

42. Yuille M.R. Familial chronic lymphocytic leukaemia: a survey and review of published studies // Br. J. Haematol. – 2000. – Vol. 109, № 4. – P. 794-799.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов - лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются опухолевые клональные лимфоидные клетки, имеющие размеры и морфологию зрелого лимфоцита и иммунофенотип, соответствующий В-лимфоцитам поздних стадий дифференцировки.

В странах Европы и Северной Америки ХЛЛ наиболее распространённый вид лейкоза. В этих странах на его долю приходится около 30 % от всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость составляет 3-3,5 на 100000 населения, увеличиваясь до 20 на 100000 после 70 лет. Крайне редок ХЛЛ среди узбеков. Среди жителей Японии ежегодно регистрируется не более одного нового случая в год .

Чаще ХЛЛ встречается у мужчин, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 2:1, средний возраст 72 года. Почти 70 % больных - старше 65 лет, большинство из них к этому времени имеют несколько сопутствующих заболеваний. Это особенно важно учитывать, когда, после химиотерапии, развиваются многочисленные осложнения, обостряются хронические заболевания. Медиана возраста больных, умерших от ХЛЛ, составляет 79 лет . Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных с ХЛЛ. Смертность от инфекций составляет 30-50 % от всех случаев с летальным исходом .

Несмотря на существенный прогресс в терапии, ХЛЛ остаётся неизлечимым заболеванием. Целью лечения в настоящее время является увеличение доли общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) при минимальном уровне токсичности. Это особенно важно у пожилых людей, имеющих сопутствующие заболевания .

ХЛЛ - самая частая форма лейкоза у кровных родственников . Средний возраст на момент диагностики заболевания среди семейных случаев составляет 58 лет .

При исследовании течения болезни у 16367 больных ХЛЛ с 1973 по 1996 г. выявлено увеличение частоты вторых опухолей в 1,2 раза . Установлен более высокий риск развития меланомы, лимфомы Ходжкина и острых миелоидных лейкозов среди больных, получавших лечение алкилирующими препаратами, и не был повышен среди не леченных больных и леченных только флударабином .

Критериями диагноза ХЛЛ является обнаружение в периферической крови В-лимфоцитов в количестве, превышающем 5 × 10 9 /л, наличие в аспирате костного мозга не менее 30 % лимфоцитов и обнаружение специфических маркёров методом проточной цитометрии. Клетки ХЛЛ коэкспрессируют антиген СD5 и В-клеточные маркёры CD19, CD20, CD23. Уровень поверхностных иммуноглобулинов CD20 и CD79b на опухолевых клетках ниже, чем на нормальных В-лимфоцитах.

Лимфому из малых лимфоцитов диагностируют при наличии лимфаденопатии, спленомегалии, цитопении при условии, что количество В-лимфоцитов в крови не превышает 5×10 9 /л. Обязательным условием для установления диагноза является биопсия лимфоузла .

По клиническому течению ХЛЛ крайне разнороден. Прогноз заболевания зависит от наличия или отсутствия неблагоприятных клинических, морфологических и молекулярно-генетических признаков. Гетерогенность клинико-лабораторных проявлений легла в основу классификации ХЛЛ, разработанной Воробьевым А.И. и Бриллиант М.Д. Выделяют восемь форм заболевания: 1) доброкачественную, 2) опухолевую, 3) прогрессирующую, 4) селезеночную, 5) костно-мозговую, 6) абдоминальную, 7) пролимфоцитарную и 8) лимфоплазмоцитарную .

К клинико-лабораторным прогностическим маркёрам относят лейкоцитоз периферической крови на момент начала терапии, время удвоения лимфоцитов, клиническую стадию заболевания, тип поражения костного мозга, пол, возраст, статус пациента по шкале ECOG и общий соматический статус . Биологию опухоли отражают хромосомные аберрации, определяемые методом FISH, мутационный статус VH-генов, уровень экспрессии CD 38, ZAP 70. Наиболее распространёнными хромосомными изменениями являются del 13q14 (40-60 %), трисомия 12 хромосомы (15-30 %), del 17p13 (10%) .

