Заболевания связанные первичным иммунодефицитом. Иммунодефицитные болезни. Признаки апластической анемии

Для цитирования: Резник И.Б. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ: НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ // РМЖ. 1998. №9. С. 3

В настоящее время становится ясно, что первичный иммунодефицит - не столь редкое состояние, как принято было считать. Однако, несмотря на достижения в области методов диагностики, более чем у 70% больных иммунодефицитное состояние не диагностируется. В статье приведены клинические критерии и панель первичных лабораторных методов диагностики первичных иммунодефицитов. Nowadays, it becomes clear that primary immunodeficiency is not such a rare condition as considered before. However, despite diagnostic advances, immunodeficiency is not diagnosed in more than 70% of patients. The paper gives clinical criteria and a panel of primary laboratory diagnostic assays for primary immunodeficiencies. И.Б. Резник Руководитель Отдела клинической иммунологии НИИ детской гематологии Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор РГМУ.

I.B.Reznik, MD, Head, Department of Clinical Immunology, Research Institute of Pediatric Hematology, Ministry of Health of the Russian Federation; Professor, Russian State Medical University.

Введение

При нормальном течении беременности во внутриутробном периоде развития ребенок находится в стерильных условиях. Немедленно после рождения он начинает колонизироваться микроорганизмами. Так как основная микрофлора не является патогенной, эта колонизация не вызывает болезни. В последующем экспозиция патогенных микроорганизмов, с которыми ребенок не встречался, вызывает развитие соответствующей инфекционной болезни. Каждый контакт с патогеном приводит к расширению иммунологической памяти и формирует долговременный иммунитет.
Четыре основных компонента иммунной системы участвуют в защите индивидуума от постоянных атак вирусов, бактерий, грибов и простейших, способных вызывать инфекционные болезни. Эти компоненты включают опосредованный антителами, или В-клеточный, иммунитет, Т-клеточный иммунитет, фагоцитоз и систему комплемента. Каждая из этих систем может действовать независимо, но обычно в процессе иммунного ответа происходит взаимодействие компонентов иммунной системы.
Эндогенные, как правило, генетически обусловленные дефекты одного из компонентов иммунной системы приводят к нарушению системы защиты организма и клинически выявляются как одна из форм первичного иммунодефицитного состояния (ПИД). Так как в нормальном функционировании иммунной системы и иммунном ответе участвуют многие типы клеток и сотни молекул, в основе ПИД лежат многочисленные варианты дефектов. Научная группа ВОЗ, публикующая каждые 2 года отчеты по проблеме ПИД, в последнем докладе выделяет более 70 идентифицированных дефектов , лежащих в основе ПИД, тогда как 2 года назад их число составляло 50, а 4 года назад - только 17. Примеры ПИД приведены в табл. 1 .
В последнее время в связи с обнаружением молекулярных дефектов, лежащих в основе многих иммунодефицитов, и существенной вариабельностью клинической картины и тяжести течения ПИД, осознанием возможности их поздней манифестации, в том числе у взрослых, становится ясно, что ПИД - это не столь редкое состояние, как это считалось до сих пор. Для значительной части ПИД частота составляет 1/25 000 - 1/100 000, хотя такие варианты врожденных иммунных дефектов, как селективный дефицит IgA, у представителей белой расы встречаются с частотой 1/500 - 1/700 человек. Суммарная распространенность ПИД неизвестна, однако, по оценкам Immune Deficiency Foundation - IDF (США), этот показатель в 4 раза превышает частоту муковисцидоза.

Иммунодефицит (ИД) – генетический и/или лабораторный признак дефекта (недостаточности) звена иммунитета с клиническими или без клинических проявлений.

Общие признаки иммунодефицитной болезни:

Наличие острого или рецидивирующего (хронического) воспалительного инфекционного процесса любой локализации. Вирусные и/или бактериальные инфекции у новорожденных.

Выявление вирусов, условно-патогенных бактерий и/или грибов в очаге поражения.

Клинические признаки, характерные для первичных иммунодефицитов у детей.

Наличие причин (иммуносупрессивных факторов), вызвавших приобретенную ИДБ.

Лабораторные признаки иммунодефицита.

Для диагноза достаточно двух первых признаков в сочетании или без с 3-м и 4-м.

Инфекционные синдромы любой локализации – главные клинические «маркеры» иммунодефицитов и служат клиническими проявлениями иммунодефицитной болезни. Связь с инфекцией, «вызываемых» условно-патогенными микроорганизмами (вирусами, бактериями, грибами) с иммунодефицитом очевидна, т.к. только при его наличии возможна их экспансия – инфекция. Именно недостаточность противовирусного или антибактериального иммунитета приводит к размножению этих микроорганизмов – аутологичных или поступивших извне.

Состояние резистентности, иммунитета организма являются определяющими факторами развития любой инфекции.

Что касается условно-патогенных микроорганизмов – абсолютного большинства вирусов, бактерий, грибов, то развитие инфекции при их участии возможно только в иммунодефицитном организме, т.е. при наличии абсолютного , а не относительного иммунодефицита какого-то фактора, звена, рецептора или молекулы иммунитета.

Следовательно, без иммунодефицита нет инфекции, а она – есть клиническое проявление ИДБ. Поэтому, как и инфекции, ИДБ имеют острое, подострое и хроническое течение.

Различают первичные и вторичные иммунодефициты (ИД) и соответственно иммунодефицитные болезни.

Первичные ИД – это генетические аномалии , обычно клинически манифестируются (хотя и не всегда!) у детей. Вторичные ИД возникают у клинически здоровых людей под влиянием различных причин, правда, у многих из них можно выявить генетическую предрасположенность к развитию ИДБ.

Первичные комбинированные иммунодефициты

Тяжелый комбинированный ИД (ТКИД) .

При этом состоянии страдает дифференцировка различных клеток, включая стволовые. Существует несколько вариантов ТКИД.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретикулярной дисгенезией. Механизм: нарушена дифференцировка и пролиферация гемопоэтической стволовой клетки в лимфоидную и миелоидную стволовую клетку. Наблюдается агранулоцитоз, отсутствие лимфоцитов.

Дети погибают в первые месяцы жизни от септического процесса.

Тяжелый иммунодефицит с пониженным или нормальным количеством В-клеток. Механизм и клиника: дефект гена, ответственного за общую γ-цепь цитокиновых рецепторов (ИЛ-2, -4, -7) или гена протеинкиназы Jak 3; в первые 6 месяцев жизни у ребенка начинаются упорная инфекция легких, кандидомикоз глотки, пищевода, диарея. Имеется количественный и/или функциональный дефицит Т-клеток, содержание В-клеток может соответствовать норме или превышать ее, но эти клетки слабо секретируют иммуноглобулины, уровни иммуноглобулинов А, М, G снижены.

Иммунодефицит, проявляющийся атаксией-телеангиоэктазией (синдром Луи-Бар).

Механизм ИД: мутации, инверсии и транслокации в 7 и 14 хромосомах, перестройка гена Т-рецептора и другие изменения.

Клиника полиморфна, изменения в системе иммунитета в начальной фазе заболевания незначительные или не наблюдаются; могут преобладать неврологические и сосудистые расстройства, телеангиэктазии склер и кожи, мозжечковая атаксия, дисгенез яичников; в дальнейшем поражение системы иммунитета усиливается; характерно развитие затяжных, вялотекущих и хронических пневмоний; смерть от инфекционных и сосудисто-неврологических расстройств.

Снижен уровень Т-лимфоцитов наблюдается уровни IgG, IgG2, IgG4, ответ на ФГА и на бактериальные антигены, дисиммуноглобулинемия, нередко имеется дефицит IgA; иногда встречаются гипоплазия тимуса и атрофия лимфоузлов, дисбаланс Тх/Тс.

Синдром Вискотта-Олдрича.

Механизм: в Хр11 дефектен ген was и поэтому нарушена экспрессия гликолизированного кислого гликопротеина – сиалопорфирина (CD43), участвующего в активации Т-клеток; аутосомно-рецессивный тип наследования. Частота – 4:1/млн детей.

Клинически проявляется триадой признаков – сочетанием экземы, тромбоцитопении, рецидивирующей инфекции.

Имеется лимфоцитопения, Т-лимфопения, снижен уровень Т-хелперов, тромбоцитопения, отсутствуют реакции ПЧЗТ, определяемые кожными тестами; снижен ответ лимфоцитов на ФГА и антигены; значительно снижен уровень IgM, высокое содержание IgA и IgЕ, нормальный или высокий уровень IgG, снижена продукция антител к пневмококковым полисахаридам; макрофаги не расщепляют полисахаридные антигены.

Клиника: тромбоцитопения при рождении; кровотечения; экзема; у детей в первые месяцы жизни возникают повторные гнойные инфекции, вызываемые пневмококками и другими полисахаридсодержащими бактериями; спленомегалия; злокачественные опухоли (5-12%); имеется выраженная гипоплазия вилочковой железы и лимфоидной ткани.

Т-клеточные иммунодефициты

При этих состояниях происходит преимущественное поражение Т-звена системы иммунитета.

Аплазия или гипоплазия тимуса – синдром Ди-Джорджи.

Механизм: нарушено эмбриональное развитие структур 3-4-го глоточных карманов, делеция в хромосоме 22q11, не развивается эпителий тимуса и паращитовидных желез. Имеется недостаточность функции Т-клеток; снижено количество лимфоцитов и их функциональная активность, повышен уровень IgE.

Клиника: аплазия или гипоплазия тимуса; пороки развития: волчья пасть, аномалия правой дуги аорты, недоразвитие крупных сосудов, грудины; катаракта, неонатальная тетания из-за недоразвития паращитовидных желез; частые инфекционные осложнения; отсутствуют реакции ПЧЗТ; уменьшено количество лимфоцитов в тимусзависимых зонах лимфоузлов.

Синдром Незелофа .

Характеризуется гипоплазией тимуса, нарушением нормального созревания Т-лимфоцитов, их дефицитом в Т-зависимых зонах системы иммунитета. Резко угнетены функции Т-клеток, общее количество лимфоцитов уменьшено, синтез иммуноглобулинов нормален или снижен, антителообразование угнетено.

Недостаточность аденозиндезаминазы (АДА).

Механизм: генетический дефект в локусе 20-ой хромосомы – 20.q12 – 13.11, наследуется по рецессивному типу; имеется «молчащий» аллель локуса АДА; дефицит ее в эритроцитах и лимфоцитах ведет к накоплению деоксиаденозина, токсично действующего на Т-лимфоциты. Уже в первые недели жизни отмечается лимфоцитопения; недостаточность Т-лимфоцитов, появляется сразу после рождения ребенка, сочетается с аномалиями развития скелета (деформация, окостенение), выявляются признаки инволюции вилочковой железы.

B-клеточные иммунодефициты

При этих дефицитах происходит преимущественное поражение В-звена системы иммунитета.

Агаммаглобулинемия с дефектом гормона роста, сцепленная с Х-хромосомой (болезнь Брутона).

