Biološko enakovrednost določajo naslednji parametri. Generiki in enakovrednost zdravil. Uporaba podatkov o bioekvivalenci

Končni cilj politike drog v kateri koli državi na svetu je zagotoviti prebivalstvu varno, učinkovito, kakovostno in cenovno dostopno zdravila. Ena ključnih točk te politike je široka uporaba generičnih zdravil.

Yu.S. Rudyk, Inštitut za terapijo po imenu L.T. Mala akademija medicinskih znanosti Ukrajine, Harkov

Najpogosteje se generiki uporabljajo za socialno pomembne bolezni, ki imajo visoko prevalenco (arterijska hipertenzija, kronično srčno popuščanje, tuberkuloza, diabetes in itd.). Pri tem je očiten ugoden vpliv na potek in izid social pomembne bolezni mogoče doseči le z razmeroma dostopnimi in kakovostnimi generiki.

Po definiciji Svetovne zdravstvene organizacije izraz »generično« pomeni zdravilo, ki se v medicinski praksi uporablja kot sopomenka za inovativno (originalno) zdravilo, ki se praviloma proizvaja brez licence proizvajalca in se prodaja po izteku veljavnosti. patentne ali druge izključne pravice.

Generični izdelek mora izpolnjevati naslednja merila:

• vsebujejo enako zdravilno učinkovino kot originalno zdravilo;
• imajo podobno biološko uporabnost;
• izdano v istem dozirna oblika;
• ohranjati kakovost, učinkovitost in varnost;
• nima patentne zaščite;
• imajo nižje stroške v primerjavi z originalnim zdravilom;
• so v skladu s farmakopejskimi zahtevami, proizvedeni pod pogoji GMP (dobre proizvodne prakse);
• imajo enake indikacije za uporabo in previdnostne ukrepe.

Kot kaže klinična praksa, se lahko zdravila, ki vsebujejo iste učinkovine v enakih farmacevtskih oblikah in odmerkih, vendar proizvedena v različnih podjetjih, bistveno razlikujejo tako po terapevtska učinkovitost, in pogostost pojavljanja neželenih učinkov, ki jih določajo navodila za njihovo medicinsko uporabo.

Direktiva EU 2001/83 določa tudi vsebinsko vsebino podobna zdravila. Zdravilo je v bistvu enako originalnemu izdelku, če izpolnjuje merila za enako količinsko in kakovostno sestavo glede na aktivne sestavine, enake dozirne oblike in je bioekvivalentno, razen če je znanstveno jasno, da se glede varnosti in učinkovitosti razlikuje od originalnega zdravila.

Eno glavnih vprašanj tako za zdravnika kot za bolnika je problem medsebojne zamenljivosti generičnih in originalnih zdravil.

Mednarodna skupnost, nacionalne zdravstvene službe so zainteresirane za razvoj in uveljavljanje na dokazih temelječih meril za ocenjevanje učinkovitosti in varnosti generičnih zdravil, ki jih proizvajajo različna podjetja.

Po sodobnih konceptih skladnost generika in blagovne znamke zdravila temelji na treh pomembnih komponentah, imenovanih farmacevtska, farmakokinetična in terapevtska enakovrednost.

V Evropi velja, da so zdravila farmacevtsko enakovredna, če vsebujejo podobne učinkovine v enaki količini in v enaki odmerni obliki, izpolnjujejo zahteve enakih ali podobnih standardov.

Farmacevtsko enakovredna zdravila po ameriški definiciji vsebujejo enake učinkovine v enaki farmacevtski obliki, so namenjena istemu načinu dajanja in so enaka po jakosti oziroma koncentraciji učinkovin.

Toda farmacevtsko enakovredna sredstva ne bodo nujno terapevtsko enaka, tj. takih, po uporabi katerih v enakem molskem odmerku je učinek z vidika učinkovitosti in varnosti pravzaprav enak. Da, registriran v Ruska federacija eritromicin ob intravenski uporabi z visoko frekvenco povzroča trombotične zaplete, medtem ko se v Evropi eritromicin iz Abbotta pogosto uporablja za intravensko dajanje, medtem ko velja za najvarnejši makrolidni antibiotik za intravensko infundiranje.

Pomožne snovi imajo pomembno vlogo pri varnosti uporabe zdravil. Pri ustvarjanju generičnih zdravil je treba zahtevati ohranitev izvirne sestave pomožne snovi a, kar pa ni vedno znano. Uporaba pomožnih sestavin v generičnih zdravilih je urejena na podlagi priporočil WHO.

Pri ocenjevanju farmakokinetična enakovrednost (ali bioekvivalenca) primerjajo se značilnosti absorpcije in porazdelitve zdravil v človeškem telesu. Po definiciji Svetovne zdravstvene organizacije se »zdravili štejeta za bioekvivalentni, če sta farmacevtsko enakovredni, imata enako biološko uporabnost in ob enakem odmerku zagotavljata ustrezno učinkovitost in varnost«.

Definicije, sprejete v državah Evropske unije (EU) in v ZDA, se nekoliko razlikujejo.

Po evropski formulaciji sta dve zdravili bioekvivalentni, če sta farmacevtsko enakovredni ali alternativni in če je njuna biološka uporabnost (hitrost in obseg absorpcije) po zaužitju enakega molskega odmerka podobna do te mere, da sta njuna učinkovitost in varnost v bistvu enaki. .

Po ameriški definiciji so bioekvivalentna zdravila farmacevtsko enakovredna ali farmacevtsko alternativna zdravila, ki imajo pri testiranju v podobnih eksperimentalnih pogojih primerljivo biološko uporabnost.

Študija bioekvivalence je v bistvu (za peroralne izdelke) primerjalni test biološke uporabnosti. Za vsako preiskovano zdravilo je treba določiti glavne farmakokinetične parametre, ki označujejo popolnost absorpcije: površino pod krivuljo koncentracija-čas (AUC), hitrost absorpcije (Cmax, Tmax) in hitrost izločanja zdravilne učinkovine. (K el, T 1/2) . Za ugotovitev, da v teh parametrih ni razlik, je uporabljena analiza variance in izračunani 90-odstotni intervali zaupanja. Za potrditev enakovrednosti je potrebno, da 90-odstotni intervali zaupanja razmerij parametrov biološke uporabnosti preiskovanega zdravila ne presegajo -80 in +125 % vrednosti referenčnega zdravila.

Ob tem je pomembno poudariti, da je nemogoče govoriti o bioekvivalenci zdravil, če ni zanesljivo znano, kje in kako je bilo zdravilo proizvedeno. Če ni gotovosti, da proizvodna lokacija, kjer se to zdravilo izdeluje, ustreza zahtevam GMP, se je nesmiselno ukvarjati z bioekvivalenčnimi študijami in tudi drugimi kliničnimi preskušanji, saj se kakovost zdravil ne ohranja iz serije v serijo. V globalnem smislu je GMP postopno, sistematično in postopno »vgrajevanje« kakovosti v zdravilo. V zvezi s tem so študije bioekvivalence le del skupni sistem zagotavljanje kakovosti zdravil.

Vsi generiki morajo imeti dokazano bioekvivalenco, saj imajo lahko teoretično samo bioekvivalentna zdravila podoben klinični učinek in varnostni profil.

Leta 1984 je predsednik ZDA podpisal zakon, ki od FDA (Food and Drug Administration) zahteva, da javno objavi seznam odobrenih zdravil na recept in brez recepta. Ta zakon je prvič uvedel novo predpostavko, da so bioekvivalentna zdravila terapevtsko enakovredna in torej medsebojno zamenljiva. Izdaja Odobrena zdravila z ocenami terapevtske enakovrednosti- seznam imenovan "Oranžna knjiga" (Oranžna knjiga), - identificira zdravila, ki jih je odobrila FDA na podlagi njihove varnosti in učinkovitosti. Ko govorimo o statusu Oranžne knjige, je treba opozoriti, da FDA z obveščanjem o svoji oceni terapevtske enakovrednosti zdravil s seznama daje svoja priporočila javnosti, strokovnjakom in pooblaščenim organom o izbiri zdravila. Takšne ocene ne bi smeli jemati kot prepoved uporabe določenega zdravila ali kot dokaz, da ima eno od njih prednost pred drugim. Oranžna knjiga večinoma ni namenjena razlikovanju zdravil iz več virov med seboj, ampak obvešča, ali so razpoložljiva orodja rešila problem dokazovanja njihove terapevtske enakovrednosti referenčnemu izdelku ali ne. Terapevtska enakovrednost je znanstvena presoja, medtem ko stroškovno varčna praksa generične zamenjave temelji tudi na socialnih in ekonomskih vidikih.

Oranžna knjiga je nastala, ker je skoraj vsaka zvezna država v Združenih državah sprejela zakone in/ali predpise za spodbujanje generične zamenjave, da bi prihranila denar v sistemu zdravstvenega varstva. Izvajanje teh zakonov je zahtevalo oblikovanje pozitivnega ali negativnega seznama zdravil (tistih, ki lahko ali ne morejo nadomestiti originalnega zdravila). Strokovnjaki FDA so ustvarili enoten formular zdravil, v katerem je bila ocena terapevtske enakovrednosti zdravil predstavljena v obliki črkovne kode. Sistem črkovnih oznak, ki opisujejo terapevtsko enakovrednost, omogoča hitro ugotovitev, ali je določeno zdravilo dokazano bioekvivalentno referenčnemu (prva črka) in pridobitev dodatnih informacij o oceni FDA (druga črka). Dve glavni kategoriji, v kateri lahko razvrstimo generična zdravila, sta označeni z A in B. Kategorija A vključuje zdravila, ki so terapevtsko enakovredna drugim farmacevtsko enakovrednim izdelkom, za katere:

• ni znanih ali domnevnih težav z bioekvivalenco; označeni so s črkami AA, AN, AO, AP ali AT, odvisno od dozirne oblike;
• dejanske ali potencialne težave z bioekvivalenco je mogoče rešiti z ustreznimi dokazi o bioekvivalenci; v takih primerih se uporablja oznaka AB.

Koda B označuje zdravila, za katera FDA trenutno meni, da niso terapevtsko enakovredna drugim farmacevtsko enakovrednim izdelkom, tj. dejanskih ali potencialnih težav z bioekvivalenco ni mogoče rešiti z ustrezno določitvijo bioekvivalence. Pogosto je težava v specifični dozirni obliki, ne v učinkovini. V takih primerih veljajo oznake BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX ali B.