Анализ кариотипа, клинических проявлений и длительности заболевания показал, что при изолированной делеции 13q наблюдается стабильное состояние и медленное прогрессирование с хорошим ответом на терапию. Прогностическое значение трисомии 12 хромосомы до настоящего момента является предметом дискуссий. Наличие 17p зачастую связано с мутацией гена-супрессора опухоли TP53 и ассоциировано с неблагоприятным течением болезни . Медиана выживаемости больных с трисомией 12 составляет 114 месяцев, с делецией 11q - 79 месяцев, а с делецией 17p - 32 месяца .

Мутационный статус JgVH-генов при ХЛЛ отражает наиболее существенные биологические особенности заболевания. По результатам нескольких исследований обнаружено, что медиана выживаемости при современной терапии колеблется от 79 до 119 месяцев при отсутствии мутаций, в то время как при их наличии составляет 200-300 месяцев .

Первым маркёром, имеющим корреляцию с мутационным статусом, стал CD38+. Пороговый уровень экспрессии CD38+ на лимфоцитах в периферической крови при ХЛЛ составляет 30 % . Медиана выживаемости в CD38-позитивной группе составила 109 месяцев, в СD38-негативной - 293 месяца . Выявлена прямая взаимосвязь между отсутствием мутаций IgVH-генов и экспрессией тирозинкиназы ZAP-70, липопротеинлипазы (LPL) и металлопротеазы (ADAM29) . Кроме вышеуказанных факторов, имеется не менее десятка других прогностических факторов, к которым можно отнести мутацию гена BCL6, экспрессию гена BCL2, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), β2-микроглобулин в сыворотке крови, экспрессию цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Выбор терапии и время начала лечения зависит от возраста, сопутствующей патологии, наличия факторов неблагоприятного прогноза.

В свою очередь, эффективность терапии во многом зависит от соблюдения дозы и режима введения химиопрепаратов. Цель терапии при ХЛЛ - достижение ремиссии. Клинико-гематологические критерии ответа на лечение при В-ХЛЛ не позволяют судить о глубине ремиссии, т. е. о количестве остающихся лимфоцитов В-ХЛЛ в крови и костном мозге больного. Было доказано, чем ниже уровень остающихся опухолевых клеток В-ХЛЛ, определяемый проточной цитометрией или полимеразной цепной реакцией (ПЦР), тем лучше прогноз заболевания (более длительная ВБП и ОВ). Доказано, что полуколичественные методы определения минимальной остаточной болезни (МОБ) не подходят для клиники. В настоящее время наиболее доступным и широко используемым методом для определения МОБ стала четырехцветная проточная цитометрия.

Первыми препаратами лечения хронического лимфоидного лейкоза являлись уретан, соли мышьяка. С 1905 года и последующие 50 лет основным методом лечения была локальная рентгенотерапия. В настоящий момент лучевая терапия практически не используется. В 1953 году появились алкилирующие препараты, первым из которых стал эмбихин, в настоящий момент используется хлорамбуцил . Согласно результатам исследований не выявлено различий в выживаемости при раннем и отсроченном назначении хлорамбуцила . Вслед за хлорамбуцилом были синтезированы новые алкилирующие препараты, до настоящего момента используют только циклофосфамид (С). Третьим важнейшим этапом в терапии ХЛЛ стало создание пуриновых аналогов. Одним из первых был синтезирован флударабин (F). Практически одновременно получены другие пуриновые аналоги - пентостатин, кладрибин .

Первые клинические испытания были проведены у ранее леченных больных и показали высокую эффективность использования флударабина. У 45 % рефрактерных ко всей терапии больных была получена ремиссия: у 13 % - полная ремиссия (ПР) продолжительностью 21 месяц, у 32 % - частичная ремиссия (ЧР) продолжительностью 13 месяцев . Международной рабочей группой по ХЛЛ, исследовавшей 695 больных, оценивалась эффективность СНОР, САР и флударабина у пациентов в стадиях В и С. ПР и ЧР были достигнуты у 66 % больных, получавших САР, у 77 %, получавших СНОР, и у 81 % после лечения флударабином. Число ПР составило 13, 28 и 37 % соответственно. Медиана выживаемости составила 70 месяцев при лечении по схеме САР, 68 месяцев при терапии по программе СНОР, 74 месяца при лечении флударабином .

