Inhalacijski glukokortikoidni lijekovi. Kortikosteroidi - nazivi lijekova, indikacije i kontraindikacije, značajke primjene kod djece i odraslih, nuspojave. Teška BA

Glukokortikoidi su steroidni hormoni koje sintetizira kora nadbubrežne žlijezde. U medicini za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde koriste se prirodni glukokortikoidi i njihovi sintetski analozi. Osim toga, u nekim bolestima koriste se protuupalna, imunosupresivna, antialergijska, anti-šok i druga svojstva ovih lijekova.

Početak upotrebe glukokortikoida kao lijekova (lijekova) odnosi se na 40-te godine. XX. stoljeća. Još u kasnim 30-ima. prošlog stoljeća pokazalo se da se u korteksu nadbubrežne žlijezde stvaraju hormonski spojevi steroidne prirode. Godine 1937. izoliran je mineralokortikoid deoksikortikosteron iz kore nadbubrežne žlijezde, u 40-im godinama. - glukokortikoidi kortizon i hidrokortizon. Široki spektar farmakološki učinci hidrokortizon i kortizon unaprijed su odredili mogućnost njihove uporabe kao lijekova. Uskoro je provedena njihova sinteza.

Glavni i najaktivniji glukokortikoid koji se stvara u ljudskom tijelu je hidrokortizon (kortizol), drugi, manje aktivni, su kortizon, kortikosteron, 11-deoksikortizol, 11-dehidrokortikosteron.

Proizvodnja hormona nadbubrežne žlijezde je pod kontrolom središnjeg živčanog sustava i usko je povezana s funkcijom hipofize. Adrenokortikotropni hormon hipofize (ACTH, kortikotropin) je fiziološki stimulans kore nadbubrežne žlijezde. Kortikotropin pospješuje stvaranje i otpuštanje glukokortikoida. Potonji, pak, utječu na hipofizu, inhibiraju proizvodnju kortikotropina i time smanjuju daljnju stimulaciju nadbubrežnih žlijezda (po principu negativne povratne sprege). Dugotrajna primjena glukokortikoida (kortizona i njegovih analoga) u organizam može dovesti do inhibicije i atrofije kore nadbubrežne žlijezde, kao i do inhibicije stvaranja ne samo ACTH, već i gonadotropnih i štitnjače stimulirajućih hormona hipofize.

Kortizon i hidrokortizon našli su praktičnu primjenu kao lijekovi iz prirodnih glukokortikoida. Međutim, vjerojatnije je da će kortizon uzrokovati nuspojave nego drugi glukokortikoidi te je, zbog pojave učinkovitijih i sigurnijih lijekova, trenutno u ograničenoj upotrebi. NA medicinska praksa koristiti prirodni hidrokortizon ili njegove estere (hidrokortizon acetat i hidrokortizon hemisukcinat).

Sintetiziran je niz sintetskih glukokortikoida, među kojima su nefluorirani (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) i fluorirani (deksametazon, betametazon, triamcinolon, flumetazon i dr.) glukokortikoidi. Ovi spojevi imaju tendenciju da budu aktivniji od prirodnih glukokortikoida i djeluju u nižim dozama. Djelovanje sintetskih steroida slično je djelovanju prirodnih kortikosteroida, ali imaju drugačiji omjer glukokortikoidne i mineralokortikoidne aktivnosti. Fluorirani derivati ​​imaju povoljniji omjer između glukokortikoidnog/protuupalnog i mineralokortikoidnog djelovanja. Dakle, protuupalna aktivnost deksametazona (u usporedbi s hidrokortizonom) je 30 puta veća, betametazon - 25-40 puta, triamcinolon - 5 puta, dok je učinak na metabolizam vode i soli minimalan. Fluorirani derivati ​​odlikuju se ne samo visokom učinkovitošću, već i niskom apsorpcijom kada se primjenjuju lokalno, tj. manja je vjerojatnost razvoja sistemskih nuspojava.