Nekoč je FDA objavila osnutek vodnika o dejavnostih farmacevtskih podjetij, pa tudi podjetij, ki so bila v lasti ali pod vplivom distributerjev (tako imenovanih sponzorjev) medicinskih izdelkov. Potreba po javni obravnavi in ​​razpravi o osnutku je bila posledica dejstva, da so se posamezniki in skupine ljudi obrnili na državne zakonodaje, farmacevtske organizacije in odbore za nadzor zdravil ter izrazili zaskrbljenost zaradi problema medsebojne zamenljivosti nekaterih zdravil, zlasti zdravil z omejeno terapevtsko kazalo. Zanimalo jih je predvsem, ali bi se varnost in učinkovitost tovrstnih zdravil spremenili, če bi namesto zdravila znanega proizvajalca zamenjali zdravilo, ki ga FDA priznava kot terapevtsko enakovredno, a ni zaščiteno z registrirano blagovno znamko. Leta 1998 je bilo objavljeno pismo zdravstvenega komisarja FDA Stuarta L. Nightingala, da bi pojasnil to vprašanje. Spodaj je njegov povzetek: "Na podlagi določitve terapevtske enakovrednosti zdravil je FDA izdala izjavo:

• pri zamenjavi znane blagovne znamke z neregistrirano blagovno znamko niso potrebni dodatni klinični testi;
• pri spreminjanju formule ali postopka izdelave zdravila ni treba sprejeti posebnih previdnostnih ukrepov, pod pogojem, da te spremembe odobri FDA v skladu z zakoni in predpisi FDA;
• kot je navedeno v Oranžni knjigi, je po mnenju FDA mogoče pričakovati, da bodo imela zdravila, za katera se ugotovi, da so terapevtsko enakovredna, enak klinični učinek, ne glede na to, ali je zdravilo znano ali novo;
• nobenega razreda zdravil ni treba obravnavati drugače kot drugega razreda, če je FDA določila terapevtsko enakovrednost zadevnih zdravil.«

Po podatkih FDA, terapevtsko enakovredni velja, da zdravila izpolnjujejo naslednje splošne zahteve:

a) njihova učinkovitost in varnost sta bili dokazani;

b) so farmacevtsko enakovredni, in sicer:

• vsebujejo enako količino enakih učinkovin v enaki farmacevtski obliki in so namenjeni enaki poti uporabe;
• izpolnjujejo zahteve glede moči, kakovosti, čistosti in identitete;

c) so bioekvivalentni, in sicer:

• ni znanih ali potencialnih težav z bioekvivalenco in izpolnjujejo standard in vitro, ali
• če je obstoječe znane ali potencialne težave mogoče odpraviti z izvajanjem študij bioekvivalence;

d) ustrezna navodila v navodilih;

e) izdelani v skladu z zahtevami GMP.

Po definiciji Svetovne zdravstvene organizacije veljata dve zdravili za terapevtsko enakovredni, če sta farmacevtsko enakovredni, imata enako biološko uporabnost zdravilne učinkovine in njuno delovanje ob enakem molskem odmerku zagotavlja ustrezno učinkovitost in varnost.

Tako je terapevtska enakovrednost osnovna zahteva za medsebojno zamenljivost. zdravila.

Ugotavljanje bioekvivalence zdravil je glavno merilo za medicinsko in biološko kontrolo kakovosti generičnih zdravil, sprejeto v državah EU, ZDA, Ruski federaciji itd.

Menijo, da če je bioekvivalenca zdravil dokazana, ni potrebe po dodatnih kliničnih preskušanjih generičnih zdravil, saj prisotnost bioekvivalence kaže, da so vsi kazalniki učinkovitosti in varnosti proučevanega zdravila primerljivi. Preskusi bioekvivalence so klinične študije na zdravih prostovoljcih ali bolnikih, pri katerih je indicirano dajanje zdravila v preskušanju.

Ocenjevanje bioekvivalence generičnih zdravil je strogo regulirano z ustreznimi mednarodnimi in nacionalnimi standardi. Trenutno se v Ukrajini zaradi intenzivne širitve farmacevtskega trga povečuje konkurenca med analogi zdravil različnih proizvajalcev. Bioekvivalenca mnogih od njih (zlasti za domača zdravila) ni dokazana. Izvedena klinična preskušanja omejenega programa teh zdravil ne morejo vedno zagotoviti dovolj objektivnih informacij o njihovi učinkovitosti in varnosti.

AT smernice WHO za ugotavljanje medsebojne zamenljivosti podobnih zdravil, ki so na voljo iz različnih virov (tako imenovana zdravila iz več virov), ugotavlja, da bioekvivalenca se največkrat uporablja za potrditev terapevtske enakovrednosti. Vendar pa je tudi možno drugi pristopi, in sicer:

1. primerjalno določanje farmakodinamičnih značilnosti (na primer dilatacija zenice, spremembe srčnega utripa ali krvnega tlaka), kadar je farmakodinamični odziv lažje merljiv ali zanesljivejši od farmakokinetičnih parametrov ali za zdravila lokalno delovanje;
2. primerjalna klinična preskušanja v omejenem obsegu, kadar niti farmakokinetične niti farmakodinamične študije ne zagotavljajo prepričljivih dokazov;
3. testi in vitro, na primer določanje topnosti dozirne oblike (test raztapljanja), tudi v obliki profila topnosti, določenega na več točkah.

Nazadnje, v nekaterih primerih posebni dokazi o terapevtski enakovrednosti niso potrebni, na primer pod pogojem, da vsi kemijski (npr. profil nečistoč), farmacevtski (npr. stabilnost) in proizvodni (GMP) kazalniki ustrezajo tistim iz izbrane reference. Z drugimi besedami, šteje se, da v teh primerih skladnost tehničnih parametrov sama po sebi zagotavlja terapevtsko enakovrednost. V vseh primerih govorimo o primerjalnih poskusih z zdravili, katerih terapevtska učinkovitost velja za dokazano.

Glede na zgoraj navedeno je jasno, da terapevtska enakovrednost vključuje farmacevtsko enakovrednost in eno od meril:

• študija bioekvivalence pri ljudeh;
• farmakodinamične študije pri ljudeh;
• kliničnih preskušanj;
• test raztapljanja in vitro (v nekaterih primerih).

Generična proizvodnja in kontrola kakovosti sta odvisna tudi od pomožnih snovi. Zahteve zanje morajo biti enake kot za zdravilno učinkovino. Vsaka sprememba v sestavi pomožnih snovi ali ovojnice zdravila lahko bistveno spremeni kakovost zdravila, njegovo biološko uporabnost, povzroči toksične ali alergijske pojave.

Koncept terapevtske enakovrednosti velja le za zdravila, ki vsebujejo enake učinkovine, in ne velja za različne terapevtske izdelke, ki se uporabljajo v istih kliničnih situacijah (na primer paracetamol in acetilsalicilna kislina, predpisana za glavobol).

Za takšno se šteje zdravilo, ki izpolnjuje zgornje kriterije terapevtske enakovrednosti, tudi če se razlikuje v nekaterih lastnostih, kot so oblika, oznaka tablete, ovojnina, pomožne snovi (vključno z barvili, konzervansi), rok uporabnosti in minimalne razlike v navodilih. (na primer prisotnost posebnih informacij o farmakokinetiki), kot tudi pogoje shranjevanja.Če so takšne razlike pomembne pri zdravljenju določenega bolnika, lahko zdravnik zahteva, da mu v lekarni izdajo določeno znamko. Poleg te omejitve FDA meni, da je mogoče zdravila, ki so razvrščena kot terapevtsko enakovredna, nadomestiti, pri čemer se v celoti zanaša na zamenjavo za ohranitev pričakovanih učinkov in varnostnega profila predpisanega zdravila.

Treba je priznati, da tako v EU kot v ZDA številni strokovnjaki dvomijo o farmakokinetični enakovrednosti kot edinem načinu za oceno medsebojne zamenljivosti zdravil.Številne publikacije opozarjajo na bistvene metodološke pomanjkljivosti pri proučevanju bioekvivalence zdravil, ki lahko privedejo do tega, da obstoječe razlike med blagovnimi znamkami in generičnimi zdravili ne bodo prepoznane. Po evropskih zahtevah in predpisih FDA se lahko posamezni farmakokinetični kazalniki razlikujejo do 20 %. Menijo, da nihanja koncentracije aktivne sestavine v krvni plazmi v razponu od -20 do + 25% niso klinično pomembna, vendar so pri starejših bolnikih ali drugih ranljivih skupinah bolnikov tudi takšne manjše spremembe koncentracije zdravilne učinkovine lahko poveča tveganje stranski učinki.

Predpostavlja se, na primer, da so določene omejitve lahko povezane z obstojem zdravil, za katere je značilen relativno majhen razpon terapevtskih koncentracij zdravila v krvni plazmi (nekateri antidepresivi – paroksetin, fluoksetin, citalopram) in/ali nelinearna farmakokinetika. (normotiki in antiepileptiki).

V tem primeru so lahko že majhne spremembe tega parametra, ki so v dovoljenih mejah bioekvivalenčnega testa (od -20 do + 25 %), pomembne za klinično učinkovitost in/ali prenašanje.

Posledično možna so znatna odstopanja v lastnostih blagovnih znamk in generičnih zdravil. Na primer, z vrednostmi bioekvivalence pod 100% zdravilo morda ne bo učinkovito. Nasprotno, s povečanjem obravnavanega indikatorja je treba pričakovati povečanje števila neželenih učinkov. Posebno zaskrbljujoča so zdravila z nizkim terapevtskim indeksom (razlika med najmanjšim učinkovitim odmerkom zdravila in njegovim največjim toksičnim odmerkom) - digoksin, fenitoin, karbamazepin, ciklosporin, varfarin. To stanje zahteva poostritev in razširitev zahtev za farmakokinetične študije. Obravnava se vprašanje zmanjšanja razlik v parametrih na 10-15%, kar bo zmanjšalo število zdravil z mejnimi farmakokinetičnimi parametri.

Druga omejitev nalaga uporabo rezultatov bioekvivalenčnega testa obstoj zdravil (sertralin, fluoksetin, klorpromazin, klozapin) s pomembno variabilnostjo farmakokinetičnih parametrov, ki je odvisna predvsem od kompleksnosti presnovnih procesov zdravil (citokromski sistem, prisotnost več poti izločanja itd.). Takšna spremenljivost je lahko "znotraj posameznika". V enem primeru je povezan na primer z genetskim polimorfizmom citokromov, ki ga opazimo v različnih populacijskih populacijah, v drugem pa s funkcionalnim stanjem teh encimov, ki se pri isti osebi spreminja pod vplivom različnih zunanjih dejavniki (na primer uporaba grenivkinega soka). Zato rezultati testa bioekvivalence, opravljenega na majhni skupini prostovoljcev, ki so uživali podobno prehrano, morda niso veljavni za resnična klinična stanja.

Obstaja tudi kritično zaznana težnja po uporabi enojnega dnevni odmerek zdravila.

Znano je, da se mnoga zdravila (amiodaron, pripravki digitalisa, psihotropna zdravila) predpisujejo večkrat v določenem časovnem obdobju in da je za dosego kliničnega učinka potrebno doseči stabilno (terapevtsko) koncentracijo zdravila v krvne plazme in/ali tkiva, ki je lahko znatno višja od tiste, uporabljene v študijah bioekvivalence pri zdravih prostovoljcih.

Upoštevati je treba tudi, da v resničnem klinična praksa generična zdravila bolniki jemljejo dlje časa različne starosti, spol, telesna teža, pogosto trpijo zaradi komorbidne (komorbidne) patologije. V takšni situaciji se lahko farmakokinetične lastnosti blagovnih znamk in generičnih zdravil zaradi obstoja že tako majhnih kemičnih razlik med njimi bistveno razlikujejo. Patologija pridobi določeno vrednost prebavila. Bolniki s to boleznijo imajo zapleten mehanizem absorpcija zdravila je zlahka oslabljena. Hkrati lahko že majhne razlike v kemični sestavi blagovnih znamk in generičnih zdravil povzročijo kršitev njihove bioekvivalence.