С конца 90-х годов в клинической практике активно используется моноклональное антитело к антигену CD20 - ритуксимаб (R). У ранее не леченных пациентов общий ответ (ОО) от терапии ритуксимабом в монорежиме составляет 51-86 %, частота ПР 4-19 %. В группе, получавшей лечение ранее, общий ответ получен у 25-45 % больных, ПР лишь у 3 %.

Результаты второй фазы рандомизированного исследования эффективности флударабина с ритуксимабом (RF) в различных режимах доказали, что сочетанное применение RF у ранее не леченных больных позволяет достичь полных и частичных клинико-гематологических ремиссий в 90 % случаев, из них в 47 % - ПР. При лечении флударабином в течение 6 месяцев, с последующим назначением ритуксимаба в течение 2 месяцев, получено лишь 77 % ремиссий, из них 28 % ПР. При медиане наблюдения 23 месяца в обеих группах не была достигнута медиана как безрецидивной, так и общей выживаемости .

Высокоэффективными оказались комбинации флударабина с митоксантроном (М) (77 % ремиссий, из них 20 % - ПР), эпирубицином (92 % ремиссий, 40 % - ПР) и циклофосфамидом (88-100 % ремиссий, 35-50 % - ПР).

Согласно исследованию испанской группы, включающих 69 пациентов в возрасте до 65 лет с впервые диагностированным ХЛЛ, к флударабину и циклофосфану добавляли митоксантрон. Общий ответ составил 90 %, МОБ-отрицательный полный ответ составил 26 %, МОБ-положительный полный ответ 38 %, ЧР - 26 %. Тяжелая нейтропения (3 или 4 степени) развилась у 10 % пациентов. Инфекционные осложнения были зарегистрированы в 9 % случаев, соответственно. Медиана продолжительности ответа составила 37 месяцев. У пациентов с делецией 17p ПР достичь не удалось .

В одном из исследований оценено сочетанное применение флударабина в сочетании с разными дозами циклофосфамида и митоксантрона у 60 пациентов с рецидивирующей или резистентной формой ХЛЛ. Полный ответ получен у 30 пациентов (50 %), из них 10 случаев (17 %) - с МОБ-отрицательным, и 17 (28 %) с частичным ответом. Средняя продолжительность ответа составила 19 месяцев. Основными осложнениями являлись инфекции - 8 %, нейтропения, тошнота и рвота. На фоне лечения летальность от инфекционных осложнений составила 5 % .

Некоторые исследователи пытались получить более высокий показатель ремиссии, добавляя дексаметазон (D) к флударабину и циклофосфамиду. Большое количество работ посвящено FMD-режиму, применение которого позволяет получить до 94 % ответов (47 % ПР), даже у пациентов, леченных ранее интенсивной терапией. А при использовании данного протокола в качестве терапии I линии частота достижения ПР оказалась еще выше (79 %) при общем ответе у 95 % больных. Чрезвычайно важно обратить внимание на то, что при достижении ПР в 82 % случаев регистрировались молекулярные ремиссии и в 84 % ПР сохранялись в течение 2-х лет. Из побочных эффектов данной комбинации отмечались лишь оппортунистические инфекции .

Группой исследователей из Барселоны использовалось сочетание химиопрепаратов флударабин, циклофосфамид, митоксантрон, ритуксимаб (R-FСМ). Было проведено шесть курсов терапии. Достигшие ответа пациенты в качестве поддерживающей терапии получали ритуксимаб каждые 4 месяца. ОО, ПР при отсутствии МОБ, ПР при наличии МОБ, ЧР - составили 93 %, 46 %, 36 % и 11 % соответственно. Тяжелая нейтропения развивалась у 13 % пациентов. Большие и малые инфекции были зарегистрированы у 8 % и 5 % пациентов соответственно. Установлено, что более поздние стадии, делеция 17p или высокий уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови коррелируют с более низкой вероятностью достижения ПР .