Болеют мальчики, так как из-за мутации гена Хq22 в длинном плече Х-хромосомы нет тирозинкиназы btk , не функционируют структурные гены синтеза иммуноглобулинов. Рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой. Отсутствуют или резко (менее 200 мг/л) снижен уровень IgM, IgG и IgA; отсутствуют плазматические клетки в лимфоидной ткани и слизистых оболочках.

Клиника проявляется на 2 – 3 году жизни: снижена резистентность организма к бактериям, грибам, а резистентность к вирусам нормальная; нет реакций лимфоузлов, селезенки в периоды обострений процесса, не бывает увеличения аденоидов, гиперплазии миндалин, нередки сочетания с атопической экземой, аллергическим ринитом, бронхиальной астмой. В настоящее время при проведении заместительной терапии иммуноглобулинами больные могут жить достаточно долго.

Дисиммуноглобулинемии .

Это избирательная недостаточность одного или нескольких классов иммуноглобулинов. Наиболее частым из них является селективный дефицит иммуноглобулина А (1:70-1:100). Этот дефект может быть бессимптомным, однако с ним нередко связаны рецидивы заболеваний органов дыхания и пищеварения, потому, что он защищает слизистые оболочки от микробов.

Селективные дефициты IgM или IgG встречаются редко. Больные с дефицитом IgM обычно погибают от сепсиса. Дефицит IgG может проявляться различными симптомами в зависимости от отсутствующих субклассов IgG (чаще IgG2). Дефицит иммуноглобулинов класса Е клинически не проявляется, однако существует синдром IgE-гипергаммаглобулинемии, который характеризуется различными аллергическими проявлениями, а также хроническими бактериальными инфекциями.

Дефекты системы мононуклеарных фагоцитов и гранулоцитов

По механизму такие ИД можно разделить на четыре группы.

В первую группу входят ИД, связанные с недостаточной активностью ферментов, результатом чего является нарушение переваривания поглощенного объекта.

Ко второй группе относятся ИД, обусловленные нарушением хемотаксиса фагоцитов.

Третья группа ИД связана с недостаточностью опсонирующих факторов сыворотки крови (антител и комплемента).

Четвертая группа характеризуется недостаточной экспрессией рецепторов на поверхности макрофагов (для C3-компонента комплемента, для Fc-фрагментов Ig и др.).

Например, при дефиците адгезинов лейкоцитов (LAD-I синдром) из-за дефекта гена отсутствует молекула CD18, и они не прилипают к эндотелию и не мигрируют в ткани.

Хроническая гранулематозная болезнь характеризуется тем, что полинуклеары способны к фагоцитозу, но не переваривают поглощенные микробы. В основе этого процесса лежит дефект НАДФ-оксидазы, катализирующей превращение кислорода в супероксид-анион, необходимый для проявления бактерицидной активности нейтрофилов. В фагоцитах персистируют каталазоположительные стафилококки, клебсиеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, грибы. На 1-4 году жизни у детей возникают экзематозный дерматит, гнойные поражения кожи, абсцессы в различных органах, лимфадениты, бронхопневмония, присоединяется грибковая инфекция.

Лабораторными диагностическими критериями служат отсутствие киллинга фагоцитированных бактерий, отрицательные и сниженные НСТ-тест, хемолюминесценция после фагоцитоза частиц зимозана или латекса.

Синдром Чедиака – Хигаси клинически характеризуется повышенной чувствительностью к гнойной и вирусной инфекции и ослаблением окраски волос, кожи и радужки глаз. В цитоплазме нейтрофилов и макрофагов появляются гигантские гранулы, образующиеся вследствие слияния цитоплазматических гранул, которые выявляются при окраске на пероксидазу. Одновременно наблюдаются патологическая агрегация меланосом и, как следствие, альбинизм. Повышенная предрасположенность к инфекции объясняется нарушением процесса поступления миелопероксидазы в вакуоли и слабым ответом их на хемотаксические стимулы.

Недостаточность системы комплемента

В системе комплемента может наблюдаться дефицит любого компонента, причем отсутствие какого-либо фактора блокирует активацию последующих. Это сопровождается развитием различных патологических состояний. Дефицит С1, С2, С4 и С5 проявляется синдромом схожим с системной красной волчанкой. Дефицит С3 характеризуется возвратными гнойными инфекциями.

Кроме недостаточности основных компонентов встречаются дефициты ингибиторов системы комплемента: С1-ингибитора и С3-инактиватора. Клинически недостаточность С1-ингибитора проявляется наследственным ангионевротическим отеком . Отеки гортани, конечностей и другие возникают из-за увеличения концентрации фрагмента С2-компонента, обладающего вазоактивным действием. Обычно такие больные гетерозиготны и у них синтезируется небольшое количество ингибитора. Уровень его можно повысить, вводя анаболические стероиды, либо проводя заместительную терапию самим ингибитором.

Направления лечения первичных иммунодефицитов

Пересадка костного мозга, неонатального тимуса, эмбриональной печени – с целью замещения недостающих клеток и создания условий для их полноценной дифференцировки. Трансплантация используется при тяжелых комбинированных ИД.

Заместительная терапия иммуноглобулинами, ферментами, гормонами тимуса, медиаторами, витаминами и другими факторами.

Антибактериальная терапия при сопутствующей инфекции.

Генная терапия: введение в клетки СИ (лимфоциты) больных нормальных генов. Первым был введен ген аденозиндезаминазы в лимфоциты больных с недостаточностью этого фермента.

Вторичные иммунодефициты

Вторичные (приобретенные) ИД формируются под действием окружающей среды, встречаются гораздо чаще, чем первичные.

Признаки вторичных ИД:

отсутствие наследственной обусловленности

возникновение на фоне нормальной реактивности организма

связь с причинным фактором, обусловившим ИД

Причины вторичных ИД

1. Экологические неблагоприятные воздействия на организм и систему иммунитета (физические, химические, биологические).

2. Заболевания, поражающие систему иммунитета:

– вирусные (чаще)

– аллергические и аутоаллергические, онкологические

– нарушения обмена веществ, пролиферации клеток, потеря белка

– прочие тяжелые заболевания

3. Иммунодепрессивные методы лечения:

– лекарственная иммуносупрессия

– лучевая и другие виды энергии в больших дозах

– хирургические вмешательства и наркоз

– реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после аллотрансплантации костного мозга

4. Физический и эмоциональный стресс

5. Недостаточное питание и истощение (белковая, жироуглеводная, витаминная, микроэлементная недостаточность).

6. Профессиональные вредные факторы (химические, физические, психоэмоциональные).

7. Возрастные: недоношенность детей и патология старения («синдром пожилых»)

Вторичный, как и первичный, ИД может быть скрытым, не иметь клинических признаков и выявляется только при лабораторном обследовании. ИД с клиническими признаками является иммунодефицитной болезнью . Клинически она проявляется хроническими гнойно-воспалительными инфекциями кожи, верхних дыхательных путей, легких, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта и других органов. От преходящих (транзиторных) сдвигов в системе иммунитета они отличаются сохранением нарушений в системе иммунитета после окончания действия причинного фактора.

По тяжести клинического течения различают легкие, средней тяжести, субкомпенсированные и тяжелые декомпенсированные вторичные иммунодефицитные болезни (ВИБ).

Вирусные вторичные иммунодефицитные болезни

Вирусы часто персистируют в организме человека без проявлений патологии, т.е. отмечается широко распространенное вирусоносительство. Это касается вирусов герпеса, цитомегаловируса, аденовирусов, вируса Эпштейн-Барр и многих других. При снижении уровня и дефицитах в системе интерферонов они способны индуцировать иммунодефицит и, следовательно, ВИБ несколькими путями:

– трансформируя геном клеток СИ;

– непосредственно разрушая иммунокомпетентные клетки,

– индуцируя апоптоз;

– связываясь с рецепторами и изменяя их активность, хемотаксис, активируя супрессоры;

– связывая или выделяя цитокины, т.е. модифицируя иммунореактивность.

Некоторые вирусы обладают способностью к репликации в самих иммунокомпетентных клетках. Примером такого механизма может быть известный тропизм к В-лимфоцитам вируса Эпштейн-Барр или избирательное поражение Т-хелперов вирусом ВИЧ. Вирусы многих острых инфекций, в част­ности, кори, гриппа, краснухи, ветряной оспы, паротита, гер­песа – могут вызывать преходящую анергию на другие антигены. Клинически транзи­торная иммуносупрессия выражается в развитии вирусно-бактериальных осложнений, нередко наблюдаемых при этих инфекциях. Персистен­ция вирусов гепатита может приводить к иммуномодуляции, суп­рессии Т-клеток.

Трансплацентарно передаваемые вирусы (цитоме­галии, краснухи) оказывают повреждающее действие на различные ткани, в том числе и на клетки СИ. Наиболее значительные де­фекты описаны при врожденной краснухе и цитомегалии. У части детей обнаружено отсутствие гуморального и клеточного иммунно­го ответа на антигены, у других – селективный дефицит IgA. Последний дефект объясняют способностью ви­руса блокировать развитие клеток на промежуточной стадии диф­ференцировки.

Иммунодепрессия при активной цитомегаловирусной инфекции у детей проявляется снижением числа СD3 + , CD4 + -Т-лимфоцитов, угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов. Такие дети предрасположены к развитию бактериальных и вирусных суперин­фекций.

Нарушения в составе Т- и В-лимфоцитов наблюдаются при герпе­тической инфекции, когда увеличивается количество Т-активированных лимфоцитов на фоне общей Т- и В-лим­фоцитопении и снижение экспрессии молекул HLA-системы. Хроническая персистенция вируса герпеса в лейкоцитах и нервных ганглиях приводит к развитию ИД.

Между вирусной инфекцией и недостаточностью СИ су­ществует сложная патогенетическая взаимосвязь. С одной сторо­ны, вирусная инфекция может индуцировать вторичный иммуноде­фицит, с другой – у пациентов с недостаточностью иммунитета вирусная суперинфекция становится причиной тяжелых, угрожающих жиз­ни, состояний, т.е. усиливает этот ИД.

Персистирующие вирусы и внутриклеточный иммунитет

Многие вирусы – герпеса, цитомегаловирус (ЦМВ), Эпштейна-Барр, риновирусы, энтеровирусы постоянно присутствуют в клетках организма и, периодически активируясь, индуцируют различные клинические проявления. Ярким примером служат вирусы герпеса 1-8 типов, которые персистируют в нервных ганглиях и вызывают поражения кожи и слизистых оболочек соответственно уровню локализации ганглиев – лябиальный, таракальный (опоясывающий герпес), сакральный (генитальный). Вирусы герпеса 8 типа персистируют в Т-лимфоцитах, Эпштейна-Барра – в В-клетках и других, ЦМВ – в макрофагах, лейкоцитах, клетках эпителия. У большинства людей, их носителей, они не вызывают инфекций, что, по-видимому, обусловлено достаточно высоким иммунитетом, прежде всего интерфероновым, т.к. их репликации не происходит.

Ярким примером вирусиндуцированного ИД служит ВИЧ-инфекция. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает инфекционное заболевание, связанное с первичным поражением СИ и развитием тяжелого вторичного иммунодефицита, на фоне которого активируется условно-патогенная и непатогенная микрофлора.