Predvsem lahko pride do situacije, ko inertne formulacije (polnila), ki se uporabljajo v generičnih zdravilih, če so predpisane v enkratnem odmerku, ne da bi vplivale na absorpcijo, distribucijo in presnovo zdravil, lahko ob dolgotrajni uporabi vplivajo na funkcionalno stanje prebavil, jeter oz. ledvic tako, da je farmakokinetična enakovrednost zdravil bistveno okrnjena.

Kot primer lahko navedemo različne sestave pomožnih snovi originalnih in generičnih nicergolinskih pripravkov, ki jih pogosto uporabljajo bolniki različnih starosti, vključno s starejšimi bolniki, ki pogosto trpijo zaradi številnih bolezni. sočasne bolezni notranji organi.

Prisotnost sočasne somatske patologije je povezana tudi z drugo težavo, ki bistveno otežuje klinično uporabo rezultatov bioekvivalenčnega testa. Za razliko od zdravih prostovoljcev so bolniki s sočasnimi boleznimi pogosto prisiljeni jemati različna somatotropna zdravila, zlasti tista, ki povečajo ali zmanjšajo peristaltiko, kar vpliva na uničenje zdravila v črevesju. Možno je, da ta vpliv zaradi obstoječih, čeprav minimalnih razlik kemična sestava originalna in generična zdravila so lahko dvoumna. Skladno s tem nastanejo pogoji za spremembo bioekvivalence teh zdravil.

Obravnavani ugovori niso zgolj teoretična razmišljanja. V ustreznih publikacijah je veliko informacij o rezultatih ponovnega preverjanja bioekvivalence različnih zdravil. Ti podatki kažejo, da velik delež generičnih zdravil ne prestane takšnega testiranja. Torej, v Združenem kraljestvu v letih 1995-1996. analiza 2427 generičnih zdravil je odkrila 228 pomembnih razlik. Nič manj osupljivih podatkov niso dobili v ZDA. FDA je ugotovila, da do 20 % blagovnih znamk in generičnih zdravil, ki so na voljo v državi, ni bioekvivalentnih in jih zato ni mogoče uporabljati zamenljivo.

Podani so primeri klinične neenakovrednosti pripravkov enalaprila. Dokazano je, da je klinična učinkovitost pri doseganju ciljne ravni krvnega tlaka pri bolnikih s arterijska hipertenzija 4 generičnega enalaprila znanih proizvajalcev nižja kot pri originalnem zdravilu (Renitec, MSD). Raziskani generiki so bili farmakokinetično enakovredni zdravilu Renitec. Na podlagi dobljenih rezultatov so avtorji ugotovili, da terapevtska enakovrednost generičnih pripravkov enalaprila ni enaka.

O terapevtski neenakovrednosti originalnega indapamida (Arifon, Servier) in njegovih generičnih zdravil pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo poroča V.I. Petrov idr. , medtem ko so farmakokinetični profili primerjanih zdravil sovpadali.

Posebej pomembna je enakovrednost generikov za protimikrobna zdravila, saj lahko nizka protimikrobna aktivnost povzroči zmanjšanje klinične učinkovitosti terapije, kar je še posebej pomembno pri zdravljenju hudo bolnih bolnikov, in hitro širjenje rezistentnih oblik mikrobov. Nedavna študija mikološkega delovanja originalnega flukonazola (Diflucan, Pfizer) in generičnih zdravil je pokazala, da delovanje generičnih zdravil proti različne vrste gliv iz rodu Candida je 2-krat nižja od Diflucan. Hkrati so bili generiki bioekvivalentni originalnemu zdravilu.

V eni od publikacij so podatki o primerjalni analizi kakovosti originalnega klaritromicina proizvajalca Abbott in njegovih 40 generičnih zdravil iz 13 držav Azije in Latinske Amerike. Izkazalo se je, da pri 8 pripravkih vsebnost učinkovine ni ustrezala standardom podjetja razvijalca, pri 28 generikih je bila količina sproščene učinkovine ob raztapljanju bistveno nižja od tiste pri originalu, čeprav so vsi imeli ustrezno specifikacija. Štiriindvajset od 40 izdelkov je preseglo priporočeno Abbottovo 3-odstotno mejo za onesnaževalce.

Količina trdnih delcev v 4 reproduciranih pripravkih cefotaksima je bila 10-krat povečana v primerjavi z originalnim zdravilom (Klaforan, Hoechst). Ti delci, ki jih vsebujejo generiki, lahko motijo ​​mikrocirkulacijo v ishemičnih tkivih in prispevajo k razvoju sindroma dihalne stiske in odpovedi več organov pri hudih bolnikih.

V literaturi so predstavljeni rezultati primerjave blagovnih znamk in generičnega klozapina (Clozaril, Novartis Pharmaceuticals in clozapine, Zenith Goldline Pharmaceuticals). Med študijo je bilo ugotovljeno, da je razlika med temi psihotropnimi zdravili v smislu farmakokinetičnih parametrov opažena pri 40% bolnikov s shizofrenijo.

Obstajajo pomembne razlike v bioekvivalenci med zdravili z blagovnimi znamkami amitriptilinijevim kloridom, nortriptilinijevim kloridom, dezipraminom, trimipraminijevim maleatom in njihovimi generiki.

Izvedenih je bilo več kot 100 študij o bioekvivalenci različnih generičnih zdravil fenitoina, valprojska kislina, ki je pokazala pomembne razlike v farmakokinetičnih parametrih originalnih in generičnih zdravil.

Ko govorimo o terapevtski enakovrednosti, je treba omeniti študijo R. Mofsen in sod., ki opisuje 7 primerov neuspešne zamenjave pri bolnikih s stabilno duševno stanje, ki je bil v psihonevrološkem internatu, je klozapin označil kot generika. Poudarjajo, da je bila navedena sprememba terapije nepričakovano narejena s strani lekarne in zanjo niso vedeli niti zdravniki niti zdravstveno osebje zavoda. Zanje je bilo popolno presenečenje ponovni pojav psihotičnih motenj pri bolnikih, katerih resnost je v 5 od 7 primerov zahtevala nujni ukrepi za premestitev bolnikov v psihiatrično bolnišnico. O podobnem primeru so poročali pri prehodu z blagovne znamke paroksetin (Paxil) na njegovo generično različico.

V nedavni raziskavi med 301 nevrologom, ki dela v Združenih državah, so se 204 (67,8 %) od njih ponovili epileptični napadi, 168 (55,8 %) pa je poročalo o povečanju neželenih učinkov pri prehodu z blagovnih znamk antiepileptikov na generična.

Opisujemo 11 primerov, v katerih se je po zamenjavi blagovne znamke lamotrigina z njegovimi generiki izgubil nadzor nad epileptičnimi napadi.

Zaradi teh študij so številne države, vključno z Norveško, sprejele sklepe, ki omejujejo prehod bolnikov z blagovnih znamk antiepileptikov na generična zdravila, v Nemčiji pa ta postopek sploh ni priporočljiv.

Številne kontrolirane študije so pokazale, da pri prehodu z blagovne znamke karbamazepina na generični karbamazepin pride do nenadne ponovitve napadov.

Drugi članek, objavljen v American Journal of Cardiology maja 2000, navaja mnenje 64 elektrofizioloških strokovnjakov, članov Severnoameriškega združenja za elektrofiziološko stimulacijo, ki poročajo o 32 primerih ponavljajočih se aritmij (ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija, atrijska fibrilacija in atrijska fibrilacija). tahikardija) med zamenjavo blagovne znamke antiaritmika amiodaron (Cordaron, Sanofi-Synthelabo) z njegovimi generiki.

Opozoriti je treba, da obstajajo tudi publikacije o terapevtski enakovrednosti originalnih in generičnih zdravil. Ena randomizirana, dvojno slepa študija je proučevala dve vzporedni skupini ambulantnih bolnikov s kronično shizofrenijo, zdravljenih z blagovno znamko flufenazin dekanoat. Prva skupina je prešla na svoje generično zdravilo, druga skupina je ostala na originalnem zdravilu. Po 12 tednih v obeh skupinah ni prišlo do pomembne spremembe stanja, kar je bilo ugotovljeno s posebno lestvico pozitivnega in negativnega sindroma.

Ko govorimo o kroničnih boleznih, je treba opozoriti, da se mnoge od njih pogosto ponavljajo. Glede na to sodobna priporočila predvidevajo dolgotrajno vzdrževalno terapijo ob prekinitvi terapije. V praksi pogosto pride do situacije, ko se prekinitev terapije, ki se najpogosteje izvaja v bolnišnici, izvaja z originalnim zdravilom. V prihodnosti, po odpustu bolnika, se to zdravilo zaradi »ekonomskih« razlogov pogosto zamenja z njegovim generikom. Glede na zgoraj navedene podatke je očitno, da je obravnavana zamenjava možna le ob zaupanju v farmacevtsko, farmakokinetično in terapevtsko enakovrednost originalnih in generičnih zdravil.

Obstajajo poročila, da uvedba generičnih zdravil na farmacevtski trg ne vodi vedno do nižjih neposrednih stroškov zdravstvenega varstva. Nedavna kanadska študija je analizirala, da 11-odstotna razlika v stopnjah ponovitve bolezni med generičnim in blagovno znamko klozapina izniči stroškovno prednost generičnega klozapina. Podobni podatki so bili pridobljeni za antiepileptična zdravila.

Zgornji podatki, tako kot mnogi drugi, po mnenju glavnega kliničnega farmakologa Ministrstva za zdravje Ruske federacije, profesorja Yu.B. Belousov, razblini mit o poceni generičnih zdravil, saj so stroški njihove uporabe veliko višji kot pri uporabi originalnih zdravil. V nasprotju s splošnim prepričanjem, da generična zdravila znižujejo neposredne stroške zdravljenja, spodbujajo konkurenco in nižajo cene zdravil z blagovnimi znamkami ter so celo eden od načinov za uvedbo stroškovno učinkovitih medicinskih tehnologij v klinično prakso, nekatere novejše raziskave kažejo drugače.

Znanstvenik verjame, da je prehod s poceni generičnih na originalna zdravila koristen tako za bolnike kot za družbo kot celoto. Meni, da je nesprejemljivo prenašati podatke o učinkovitosti in varnosti originalnih zdravil v njihove kopije. Le razpoložljivost popolnih informacij o izpolnjevanju zahtev GMP pri proizvodnji generika, njegovi farmakokinetični in terapevtski enakovrednosti v primerjavi z originalnim zdravilom je smiselno iskanje farmakoekonomskih prednosti generika. V nasprotnem primeru se lahko formalno ugodni kazalci cen spremenijo v velike dodatne stroške, na primer za zdravljenje neželenih stranski učinki. Po mnenju Yu.B. Belousova, praksa, ki se je razvila v Ruski federaciji, omogoča medicinska uporaba generično, ki temelji zgolj na podatkih o bioekvivalenci, ni pravilno. Za določitev terapevtske enakovrednosti je potrebno izvesti tako omejeno kot veliko klinične raziskave učinkovitost generičnega zdravila pri določeni bolezni, preučevanje primerjalne učinkovitosti originalnih in reproduciranih zdravil z jasnimi končnimi točkami. Terapevtska enakovrednost pomeni tudi organizacijo študij varnostnega profila generikov z intenzivnim spremljanjem 5 let po registraciji neželenih učinkov.