В 2010 году опубликованы данные российских ученых, где была дана оценка эффективности различных режимов терапии ХЛЛ, включающих флударабин (RFC, FCM, FC). В исследование было включено 229 больных, из них 78 получали программу RFC, 72 - FCM, 79 - FC. В результате применения комбинации RFC клинически значимый лечебный эффект получен у 96 % больных, ПР у 80 % первичных больных и у 53 % ранее леченных пациентов. При назначении программы FCM положительный ответ отмечен у 93 % больных, ПР - у 75 % первичных и у 42 % ранее леченных пациентов. При лечении FC общий эффект составил 80 %, ПР наблюдалась у 41 % первичных и у 14 % ранее леченных больных. Сравнительный анализ ответа на терапию показал, что результативность комбинации RFC достоверно превышает эффективность программ FCM и FC без повышения токсичности, что позволяет рассматривать режим RFC в качестве программы выбора в терапии ХЛЛ .

Комбинированная терапия с флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR) в настоящее время является стандартом первой линии лечения ХЛЛ. Однако из-за токсичности режим FCR может применяться только у пациентов без выраженных сопутствующих заболеваний .

Не нужно забывать, что ХЛЛ является болезнью пожилых людей и зачастую сопутствующая патология и тяжёлые осложнения могут стать препятствием к назначению терапии RFC. Выбирая курс, необходим взвешенный подход, ведь в настоящий момент данное заболевание является не излечимым, нужно соблюдать баланс между токсичностью и эффективностью.

Одним из подходов к терапии пожилых больных, страдающих ХЛЛ, является применение курса RFC в редуцированных дозах (RFClite). В одном из исследований проводили терапию RFC lite 50 пациентам в возрасте 58 лет. Средняя продолжительность ответа составила 22,3 месяца (5,2-42,5). Нейтропения III-IV степени была отмечена в 13 % случаев во время проведения циклов ПХТ . Кроме того, для пожилых больных можно использовать терапию лейкеран (хлорамбуцил) в комбинации с ритуксимабом. В исследование данной схемы было включено 100 пациентов, средний возраст 70 лет (43-86), медиана наблюдения 30 месяцев. Общий ответ составил 84 %, ПР достигнуты в 10 %. Терапия R-хлорамбуцил увеличивает частоту ответа в большей степени, чем хлорамбуцил в монорежиме, хотя ремиссии достигаются в меньшей степени, чем при RFC .

Большое количество работ посвящено назначению к химиотерапии интерферонов, что способствует увеличению безрецидивной выживаемости у пациентов с индолентными лимфомами, к которым можно отнести лимфому из малых лимфоцитов. Общий ответ у пациентов, которым ранее не проводили терапию по поводу основного заболевания, составил 75 %, у ранее леченных больных - 76 %. Медиана до прогрессии заболевания составила 12 месяцев. Токсичность III степени проявлялась нейтропенией у 39 % больных, анемией - у 17 %, тромбоцитопений - у 5 % .

С 2008 года в США одобрен к применению лекарственный препарат бендамустин, обладающий бифункциональной алкилирующей активностью и антиметаболическими свойствами пуриновых аналогов. На фоне лечения бендамустином отмечено улучшение показателей частоты объективного ответа (68 % против 31%) и полного ответа (31 % против 2 %) по сравнению с хлорамбуцилом. Также на фоне терапии бендамустином отмечено значительное увеличение ВБП по сравнению с хлорамбуцилом (21,6 против 8,3 месяцев) .

Доказана высокая эффективность бендамустина в комбинации с Ритуксимабом (протокол CLL2М) . Общий ответ на терапию составил 90,9 %: у 36 (32,7 %) больных наблюдалась ПР, у 61 (55,5 %) - ЧР и у 3 (2,7 %) - нодальная ЧР. У 10 (9,1 %) пациентов была зарегистрирована стабилизация заболевания. Однако среди 7 пациентов с делецией 17p только у 3 (42,9 %) была получена ЧР.

Продолжением этой работы служит многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы CLL10, в котором комбинация BR сравнивается со стандартом терапии первой линии FCR. Всего в исследование включено 688 пациента без делеции 17p. Данная работа подтвердила преимущество эффективности терапии FCR, где были более высокие показатели ПР, беспрогрессивной и бессобытийной выживаемости. Преимуществом программы BR стало меньшее количество инфекционных осложнений, что особенно важно для ослабленных и пожилых больных .