Вторичные иммунодефициты при заболеваниях

Все тяжелые заболевания приводят к развитию иммунологической недостаточности.

Одной из причин вторичного иммунодефицита служат нарушения обмена веществ. При сахарном диабете, например, угнетаются хемотаксис и фагоцитирующая активность нейтрофилов, в результате чего возникают кожные пиодермии, абсцессы.

При ожогах ИД возникают в связи с большой потерей иммуноглобулинов и белков комплемента с плазмой крови. Если площадь поражения кожи превышает 30%, развиваются нарушения клеточного иммунитета.

Опухоли выделяют иммуномодулирующие факторы и цитокины, подавляющие иммунитет. Наблюдается снижение количества Т-лимфоцитов, увеличение активности клеток-супрессоров, угнетение фагоцитоза. Особенно выраженные изменения возникают при распространенных опухолевых процессах с метастазированием.

Вторичные иммунодефициты при различных патофизиологических состояниях и стрессе

При хроническом голодании иммунодефициты возникают из-за недостатка белков, витаминов и микроэлементов. В этих случаях прежде всего страдает клеточная система иммунитета: снижается ответ лимфоцитов на митогены, наблюдается атрофия лимфоидной ткани, нарушается функция нейтрофилов.

Тяжелые физические нагрузки и сопутствующий стресс у спортсменов-профессионалов в зависимости от длительности нагрузки вызывают временные или стойкие иммуномодуляции. Отмечается снижение уровня иммуноглобулинов, субпопуляций Т-лимфоцитов, активности фагоцитоза. В этот «иммунодефицитный период» спортсмены высокочувствительны к различным инфекциям. Показатели СИ обычно нормализуются в период отдыха, однако не всегда.

Вторичные ИД при хирургических операциях связаны с мощной стрессовой реакцией и с действием препаратов для наркоза. Развивается временное иммунодефицитное состояние, при котором падает количество Т- и B-лимфоцитов, снижается их функциональная активность. Нарушенные показатели восстанавливаются только через месяц, если отсутствуют факторы, угнетающие иммунитет.

При старении организма ИД являются результатом иммуномодуляций, возникающих от воздействия неблагоприятных факторов и от болезней, особенно вирусных. У здоровых пожилых людей (90-100 лет) показатели СИ близки их величинам у людей среднего возраста, хотя и имеют свои особенности.

Новорожденные и дети раннего возраста имеют показатели СИ иные, чем взрослые; у них циркулирует материнский IgG, полученный через плаценту, уровень которого снижается в 3-6 месяцев, что не является ИД. Недоношенные дети рождаются с различными дефектами СИ, связанными как с ее незрелостью, так и нередко с внутриутробными инфекциями. Искусственное вскармливание детей вызывает дефицит секреторного IgA и других защитных факторов (лизоцим и др.) материнского молока.

Иммунная система человека предназначена для того, чтобы вовремя реагировать на вторжение чужеродных элементов. Правильная её функциональность — это распознавание угрозы и её уничтожение. Первичный иммунодефицит означает, что у ребёнка не сформировался защитный механизм при внутриутробном развитии, либо он не получил его по наследственному фактору. В результате попадающие в его организм вредоносные микроорганизмы будут приносить ему максимальный вред. То же самое можно сказать об атипичных клетках, которые оказывают негативное влияние на состояние здоровья, вызывают патологии различной тяжести.

Следует различать первичные и вторичные иммунодефициты. Первичный определяется у младенца вскоре после рождения. Его организм лишён возможности защищаться от антигенов, подвержен инфекционному вторжению. Это выражается в том, что малыш часто болеет, его одолевают повторные недуги, он трудно переносит их, получает осложнения. Тяжёлые формы первичного иммунодефицита приводят к смерти в младенчестве.

Известны редчайшие случаи, когда первичная иммунная недостаточность проявлялась у взрослых. Такое возможно, но для этого у человека должна быть высокая компенсированность определённой разновидности болезни.

Клиника заболевания - это повторное инфицирование, переход болезней в хроническую форму. К чему приводит первичный иммунодефицит:

1. Пациент страдает бронхолегочными аномалиями.
2. У него поражаются слизистые оболочки и кожный покров.
3. Есть проблемы с ЛОР-органами.
4. ПИДС, как правило, приводит к лимфадениту, абсцессам, остеомиелиту, менингиту, сепсису.
5. Определённые формы первичного иммунодефицита провоцируют аллергии, аутоиммунные заболевания, рост злокачественных новообразований.

Изучением нарушений функций иммунной защиты занимается иммунология - наука о развитии и становлении защитного механизма, противодействующего проникновению антигенов в организм и уничтожающего повреждённые вредоносными веществами и микроорганизмами клетки.

Чем раньше диагностирован ПИДС, тем больше шансов у ребёнка выжить и продолжать жизнь с удовлетворительным состоянием здоровья. Важное значение имеет своевременное определение генной мутации, которая даёт возможность определиться с планированием семьи.

Иммунодефицитом считается стойкая аномалия защитного механизма, которая порождает сбой в иммунном ответе на влияние антигенов. Этот сбой может быть четырёх видов:

• возрастной, то есть возникший в детстве, либо в преклонном возрасте;
• приобретённый из-за неправильного питания, образа жизни, приёма лекарств, вируса СПИД и т. д.;
• развившийся в результате различных инфекций;
• врождённый или первичный ИД.

ПИДС классифицируются в зависимости от форм и тяжести заболевания. К первичным иммунодефицитам относятся:

• ИД характеризующийся поражением нескольких клеточных комплексов;
• Дисгенез ретикулярный, при котором стволовые клетки отсутствуют, это обрекает новорождённого на смерть.
• Тяжёлый комбинированный ИД - наследственное заболевание, обусловленное дисфункцией В и Т-лимфоцитов.
• Синдром Ди Джорджа - или аномалии тимуса, паращитовидных желёз — недоразвитость, либо отсутствие вилочковой железы. В результате дефекта поражаются Т-лимфоциты, возникают врождённые пороки сердца, деформации в костной структуре, строении лицевых костей, почечные дефекты и дисфункции ЦНС.
• Первичный иммунодефицит, обусловленный поражением В-лимфоцитов.
• Нарушения в миелоидных клетках, провоцирующих хроническую гранулематозную болезнь (ХГБ) с аномалией в кислородном обмене. Дефект выработки активного кислорода влечёт хронические грибковые и бактериальные инфекции.
• Дефекты сложных белков крови, нарушающих гуморальную защиту. В системе комплемента может отсутствовать несколько составляющих.

Нужно знать! Клеточный иммунодефицит характеризуется недостаточностью иммунокомпетентных клеток, к которым относятся лимфоциты, плазмоциты, макрофаги. Гуморальный иммунодефицит означает дисфункцию в выработке антител.

Симптомы первичных иммунодефицитов

На первичные иммунодефициты указывают признаки проявления и симптомы. Изучая клиническую картину протекания болезни, врачи клиники выявляют разновидность иммунной недостаточности. Этому способствует осмотр, анализы, сбор анамнеза для выяснения генетической патологии.

1. Первичные дефициты клеточного иммунитета порождают инфекции вирусного и грибкового характера. Характерными признаками считаются повторные простуды, тяжёлое протекание ОРВИ, ветрянки, паротита, частые проявления герпеса. Больной страдает молочницей, воспалением лёгких, органов ЖКТ, обусловленных грибками. Клеточный иммунодефицит способствует повышению риска онкологии, лимфомы.
2. Недостаточность гуморальной защиты провоцируют бактериальные заражения. Это пневмонии, гнойники на коже, рожа, стафилококк, стрептококк.
3. Недостаточность уровня секреторного иммуноглобулина А вызывает поражение слизистых оболочек во рту, носу, глазах, кишечнике, страдают бронхи.
4. Комбинированные ИД характеризуются осложнениями вирусных и бактериальных инфекций. Проявления этой формы первичного иммунодефицита бывают неспецифическими - они выражаются в пороках развития, опухолевых процессах, лимфоидных тканей, вилочковой железы, мегалобластной анемии.
5. Врождённая нейтропения и дисфункция фагоцитоза гранулоцитов порождает бактериальные воспалительные процессы с гнойниками, абсцессами. Результатом может быть сепсис.
6. Комплемент-ассоциирующие первичные иммунодефициты влекут бактериальные инфекции, аутоиммунные заболевания, а также рецидивирующие отёки на теле, конечностях - наследственный ангионевротический отёк (НАО).

Причины первичных иммунодефицитов

Дисфункции иммунной системы формируются у эмбриона внутри утробы матери. На этот процесс оказывают влияние разные факторы. Пренатальная диагностика показывает сочетание врождённых пороков развития плода с иммунодефицитом. Этиология ПИДС основывается на трёх патологиях.

1. Генетические мутации, означающие, что в генах, от которых зависит исполнение иммунокомпетентными клетками своих функций, произошли изменения. То есть нарушается процесс по развитию и дифференцировке клеток. Наследование аномалии идёт по аутосомно-рецессивному типу, когда оба родителя - носители мутагена. Лишь незначительное количество мутаций развивается спонтанно либо герминативным путём (в половых клетках).
2. Тератогенный фактор - это влияние на эмбрион опасных токсинов, приводящих к врождённому первичному иммунодефициту. Провоцируют ИД TORCH-инфекции - цитомегаловирус, герпес, краснуха, токсоплазмоз у беременных.
3. Неясной этиологии. Иммунная недостаточность, причина которой не выяснена.

К подобным состояниям относится бессимптомные ИД, которые проявляются инфекционными осложнениями при провокационных ситуациях. Если даже один из элементов защитного механизма подвергается аномалии, то защитные силы ослабевают, пациент становится объектом для вторжения различных инфекций.

Диагностика первичной иммунной недостаточности

Иммунодефицитные состояния идентифицируются по типу, поскольку первичный ИД чаще всего врождённый, то его разновидность определяется в первые месяцы либо недели. Визит к врачу обязателен при частых болезнях малыша, простудах, развитии грибковых, вирусных, бактериальных инфекций. Аномалии в развитии ребёнка тоже могут зависеть от первичного иммунодефицита. Чтобы решить проблему необходима срочная диагностика и немедленное начало лечения.

Методика идентификации заболевания включает следующие процедуры:

• общий осмотр, при котором обращают внимание на поражение кожи, слизистых, гнойничковые процессы, подкожные отёки жировой ткани;
• исследование лейкоцитарной формулы по общему анализу крови, об ИД говорит наличие лейкопении, нейтропении, агранулоцитоза, иных нарушений;
• биохимия крови показывает дисгаммаглобулинемию, присутствие нехарактерных метаболитов, свидетельствующих о первичном гуморальном ИД;
• специфическое исследование на реакции иммунной системы. Изучаются показатели активности иммунокомпетентных клеток;
• молекулярно-генетический анализ - метод генного секвенирования на тип мутации. Это способ определения синдромов Брутона, Ди Джорджи, Дункана, Вискотта-Олдрича.

Врач дифференцирует иммунодефицитные состояния с приобретёнными вторичными ИД, возникающие от влияния радиации, токсических веществ, аутоиммунных заболеваний, онкологии. У взрослых диагноз поставить сложно, поскольку признаки сглажены, симптоматика неявная.