Očitno bodo originalna zdravila vedno v nasprotju z generičnimi, vendar bi morala njihova konkurenca na farmacevtskem trgu temeljiti na strogem izpolnjevanju zahtev kakovosti za proizvodnjo tako originalnih kot generičnih zdravil, na rezultatih bioekvivalenčnih analiz, pa tudi kliničnih poskusni podatki. Zato mora široka uporaba generičnih zdravil v klinični praksi temeljiti na jasnih indikacijah, ki so na voljo izvajalcem o njihovi farmacevtski, farmakokinetični in predvsem terapevtski enakovrednosti originalnim zdravilom.

Seznam literature je v uvodniku

Farmacevtska enakovrednost

Zdravila so farmacevtsko enakovredna, če vsebujejo enake učinkovine v enaki količini in v enaki farmacevtski obliki, izpolnjujejo zahteve enakih ali podobnih standardov ter so enake po jakosti oziroma koncentraciji učinkovin. Pogosto se kljub enaki vsebnosti zdravilne učinkovine generično zdravilo od originala razlikuje po sestavi pomožnih snovi.

Sestava originalnega zdravila Vigamox in generičnega Moxicina v 5 ml raztopine

• Vigamox (28)
• Moksicin (29)

Zdravilna učinkovina oksifloksacin hidroklorid 0,02725 g moksifloksacin hidroklorid 0,02725 g

konzervans benzalkonijev klorid

Druge pomožne snovi natrijev klorid natrijev klorid

Borova kislina

klorovodikova kislina in/ali natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

voda za injekcije

Generično moksifloksacinijev klorid vsebuje konzervans, originalno zdravilo Vigamox pa ne vsebuje konzervansa.

Bioekvivalenca

Dve zdravili se štejeta za bioekvivalentni, če sta farmacevtsko enakovredni, imata enako biološko uporabnost in sta si ob enakem odmerku podobni, da zagotavljata ustrezno učinkovitost in varnost. Biološka uporabnost se nanaša na hitrost in delež absorpcije zdravilne učinkovine ali učinkovine zdravila, ki začne delovati na mestu aplikacije.

V bistvu je bioekvivalenca enakovrednost hitrosti in stopnje absorpcije originalnega in generičnega zdravila v enakih odmerkih glede na koncentracijo v telesnih tekočinah in tkivih. Zanesljivost rezultatov primerjalne bioekvivalenčne študije je v veliki meri odvisna od kompliance (GMP – dobra klinična praksa) in mora biti neodvisna, multicentrična, randomizirana, kontrolirana, dolgoročna.

Če je generično zdravilo odobreno za uporabo v drugih državah, se v Ruski federaciji registrira po poenostavljeni shemi (brez določanja bioekvivalence). Tako pri registraciji tujih generičnih zdravil v Ruski federaciji v veliki meri zaupamo dokumentaciji, ki jo predložijo farmacevtska podjetja. Takšna "lahkovernost" je v nekaterih primerih draga za bolnike, ker. generiki morda ne ustrezajo originalnemu zdravilu glede na farmakokinetične lastnosti. Na primeru kontrolnega preverjanja bioekvivalence generikov z originalnim klaritromicinom je C.N. Nightingale et al so primerjali originalni izdelek s 40 kopijami klaritromicina glede bioekvivalence z uporabo standardov USP. Študija je pokazala, da se 70 % generikov raztaplja veliko počasneje kot originalna zdravila, kar je kritično za njihovo absorpcijo. 80 % generikov se od originala razlikuje glede na količino učinkovine v eni enoti izdelka. Količina nečistoč, ki niso povezane z učinkovino, je v večini vzorcev večja kot v originalu. V "najboljšem" generiku so bili 2%, v "najslabšem" - 32%. Prisotnost nečistoč je določila resnost neželenih učinkov.

Oftalmologi se soočajo s podobno situacijo. Congdon N.G. et al (2001) so na podlagi rezultatov randomizirane dvojno slepe študije ugotovili prevlado primerov draženja veznice in roženice v povezavi z lokalno uporabo generičnega nesteroidnega protivnetnega zdravila - diklofenaka v primerjavi z bolniki, ki so prejemali blagovno znamko zdravila. .

Za citat: Meredith P.A. Zamenjava originala zdravila za generike: bioekvivalenca in terapevtska enakovrednost različnih soli amlodipina // RMJ. 2009. št. 18. S. 1150