Серьёзной проблемой в терапии ХЛЛ остаётся рефрактерность к флударабину, которая ассоциируется с резистентностью к другим цитостатикам и низкой медианой ОВ, не превышающей 1-2 лет.

Алемтузумаб (Кэмпас), представляющий собой анти-CD52 антитела, применялся в лечении резистентных форм ХЛЛ. Алемтузумаб индуцирует клинический ответ у 40 % пациентов с рефрактерным течением ХЛЛ и у 80 % пациентов при использовании в терапии первой линии . В отличие от большинства других схем при ХЛЛ алемтузумаб оказался одинаково эффективен у пациентов с делецией 17р хромосомы по сравнению с другими цитогенетическими подгруппами. Добавление алемтузумаба к программе FCR способствовало достижению быстрого ответа у пациентов с рецидивирующим течением ХЛЛ, но сопровождалось большим количеством инфекционных осложнений как во время проведения терапии, так и после ее окончания .

В течение пяти последних лет появились моноклональные анти-СD20 антитела нового поколения. Хорошие результаты в лечении ХЛЛ получены при использовании офатумумаба. Офатомумаб - это полностью человеческое моноклональное антитело к CD20 антигену, обладающее способностью ингибировать раннюю активацию B-лимфоцитов. В международном исследовании 138 больных были разделены на две группы: 59 человек, резистентных к флударабину и алемтузумабу (FA-реф.), 79 - устойчивых к флударабину (BF-реф.), и наличием противопоказаний к назначению алемтузумаба. Группа BF-реф. характеризовалась большой опухолевой массой (лимфатические узлы более 5 см). Общий процент ответа составил 58 % в первой группе и 47 % второй. Полная регрессия симптомов заболевания и улучшение общего самочувствия достигнуты в 57 % и 48 % случаев соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования и ОВ составила 5,7 и 13,7 месяцев в FA-реф. группе, и 5,9 и 15,4 месяцев в BF-реф. группе, соответственно . Обинутузумаб - глико-инженерное гуманизированное моноклональное антитело II типа, которое специфически связывается с особым белком-антигеном CD20 на поверхности злокачественных В-лимфоцитов.

В открытом рандомизированном 2-этапном 3-групповом исследовании «CLL11» (III фаза) сравнивали безопасность и эффективность комбинации «обинутузумаб + хлорамбуцил» (G-Clb) с хлорамбуцилом в монорежиме (Clb; этап 1a), а также оценивали эффективность комбинации G-Clb в сравнении ритуксимаба в сочетании с Clb (R-Clb; этап 2) у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ и, как минимум, одним сопутствующим заболеванием и (или) клиренсом креатинина< 70 мл/мин. Согласно полученным результатам на всех этапах медиана ВБП была значимо больше в группе G-Clb .

Всем молодым, соматически сохранным первичным больным с делецией 17p рекомендуется поиск донора для проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Применение трансплантации аутологичных стволовых клеток крови не оправдало себя в связи с развитием большого числа рецидивов.

Несмотря на появление новых препаратов, пациенты с делецией (17p)/TP53 мутацией представляют группу с неблагоприятным прогнозом. Перспективным направлением в лечении больных из группы высокого риска является таргетная терапия - использование препаратов, направленных на BCR-ассоциированные киназы. К ним относятся фостаматиниб - ингибитор Syk, PCI-32765 (ибрутиниб) - ингибитор Btk, СAL-101 (иделалисиб) - ингибитор PI3K. Эти препараты демонстрируют достаточно высокую эффективность. Характерной особенностью действия препаратов является быстрый регресс лимфоузлов в сочетании с преходящим лимфоцитозом, что, вероятно, связано с мобилизацией клеток из тканей в кровоток . Согласно рекомендациям группы исследователей из Германии, при обнаружении (17p)/TP53 мутации в первой линии необходимо назначение PCI-32765 или СAL-101 в сочетании с ритуксимабом. Использование СAL-101 сопровождалось развитием большого числа инфекционных осложнений, у части больных со смертельным исходом. К настоящему моменту, в связи с участившимися осложнениями, часть исследований закрыты.