Пренатальная диагностика

Определение первичного ИД при помощи биопсии ворсинок хориона называется пренатальной идентификацией формы заболевания. Кроме того изучается культура клеток плодных вод, фетальной крови. Это сложные анализы, которые показаны в тех случаях, когда у родителей выявлен мутаген.

Но для выявления Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита этот способ даёт точный результат, а также уточняет диагноз при первичных синдромах ИД, хроническом гранулематозе, других состояниях ТКИД.

Лечение первичных иммунодефицитов

Разная этиология и патогенез заболеваний не позволяют выработать общую методику терапии патологии. При тяжёлых формах, терапевтическое лечение не актуально, оно приносит лишь временное облегчение, но летальный исход неизбежен от осложнений иммунодефицитов. В этих случаях помогает только пересадка костного мозга либо эмбриональной субстанции вилочковой железы.

Дефицит клеточного иммунитета компенсируется методикой применения специфических колониестимулирующих препаратов. Это заместительная иммунотерапия тималином, тактивином, левамизолом и другими средствами, выбор которых делает иммунолог. Ферментопатии корректируются энзимами, метаболитами. Распространённым препаратом этого ряда является биотин.

Дисглобулинемии (недостаточность гуморальной защиты) лечат иммуноглобулиновым замещением, в зависимости от недостающих веществ этого вида. Но главным препятствием для прогресса заболевания является профилактика инфекций. Причём вакцинация больных первичным ИД детей не даёт эффекта, она опасна.

Прогноз и профилактика

При тяжёлых первичных ИД ребёнок обречён, он погибает в первый год жизни. Другие патологии иммунной системы излечиваются, как описано выше. Основной задачей родителей является своевременное обращение к врачу и уход за детьми. Нельзя допускать заражения ребёнка вирусными, бактериальными, грибковыми возбудителями.

Если вы планируете рождение ребёнка и у вас есть проблемы генной мутации, то консультация с иммунологом обязательна. Во время беременности нужно пройти пренатальную диагностику, беречься от инфекций и соблюдать все рекомендации доктора.

Для больных ИД важно соблюдать личную гигиену, уход за полостью рта, слизистой носа, глаз осуществлять осторожно, не повреждая их целостность. Необходимы сбалансированное питание, исключение контактов с больными во время эпидемий, медикаментозная профилактика инфекций.

Осложнения после иммунодефицита

Первичные иммунодефициты приводят к грозным осложнениям. Результатом последствий может быть гибель человека. Такими состояниями считаются сепсис, абсцессы, пневмонии, тяжёлые инфекции. Возможны аутоиммунные заболевания, когда сбой иммунной системы состоит в том, что она уничтожает собственные клетки. Возрастает риск онкологических заболеваний и дисбаланса ЖКТ, сердечно-сосудистой системы.

Заключение

Первичный иммунодефицит - не всегда приговор. Нужно наблюдаться у иммунолога постоянно, это поможет сохранить удовлетворительное качество жизни и жить долго.

Иммунодефицит - снижение количественных показателей и/или функциональной активности основных компонентов иммунной системы, приводящее к нарушению защиты организма от патогенных микроорганизмов и проявляющееся повышенной инфекционной заболеваемостью.

Как известно, основная функция системы иммунитета - распознавание и элиминация чужеродных веществ антигенной природы, проникающих в организм из окружающей среды (микроорганизмы) или возникающих эндогенно (опухолевые клетки). Эта функция реализуется с помощью факторов врождённого иммунитета (фагоцитоза, противомикробных пептидов, белков системы комплемента, системы NK-клеток и др.) и приобретённого, или адаптивного иммунитета, осуществляемого с помощью клеточного и гуморального иммунных ответов. Регуляция активности компонентов иммунной защиты организма и их взаимодействие происходит с помощью цитокинов и межклеточных контактов.

В каждом из перечисленных компонентов иммунной системы, а также в механизмах их регуляции могут возникнуть нарушения, приводящие к развитию иммунодефицита, основное клиническое проявление которого - повышенная чувствительность к возбудителям инфекционных заболеваний. Различают 2 вида иммунодефицитов: первичные и вторичные.

Первичные иммунодефициты (ПИД) - наследственные заболевания, обусловленные дефектами генов, контролирующих иммунный ответ. ПИД - заболевания, разнообразные по характеру и выраженности иммунных дефектов, клинических проявлений и молекулярных нарушений. Для клинической картины ПИД характерны повторные и хронические, тяжело протекающие инфекционные процессы, в большей степени бронхолёгочной системы

и ЛОР-органов, кожи и слизистых оболочек; могут развиться гнойные лимфадениты, абсцессы, остеомиелит, менингит и сепсис. При некоторых формах имеются проявления аллергии, аутоиммунных заболеваний и возможно развитие некоторых злокачественных опухолей. Следует обращать внимание на отставание по возрастным показателям физического развития. В настоящее время описано около 80 ПИД, выявлены гены, ответственные за развитие большинства этих заболеваний. Адекватные лабораторные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоцитарных механизмов деструкции и выведения антигенов.

Распространённость ПИД зависит от формы заболевания и в среднем составляет от 1:10 000 до 1:100 000 новорождённых. Селективный дефицит IgA, например, встречается гораздо чаще от 1:500 до 1:1500 человек общей популяции. Распространённость различных форм ПИД варьирует в разных странах. Наиболее часто встречаются дефекты антителообразования - 50-60% случаев, комбинированные ПИД - 10-30%, дефекты фагоцитоза - 10-20%, дефекты комплемента - 1-6%. Большинство ПИД манифестируют в раннем детстве, хотя возможно и более позднее начало некоторых форм ПИД, в частности общей вариабельной иммунологической недостаточности (ОВИН).

По механизмам развития выделяют 4 основные группы ПИД:

1-я группа - преимущественно гуморальные, или В-клеточные

ПИД;

2-я группа - комбинированные ПИД (при всех Т-клеточных иммунодефицитах есть нарушение функции В-клеток);

3-я группа - ПИД, обусловленные дефектами фагоцитоза;

4-я группа - ПИД, обусловленные дефектами в системе комплемента.

Принципы диагностики первичных иммунодефицитов

Ранняя диагностика и своевременное начало лечения определяют прогноз заболевания. Постановка диагноза на уровне участковых педиатров представляет определённые трудности, что нередко обусловлено отсутствием возможности своевременного консультирования больного врачом-иммунологом и проведения специального лабораторного иммунологического обследования (табл. 11-1). Хотя знание особенностей клинической картины ПИД и измене-

ния в общеклинических лабораторных анализах позволяют заподозрить ПИД и направить больного к специалистам. Европейское общество по иммунодефицитам разработало протоколы ранней диагностики ПИД, а также создало электронную базу данных Европейского регистра ПИД. Алгоритм диагностики ПИД показан на рис. 11-1.

Таблица 11-1. Этапы иммунологического обследования при подозрении на иммунодефицит

Этап

Метод

Изучение истории болезни и физикальный осмотр, измерение роста и веса.

Определение развёрнутой формулы крови. Измерение концентраций IgG, IgM и IgA и их оценка в соответствии с возрастом

Определение специфического ответа на контрольные антигены (столбняк, дифтерию).

Определение ответа на пневмококковую вакцину (для детей 3 лет и старше). Анализ субклассов IgG

Постановка кожных проб на возбудителей кандидоза и столбняка.

Выявление лимфоцитарных поверхностных маркёров: CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56.

Определение пролиферации лимфоцитов (с использованием стимуляции митогеном и антигеном).

Постановка реакции дыхательного взрыва в нейтрофилах (по показаниям)

Определение уровня активности компонентов системы комплемента CH50 (общая активность), C3, C4. Измерение активности ферментов аденозиндезаминазы и пурин-нуклеотид-фосфорилазы сыворотки крови. Анализ фагоцитов (экспрессия поверхностных гликопротеинов, подвижность, фагоцитоз). Анализ уровня цитотоксичности NK-клеток. Анализ факторов альтернативного пути активации системы комплемента - AH50.

Тестирование выработки антител в ответ на прежде не встречавшийся антиген (неоантиген).

Определение других поверхностных и внутрицитоплазматических молекул клеток.

Изучение экспрессии рецепторов цитокинов. Проведение семейных/генетических исследований

Рис. 11-1. Алгоритм диагностики первичных иммунодефицитов

Общие особенности клинической картины первичных иммунодефицитов

Ведущим в клинической картине ПИД является так называемый инфекционный синдром - повышенная восприимчивость к возбудителям инфекционных заболеваний в целом, необычно тяжёлое рекуррентное (рецидивирующее) их клиническое течение, наличие в этиологии заболевания атипичных возбудителей (часто оппортунистических). Тип возбудителя определяется характером иммунного дефекта. При дефектах антителообразования удаётся выявить устойчивую к антибактериальным препаратам флору - стафилококков, стрептококков, гемофильную палочку. При Т-клеточной иммунной недостаточности помимо бактерий выявляют вирусы (например, семейство герпесвирусов), грибки (Candida spp., Aspergillus и др.), а при фагоцитарных дефектах - стафилококки, грамотрицательные бактерии, грибки и т.д.

Лабораторные исследования

Если клинические данные позволяют заподозрить ПИД, то следует провести следующие исследования:

Определение развёрнутой формулы крови (особенно важны количественные и процентные показатели лимфоцитов);

Определение уровней IgG, IgA и IgM в сыворотке крови;

Подсчёт субпопуляций T- и B-лимфоцитов;

По специальным показаниям:

◊ анализ функционального состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ - тест на восстановление тетразолиевого синего);

◊ анализ на содержание основных компонентов комплемента (начинают с C3 и C4);

◊ анализ на ВИЧ-инфекцию (если есть возможные факторы риска);

◊ молекулярно-генетические исследования при показаниях.

Принципы лечения первичных иммунодефицитов

Главная цель терапии ПИД - лечение осложнений заболевания и их профилактика. Этот подход вызван тем, что дефекты иммунной системы при ПИД заложены на генетическом уровне. В настоящее время проводят интенсивные исследования по ген-

ной терапии иммунодефицитов, что может привести к появлению более радикальных методов их лечения.

В зависимости от формы ПИД лечение заключается в проведении заместительной терапии, лечении и профилактике инфекционных, аутоиммунных проявлений заболевания, лечении злокачественных новообразований и применении специальных методов, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (в зависимости от типа ПИД).

ДЕФЕКТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей

Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей связана с физиологической особенностью поэтапного формирования системы иммуноглобулинов. В наибольшей степени «запаздывает» созревание IgM и IgA антителообразования. У здоровых детей содержание материнских IgG постепенно снижается и после полугода возрастает выработка собственных IgG-антител. У некоторых детей, однако, нарастание уровня иммуноглобулинов задерживается. Такие дети могут страдать рекуррентными бактериальными инфекционными заболеваниями. В этих случаях не следует прибегать к инфузиям препаратов донорских иммуноглобулинов (введению внутривенного иммуноглобулина).