Generik je po definiciji zdravilo, katerega predpisovanje zdravilne učinkovine ni zaščiteno s patentom in/ali izključno pravico. Za potrditev dejstva medsebojne zamenljivosti inovativne blagovne znamke in generika je treba ugotoviti njuno bioekvivalenco. Na farmacevtskem trgu so generična zdravila precej konkurenčna. Toda tudi ob upoštevanju njihove bioekvivalence se te snovi lahko razlikujejo od registriranih zdravil, njihova uporaba pa je povezana s številnimi potencialno pomembnimi vidiki. Naslednji pregled predstavlja podatke o hipotetičnih razlikah med generičnimi in zaščitenimi formulami ter njihove posledice za klinično prakso. Kot primer se šteje antagonist kalcijeve kanalčke Amlodipin je zdravilo za zdravljenje bolezni srca in ožilja, kot sta hipertenzija in angina pektoris, ki se uporablja v obliki dveh soli: besilata (Norvasc, Istin in Amlor*) in maleata (nekateri generiki).
Metode
Iskanje v literaturi znanstvenih podatkov Med-line in EMBASE je bilo izvedeno v avgustu 2008 brez omejitev glede datuma objave. Parametri iskanja so bili članki s polnim besedilom angleški jezik ki vsebuje tako ključne besede (amlodipin, biološka uporabnost, stabilnost, toksičnost, generična zdravila, terapevtska enakovrednost) kot od besedila neodvisne izraze (amlodipin besilat, amlodipin maleat, enakovrednost, smernice, soli). Poleg tega je bila analizirana bibliografija glede na seznam referenc. Rezultati iskanja »bioekvivalence« in »terapevtske enakovrednosti« niso bili upoštevani kot osnova za sistematični pregled. Kljub temu lahko spodnji pregled še vedno štejemo za sistematičnega, saj vključuje vse razpoložljive znanstvene podatke o amlodipinijevem maleatu (ob upoštevanju navedenih omejitev). Informacije so na voljo tudi na vodilnih evropskih in ameriških spletnih mestih, posvečenih tej problematiki.
Terminologija pojmov
"enakovrednost" in "podobnost"
Kljub nekaterim razlikam v besedilu strokovnjaki Evropske agencije za zdravila (EAMA) in ameriške agencije za hrano in zdravila (FDA) opredeljujejo pojma »farmacevtska alternativa« in »farmacevtska enakovrednost« na podoben način (tabela 1). Generična zdravila – alternativna ali enakovredna – imajo enako sestavo učinkovin kot originatorsko zdravilo. Od nje pa se lahko razlikujejo po obliki, velikosti, barvi, konfiguraciji zarez (oznak) na ravni površini, mehanizmu sproščanja (takojšnje, spremenjeno itd.), pomožnih snoveh (barvila, dišave, konzervansi, veziva, polnila, maziva, razgrajevala itd.), po načinu proizvodnje, roku uporabnosti, vrsti embalaže in z nekaterimi omejitvami označevanju. Dovoljene so različne sestave pomožnih snovi, ki naj bi bile inertne, vendar mora imeti generik enako razmerje učinkovin in pomožnih sestavin kot originalno zdravilo.
Bioekvivalenca po definiciji pomeni odsotnost bistvene razlike med zdravili glede hitrosti in stopnje absorpcije (t. i. biološke uporabnosti), kadar se uporabljajo v enakem molarnem odmerku (Tabela 1). Bioekvivalentna zdravila veljajo za "v bistvu homogena", kot priznava FDA. Imajo enako kakovostno in količinsko sestavo (kar pomeni vsebnost učinkovin), obliko odmerjanja in so bioekvivalentni do te mere, da znanstvena raziskava ni dokazano, da bi se zdravilo na zdravniški recept po učinkovitosti in varnosti razlikovalo od originalnega. Paradoksalno je, da obstajata dve razlagi terapevtske enakovrednosti v smernicah EALS (tabela 1): farmacevtsko enakovredna zdravila veljajo za terapevtsko enakovredna, če je dokazana bioekvivalenca, toda v primeru farmacevtsko alternativnih zdravil so lahko dodatna (pred)klinična preskušanja. podatkov, ki bi nam omogočili govoriti o njihovi terapevtski enakovrednosti.
Vsi ti pogoji se odražajo v zakonskih zahtevah za uporabo generičnih zdravil. Če govorimo o farmacevtsko enakovrednih zdravilih, potem zanje velja skrajšani postopek registracije novih zdravil (ANDA). Pri vlogi za ANDA mora sponzor predložiti dokaze o bioekvivalenci med farmacevtsko enakovrednim generičnim in patentiranim izdelkom (slika 1), ki je opredeljen kot terapevtsko enakovredni. Za razliko od aplikacije za novo zdravilo(NDA), katerega vložitev nalaga visoke zahteve glede kakovosti, v primeru ANDA ni treba navesti podatkov o klinični varnosti in učinkovitosti (slika 1) .
Ocenjevanje in merila
bioekvivalenco
Kljub temu, da je v različne države uporabljajo se različne metode ocenjevanja bioekvivalence, smernice Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) podajajo splošno priporočilo - v presečno študijo vključiti vsaj 12 klinično zdravih odraslih prostovoljcev, starih od 18 do 55 let, z normalno telesno težo. V praksi se bioekvivalenca preučuje v randomiziranih dvostopenjskih navzkrižnih študijah v skupinah 18-24 klinično zdravih in relativno mladih prostovoljcev. Običajno se enkratni odmerek generičnega ali originatorskega zdravila vzame pod standardnimi pogoji (upoštevajoč naravo prehrane, količino zaužite tekočine, stopnjo telesne aktivnosti in čas jemanja zdravila). Za zmanjšanje medpredmetne variabilnosti se oblikujejo standardni vzorci in uporabljajo standardizirani protokoli, zaradi česar morebitna odstopanja, ki se pojavijo izven statistično sprejemljivega obsega, lahko pripišemo razliki v recepturah in ne individualnim značilnostim predmetov. Poleg tega pridobljeni podatki kažejo, da je ocena sistemskega sproščanja učinkovine bolj občutljiva, če se študije izvajajo z enim odmerkom in ne z več odmerki. Ker lahko sočasno uživanje hrane in peroralnih zdravil vpliva na bioekvivalenco, je priporočljivo (pri zdravilih s podaljšanim delovanjem) ali celo potrebno (v primeru interakcije zdravila in sestavin živila) dodatno testiranje sestavin, ki tvorijo standardiziranega nabora živil.
Farmakokinetični učinki zdravil se ocenjujejo in statistično analizirajo glede na parametre, kot sta površina pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa (AUC) in največja plazemska koncentracija (Cmax). Ti indikatorji omogočajo najnatančnejšo določitev stopnje in hitrosti absorpcije zdravila (tj. biološke uporabnosti) in njegove izpostavljenosti, končnega razpolovnega časa (t 1/2), konstante hitrosti izločanja (λ Z) in - v posebnih okoliščinah. - hitrost izločanja urina (AS). Bioekvivalenca se lahko upošteva, če je 90-odstotni interval zaupanja (CI) AUC in Cmax za razmerje generično/originalno zdravilo med 0,80 in 1,25. Ker so podatki za primerjavo vzeti logaritmično, obstaja asimetrija, imenovana pravilo -20 %/+25 %. Za zdravila s kritičnim odmerkom, ki imajo ozek terapevtski indeks (tj. majhno razliko med najmanjšo učinkovito koncentracijo in minimalno toksično koncentracijo) – imunosupresivi, antiepileptiki, srčni glikozidi (digoksin), antikoagulanti (varfarin) – so meje te vrednosti so zmanjšane. To je posledica dejstva, da tudi relativno majhna nihanja v sistemski ravni takšnih zdravilne snovi lahko izzove opazno spremembo farmakodinamike, in sicer njihove učinkovitosti ali pogostosti pojavljanja stranski učinki. V primeru zdravil z visoko variabilnostjo znotraj subjekta (>30 %) in majhno toksičnostjo, ko je dosežena Cmax, EALS (vendar ne FDA) dovoljuje razširitev 90 % CI Cmax na 0,75-1,33. Potrebo po oceni tmax za določitev bioekvivalence določajo veljavni zakoni. To je deloma posledica pomanjkanja enotnih statističnih metod za analizo tmax – vrednosti, ki je (za razliko od zveznih spremenljivk AUC in Cmax) diskretna in odvisna od načrta vzorčenja, določenega v protokolu. Tako za razliko od FDA EALS zahteva določitev tmax le, če obstajajo klinično pomembni znaki hitrega sproščanja/začetka delovanja ali če se pojavijo znaki stranskih učinkov.
Razlike glede vprašanja
zamenljivost
EALS ne daje jasnih priporočil glede medsebojne zamenljivosti bioekvivalentnih zdravil. Po podatkih FDA v ZDA približno 20 % generičnih zdravil ni bioekvivalentov registriranim blagovnim znamkam, zato teh zdravil ni mogoče šteti za medsebojno zamenljiva. Toda paradoksalno je, da strokovnjaki FDA poudarjajo, da ni dokumentiranih dokazov, da določeno generično zdravilo ne more nadomestiti ustreznega patentiranega originalnega zdravila. Tako zdravnikom ni treba skrbeti, če bolnik zavrne originalno zdravilo in preide na generika (ali preide z enega generika na drugega).
Glede na razlike v terminologiji bioekvivalence in pristopih k njenemu ocenjevanju ter v merilih za terapevtsko enakovrednost (pri čemer se postavlja vprašanje terapevtske učinkovitosti zdravila) se zdi primerno razmisliti o različnih vidikih medsebojne zamenljivosti.
Raziskovalni dokazi
bioekvivalenco
Rezultate študij bioekvivalence zdravstvene organizacije praviloma uporabljajo za pripravo predpisov, vendar so objavljeni zelo redko. Običajno so ti podatki prosto dostopni na ustreznih spletnih straneh ali pa jih je mogoče pridobiti prek Freedom of Information Act (če gre za podatke ameriških raziskav), vendar delno omejen dostop še vedno onemogoča njihovo enostavno analizo in preverjanje s strani splošne znanstvene skupnosti.
Sklepi o bioekvivalenci nekaterih zdravil temeljijo predvsem na rezultatih sorazmerno majhnih preskušanj s fiksnimi odmerki, ki vključujejo klinično zdrave prostovoljce. Zato med takimi študijami ni dosežena ravnotežna koncentracija zdravil. Toda v primeru večine kronične bolezni da bi dosegli terapevtski učinek, je potrebno ne le doseči takšno koncentracijo zdravila, temveč jo tudi vzdrževati dolgo časa. Če je bolnik na vzdrževalni terapiji, je raven zdravila v njegovi krvi običajno višja kot po zaužitju enkratnega odmerka (včasih večkrat). Tako pridobljeni podatki med študijami, ki so vključevale klinično zdrave prostovoljce, ne odražajo resničnih situacij, opaženih v klinični praksi. To lahko povzroči določene težave, saj je možno, da se med vzdrževalnim zdravljenjem spremeni farmakokinetika zdravila pod vplivom hipotetično inertnih pomožnih snovi (polnil) in nečistoč in / ali kot posledica kopičenja aktivnih metabolitov. Poleg tega se značilnosti homogene skupine klinično zdravih prostovoljcev in vzorca bolnikov verjetno razlikujejo (v slednjem primeru so to starejši ljudje z različnimi sočasnimi boleznimi, ki jemljejo različna zdravila za hipertenzijo in/ali koronarna bolezen srca), zato podatkov ni mogoče ekstrapolirati. Farmakokinetika zdravila se lahko spremeni tudi v ozadju fizioloških procesov staranja, kot posledica interakcije z zdravili, ki se uporabljajo sočasno in / ali zaradi prisotnosti sočasnih bolezni. Zato ni mogoče primerjati delovanja zdravilne učinkovine na zdravega človeka in učinkov istega zdravila v vsakdanji klinični praksi. Tipična primera sta prokainijev klorid, katerega stopnja absorpcije pri klinično zdravih posameznikih in bolnikih z akutnim miokardnim infarktom je statistično pomembno različna, in generični verapamil, ki je bioekvivalenten originalnemu izdelku le pri mladih in klinično zdravi ljudje vendar ne pri starejših bolnikih.
Poleg tega so kritizirane vrednosti ekvivalence v razponu od 0,8 do 1,25, ker se teoretično lahko stopnja in / ali stopnja absorpcije primerjanih zdravil dejansko razlikujeta za 20% (slika 2). Za zdravila z registriranim trgovskim imenom so standardi precej strožji (5 %), za zdravila z ozkim terapevtskim indeksom pa so zahteve poenostavljene. Majhne razlike v biološki uporabnosti postanejo pomembne, ko je zdravilo slabo topno v vodi, ima nelinearno kinetiko in/ali spremenjen profil sproščanja.
Obstaja bolj temeljna težava, povezana z dejstvom, da imajo resnično bioekvivalentna zdravila enak učinek na določenega pacienta (tj. so terapevtsko enakovredna). Toda v praksi tega ni mogoče ugotoviti, saj študije bioekvivalence analizirajo povprečne vrednosti za generične in originalne izdelke, ki odražajo povprečno enakovrednost v smislu biološke uporabnosti. Vendar to ni dovolj za presojo, kako zamenljiva so zdravila. Za bolj zanesljive se lahko štejejo rezultati, pridobljeni z drugimi pristopi - populacijskimi ali individualnimi: omogočajo vam, da ocenite ne le povprečno bioekvivalenco, temveč tudi enakost v porazdelitvi biološke uporabnosti znotraj in med subjekti. Vendar pa regulatorji ne dovoljujejo alternativnih pristopov, njihovo izvajanje pa je dovoljeno le v posebnih situacijah.
Regulativne norme koncepta
"terapevtska enakovrednost"
Ko govorimo o terapevtski enakovrednosti, ki se ugotavlja z bioekvivalenco, je treba opozoriti, da istovetnost pomožnih snovi ni nujno nujen pogoj. Sestava slednjega pa igra pomembno vlogo pri zagotavljanju stabilnosti in vzdrževanju videz izdelka, zato lahko razlike v vsebnosti polnil povzročijo neskladje terapevtsko delovanje in profil varnosti/tolerance. Poleg tega je rok uporabnosti tabletnih oblik zdravil odvisen od značilnosti njihovega proizvodnega procesa (stopnja kompresijskega tlaka, uporaba rotacijskih ali drugih strojev itd.). V večini študij bioekvivalence ti vidiki verjetno ne bodo upoštevani.
Dobro je znano, da vsa zdravila v istem terapevtskem razredu niso medsebojno zamenljiva glede na rezultate zdravljenja, kar je lahko posledica številnih dejavnikov. Generični in originalni izdelki v tem primeru niso izjema. Tako so vsa antihipertenzivna zdravila registrirana na podlagi tega, da znižujejo arterijski tlak(PEKEL). Z znižanjem krvnega tlaka za določeno količino se pričakuje, da bodo imela ta zdravila enak učinek na fiksne končne točke zmanjšanja tveganja za (ne)usodno možgansko kap, miokardni infarkt ali srčno popuščanje. Če pa generik vsebuje na primer drugo sol učinkovine, potem ta predpostavka morda ne drži. Zato je za ugotavljanje medsebojne zamenljivosti zdravilnih učinkovin primernejša njihova neposredna primerjava v daljšem časovnem obdobju, pri čemer je primarna končna točka pogostost pojavljanja določenih kliničnih dogodkov. Čeprav to ne velja za vse generike, je treba poudariti, da so veliko bolj primerni ne za sodobna priporočila, ampak za predpise o biološko podobnih zdravilih (tj. bioloških, generičnih in medicinskih izdelkih, proizvedenih z biotehnologijo). Po smernicah EALS za te snovi morajo biti pred registracijo na farmacevtskem trgu (pred)klinično testirane.
Sol aktivne sestavine
kot ključni dejavnik
EALA in FDA menita, da so alternativne soli patentiranih zdravil nove kemične spojine. Kljub temu je postopek registracije tovrstnih zdravil močno poenostavljen zaradi predhodnih (kliničnih) izkušenj z uporabo drugih soli. Če je zanesljivo ugotovljeno, da se farmakokinetika, farmakodinamika in/ali toksičnost zdravilne učinkovine, ki vsebuje drugo vrsto soli, ne spremeni (in ti dejavniki lahko vplivajo na učinkovitost in/ali varnost zdravila), takrat velja skrajšani postopek za vložitev vloge na obrazcu 505b (2) ali hibridni NDA.