Mehanizam djelovanja glukokortikoida na molekularnoj razini nije u potpunosti shvaćen. Vjeruje se da se učinak glukokortikoida na ciljne stanice provodi uglavnom na razini regulacije transkripcije gena. Posreduje se interakcijom glukokortikoida sa specifičnim intracelularnim glukokortikoidnim receptorima (alfa izoforma). Ovi jezgri receptori sposobni su vezati se za DNA i pripadaju obitelji transkripcijskih regulatora osjetljivih na ligand. Glukokortikoidni receptori nalaze se u gotovo svim stanicama. U različitim stanicama, međutim, broj receptora varira, također se mogu razlikovati u molekularnoj težini, hormonskom afinitetu i drugim fizičko-kemijskim karakteristikama. U nedostatku hormona, intracelularni receptori, koji su citosolni proteini, su neaktivni i dio su heterokompleksa, koji također uključuju proteine ​​toplinskog šoka (protein toplinskog šoka, Hsp90 i Hsp70), imunofilin sa Molekularna težina 56000 i dr. Proteini toplinskog šoka pomažu u održavanju optimalne konformacije domene receptora za vezanje hormona i osiguravaju visok afinitet receptora za hormon.

Nakon prodiranja kroz membranu u stanicu, glukokortikoidi se vežu na receptore, što dovodi do aktivacije kompleksa. U tom slučaju oligomerni proteinski kompleks disocira - odvajaju se proteini toplinskog šoka (Hsp90 i Hsp70) i ​​imunofilin. Kao rezultat toga, receptorski protein uključen u kompleks kao monomer stječe sposobnost dimerizacije. Nakon toga, nastali kompleksi "glukokortikoid + receptor" transportiraju se u jezgru, gdje stupaju u interakciju s regijama DNA koje se nalaze u promotorskom fragmentu gena koji reagira na steroide - tzv. elementi glukokortikoidnog odgovora (GRE) i reguliraju (aktiviraju ili potiskuju) proces transkripcije određenih gena (genomski učinak). To dovodi do stimulacije ili supresije stvaranja mRNA i promjena u sintezi različitih regulatornih proteina i enzima koji posreduju stanične učinke.

Nedavne studije pokazuju da GC receptori stupaju u interakciju, osim s GRE, s različitim transkripcijskim čimbenicima, kao što su protein aktivator transkripcije (AP-1), nuklearni faktor kapa B (NF-kB) itd. Pokazalo se da nuklearni čimbenici AP- 1 i NF-kB su regulatori nekoliko gena uključenih u imunološki odgovor i upalu, uključujući gene za citokine, adhezijske molekule, proteinaze i druge.

Osim toga, nedavno je otkriven još jedan mehanizam djelovanja glukokortikoida, povezan s učinkom na transkripcijsku aktivaciju citoplazmatskog inhibitora NF-kB, IkBa.

Međutim, brojni učinci glukokortikoida (na primjer, brza inhibicija lučenja ACTH glukokortikoidima) razvijaju se vrlo brzo i ne mogu se objasniti ekspresijom gena (tzv. ekstragenomski učinci glukokortikoida). Takva svojstva mogu biti posredovana netranskriptorskim mehanizmima ili interakcijom s glukokortikoidnim receptorima na plazma membrani koja se nalazi u nekim stanicama. Također se vjeruje da se učinci glukokortikoida mogu ostvariti na različitim razinama ovisno o dozi. Na primjer, pri niskim koncentracijama glukokortikoida (>10 -12 mol/l) očituju se genomski učinci (za njihov razvoj potrebno je više od 30 minuta), pri visokim koncentracijama su ekstragenomski.

Glukortikoidi uzrokuju mnoge učinke, tk. utjecati na većinu stanica u tijelu.

Imaju protuupalno, desenzibilizirajuće, antialergijsko i imunosupresivno djelovanje, anti-šok i antitoksična svojstva.

Protuupalni učinak glukokortikoida posljedica je mnogih čimbenika od kojih je vodeći supresija aktivnosti fosfolipaze A 2 . Istodobno, glukokortikoidi djeluju neizravno: povećavaju ekspresiju gena koji kodiraju sintezu lipokortina (aneksina), induciraju proizvodnju tih proteina, od kojih jedan, lipomodulin, inhibira aktivnost fosfolipaze A 2 . Inhibicija ovog enzima dovodi do supresije oslobađanja arahidonske kiseline i inhibicije stvaranja niza upalnih medijatora - prostaglandina, leukotriena, tromboksana, faktora aktivacije trombocita itd. Osim toga, glukokortikoidi smanjuju ekspresiju gena koji kodira sintezu COX-2, dodatno blokirajući stvaranje proupalnih prostaglandina.