Селективный дефицит иммуноглобулина A

Селективный дефицит иммуноглобулина A (SD IgA - Selective Deficiency of IgA) развивается в результате дефекта гена tnfrsf13b

или р). Дефицит IgA при наличии иммуноглобулинов других классов - самый частый иммунодефицит, выявляемый в общей популяции с частотой 1:500-1500 человек (у больных, страдающих аллергией, ещё чаще). Различают недостаточность IgA селективную, т.е. заключающуюся в дефиците одного из подклассов (30% случаев), и полную (70% случаев). Дефицит подкласса IgA2 приводит к более выраженной клинической картине, чем дефицит подкласса IgA1. Возможны и сочетания дефицита IgA с другими нарушениями: с дефектом биосинтеза IgG и с аномалиями T-лимфоцитов. Подавляющее большинство лиц с селективным

дефицитом IgA практически здоровы. Для детей моложе 2 лет дефицит IgA - физиологическое состояние.

Выявляют снижение концентрации сывороточного IgA до <5 мг/дл у детей старше 4 лет; IgG и IgM в норме, количество и соотношение субпопуляций лимфоцитов и их функциональная активность могут быть в норме.

Клиническая картина. При дефиците IgA могут развиваться 3 группы патологических синдромов: инфекционный, аутоиммунный и аллергический. Пациенты с дефицитом IgA предрасположены к рецидивирующим инфекционным заболеваниям верхних дыхательных путей и органов пищеварения. Наиболее частыми и тяжело протекающими являются разнообразные аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Шегрена, васкулит с поражением сосудов мозга, аутоиммунный тиреоидит, СКВ, гломерулонефрит, гемолитическая анемия, сахарный диабет I типа, витилиго и др.). Частота встречаемости целиакии превышает таковую у детей с нормальным IgA в 10 раз. Наиболее часто выявляемые аллергические проявления: непереносимость белка коровьего молока, атопический дерматит (АтД), бронхиальная астма.

Лечение. Случаи бессимптомного течения не требуют никакого специального лечения; при наличии клинических проявлений инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний проводят лечение в соответствии со стандартами.

Заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами не показана ни при селективном, ни при полном дефиците IgA, поскольку высока вероятность образования у реципиента антиизотипических антител к IgA и развития обусловленных ими трансфузионных осложнений.

Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток

X-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) составляет 90% всех случаев агаммаглобулинемии. Болеют мальчики, сыновья (אּ, ρ) носительниц дефектного гена btk (Xq21.3-q22), кодирующего специфичную для B-лимфоцитов протеинтирозинкиназу Btk (Bruton"s tyrosine kinase - тирозинкиназа Брутона). В результате дефекта происходит нарушение внутриклеточных сигнальных путей, рекомбинация тяжёлых цепей иммуноглобулинов, диффе-

ренцировка пре B-клеток в B-лимфоциты. У 10% больных агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток наследуется аутосомнорецессивно. В настоящее время описано 6 генетических дефектов, включая молекулы пре-В-клеточного рецептора, цитоплазматического адапторного протеина В-клеток (BLNK) и гена Leucine-Rich Repeat-Containing 8 (LRRC8).

Данные лабораторных исследований. Отсутствуют периферические B-лимфоциты. В костном мозге присутствуют пре-B-клетки с μ-цепью в цитоплазме. Число T-лимфоцитов и функциональные тесты на T-лимфоциты могут быть норме. IgM и IgA в крови выявить не удаётся; IgG может присутствовать, но в малых количествах (0,4-1,0 г/л). Нет антител к антигенам групп крови и к вакцинным антигенам (столбнячному, дифтерийному токсинам и др.). Может развиваться нейтропения. Гистологическое исследование лимфоидной ткани: в лимфоидных фолликулах нет герминативных (зародышевых) центров и плазматических клеток.

Клиническая картина. Если семейный анамнез неизвестен, то диагноз становится очевидным в среднем к возрасту 3,5 лет. Для заболевания характерны гипоплазия лимфоидной ткани, тяжело протекающие гнойные инфекции, инфекционные заболевания верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей; возможны гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингит, энцефалит, остеомиелит. В качестве возбудителей заболеваний дыхательных путей чаще всего выступают Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, диареи кишечные бактерии или лямблии Giardia lamblia. Также пациенты с агаммаглобулинемией подвержены инфекционным заболеваниям, вызванным микоплазмами и уреаплазмами, являющимися причиной развития хронических пневмоний, гнойных артритов, циститов и абсцессов подкожной клетчатки. Из вирусов типичны нейротропные вирусы ECHO-19 и коксаки, вызывающие как тяжёлые острые, так и хронические энцефалиты и энцефаломиелиты. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть дерматомиозитоподобный синдром, атаксия, головные боли, нарушения поведения. У больных детей при иммунизации живой полиовакциной, как правило, выявляют продолжительное выделение через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причём с восстановленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллекти-

ве реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребёнком). Аутоиммунные нарушения при агаммаглобулинемии могут быть представлены ревматоидным артритом, склеродермоподобным синдромом, склередемой, неспецифическим язвенным колитом, сахарным диабетом I типа (обусловлены преобладанием Th1 иммунного ответа).

Физикальный осмотр. Обращают внимание на отставание в физическом развитии, на форму пальцев (пальцы в виде барабанных палочек), изменения формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазию лимфатических узлов и миндалин.

Лечение.

Заместительная терапия: препараты внутривенного иммуноглобулина вводят каждые 3-4 нед пожизненно. Дозы иммуноглобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного их концентрацию, перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы.

Обсуждают возможность генной терапии - ген Btk клонирован, однако его гиперэкспрессия ассоциирована со злокачественной трансформацией кроветворной ткани.

В случае упорной нейтропении применяют ростовые факторы. При появлении признаков аутоиммунной патологии возможно назначение препаратов моноклональных антител (инфликсимаб и др.).

Общая вариабельная иммунная недостаточность

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - группа синдромов, характеризующихся дефектом синтеза антител и клеточного иммунитета. Достоверный диагностический критерий ОВИН - значительное снижение содержания иммуноглобулинов двух или трёх основных изотипов у лиц обоего пола в сочетании с одним из нижеперечисленных признаков:

Дебютом заболевания в возрасте старше 2 лет;

Отсутствием изогемагглютининов и/или низким ответом на вакцинацию;

Исключении других причин агаммаглобулинемии.

У некоторых больных причина развития ОВИН - мутации генов, кодирующих молекулы, вовлечённые в процессы созревания и выживания В-клеток: BAFF-R (B-cell Activating Factor Receptor), Blimp-1 (B-lymphocyte induced maturation protein-1) и ICOS (Inducible costimulator). Происходит нарушение способности B-лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки, развиваются дефекты антителообразования, возможна дисфункция T-лимфоцитов, наблюдается повышенная склонность к инфекционным заболеваниям. Синдром может проявляться в раннем детстве, в подростковом возрасте или у молодых людей.

Данные лабораторных исследований. Существенно снижены уровни IgG и IgA (примерно у 50% больных) и IgM (вплоть до невыявляемых количеств). Число B-лимфоцитов в крови соответствует норме или снижено. Число T-лимфоцитов у большинства больных в норме. У тяжёлых больных возможно развитие лимфопении (менее 1500x10 3 клеток в 1 л крови). Число NK-клеток снижено. Выработка специфических антител в ответ на иммунизацию снижена или отсутствует. Пролиферация лимфоцитов и образование ИЛ-2 под действием митогенов и антигенов значительно нарушены.

Клиническая картина. Выявляют рекуррентные бактериальные инфекционные заболевания с локализацией преимущественно в дыхательных путях и околоносовых пазухах. К моменту постановки диагноза инфекции дыхательных путей могут прогрессировать до бронхоэктазов и разлитых поражений лёгочной ткани. Возможно инфекционное поражение органов пищеварения, проявляющееся диареей, стеатореей и мальабсорбцией (и соответственно потерей массы тела). Часто выявляют инфекции, вызванные Giardia lamblia, Pneumocystis carinii или вирусами семейства Herpetoviridae. Больные ОВИН склонны к развитию гнойных артритов, вызываемых микоплазмами и уреаплазмами. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть энцефаломиелиты, полиемиелито- и дерматомиозитоподобный синдромы, поражения кожи и слизистых оболочек. Аутоиммунные заболевания протекают тяжело и могут определять прогноз ОВИН. Иногда первыми клиническими проявлениями ОВИН являются артрит, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, склерозирующий холангит, мальабсорбция, СКВ, нефрит, миозит, аутоиммунное поражение лёгких в виде лимфоидного интерстициального пневмонита, нейтропения,

тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, пернициозная анемия, тотальная алопеция, васкулит сетчатки, фотосенсибилизация. У больных ОВИН значительно повышена частота (в 15% случаев), саркоидозоподобных гранулём и незлокачественной лимфопролиферации. Лечение.

Противобактериальная химиотерапия.

Заместительная терапия: препараты внутривенного иммуноглобулина вводят каждые 3-4 нед пожизненно.

При аутоиммунных осложнениях - иммуносупрессивная терапия (глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин А) и возможно назначение препаратов моноклональных антител (инфликсимаб и др.).

Гипер-IgМ-синдромы

Гипер-IgM-синдромы - довольно редкие заболевания, характеризуемые выраженным снижением или полным отсутствием IgG, IgA и нормальной или повышенной концентрацией сывороточного IgM. Это вызвано неспособностью В-лимфоцитов осуществлять переключение классов иммуноглобулинов и гипермутагенез вариабельных доменов. К настоящему времени идентифицировано 6 генетических дефектов, приводящих к развитию гипер-IgMсиндрома.

. Тип 1 (HIGM 1). Х-сцепленный дефицит CD40 лиганда (70% случаев гипер-IgM-синдромов), приводящий к неспособности Т-клеток эффективно взаимодействовать с В-лимфоцитами.

. Тип 2 (HIGM 2). Аутосомно-рецессивный, связанный с дефектом AID - индуцированной активацией цитидин дезаминазы (ген Aicda, 12р13) - фермента, участвующего в переключении классов иммуноглобулинов и гипермутагенезе.

. Тип 3 (HIGM 3). Аутосомно-рецессивный, связанный с мутацией гена молекулы CD40. При этом В-клетки сами по себе не способны эффективно взаимодействовать с Т-лимфоцитами. Фенотипические проявления сходны с таковыми для типа 1.

. Тип 4 (HIGM 4). Аутосомно-рецессивный; в некоторых случаях мутации возникают de novo. Cвязан с дефектом UNG - урацил-ДНК-гликозилазы - фермента, тоже участвующего

в переключении классов иммуноглобулинов, но уже после действия AID. В этом случае гипермутагенез не затронут и синдром протекает с меньшей тяжестью.

. Тип 5 (HIGM 5). Дефект только в переключении классов, гипермутагенез не затронут. Причинная мутация пока не выявлена, но, очевидно, дефект в ферменте, действующем после

AID.

. Тип 6 (HIGM-ED). Х-сцепленный, ассоциированный с дисгидротической эктодермальной дисплазией, вызван дефицитом NEMO (модулятора NF-kB), приводящим к нарушению передачи сигнала с CD40.