Približno polovica učinkovin v zdravilih za terapevtsko uporabo so soli (in ne proste kisline ali baze). Sinteza alternativnih vrst soli zdravil je metoda za njihovo optimizacijo fizikalne in kemijske lastnosti- kot so topnost, higroskopičnost, (termo) stabilnost, topnost, fluidnost, mehanizem razgradnje - brez spreminjanja strukture. Toda te iste lastnosti določajo, v kolikšni meri se zdravilo zadrži v telesu, zato lahko oblika soli vpliva na njegove biološke značilnosti (tj. farmakokinetiko in farmakodinamiko), klinično učinkovitost. Trenutno ni zanesljivih metod, ki bi omogočale natančno napovedovanje, kako bo sprememba vrste soli vplivala na stanje učinkovine.
Da bi lahko zaprosili za ANDA s podatki o bioekvivalenci in pridobili uradno registracijo na farmacevtskem trgu pred iztekom patenta originalnega izdelka, farmacevtska podjetja pri proizvodnji generičnih zdravil pogosto uporabljajo druge vrste soli. Takšnih generičnih zdravil ne bi smeli samodejno šteti za farmacevtski ekvivalent originalnega izdelka, temveč jih je treba šteti za farmacevtsko alternativo, tj. kemični derivat aktivne snovi. Iz tega logično izhaja, da terapevtske enakovrednosti tovrstnih generikov ni mogoče presojati samo na podlagi bioekvivalenčnih podatkov, temveč so za njihovo širšo uvedbo v prakso potrebna dodatna predklinična in klinična preskušanja.
učinek na absorpcijo
toleranca in varnost
Drug dejavnik, ki vpliva na biološko uporabnost zdravila zaradi sprememb v njegovi topnosti, je polimorfizem v trdnem stanju. Opredeljena je kot sposobnost snovi, da ohrani strogo urejeno konformacijo in/ali razporeditev molekul, ko je v kristalnem stanju.
Soli se razlikujejo po topnosti v vodi in hitrosti raztapljanja. Te lastnosti določajo stopnjo absorpcije zdravila in vivo in s tem njegove farmakokinetike in biološke lastnosti. To še enkrat kaže na potrebo po bioekvivalenčnih študijah, čeprav vprašanja prenašanja in varnosti zdravil v njih niso vedno obravnavana. Na primer, konjugirani kationi ali anioni snovi, ki tvorijo sol, lahko reagirajo s solmi in tako povzročijo toksični učinek. Ti podatki so bili pridobljeni iz predkliničnih preskušanj pravadolin maleata, katerega nefrotoksičnost je dokazano posledica tvorbe maleinske kisline. Sprememba vrste soli ima lahko druge nepredvidljive posledice. Tako je motnja prebavnega trakta v ozadju uporabe nekaterih soli al-pre-nolola, odkritih pri poskusnih živalih v ezofagealnem testu, povezana s povečanjem njegove topnosti. Končno jih je mogoče kršiti interakcije z zdravili: ugotovili, da anestetik propoksifen hidroklorid destabilizira acetilsalicilna kislina.
Vpliv na stabilnost
in optimalno črkovanje
Higroskopičnost in hidrofobnost soli delno določata stabilnost zdravilne učinkovine zdravila, še posebej, če se zlahka hidrolizira. Pri nizkem tališču soli pride do plastične deformacije pripravka, ki ji sledi strjevanje ali agregacija učinkovine. Posledica tega je, da odmerek zdravila preneha biti univerzalen, druge lastnosti trdne dozirne oblike pa se poslabšajo, kar negativno vpliva na proces industrijske proizvodnje.
Biološko aktivne nečistoče
Kemične nečistoče, ki se pojavijo med sintezo določenega zdravila ali zaradi njegove nestabilnosti, lahko pri uporabi povzročijo toksične učinke. Zato vsebnost nečistoč ne sme presegati dovoljenih meja, predpisanih v regulativnih dokumentih Mednarodne konference o usklajevanju tehničnih zahtev za registracijo zdravil, ki se uporabljajo pri ljudeh.
Nestabilnost zdravila zaradi spremembe oblike soli lahko dokažemo na primeru amlodipin maleata (slika 3). Za razliko od besilata (slika 3) je maleat podvržen razgradnji, kar povzroči nastanek kemičnih nečistoč. Ena takih reakcij je adicija primarne aminske skupine amlodipina na nenasičeno maleinsko kislino. Ta stranska reakcija poteka tako na stopnji sinteze soli zdravilne učinkovine kot med proizvodnjo in skladiščenjem končnih izdelkov. Pri proučevanju stabilnosti eksperimentalnih farmakoloških formulacij je bilo ugotovljeno, da lahko vsebnost nečistoč doseže 2%. Ni jasno, ali ima to kakšen klinični pomen, vendar je zagotovo znano, da biološka aktivnost teh nečistoč ne ustreza značilnostim amlodipina. Rezultati analize liganda in encimov očiščenih (>99 %) produktov razgradnje (100 nM) kažejo širok razpon molekularne in tkivne učinke, ki jih posredujejo, vključno s poslabšanjem kontraktilnosti izolirane srčne mišice.
Nadalje je bilo pri izvajanju tekočinske kromatografije visoke ločljivosti v sestavi amlodipin maleata ugotovljenih 6 vrst nečistoč v količini od 0,43 do 1,42%. V tabletah amlodipinijevega maleata (vendar ne besilata) sta bila identificirana dva glavna produkta razgradnje, kar še enkrat potrjuje hipotezo o drugačnem profilu stabilnosti teh zdravilnih spojin. Tako nestabilnost amlodipin maleata, ki povzroča pojav nečistoč v končni dozirni obliki (t.j. biološko aktivnih produktov razgradnje), ne dovoljuje govoriti o enakovrednosti maleinske in bezilatne soli amlodipina.
Nečistoče in produkti razgradnje kot posledica spremembe oblike soli aktivne komponente imajo lahko potencialno genotoksični učinek. Nedavno je Odbor za klinična zdravila EALS izdal ločene smernice o genotoksičnih nečistočah. Predstavlja splošen oris in praktičen nasvet kako nevtralizirati učinek genotoksičnih nečistoč, ki jih vsebuje zdravila sintetiziran na osnovi novih učinkovin. V ZDA, Kanadi in na Japonskem takšnih smernic ni in rešitve še niso našli.
Amlodipinijev besilat in amlodipinijev maleat: kratek povzetek
Klinični podatki o amlodipinijevem besilatu
Mehanizem delovanja amlodipina, dihidropiridinskega kalcijevega antagonista, je sprostitev gladkih mišičnih celic žilne stene in zmanjšanje perifernega žilnega upora, kar povzroči znižanje sistemskega krvnega tlaka. Zaradi sposobnosti, da povzroči dilatacijo perifernih in koronarnih žil, ustavi napad angine, kar je delno tudi posledica zmanjšanja potrebe miokarda po kisiku in zmanjšanja tonusa koronarnih žil (tj. Odprave njihovega krča). . Vse to skupaj določa obnovo koronarnega pretoka krvi.
Leta 1992 Pfizer sprosti amlodipin besilat v obliki tablet za jemanje 1-krat na dan (odmerek 2,5-5-10 mg), ki ga registrira pod trgovska imena Norvask (ZDA in večji del Evrope), Eastin (Velika Britanija, Irska) in Amlor (Belgija, Francija). Indikacije za predpisovanje amlodipina so arterijska hipertenzija, kronično stabilna angina in vazospastična angina (Prinzmetal ali različica).
Klinični profil amlodipina so aktivno preučevali tako v fazi njegovega razvoja kot po registraciji. Posebna pozornost je bila namenjena njegovim farmakološke lastnosti, kot tudi dolgoročno varnost in učinkovitost (z analizo fiksnih končnih točk). Skoraj vsi podatki o varnosti in učinkovitosti amlodipina se nanašajo na njegovo nesilatno sol. Rezultati nedavno zaključene metaanalize kažejo, da kot sredstvo za preprečevanje možganske kapi kot enega od bolezni srca in ožilja je amlodipinijev besilat učinkovitejši od drugih antihipertenzivov in placeba (razmerje ogroženosti 0,81 pri p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipinijev besilat in amlodipinijev maleat
V večini evropskih držav je patent za amlodipin potekel leta 2004, v ZDA je bil podaljšan do leta 2007. Poleg originalne patentirane znamke so v mnogih evropskih državah (Nemčija, Švedska, Velika Britanija itd.) v Afriki generični pojavila so se tudi zdravila, ki vsebujejo amlodipin maleat kot učinkovino. Od leta 2007 so po vsem svetu na voljo tudi generične različice amlodipinijevega besilata.
Amlodipin je bil prvotno proizveden z uporabo soli maleinske kisline, vendar so ga kasneje opustili zaradi številnih razlogov, vključno z inherentno nestabilnostjo zdravila in težavami z oblikovanjem tablet. Upoštevati je treba tudi podatke o nefrotoksičnem učinku maleinske kisline pri glodavcih. Kasneje je bila prisotnost toksičnega učinka tako pri maleinski kislini kot pri pravadolinijevem maleatu potrjena v drugih študijah (glejte zgoraj). Tako dvomi o varnosti komercialnih formulacij amlodipinijevega maleata pri ljudeh niso neutemeljeni, kar je privedlo do številnih kliničnih preskušanj pred njegovo široko uporabo v praksi.
Primerjalna študija bioekvivalence amlodipinijevega maleata je bila izvedena v okviru le nekaj študij, rezultati le ene pa so bili objavljeni. Javno dostopni podatki o učinkovitosti in varnosti amlodipinijevega maleata pri esencialni hipertenziji, ne pa pri stabilni angini.
Bioekvivalenco enkratnega odmerka amlodipinijevega maleata (Omicron Pharma) za zdravilo Norvasc/amlodipinijev besilat (Pfizer) so preučevali v skupini 24 klinično zdravih prostovoljcev (starih 24–45 let) v odprti, randomizirani dvostopenjski navzkrižni študiji v skupini 24 klinično zdravih prostovoljcev (starih 24-45 let). Ker ni bilo statistično značilne razlike med tema snovema v smislu AUC in Cmax in so bile meje IZ za amlodipinijev maleat (tabela 2) v mejah, ki jih dovoljuje EALS (za Cmax 0,75-1,33), je bilo sklenjeno o njuni bioekvivalenci. . Očitno sta v klinični praksi obe soli zamenljivi, saj je kinetika amlodipin maleata v krvni plazmi določena le z lastnostmi same molekule. Vendar pa se v Združenih državah te dozirne oblike ne bodo štele za medsebojno zamenljive, ker so tukaj zahteve za zdravila z visoko variabilnostjo strožje.
Glede na dejstvo, da bi morala biti ravnotežna koncentracija amlodipina v krvi veliko višja, hipertenzija pa se pogosto razvije pri starejših (dokazano je, da se pri takih ljudeh farmakokinetika amlodipina spremeni), obstaja močan argument v prid potrebo po ovrednotenju bioekvivalence v študijah, ki vključujejo starejše bolnike s predpisovanjem zdravil v več odmerkih.
Učinkovitost in varnost amlodipinijevega besilata in amlodipinijevega maleata sta bili analizirani v dveh multicentričnih randomiziranih kontroliranih preskušanjih. Prvo so izvajali 8 tednov v Južni Koreji (n=118), njen namen je bil primerjati Norvasc (Pfizer) in amlodipin maleat (proizvajalec neznan). Druga študija se je začela kot dvojno slepa (3 mesece) in nato nadaljevala kot odprta (6 mesecev); Poljski znanstveniki so Norvask (Pfizer) in Tenox (Krka, Slovenija) ocenili v skupini 250 ljudi. Obe študiji sta vključevali bolnike z arterijsko hipertenzijo stopnje 2-3. Sprva so za dva tedna preklicali zdravila, ki so jih predhodno jemali preiskovanci, nato pa so predpisali amlodipin besilat ali amlodipin maleat v odmerku 5-10 mg 1-krat na dan. Glede na rezultate korejske študije po vnaprej določenem kriteriju (sprememba diastoličnega krvnega tlaka za 4 mmHg) učinkovitost amlodipinijevega maleata ni presegla učinkovitosti amlodipinijevega besilata (slika 4). Vendar je bila izbira te vrednosti samovoljna in ni bila podprta z dobro uveljavljenimi regulativnimi normami, razpoložljivi epidemiološki podatki pa kažejo, da lahko takšna nihanja diastoličnega krvnega tlaka vplivajo na srčno-žilne izide: če rezultate 61 kohortnih študij in 147 randomiziranih preskušanj izpostavimo meta-analiza se izkaže, da je sprememba diastoličnega krvnega tlaka za 4 mm Hg. povzroči razliko v pogostnosti koronarne srčne bolezni za 20%, možganske kapi - za 29%. Poleg tega je med zdravljenjem z amlodipinijevim besilatom nekoliko večjemu številu bolnikov uspelo nadzorovati krvni tlak v primerjavi z uporabo amlodipinijevega maleata (92 oziroma 86 %). O primerljivi učinkovitosti obeh zdravil kot antihipertenzivov je postalo mogoče govoriti po 3 mesecih, v katerih je bila študija izvedena na Poljskem (slika 4A). Čeprav je v zadnjih 6 mesecih prišlo do statistično pomembnega zvišanja krvnega tlaka za 0,9 mm Hg. v skupini amlodipin maleata (str<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Odsotnost statistično značilne razlike v rezultatih obeh študij je njune avtorje privedla do zaključka, da se lahko amlodipinijev maleat obravnava kot alternativa amlodipinijevemu besilatu. Ne smemo pa prehitro posploševati in trditi, da so ta zdravila medsebojno zamenljiva, saj te študije ne določajo jasno vključitvenih in izključitvenih kriterijev, velikost vzorca je omejena in ni dolgoročnih rezultatov (> 3 mesece). Da bi lahko govorili o terapevtski enakovrednosti zdravil glede na njihov antihipertenzivni učinek, so potrebni vsaj 6-mesečni poskusi v kohortah vsaj 600 ljudi. Ključni cilj zdravljenja z antihipertenzivi je vplivati ​​na fiksne končne točke (tj. zmanjšati incidenco možganske kapi in MI), zato je najboljša rešitev pri preučevanju terapevtske enakovrednosti izvedba obsežnih, dolgoročnih kliničnih študij z neposredno primerjavo učinkov . Ena od teh dolgoročnih (približno 4,4 leta) študij je imela randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano zasnovo. Toda objavljeno poročilo vsebuje podatke le o kumulativni incidenci večjih kardiovaskularnih dogodkov v vseh skupinah antihipertenzivne terapije v primerjavi s placebom, kar izključuje možnost neodvisne ocene amlodipinijevega maleata. Prav tako je treba ugotoviti, ali je amlodipinijev maleat terapevtski ekvivalent amlodipinijevega besilata kot antianginoznega sredstva.
Zaključek
Kljub dejstvu, da je bila terminologija pojmov bioekvivalenca in terapevtska enakovrednost opredeljena pred več desetletji, še vedno obstajajo spori o medsebojni zamenljivosti generičnih in originalnih zdravil. Bioekvivalenca, kot poudarjajo evropski in ameriški strokovnjaki, pomeni, ne zagotavlja pa terapevtske enakovrednosti. To je lahko posledica več razlogov, vključno z z dovoljenimi nihanji bioekvivalence za generike in prevladujočim vrednotenjem teh zdravil le v okviru kratkotrajnih študij, ki vključujejo majhno število mladih in klinično zdravih posameznikov. Še pomembneje pa je, da pomanjkanje podatkov iz kliničnih preskušanj s fiksnimi končnimi točkami, ki bi kazali na učinkovitost in varnost generičnih zdravil na dolgi rok, vzbuja dvom o ustreznosti sodobnih kriterijev nasploh, saj je bolnik izpostavljen določenemu tveganju.
Čeprav morajo generična zdravila in zdravila pod blagovno znamko vsebovati enake učinkovine, imeti enak način uporabe, imeti enako jakost, kakovost, čistost in farmakološko pripadnost, se lahko razlikujejo na primer v sestavi nečistoč, ki morajo biti inertne, ni pa nujno tako. Poleg tega, čeprav je mogoče poenostaviti vložitev vloge za zdravilo, ki vsebuje drugačno obliko soli, lahko sprememba vrste soli vpliva na profil zdravila, kar dokazujejo številna opažanja (na primer prvotna znamka amlodipinijevega besilata in generični amlodipin maleat). Čeprav se je izkazalo, da sta obe formulaciji po definiciji bioekvivalentni, ju še niso neposredno primerjali v dejanskih kliničnih okoljih v daljšem časovnem obdobju. Poleg tega se je treba izogibati neupravičenemu predpisovanju pripravkov amlodipinijevega maleata zaradi (potencialne) nefrotoksičnosti maleinske kisline/maleatov pri živalih in/ali prisotnosti biološko aktivnih nečistoč v zdravilu zaradi razgradnje učinkovine ali drugih procesov. Da bi s popolnim zaupanjem lahko govorili o terapevtski zamenljivosti amlodipinijevega besilata in maleinske soli, je treba izvesti številne študije.