Согласно результатам наблюдений за пациентами, принимавших ибрутиниб в течение трёх лет, обнаружено уменьшение гематологической токсичности и количества инфекционных осложнений, при этом отмечено увеличение частоты общего ответа на терапию и длительность ремиссий .

В последнее время активно ведутся исследования по использованию ингибиторов белков семейства Bcl-2 (АТ-101), ABT-263 (навитокслакс) и ABT-199 (венетоклакс). Первоначально перспективным казалось использование АВТ-199 в монотерапии, но в дальнейшем выявили важный побочный эффект - тромбоцитопению . В одном из протоколов лечения разовая доза ABT-199 у трех пациентов с резистентным ХЛЛ привела к лизису опухоли в течение 24 часов . Несмотря на хорошие результаты, связанные с применением новых препаратов, их механизм действия и потенциальная выгода от их комбинации с традиционными препаратами ещё требует более тщательного изучения.

Иммунотерапия и химиотерапия усугубляют имеющуюся у больных ХЛЛ гипогаммаглобулинемию. Более того, химиотерапия приводит к подавлению всех звеньев иммунного ответа, что чревато увеличением риска развития инфекционных осложнений, существенно ограничивающих возможности проведения специфического лечения и служащих в большинстве случаев одним из звеньев танатогенеза. Прогноз для выздоровления зависит от целого ряда причин, таких как течение основного заболевания, состояние гранулоцитарного ростка кроветворения, возбудителя инфекционного заболевания, его распространенности, локализации инфекции, чувствительности возбудителя инфекционного заболевания к лекарственным препаратам, а также наличия сопутствующей патологии. В целях определения роли сопутствующей патологии в выживаемости больных германская группа по изучению лимфом провела два многоцентровых исследования, включив в них в общей сложности 555 больных ХЛЛ. Пациентов разделили на три группы в зависимости от проводимой химиотерапии: получавшие флударабин с циклофосфамидом, монотерапиюфлударабином, а также хлорбутин. Исследования доказали, что наиболее эффективным в качестве терапии первой линии является комбинированное применение флударабина с циклофосфамидом, а коморбидность является независимым негативным фактором прогноза. Так, ОВ пациентов, имевших два и более сопутствующих заболевания, составила 71,7 против 90,2 месяцев в группе пациентов с одним заболеванием или отсутствием сопутствующей патологии. ВБП в первой и второй группе составила соответственно 21 % и 31,5 %. На подобное сочетание данных, а именно - низкой общей и беспрогрессивной выживаемости больных первой группы с индексом коморбидности ≥2 хочется обратить особое внимание, поскольку высокая частота прогрессирования ХЛЛ в данной группе связана с редуцированием доз противоопухолевых препаратов из-за сопутствующей патологии с целью минимизирования осложнений. Стремление уменьшить летальность, обусловленную лекарственной токсичностью, привело к увеличению частоты рецидивов и прогрессирования ХЛЛ, что, в конечном итоге, отразилось на общей выживаемости больных и привело к ее сокращению .

Таким образом, разработка алгоритмов терапии хронического лимфолейкоза должна базироваться на следующих основных позициях: во-первых, следует применять наиболее эффективные противоопухолевые режимы; во-вторых, в лечении необходимо учитывать не только цитогенетические особенности ХЛЛ, а также возраст больных и сопутствующую патологию; в-третьих, следует совершенствовать сопроводительную терапию, призванную минимизировать лекарственно-обусловленную летальность.

Библиографическая ссылка

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Заболевание, известное как хронический лимфоцитарный или В-клеточный лейкоз - это онкологический процесс, связанный со скоплением атипичных В-лимфоцитов в крови, лимфе и лимфатических узлах, костном мозге, . Представляет собой наиболее часто встречающееся заболевание из группы лейкозов.

Считается, что В-клеточный хронический лимфолейкоз в основном поражает европейцев в достаточно пожилом возрасте. Мужчины страдают от этой болезни намного чаще, чем женщины - у них эта форма лейкоза встречается в 1.5-2 раза чаще.