X-сцепленный гипер-IgM-синдром выявляют чаще других. Развивается при дефекте гена, кодирующего CD40L (CD154, ген расположен на Xq26-q27.2) - лиганд для CD40. Недостаточность экспрессии CD40L T-лимфоцитами приводит к невозможности переключения классов иммуноглобулинов в B-лимфоцитах с IgM на другие изотипы, а также к нарушению формирования B-клеток памяти, Т-клеточного репертуара и Th1-клеточного ответа, направленного против внутриклеточных микроорганизмов. Болеют мальчики

Данные лабораторных исследований. IgG, IgA, IgE определить не удаётся или выявляются в очень малых количествах. Уровень IgM в норме (в 50% случаев) или повышен, зачастую значительно. Количество Т- и В-клеток в норме; снижен пролиферативный ответ Т-клеток, индуцированный антигенами. IgM поликлональны, иногда моноклональны. Выявляют аутоантитела IgM изотипа (антиэритроцитарные, антитромбоцитарные, антитиреоидные, антитела к антигенам гладкомышечной ткани). В лимфоидной ткани отсутствуют герминативные центры, но есть плазматические клетки.

Клиническая картина. Первые проявления возникают в младенческом и раннем детском возрасте. Характерны повторные инфекции различной локализации (в первую очередь респираторного тракта), в том числе оппортунистические (вызванные Pneumocystis carinii). Также характерны поражения вирусами (цитомегаловирус и аденовирусы), Criptococcus neoformans, микоплазмами и микобактериями. Криптоспоридиальная инфекция может быть причиной острой и хронической диареи (развивающейся у 50% больных) и склерозирующего холангита. Часто развиваются анемии, нейтропении, изъязвление слизистой полости рта, гингивит, язвенные

поражения пищевода, различных отделов кишечника, неспецифический язвенный колит. Выявляют предрасположенность к аутоиммунным расстройствам (серонегативный артрит, гломерулонефрит и др.) и злокачественным новообразованиям (преимущественно лимфоидной ткани, печени и билиарного тракта). Могут развиваться лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия. Лечение

Регулярная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином.

Противобактериальная химиотерапия. Для профилактики и лечения пневмоцистных пневмоний применяют ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм] и пентамидин.

Для предупреждения поражения печени и билиарного тракта следует употреблять только кипяченую или фильтрованную воду, проводить регулярное обследование (ультразвуковое исследование, биопсию печени по показаниям).

При лечении нейтропении и изъязвлений полости рта применяют глюкокортикоиды и препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

При развитии аутоиммунных осложнений назначают иммуносупрессивную терапию (глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин А), а также препараты на основе моноклональных антител.

Оптимальный метод лечения - трансплантация костного мозга от HLA-совместимых доноров (уровень выживания 68%, лучше проводить в возрасте до 8 лет).

КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕФЕКТОМ Т-ЛИМФОЦИТОВ

Тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность

ТКИН (SCID - Severe Combined Immune Deficiency) - группа синдромов, характеризующихся снижением уровня Т-лимфоцитов или полным их отсутствием и нарушением адаптивного иммунитета. . Ретикулярная дисгенезия, характеризующаяся нарушением созревания лимфоидных и миелоидных предшественников на ранних этапах: нейтропения и T - B - NK - .

. X-сцепленная ТКИН, развивающаяся в результате мутации гена IL-2RG [(CD132, общая у -цепь рецептора для ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21), Xq13.1-q21.1, אּ], что приводит к блокаде рецепторов и неспособности клеток-мишеней ответить на действие соответствующих интерлейкинов (более 50% всех случаев ТКИН); T - B + NK - .

. Недостаточность тирозинкиназы Janus3 [ген JAK3 (19p13.1), ρ]; при дефектах гена нарушается передача активационного сигнала от общей у -цепи ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21 к ядру клетки, что приводит к нарушению дифференцировки Т- и NK-клеток; T - B+NK - .

. Недостаточность протеинтирозинфосфатазы (CD45, ген PTPRC, 1q31-q32); при дефекте гена происходит усиление ингибирующей активности киназы Csk на протеинтирозинкиназу Src с нарушением фосфорилирования ITAM-доменов TCR и BCR; T - B+NK+.

. Полный дефицит ферментов RAG1 и RAG2, активирующих рекомбинацию V(D)J-сегментов иммуноглобулинов и TCR [гены RAG1 и RAG2 (11р13), ρ]; T - B - NK + .

. Синдром Оменна (неполный дефицит ферментов RAG1 и

RAG2) [гены RAG1 и/или RAG2 (11p13-p12), р]. Благодаря

невысокой остаточной активности этих ферментов всё же развивается некоторое количество клонов T-лимфоцитов, специфичных к антигенам эпителиальных тканей кожи и пищеварительного тракта, где они и размножаются и продуцируют большие количества ИЛ-4 и ИЛ-5, вызывая гиперэозинофилию и образование IgE остаточными B-лимфоцитами (при отсутствии иммуноглобулинов других классов). Характерна эритродермия и пахидермия с алопецией в области скальпа и бровей, изнуряющая диарея, угрожающий жизни инфекционный синдром; гепатоспленомегалия и гиперплазия лимфатических узлов.

. ТКИН с повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации. Дефект ядерного белка Artemis [ген DCLRE1C, (10p), р], входящего в комплекс ферментов, необходимых для репарации ДНК (участвует в соединении двухцепочечных разрывов), при мутации гена происходит нарушение V(D)J-рекомбинации; T - B - NK + .

. Дефицит ИЛ-2 [ген IL-2, 4q26-q27].

Мутации гена а-цепи рецептора ИЛ-2 (CD25) (10р15-р14); T - B + NK + .

Мутации гена а-цепи рецептора ИЛ-7 (CD127) (5р13); T - B + NK + .

Дефицит ТАР (Transporter for Antigen Presentation), необходимого для транспорта антигенных пептидов в эндоплазматический ретикулум гена а-цепи рецептора ИЛ-7 (CD127) (5р13); T - B + NK + .

Мутации генов цепей CD3 (CD3γ, CDδ и CDε), приводящие к снижению количества зрелых Т-лимфоцитов, нарушению их дифференцировки; T - B + NK + .

Недостаточность протеинтирозинкиназы ZAP-70 [ген ZAP-70 (2q12), р]. При мутации гена страдает фосфорилирование доменов ITAM ζ-цепи TCR и ITAM-содержащих рецепторов NK-клеток, развивается селективный дефицит CD8 + Т-клеток (содержание CD4 + Т-лимфоцитов в норме, но выражены функциональные нарушения в виде отсутствия образования этими клетками ИЛ-2 и пролиферации).

Недостаточность аденозиндезаминазы [ген ada (20q12-q13.11 , р)], приводящая к накоплению в клетках метаболитов (дезоксиаденозинтрифосфата и S-аденозилгомоцистеина), ингибирующих пролиферацию Т- и В-лимфоцитов (описаны варианты с поздним дебютом заболевания); T - B - NK - .

Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы [ген pnp (14q11.2), р], приводящая к накоплению в клетках дезоксигуанозинтрифосфата, ингибирующего пролиферацию Т-лимфоцитов (сопутствующие синдромы - урикемия и урикурия); T - B + NK - .

Данные лабораторных исследований. Выявляют вариабельную, иногда глубокую лимфопению; лимфоциты неспособны пролиферировать в ответ на специфический антиген; часто выражено снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. На рентгенограмме грудной клетки отсутствует тень тимуса.

Клиническая картина. Обычно клинический диагноз становится ясен в первые 6 мес жизни, когда исчезают материнские IgG антитела. В клинической картине на первый план выходят тяжёлый инфекционный синдром, гипоплазия лимфоидной ткани и отставание в развитии. Инфекционный синдром характеризуется оральным кандидозом, хронической диареей, пневмонией, лихорадкой,

сепсисом бактериальной этиологии, вирусными инфекциями. Возбудители инфекций принадлежат к разным таксономическим группам: бактерии, вирусы, грибки, условно-патогенные микроорганизмы (Pneumocystis carinii). Пневмония часто бывает вызвана P. carinii, диарея - ротавирусами, Campylobacter, Giardia lamblia. Нередко манифестирует вирусный гепатит. Характерно развитие регионарного или генерализованного БЦЖита после вакцинации.

Лечение предусматривает назначение поддерживающей терапии, включающей парентеральное питание, введение внутривенного иммуноглобулина, назначение антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов. Один из основных методов лечения, позволяющих достичь выздоровления - трансплантация костного мозга, без которой дети с ТКИН, как правило, умирают на 1-м году жизни. Описаны единичные случаи, когда ребёнок в особо санированных условиях доживал до 2-3 лет. Важно как можно раньше распознать ТКИН у новорождённых, так как для них фатальна, например, иммунизация живыми вакцинами. Сразу после постановки диагноза таких детей нужно поместить в гнотобиологические условия (стерильный бокс). В случае присоединения инфекционных заболеваний проводят интенсивную противобактриальную, противовирусную и противогрибковую терапию, заместительную терапию внутривенным иммуноглобулином. Для профилактики пневмоцисных пневмоний назначают ко-тримоксазол. В случае развития БЦЖита необходимо проведение длительной интенсивной противотуберкулёзной терапии. Для переливания компонентов крови надо использовать только облучённые и отфильтрованные препараты. Есть риск развития посттрансфузионной реакции «трансплантат против хозяина» в связи с трансплацентарной передачей материнских лимфоцитов.

Синдром «голых лимфоцитов»

Так называют патологию, когда в организме не экспрессируются молекулы MHC-I или МНС-II. В отсутствие экспрессии молекул MHC-I снижено содержание CD8 + Т-лимфоцитов и отсутствует активность NK-клеток; при отсутствии МНС-II снижен уровень CD4 + T-лимфоцитов. Охарактеризовано несколько генетических дефектов. Однако эти дефекты локализованы не в генах MHC, а в нескольких разных факторах, ответственных за регуляцию их

экспрессии. Клиническая картина синдрома «голых» лимфоцитов и лечение аналогичны таковым при остальных ТКИН.

Синдром ДиДжорджи

При синдроме ДиДжорджи, или синдроме дефекта третьего и четвёртого глоточных карманов [делеции в 22q11, в том числе гена TBX1 (22q11.2), выявляют гипоплазию или аплазию тимуса, гипоплазию паращитовидной железы, пороки сердца, дефицит T-лимфоцитов, вариабельные количества B-лимфоцитов.

Данные лабораторных исследований. Значительное уменьшение количества CD3+, CD4+ и CD8+ Т-клеток и резкое снижение их пролиферативной активности, индуцированной митогенами и антигенами. Количество B- и NK-клеток в норме. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов в большинстве случаев в пределах нормы, возможны различные варианты дисгаммаглобулинемии.