* Norvask, Istin in Amlor so registrirane obrti
Pfizerjeve nove blagovne znamke

Povzetek pripravila dr. E.B. Tretjak
na podlagi članka P.A. Meredith
"Možni pomisleki glede generične zamenjave: bioekvivalenca proti terapevtski enakovrednosti
različnih oblik soli amlodipina"
Aktualne medicinske raziskave in mnenje 2009;
vol. 25, št. 9: 2179-2189

AKTUALNA TEMA

ENAKOVREDNOST GENERIČNIH ZDRAVIL: FARMACEVTSKI VIDIKI

A. P. Arzamascev, V. L. Dorofejev

Moskovska medicinska akademija. I. M. Sechenova

TEST RAZTOPLJANJA

Farmakokinetični testi so precej dragi in dolgotrajni. Zato se zadnja leta aktivno razpravlja o uporabnosti testa »raztapljanja«, dobro znanega iz farmakopejske analize, za ugotavljanje bioekvivalence generičnih zdravil.

Seveda obstaja problem korelacije med rezultati izvedenih poskusov v vitro in v vivo, saj takšne korelacije ni vedno mogoče zaznati. Še več, kljub jasnim razlikam v hitrosti sproščanja v vitro, bistvene razlike v biološki uporabnosti morda ne bodo zaznane, in obratno – enaki indikatorji testa »raztapljanja« ne določajo vedno bioekvivalence generikov. Znano pa je, da v primeru terapevtske neekvivalence zdravil pogosto pride do razlike v hitrosti sproščanja učinkovine iz farmacevtske oblike, kar upravičuje uporabo testa »raztapljanja« kot alternative farmakokinetični testi.

Pri trdnih peroralnih oblikah (tablete, dražeji, kapsule, zrnca) je test raztapljanja eden najpomembnejših kriterijev kakovosti. Pravzaprav njegova uporaba pri analizi zdravil

zdravila in se poskuša v RD vnesti test, ki bi poleg ocene farmacevtske enakovrednosti omogočal vsaj približno oceno bioekvivalence.

Znano je, da na sproščanje zdravilne učinkovine iz pripravka vplivata dve skupini dejavnikov.

1. Fizikalne in kemijske lastnosti snovi
cij.

1. 
   Topnost snovi.
2. 
   Velikost delcev snovi.
3. 
   kristalno stanje snovi.

1. 
   Tehnologija izdelave.
2. 
   Pomožne snovi.

V skladu s temi merili ločimo 4 skupine snovi:

1. 
   Dobro se raztopijo in dobro absorbirajo.
2. 
   Slabo topen in dobro absorbiran.
3. 
   Dobro se raztopijo in se slabo absorbirajo.
4. 
   Slabo topen in slabo absorbiran.

Zdravila 2. skupine so klasični objekti za raziskave na testu "raztapljanja", saj je zanje najpomembnejša proizvodna tehnologija: velikost delcev snovi, njeno kristalno stanje, vrsta in lastnosti odmerka. oblika.

6 www. FDA. gov.

Hkrati se postavlja vprašanje potrebe po uporabi testa "raztapljanja" za snovi 1. in 3. skupine. Lastnosti dozirne oblike, velikost delcev in kristalinično stanje snovi v tem primeru ne vplivajo bistveno na sproščanje učinkovine. Poleg tega v 1. skupini sploh ni "ozkih grl". Vendar pa FDA v tem primeru navaja, da je test vreden izvedbe, in če se učinkovina v 15 minutah sprosti za vsaj 85%, potem lahko rečemo, da raztapljanje ne vpliva na biološko uporabnost, saj bo odločilni dejavnik v tem primeru biti hitrost praznjenja želodca.

Glede testne korelacije v vivo in v vitro FDA navaja, da je taka korelacija verjetnejša za 2. skupino in manj verjetna za 1. in 3. skupino.

Nato se pojavi naslednje vprašanje: ali so testi raztapljanja, opravljeni v okviru RD, zadostni za sklepanje o bioekvivalenci na podlagi njihovih rezultatov? Vrednotenje zdravil po testu "raztapljanja" v farmakopejski analizi se izvaja v eni časovni točki. Običajno je to 45 minut, razen če je v RD za posamezno zdravilo posebej navedeno drugače. Številni avtorji so pokazali, da enotočkovna analiza ne zadošča za primerjavo generičnih zdravil. Takšna analiza daje le približno predstavo o stopnji sproščanja zdravilne učinkovine. Poleg tega lahko vsak proizvajalec v skladu s splošnimi farmakopejskimi zahtevami samostojno izbere medij za raztapljanje in hitrost vrtenja mešala ali košare. In če mu ne uspe izdelati kakovostnega generika (bioekvivalentnega originatorju), lahko preprosto poveča hitrost mešanja, da doseže pregovorno 70-odstotno raztapljanje v 45 minutah.

Zato je treba pri uporabi testa raztapljanja za oceno bioekvivalence pridobiti več časovnih točk, na podlagi katerih je zgrajena krivulja sproščanja, študijo preskušanega in referenčnega zdravila pa izvesti pod enakimi pogoji. Smernice Svetovne zdravstvene organizacije kažejo, da lahko v nekaterih primerih primerjava profilov raztapljanja testiranih in originalnih zdravil služi kot osnova za ugotovitev njihove bioekvivalence.

Še eno vprašanje: na kdaj je mogoče vzpostaviti bioekvivalenco

test raztapljanja? WHO priporoča, da se najprej osredotočimo na stopnjo raztapljanja: farmakokinetičnih študij ni mogoče izvesti, če se zdravilo zelo hitro (vsaj 85 % v 15 minutah) ali hitro (vsaj 85 % v 30 minutah) sprosti iz odmerka. oblika. Drugič, dokazati je treba tudi podobnost profilov sproščanja testnih in originalnih pripravkov (razen v primeru "vsaj 85 % v 15 minutah" - glej spodaj).