Интересно, что у представителей азиатских национальностей, проживающих в Юго-Восточной Азии, это заболевание практически не встречается. Причин этой особенности и чем же так сильно отличаются люди из этих стран на данный момент все еще не установлено. В Европе и Америке среди представителей белого населения процент заболеваемости в год составляет 3 случая на 100 000 населения.

Полностью причины появления заболевания неизвестны.

Большое количество случаев регистрируется у представителей одной семьи, что дает основание предполагать, что заболевание передается по наследству и связано с генетическими нарушениями.

Зависимость возникновения болезни от облучения или пагубного влияния загрязнения окружающей среды, негативного действия опасного производства или других факторов на данный момент не доказана.

Симптомы болезни

Внешне В-клеточный хронический лимфолейкоз может не проявляться очень долгое время или же на его признаки попросту не обращают внимания из-за смазанности и невыраженности.

Основные симптомы патологии:

• Обычно из внешних признаков больные отмечают немотивированное снижение массы тела при нормальном, здоровом и достаточно калорийном питании. Также могут появиться жалобы на сильное потоотделение, которое появляется буквально при малейшем усилии.
• Следом проявляются симптомы астении - слабость, вялость, быстрая утомляемость, отсутствие интереса к жизни, нарушения сна и нормального поведения, неадекватные реакции и поведение.
• Следующим признаком, на которые обычно реагируют заболевшие люди - это увеличение лимфатических узлов. Они могут быть очень больших размеров, уплотненные, состоящие из групп узлов. На ощупь увеличенные узлы могут быть мягкими или плотными, но сдавления внутренних органов обычно не наблюдается.
• На более поздних этапах присоединяется увеличение и , рост органа ощущается, описывается как чувство тяжести и дискомфорта. На последних стадиях развиваются , появляется , возрастает общая слабость, головокружения, внезапные .

У больных этой формой лимфолейкоза очень угнетен иммунитет, поэтому они особенно подвержены разнообразным простудным и инфекционным заболеваниям. По этой же причине болезни обычно проходят тяжело, они затяжные и с трудом поддаются лечению.

Из объективных показателей, которые можно зарегистрировать на ранних стадиях болезни, можно назвать лейкоцитоз. Только по этому показателю вкупе с данными полного анамнеза врач может обнаружить первые признаки болезни и начать лечить ее.

Возможные осложнения

В большинстве своем В-клеточный хронический лимфолейкоз протекает очень медленно и почти не влияет на продолжительность жизни у больных пожилого возраста. В некоторых ситуациях наблюдается достаточно быстрое прогрессирование заболевания, которое приходится сдерживать применением не только лекарственных средств, но и облучением.

В основном же угрозу несут осложнения, вызываемые сильным ослаблением иммунитета. В этом состоянии любая простуда или легкая инфекция может стать причиной очень серьезного заболевания. Переносятся такие болезни очень тяжело. В отличие от здорового человека, пациент, страдающий клеточным лимфолейкозом, очень подвержен любому простудному заболеванию, которое может развиваться очень быстро, протекать в тяжелой форме и давать сильнейшие осложнения.

Опасность могут представлять даже легкие насморки. Из-за слабости иммунитета болезнь может быстро прогрессировать и осложниться гайморитом, отитом, бронхитом, другими заболеваниями. Особую опасность несут пневмонии, они сильно ослабляют больного и могут стать причиной его гибели.

Методы диагностики заболевания

Определение заболевания по внешним признакам, и не несут полной информации. Также редко выполняется и костного мозга.

Основными методами диагностики заболевания являются следующие:

• Проведение специфического анализа крови (иммунофенотипирование лимфоцитов).
• Выполнение цитогенетического исследования.
• Изучение биоптата костного мозга, лимфатических узлов и .
• Стернальная пункция, или изучение миелограммы.

По результатам обследования определяется стадия заболевания. От нее зависит выбор конкретного типа лечения, а также продолжительность жизни пациента.По современным данным заболевание разделяется на три периода:

1. Стадия А - полное отсутствие поражений лимфоузлов или наличие не более 2 затронутых лимфатических узлов. Отсутствие анемии и тромбоцитопении.
2. Стадия В - при отсутствии тромбоцитопении и анемии насчитывается 2 и более пораженных лимфатических узла.
3. Стадия С - зарегистрирована тромбоцитопения и анемия вне зависимости от того, имеется ли поражение лимфатических узлов или нет, а также от числа затронутых узлов.