Клиническая картина. Иммунодефицитный компонент представлен гипоплазией или аплазией тимуса и рекуррентными, тяжело протекающими инфекционными заболеваниями. Выявляют также гипопаратиреоидизм (гипокальциемию и, как следствие, - тетанию, заметную на 1-2-й дни после рождения); пороки кровеносной системы (правый разворот дуги аорты, стеноз правого желудочка, дефекты в межжелудочковой и межпредсердной перегородках, тетрада Фалло, атрезия или гипоплазия лёгочной артерии); впадину нёба; аномалии лицевого скелета (увеличенное расстояние между парными органами, челюсти уменьшенного размера, особенно нижняя, низко посаженные ушные раковины, короткий подносовой желобок). Выражены аномалии строения гортани, глотки, трахеи, внутреннего уха, пищевода; нарушение развития почек, ЦНС и другие пороки развития (полидактилия, отсутствие ногтей, атрезия ануса, анальные фистулы). Характерна задержка речевого и психомоторного развития. Отмечают предрасположенность к аутоиммунным расстройствам (цитопения, аутоиммунный тиреоидит) и злокачественным новообразованиям.

Лечение. . Антибактериальная и противовирусная терапия. . Заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина. . Хирургическое лечение с целью коррекции пороков развития. . При аутоиммунных осложнениях - иммуносупрессивная терапия. . При наличии эндокринопатий - коррекция соответствующих нарушений. . Трансплантация костного мозга неэффек-

тивна. . Оправдана трансплантация эпителиальной ткани тимуса. Коррекция функции паращитовидных желёз.

X-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром характеризуется нарушением иммунного ответа на вирус Эпштейна-Барр [обусловлен дефектами гена SH2D1A (SAP) в Xq25, אּ], приводящим к неконтролируемой пролиферации В-лимфоцитов, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр, и заражению вирусом новых клеток-мишеней.

Клиническая картина. Описано 4 наиболее распространённых фенотипа: тяжёлый инфекционный мононуклеоз, злокачественные лимфопролиферативные состояния (лимфомы, лейкозы, преимущественно В-клеточные), анемия или панцитопения (в том числе и вследствие вирус-индуцированного гемофагоцитарного синдрома), дисгаммаглобулинемия. Инфицирование вирусом Эпштейна-Барр - триггерный (пусковой) механизм формирования наиболее тяжёлых, быстропрогрессирующих и фатальных заболеваний: фульминантный инфекционный мононуклеоз (в 58% случаев приводит к летальному исходу), гемофагоцитарный синдром (без лечения в 100% случаев приводит к летальному исходу). В 10% случаев фенотип проявляется до инфицирования вирусом Эпштейна-Барр (при этом, как правило, развиваются дисгаммаглобулинемия и лимфомы). Наиболее часто выявляют различные виды гипогаммаглобулинемий. Иммунодефицит приводит к развитию бактериальных, грибковых и вирусных инфекционных заболеваний. Предположить заболевание можно у мальчиков с характерным семейным анамнезом и сероили ПЦР-позитивным тестом на вирус Эпштейна-Барр. Для диагностики рекомендуется использовать сочетание генетического анализа SH2D1A и оценки уровня экспрессии SAP.

Лечение

С целью профилактики рекомендуется использовать противовирусные препараты - ацикловир, валацикловир (их раннее назначение подавляет репликацию вируса Эпштейна-Барр в ротоглотке) и внутривенный иммуноглобулин (с высоким титром антител к вирусу Эпштейна-Барр).

При гипогаммаглобулинемиях применяют внутривенный иммуноглобулин ежемесячно в сочетании с антибактериальной терапией.

Для лечения фульминантного инфекционного мононуклеоза назначают высокие дозы ацикловира и метилпреднизолона, высокодозовая терапия внутривенным иммуноглобулином с высоким титром антител к вирусу Эпштейна-Барр и ИФНа.

При развитии гемофагоцитарного синдрома сочетают высокие дозы дексаметазона с вепезидом ♠ (этопозид).

При лечении злокачественных заболеваний используют стандартные протоколы терапии.

Радикальный метод лечения - трансплантация костного мозга от HLA-совместимых доноров.

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром - группа заболеваний, характеризующихся доброкачественной лимфопролиферацией, гипериммуноглобулинемией, аутоиммунными нарушениями, повышенным содержанием CD3 + CD4 - CD8 - Т-лимфоцитов (двойных негативных) в периферической крови и дефектом апоптоза [дефект гена Fas (CD95) - TNFRSF6 (10q24.1), гена каспазы-10, Fas-лиганда - FasL (1q23)].

Данные лабораторных исследований. Содержание CD3 + CD4 - CD8 - Т-лимфоцитов в периферической крови или в лимфоидных тканях составляет больше 1%. Уровень IgG, IgA и IgM может быть нормальным, повышенным или даже сниженным. С возрастом гипергаммаглобулинемия сменяется низкой концентрацией сывороточных иммуноглобулинов, вплоть до агаммаглобулинемии. Выявляют аутоантитела к эритроцитам, тромбоцитам, нейтрофилам, гладким мышцам, к фактору VIII; антинуклеарные и антифосфолипидные аутоантитела, а также ревматоидный фактор и др. Характерен лимфоцитоз.

Клиническая картина. У всех больных увеличены печень, лимфатические узлы (в первые 5 лет жизни) и селезёнка. Лимфопролиферация не сопровождается повышением температуры и ночным потоотделением. Дебют аутоиммунных реакций может не совпадать с лимфопролиферацией и наступает позже. С возрастом тяжесть аутоиммунных реакций нарастает. Чаще развиваются аутоиммунные реакции против клеток крови (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения), реже затрагиваются другие органы. Повышен риск развития злокачественных новообразований (Т- и В-лимфомы, лимфома Беркитта, атипичная лимфома, лимфогранулёматоз и др.).

Лечение. . Химиотерапевтические средства (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, хлорамбуцил). . Глюкокортикоиды. . Спленэктомия при выраженном гиперспленизме и гемоцитопении. . В тяжёлых случаях возможна трансплантация костного мозга.

Синдром гипериммуноглобулинемии Е

Гипер-IgЕ-синдром характеризуется существенным повышением уровня сывороточного IgE, повторными абсцессами кожи и подкожной клетчатки стафилококковой этиологии, пневмонией с формированием пневмоцеле, аномалиями строения лицевого скелета, АтД. Молекулярно-генетическая природа гипер-IgЕ-синдрома до сих пор не установлена. В некоторых случаях выявлено аутосомнодоминантное, в других - аутосомно-рецессивное наследование. Предполагают, что дефекты затрагивают сигнальные молекулы цитокиновых рецепторов (в аутосомно-доминантной форме этого синдрома уже выявлены мутации в Stat3) и, возможно, связаны с нарушением функционирования субпопуляции Th17-клеток. Другой ген, ответственный за формирование гипер-IgЕ-синдрома, локализован на хромосоме 4 (4q).

Данные лабораторных исследований. Выявляют разнообразные иммунологические нарушения: повышение уровня IgE в сыворотке, нарушение хемотаксиса нейтрофилов, дефект образования антител; снижение реакции ГЗТ на кандидин, дифтерийный и столбнячный анатоксины; ослабление пролиферативной активности Т-клеток в ответ на Candida и столбнячный анатоксин при сохранении ответа на митогены. Эозинофилия в периферической крови и жидкости кожных абсцессов. Количество Т- и В-клеток в норме.

Клиническая картина. Экзема среднетяжелого течения в раннем возрасте. Характерные черты лица (широкая переносица, широкий курносый нос, асимметрия лицевого скелета, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, высокое нёбо). Выявляют аномалии развития скелета, сколиоз, повышенную подвижность суставов, склонность к переломам костей после незначительных травм, нарушение смены зубов. Возникают абсцессы кожи, подкожной клетчатки и лимфатических узлов. Пневмония развивается в более старшем возрасте (наиболее частые возбудители S. aureus и H. in-

fluenzae), в 77% случаев формируется пневмоцеле, присоединяется инфекция, обусловленная P. aeruginosa и A. fumigatus. Пневмония может протекать без повышения температуры. Хронический кандидоз слизистых оболочек и ногтей развивается в 83% случаев.

Лечение. . Длительная (с целью профилактики - пожизненная) антибактериальная и противогрибковая терапия. . Для лечения дерматита применяют топические средства, в тяжёлых случаях - низкие дозы циклоспорина А. . Трансплантация костного мозга неэффективна.

СИНДРОМЫ ПОЛОМОК ХРОМОСОМ

Для синдромов с хромосомной нестабильностью: атаксиятелеангиэктазия [дефект гена ДНК-топоизомеразы АТМ (11q22), р] и синдром Ниймеген [дефект гена нибрина NBS1 (8q21)] - характерны повышенная частота злокачественных опухолей, спонтанная хромосомная нестабильность и хромосомные поломки. Оба белка участвуют в репарации двунитевых разрывов ДНК и регуляции клеточного цикла. В норме двунитевые разрывы ДНК происходят в процессе V(D)J рекомбинации генов иммуноглобулинов и TCR, переключении классов иммуноглобулинов, во время кроссинговера и при мейозе. Аналогичные процессы происходят при созревании нейронов головного мозга. Дефекты репарации ДНК при атаксии-телеангиэктазии и синдрома Ниймеген обусловливают такие клинические проявления, как нарушения синтеза иммуноглобулинов, функции половых органов и нервной системы.

Атаксия-телеангиэктазия

Этот синдром (частота 1:300 тыс. новорождённых) с весьма гетерогенным фенотипом описала французский врач Д. Луи-Бар. Симптомы атаксии можно обнаружить у ребёнка уже в возрасте 2-4 мес. Атаксия обусловлена прогрессирующей дегенерацией клеток Пуркинье в мозжечке. Телеангиэктазии на коже носа, ушных раковин, на конъюнктиве появляются несколько позже, к 3-6 годам. Часто на коже возникают пятна типа «кофе с молоком». Характерны гипоплазия тимуса, лимфатических узлов, селезёнки, миндалин. Иммунодефицит проявляется снижением (нередко дисбалансом) выработки IgA, IgE, IgG2, IgG4. У 80% больных развива-

ется соответствующая инфекционная клиническая симптоматика. Снижены количество и функциональная активность Т-клеток (в основном CD4 + Т-клеток). Общее число T-лимфоцитов у большинства пациентов нормальное. Необычайно высока (в 200 раз выше, чем в общей популяции) частота новообразований (преимущественно лимфомы и карциномы), нередко приводящих к летальному исходу к 10-12 годам. Лечение симптоматическое.

Синдром Ниймеген

Синдром Ниймеген (по названию города в Голландии, где впервые описано заболевание) проявляется микроцефалией, специфическими нарушениями лицевого скелета (скошенный лоб, выступающая средняя часть лица, длинный нос, гипоплазия нижней челюсти, монголоидный разрез глаз, эпикант, большие уши), отставанием физического развития, наличием пятен «кофе с молоком» на коже; клинодактилией и синдактилией, дисгенезией яичников и др. Большинство детей страдают от рецидивирующих и хронических бактериальных инфекционных заболеваний дыхательных путей, ЛОР-органов и мочевыводящей системы. В 50% случаев развиваются злокачественные новообразования, преимущественно В-клеточные лимфомы. Выявляют различные формы дисгаммаглобулинемии, снижение CD4 + Т-клеток.

Лечение. . Симптоматическая терапия неврологических расстройств. . Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. . По показаниям применяют антибактериальную, противовирусную, противогрибковую терапию. . При лечении злокачественных новообразований учитывают повышенную чувствительность к радиации и химиопрепаратам.