Pri farmakokinetičnih študijah mora krivulja vsebovati vsaj 2 točki za fazo naraščanja koncentracije in vsaj 5 za fazo njenega zmanjševanja. Na krivulji raztapljanja koncentracija samo narašča, zato je treba število točk izbrati glede na to, katero zdravilo analiziramo in katero učinkovino vsebuje. Za zdravila 1. in 3. skupine FDA priporoča vzorčenje vsakih 5-10 minut. To pomeni, da mora biti pri analizi zdravil z nespremenjenim sproščanjem v 60-70 minutah na krivulji raztapljanja vsaj 6 točk. Za primerjavo dveh profilov raztapljanja je potrebna analiza 12 testnih enot in 12 inovativnih enot.

Za primerjavo profilov sproščanja FDA priporoča uporabo zlasti od modela neodvisne metode z izračunom dveh parametrov: faktorja razlike (/,) in faktorja podobnosti (f 2 ) .

Faktor razlike prikazuje razliko med krivuljama v odstotkih in se izračuna po naslednji formuli:

I IVC

X 100,

Z*r

kje: P -število časovnih točk R t - sproščanje iz referenčnega zdravila na točki t, %;

T t - sprostitev iz testne priprave na točki t, %.

Faktor podobnosti oceni podobnost dveh krivulj v odstotkih in se izračuna po formuli:

t = 1

Šteje se, da med krivuljama ni razlike, če:

• 
  faktor razlike ima vrednosti od 0 do 15;
• 
  faktor podobnosti ima vrednosti od 50 do 100.

• 
  število upoštevanih časovnih točk mora biti vsaj 3;
• 
  preskusni pogoji za oba pripravka morajo biti enaki, vzorčenje pa je treba izvajati v enakih časovnih intervalih;
• 
  po doseženem nivoju sproščanja 85 % obeh zdravil se lahko upoštevajo vse točke do tega nivoja in ena naslednja točka;
• 
  koeficient variacije za prvo časovno točko ne sme biti večji od 20 %, za naslednje točke pa ne več kot 10 %.

Obstajajo naslednje vrste enakovrednosti zdravil:

farmacevtski,
• farmakokinetika,
• terapevtski.

To je lahko posledica razlik v pomožnih snoveh in/ali proizvodnih procesih.

Terapevtska enakovrednost pomeni podobno kot pri originalnem zdravilu učinkovitost in varnost generičnega zdravila v farmakoterapiji.

Terapevtska enakovrednost je glavna zahteva za medsebojno zamenljivost zdravil. Za tabletirane generike je splošno priznano, da se terapevtska enakovrednost priznava na podlagi farmakokinetične enakovrednosti (bioekvivalence). Farmakokinetična enakovrednost (bioekvivalenca) je podobnost farmakokinetičnih parametrov. Ministrstvo za zdravje in socialni razvoj Ruske federacije 10.08.2004): Dve zdravili sta bioekvivalentni, če zagotavljata enako biološko uporabnost zdravila.Torej: dve zdravili sta bioekvivalentni, če so tudi njuna biološka uporabnost, največja koncentracija in čas, da jo dosežejo (Cmax oziroma Tmax). saj so površine pod krivuljo (AUC) po dajanju enakega molskega odmerka z istim načinom dajanja podobne. Kakšne so meje razlike za zgoraj lažni indikatorji?

Zdravila veljajo za bioekvivalentna, če so meje parametričnega dvostranskega 90-odstotnega intervala zaupanja za razmerje geometričnih srednjih vrednosti AUC in C max / AUC za preiskovano in referenčno zdravilo v območju 80 - 125% in kazalniki C max so v območju 70-143%.

Ugotavljanje bioekvivalence je glavni pogoj za registracijo generikov, saj se lahko bioekvivalentna zdravila med seboj nadomestijo brez prilagajanja odmerkov in dodatnega terapevtskega opazovanja (če so indikacije in navodila za uporabo enaki.
PRAVILNIK ZA PREUČEVANJE BIOEKVIVALENTNOSTI.

Ocena bioekvivalence zdravil trenutno velja za glavno metodo biomedicinske kontrole kakovosti generičnih zdravil. Za izvedbo takih preskusov so odobreni naslednji:

Priporočila za preučevanje biološke uporabnosti in bioekvivalence (Note for Guidance on the "Investigation of Biovailability and Bioequivalence", CPMP / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001). Priročnik za dovoljenje za promet farmacevtskih izdelkov s posebnimi organi za nadzor zdravil Sklicevanje na večvirne (generične) izdelke (WHO, 1999).

Pravila za izvajanje študij bioekvivalence zdravil (Državni farmakološki odbor Ministrstva za zdravje in medicinsko industrijo Ruske federacije. Protokol št. 23 z dne 26. decembra 1995). Izvajanje kvalitativnih študij bioekvivalence zdravil. Smernice (odobrene s strani Ministrstva za zdravje in socialni razvoj Ruske federacije 10. avgusta 2004)

Primerjalne farmakokinetične študije (bioekvivalenčne študije), ki vključujejo zdrave prostovoljce, v katerih se določi koncentracija farmacevtske učinkovine in/ali njenih presnovkov v odvisnosti od časa v različnih bioloških tekočinah (plazmi, krvi, serumu ali urinu) z izračunom farmakokinetike. kazalniki v obliki AUC, Cmax, tmax;
• Primerjalne farmakokinetične študije na določenih živalih;
Primerjalne farmakodinamične in/ali klinične študije, ki vključujejo bolnike (študije terapevtske enakovrednosti) Primerjalne študije in vitro (kot dokaz farmacevtske enakovrednosti ob dokazani korelaciji med indikatorji in vitro in in vivo).

kadar se zdravilo daje parenteralno v obliki vodne raztopine, ki vsebuje isto biološko aktivno snov v enakem molskem odmerku kot referenčno zdravilo; kadar so farmacevtsko enakovredna zdravila raztopine (ali praški za pripravo raztopine) za peroralno uporabo (npr. sirupi, eliksirji in tinkture); kadar so farmacevtsko enakovredni pripravki plini; kadar so farmacevtsko enakovredni pripravki vodne raztopine, tj. ki vsebujejo isto biološko aktivno snov v istem molskem odmerku (npr. kapljice za oko, kapljice za ušesa, topikalna sredstva, inhalatorji za nebulatorje ali pršila).

za peroralno dajanje sistemskega delovanja s takojšnjim sproščanjem v primeru:
- zdravila za nujno pomoč
- ozka terapevtska širina (strma krivulja odmerek-odziv)
- dokumentirane težave v zvezi z biološko uporabnostjo ali bioenakovrednostjo, povezane z API ali njegovimi oblikami za neoralno in neparenteralno uporabo sistemskega delovanja (transdermalni obliži, supozitoriji, nikotinski žvečilni gumiji, testosteronski geli in intravaginalni kontraceptivi); s spremenjenim sproščanjem sistemskega delovanja ;
• ne v obliki vodnih raztopin, nesistemskega delovanja (npr. za oralno, nazalno, oftalmološko, dermatološko ali rektalno uporabo) brez sistemske absorpcije.

Med fazama študije mora biti čas izpiranja, ki je zadosten za odstranitev celotnega zdravila iz 1. stopnje študije. Vzorce krvi je treba jemati tako pogosto, da se ocenijo Cmax, AUC in drugi parametri. Izbor je treba narediti pred odmerjanjem, vsaj 1–2 izbora pred Cmax, 2 izbora pri Cmax in 3–4 izbore med fazo izločanja. Najpogosteje se za oceno hitrosti in obsega absorpcije v študijah bioekvivalence uporablja oblika krivulje in površina pod njo (Cmax, Tmax, AUC).

Statistična metoda za določanje farmakokinetične bioekvivalence temelji na vzpostavitvi 90-odstotnega intervala zaupanja, ki se približa logaritemsko transformirani populacijski sredini (generično/primerjalno). 90-odstotni interval zaupanja za geometrično sredino generičnega in primerjalnega zdravila mora biti v bioekvivalenčnem območju od 80 do 125 %. Log-transformirane, od koncentracije odvisne farmakokinetične parametre je treba ovrednotiti z analizo variacije (ANOVA). Model ANOVA običajno vključuje sestavo, obdobje, zaporedje ali prenos ob upoštevanju subjektivnih dejavnikov.

Pri registraciji generičnih zdravil pogosto pride do situacije, ko se za registracijo zahtevajo različni odmerki v isti farmacevtski obliki. V tem primeru je študija bioekvivalence z enim (poljubnim) odmerkom generičnega zdravila dovoljena, če:

kakovostna sestava zdravilne oblike, ki vsebuje različne količine učinkovine, je enaka, razmerje med vsebnostjo učinkovine in pomožnih snovi v zdravilni obliki, ki vsebuje različne količine učinkovine, je enako, tehnologija izdelave zdravil, ki vsebujejo različne količine zdravilne učinkovine. zdravilo je enako; farmakokinetika zdravila je v terapevtskem območju linearna; kinetika raztapljanja zdravila za zdravila z različnimi odmerki je enakovredna

če kvantitativne analize učinkovin in/ali metabolitov v bioloških tekočinah ni mogoče izvesti z zadostno natančnostjo in občutljivostjo, če koncentracij učinkovin ni mogoče uporabiti kot nadomestek za končne rezultate za dokazovanje učinkovitosti in varnosti določenega zdravila.

Primerjalne klinične študije

Kadar ni mogoče izvesti farmakodinamičnih ali farmakokinetičnih študij, je treba izvesti klinična preskušanja, da se dokaže enakovrednost zdravil iz več virov (generikov) in primerjalnih zdravil. Metodologija za določanje bioekvivalence med zdravili v kliničnih preskušanjih, ki vključujejo bolnike s terapevtskim končnim rezultatom, ni tako dobro razvita kot pri farmakokinetičnih študijah bioekvivalence. Vendar je mogoče opredeliti nekaj pomembnih točk, ki jih je treba vključiti v protokol:

ciljni parametri, ki običajno predstavljajo pomembne klinične rezultate (izhodiščni podatki in stopnja spremembe); velikost sprejemljivih meja je treba določiti za vsak primer posebej, ob upoštevanju nekaterih kliničnih stanj. Ti vključujejo, vendar niso omejeni na naravni potek bolezni, učinkovitost obstoječih zdravljenj in izbrani ciljni parameter. Za razliko od študij farmakokinetične bioekvivalence (ki uporabljajo standardne meje) je treba velikost meja v kliničnih preskušanjih določiti individualno glede na terapevtski razred in indikacijo, priporočljivo je uporabiti enaka statistična načela intervala zaupanja kot v farmakokinetičnih študijah.

Visoka topnost, visoka penetracija; nizka topnost, visoka penetracija; visoka topnost, nizka penetracija; nizka topnost, nizka penetracija.

Za zdravilo, prijavljeno za registracijo v več odmerkih (razen odmerka, proučevanega za bioekvivalenco);
• Za zdravilo, proizvedeno na novi proizvodni lokaciji;
Za zdravilo s spremenjeno sestavo pomožnih snovi;
• Za dolgotrajno zdravilo;
Za zdravilo, registrirano na podlagi študije primerjalne farmakokinetike in biološke uporabnosti pri velikih živalih.

Članek je bil pripravljen tudi na podlagi gradiva SZO o testu raztapljanja, bioekvivalenci zdravil in sistemu biofarmacevtske klasifikacije.