Методика лечения хронического лимфолейкоза

По мнению множества современных врачей, В-клеточный хронический лимфолейкоз на начальных стадиях не нуждается в специфическом лечении в силу слабовыраженных симптомов и низкого влияния на самочувствие больного.

Интенсивное лечение начинают исключительно в тех случаях, когда заболевание начинает прогрессировать и сказывается на состоянии больного:

• При резком увеличении количества и величины затронутых лимфатических узлов.
• При увеличении печени и селезенки.
• Если диагностируется быстрый рост числа .
• При росте признаков тромбоцитопении и анемии.

Если больной начинает страдать от проявлений онкологической интоксикации. Обычно это проявляется быстрым необъяснимым похудением, сильной слабостью, появлением лихорадочных состояний и ночного пота.

Основной метод лечения заболевания - химиотерапия.

До недавнего времени основным применявшимся препаратом был Хлорбутин, на данный момент против этой формы лимфолейкоза успешно используется Флудара и Циклофосфамид - интенсивные цитостатические средства.

Хорошим способом воздействия на болезнь является использование биоиммунотерапии. В ней применяются моноклональные антитела, что позволяет избирательно уничтожать пораженные раком клетки, а здоровые оставлять нетронутыми. Эта методика является прогрессивной и способна улучшить качество и продолжительность жизни больного.

Больше информации о лейкозе можно узнать из видео:

Если все остальные методики не показали ожидаемых результатов и заболевание продолжает прогрессировать, больному становится хуже, не остается иного выхода, кроме как использовать высокие дозы активной «химии» с последующим перенесением кроветворных клеток.

В тех сложных случаях, когда пациент страдает от сильного увеличения лимфатических узлов или же их имеется много, может быть показано применение лучевой терапии. Когда селезенка резко увеличивается, становится болезненной и фактически не выполняет своих функций, рекомендуется ее удаление.

Несмотря на то, что хронический лимфолейкоз В-клеточный - это онкологическое заболевание, жить с ним можно долгие годы, сохраняя нормальные функции организма и вполне наслаждаясь жизнью. Но для этого необходимо принять определенные меры:

1. Нужно заботиться о своем здоровье и обращаться за медицинской помощью при появлении малейших подозрительных симптомов. Это поможет выявить заболевание на ранних стадиях и предотвратить его спонтанное и неконтролируемое развитие.
2. Так как заболевание сильно сказывается на работе иммунной системы больного, ему необходимо максимально защищать себя от простуд и инфекций любого рода. При наличии инфицирования или контактов с заболевшими, источниками инфекции врач может назначить применение антибиотиков.
3. Для защиты своего здоровья человеку необходимо избегать потенциальных источников инфекции, мест большого скопления людей, особенно в периоды массовых эпидемий.
4. Также значение имеет среда обитания - помещение должно регулярно убираться, больному нужно следить за чистотой своего тела, одежды и постельного белья, так как все это может оказаться источниками инфекции. .
5. Пациентам с этим заболеванием не стоит находиться на солнце, стараясь защищать себя от его вредного воздействия.
6. Также для поддержания иммунитета необходимо правильное сбалансированное питание с обилием растительной пищи и витаминов, отказ от вредных привычек и умеренные физические нагрузки, в основном в виде прогулок, плавания, легкой гимнастики.

Пациент с таким диагнозом должен понимать, что его заболевание - не приговор, что с ним можно жить долгие годы, сохраняя бодрость духа и тела, ясность ума и высокий уровень работоспособности.

3,2 Выбор тактики лечения при ХЛЛ.

3,2,1 Лечение ХЛЛ первой линии у молодых больных с хорошим соматическим статусом.

3,3 Поддерживающая терапия ХЛЛ.

3,4 Выбор терапии второй и последующих линий при ХЛЛ.

3,5 Показания к лучевой терапии при ХЛЛ.