Синдром Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича [дефект гена WASP (Xp11.23p11.22), אּ; также ρ и Ʀ] Ген WASP (от Wiskott-Aldrich syndrome) экспрессируется в лимфоцитах, ткани селезёнки и тимоцитах. Мутации этого гена ассоциированы с аномальной экспрессией в нейтрофилах и T-лимфоцитах (CD4 и CD8) молекулы CD43 (лиганд для ICAM-1, выполняет антиадгезивную функцию).

Данные лабораторных исследований. Тромбоцитопения (менее 10% от нормы) обусловлена повышенным разрушением клеток.

Тромбоциты меньшего размера, чем у здоровых людей. Уровень IgM в сыворотке крови снижен при нормальном уровне IgG и повышении содержания IgA и IgE. Снижены титры изогемагглютининов, нарушено образование антител к полисахаридным антигенам пневмококка, стрептококка, кишечной палочки, сальмонеллы, а также противовирусных антител. В раннем возрасте, как правило, количество лимфоцитов нормальное, после 6 лет выявляют лимфопению (менее 1х10 9 /л), снижение CD3 + и CD4 + Т-клеток при нормальном уровне В- и NK-клеток. Возможны эозинофилия и развитие постгеморрагической анемии. Снижается пролиферативный ответ Т-клеток на митогены и антигены, ослабляется ГЗТ. В селезёнке нормальные структуры герминативных центров и Т-клеточные зоны не выявляются.

Клиническая картина. Заболевание характеризуется триадой признаков: тромбоцитопенией, экземой и рекуррентными инфекционными заболеваниями. Геморрагический синдром проявляется рано, уже в период новорождённости (петехиальная сыпь, кефалогематомы, кровотечения из пупочной ранки, кишечные кровотечения). Экзема проявляется с раннего возраста у 80% больных. С возрастом нарастают признаки иммунодефицита: бактериальные инфекционные заболевания ЛОР-органов, дыхательной системы, органов пищеварения, кожи; распространённая или генерализованная герпетическая инфекция (Herpes simplex и Varicella zoster), цитомегаловирусные, а также грибковые (кандидоз слизистых оболочек), реже оппортунистические инфекционные заболевания. У 70% больных выявляют аутоиммунные заболевания (гемолитическая анемия, нейтропения, артрит, кожный васкулит, неспецифический язвенный колит, церебральный васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунная тромбоцитопения). У больных старше 5 лет повышена частота злокачественных новообразований (преимущественно опухоли лимфоидной ткани).

Лечение. . Трансплантация аллогенного костного мозга или стволовых клеток (успешность операции достигает 90% при использовании трансплантата от гистосовместимого донора и 50% - при гаплоидентичной трансплантации). . Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. . Профилактическое назначение антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов. . Для уменьшения геморрагического синдрома проводят спленэктомию. . При аутоиммунных осложнениях назначают иммуносупрессивную терапию.

ДЕФЕКТЫ ФАГОЦИТОЗА

Хроническая гранулёматозная болезнь

Хроническая гранулёматозная болезнь характеризуется нарушением функциональной активности фагоцитов (образования активных форм кислородных радикалов, внутриклеточного киллинга и фрагментации фагоцитированных патогенов), постоянными бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями и развитием гранулёматозного воспаления. Развивается хроническая гранулёматозная болезнь у лиц с различными генетическими дефектами [в 65% случаев - Х-сцепленный вариант заболевания: ген gp91-phox (Xp21.1), אּ; в 35% случаев - аутосомно-рецессивный: ген f47-phox (7q11.23), ρ; ген p67-phox (1q25), ρ; ген p22-phox (16q24), р], приводящими к нарушениям в системе НАДФ-оксидазы. При гибели короткоживущих (несколько часов) нейтрофилов неубитые бактерии «вытекают» в очаг воспаления. Макрофаги - долгоживущие клетки, и их предшественники (моноциты) мигрируют в очаг в повышенных количествах (что приводит к формированию гранулёмы), фагоцитируют микроорганизмы, но не способны их убить.

Данные лабораторных исследований. Характерны нормальные значения сывороточных иммуноглобулинов и субпопуляций лимфоцитов. Образование перекисных радикалов нейтрофилами, оцениваемое в тестах (люминолзависимой хемилюминесценции или восстановления тетразолиевого синего), резко снижено или отсутствует. На фоне инфекционных заболеваний характерны лейкоцитоз, нейтрофилёз, повышение СОЭ, анемия, гипергаммаглобулинемия.

Клиническая картина. Заболевание в большинстве случаев проявляется на первом году жизни инфекционным синдромом (инфекции внутри- и внеклеточными патогенами) и образованием гранулём. Наиболее типичны: поражение лёгких (рецидивирующие пневмонии, поражение прикорневых лимфатических узлов, абсцессы лёгких, гнойные плевриты), пищеварительного тракта, кожные абсцессы и лимфадениты. Наиболее частые возбудители - каталаза-позитивные микроорганизмы: S. aureus, Aspergillus spp., кишечные грамотрицательные бактерии (E. coli, Salmonella spp., Serratia marcescens), реже - Burkholderia cepacia и Nocardia farcinica. Характерно развитие печёночных и поддиафрагмальных абсцессов, остеомиелитов, параректальных абсцессов, сепсиса.

Самое тяжёлое, жизнеугрожающее инфекционное осложнение - аспергиллёз, который может протекать в виде диффузного поражения лёгких и других органов (жировой клетчатки, головного мозга, костей, суставов, эндокарда). У больных хронической гранулёматозной болезнью после вакцинации БЦЖ часто развивается вакциноассоциированная инфекция, вовлекающая регионарные лимфатические узлы. Микобактериальное поражение у больных хронической гранулёматозной болезнью может иметь как лёгочную, так и внелёгочную локализацию и носит затяжное течение. Для больных хронической гранулёматозной болезнью характерно отставание в физическом развитии.

Лечение. . Противомикробная терапия: профилактическое постоянное использование ко-тримоксазола и противогрибковых препаратов (итраконазола и др.); при возникновении инфекционных осложнений парентерально проводится комбинированная антибактериальная терапия (2-3 бактерицидных антибиотика, проникающих внутриклеточно) в сочетании с противогрибковой терапией. При развитии аспергиллёза показано длительное применение амфотерицина В или каспофунгина. При микобактериальной инфекции применяют сочетание длительной специфической терапии противотуберкулёзными препаратами с антибиотиками широкого спектра действия. . Хирургическое лечение часто сопровождается нагноением послеоперационной раны и формированием новых очагов. Возможно пункционное дренирование абсцесса под контролем ультразвука. . Для лечения тяжёлых инфекционных осложнений при неэффективности антибактериальной терапии возможно использование гранулоцитарной массы, высоких доз ИФНу и G-CSF. . Трансплантация костного мозга или трансплантация клеток пуповинной крови от совместимого сиблинга может быть успешной в раннем возрасте, когда минимален риск смерти от инфекционных осложнений и реакции «трансплантат против хозяина».

Дефекты адгезии лейкоцитов

На сегодняшний день описано 3 дефекта адгезии лейкоцитов . Все они имеют

аутосомно-рецессивный тип наследования, характеризуются повторными и хроническими бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями. Для I типа характерно отсутствие или снижение экспрессии CD11/CD18 на лейкоцитах, нарушение хемотаксиса нейтрофилов, лейкоцитоз (более 25х10 9), позднее отпадание пуповинного остатка и развитие омфалита, плохое заживление ран, отсутствие формирования гноя в месте проникновения патогена в организм.

Лечение. . Антибактериальная терапия: инфекционных эпизодов и профилактическая. . При тяжёлом течении назначают трансплантацию костного мозга от HLA-совместимого донора.

ДЕФЕКТЫ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Болезни с дефицитом компонентов комплемента

Проявления генных дефектов отдельных компонентов системы комплемента приведены в табл. 11-2.

Наследственный АО. Болезни, обусловленные дефицитом компонентов комплемента, выявляют редко, поскольку для их манифестации необходимо гомозиготное состояние по аутосомным аллелям. Есть единственное исключение, связанное с C1inh (ингибитор C1-эстеразы): мутация гена C1inh, приводящая к дефициту ингибитора, в гетерозиготном состоянии проявляется фенотипом, известным как наследственный АО (см. подробнее главу 13, ангиоотёки).

Болезни иммунных комплексов. Недостаточность C1-C4 проявляется развитием болезней иммунных комплексов - системных васкулитов и повреждений почек, что обобщённо называют синдромом системной красной волчанки (СКВ).

Пиогенные инфекции. Дефицит C3 (также факторов H и I) ассоциирован с повышенной восприимчивостью к пиогенным инфекциям. Дефицит компонентов, участвующих в альтернативном пути активации комплемента, а также дефицит компонентов C5-C8 ассоциированы с повышенной восприимчивостью к инфекции, вызываемой Neisseria spp. Дефицит C9 обычно клинически бессимптомен.

Таблица 11-2. Клинические проявления дефектов отдельных компонентов системы комплемента

Компоненты*

Клинические проявления

C1q, 1p34.1, р

Бактериальные инфекции, СКВ с гломерулонефритом

C1r, 12р13, р

Бактериальные инфекции, СКВ

C4, 6p21.3, р

То же

C2, 6p21.3, р

Бактериальные инфекции, СКВ у 15% больных

C3, 19, р

Фактор D, Ʀ

Инфекция, вызванная Neisseria spp.

Фактор P (пропердин): Хр11.23, р

То же

Фактор H

Пиогенные инфекции, СКВ с гломерулонефритом

Фактор I

To же

C5, 9q32-9q34, р

Инфекция, вызванная Neisseria spp.

C6, 5h, р

To же

C7, 5h, р

To же

C8, 1р34- α, β, 9q-γ, ρ

To же

C9, 5р13, р

Обычно бессимптомно

C1inh (ингибитор С1 компонента комплемента), 11р11.2-11q13, Ʀ

Наследственный АО

DAF, 1q32.2

Гемолиз с пароксизмальной ночной гемоглобинурией

CD59

То же

Пиогенные инфекции

* - в том числе ген, наследование.

Дефицит лектина, связывающего маннозу

Дефицит лектина, связывающего маннозу (другое название: маннансвязывающий лектин - МСЛ), обусловлен дефектом гена MBL (разные точечные мутации и делеции в гене MBL выявляют у 17% людей европеоидной расы). При дефектах гена нарушается активация протеаз, расщепляющих компоненты комплемента C2 и C4, и активация системы комплемента по лектиновому пути. Клинически эта патология проявляется инфекционным синдромом.

Данные лабораторных исследований. Анализ субпопуляций лимфоцитов, лейкоцитов, а также изотипов иммуноглобулинов не показывает существенных отклонений, адекватных клиническим симптомам. В сыворотке крови отсутствует МСЛ.

Лечение. Это заболевание не является классическим иммунодефицитом. Следовательно, иммунокоррекция иммунотропными средствами противопоказана. Рекомбинантный МСЛ можно использовать как фармакологический препарат для этиопатогенетической заместительной терапии пациентов с этим наследственным дефектом. В настоящее время этот препарат проходит клинические испытания.