Osim toga, glukokortikoidi poboljšavaju mikrocirkulaciju u žarištu upale, uzrokuju kapilarnu vazokonstrikciju i smanjuju eksudaciju tekućine. Glukokortikoidi stabiliziraju stanične membrane, uklj. membrane lizosoma, sprječavajući otpuštanje lizosomskih enzima i time smanjujući njihovu koncentraciju na mjestu upale.

Dakle, glukokortikoidi utječu na alterativnu i eksudativnu fazu upale i sprječavaju širenje upalnog procesa.

Ograničenje migracije monocita u žarište upale i inhibicija proliferacije fibroblasta određuju antiproliferativni učinak. Glukokortikoidi inhibiraju stvaranje mukopolisaharida, čime se ograničava vezanje vode i proteina plazme u žarištu reumatske upale. Oni inhibiraju aktivnost kolagenaze, sprječavajući uništavanje hrskavice i kostiju kod reumatoidnog artritisa.

Antialergijski učinak razvija se kao rezultat smanjenja sinteze i izlučivanja medijatora alergije, inhibicije oslobađanja iz senzibiliziranih mastociti i bazofila histamina i drugih biološki aktivnih tvari, smanjenje broja cirkulirajućih bazofila, suzbijanje proliferacije limfnog i vezivnog tkiva, smanjenje broja T- i B-limfocita, mastocita, smanjenje osjetljivosti efektorskih stanica na medijatore alergije, inhibicija proizvodnje antitijela, promjene u imunološkom odgovoru tijela.

Karakteristična značajka glukokortikoida je njihovo imunosupresivno djelovanje. Za razliku od citostatika, imunosupresivna svojstva glukokortikoida nisu povezana s mitostatskim učinkom, već su posljedica supresije različitih stadija imunološki odgovor: inhibicija migracije matičnih stanica koštane srži i B-limfocita, supresija aktivnosti T- i B-limfocita, kao i inhibicija otpuštanja citokina (IL-1, IL-2, interferon-gama) iz leukocita i makrofage. Osim toga, glukokortikoidi smanjuju stvaranje i pojačavaju razgradnju komponenti sustava komplementa, blokiraju Fc receptore imunoglobulina i potiskuju funkcije leukocita i makrofaga.

Anti-šok i antitoksični učinak glukokortikoida povezan je s povećanjem krvnog tlaka (zbog povećanja količine cirkulirajućih kateholamina, obnavljanja osjetljivosti adrenoreceptora na kateholamine i vazokonstrikcije), aktivacijom jetrenih enzima uključenih u metabolizam endo- i ksenobiotici.

Glukokortikoidi imaju izražen učinak na sve vrste metabolizma: ugljikohidrata, proteina, masti i minerala. Na dijelu metabolizma ugljikohidrata to se očituje time što potiču glukoneogenezu u jetri, povećavaju sadržaj glukoze u krvi (moguća je glukozurija), te doprinose nakupljanju glikogena u jetri. Utjecaj na metabolizam proteina izražava se u inhibiciji sinteze proteina i ubrzanju katabolizma proteina, posebno u koži, mišićima i koštano tkivo. To se očituje slabošću mišića, atrofijom kože i mišića te sporijim cijeljenjem rana. Ovi lijekovi uzrokuju preraspodjelu masti: povećavaju lipolizu u tkivima ekstremiteta, doprinose nakupljanju masti uglavnom na licu (mjesečevo lice), pojas za rame, trbuh.

Glukokortikoidi imaju mineralokortikoidno djelovanje: zadržavaju natrij i vodu u tijelu povećavajući reapsorpciju u bubrežnim tubulima, te potiču izlučivanje kalija. Ovi učinci su tipičniji za prirodne glukokortikoide (kortizon, hidrokortizon), u manjoj mjeri - za polusintetske (prednizon, prednizolon, metilprednizolon). Dominira mineralokortikoidna aktivnost fludrokortizona. Fluorirani glukokortikoidi (triamcinolon, deksametazon, betametazon) praktički nemaju mineralokortikoidnu aktivnost.

Glukokortikoidi smanjuju apsorpciju kalcija u crijevima, potiču njegovo oslobađanje iz kostiju i povećavaju izlučivanje kalcija putem bubrega, što dovodi do razvoja hipokalcemije, hiperkalciurije, glukokortikoidne osteoporoze.

Nakon uzimanja samo jedne doze glukokortikoida bilježe se promjene u krvi: smanjenje broja limfocita, monocita, eozinofila, bazofila u perifernoj krvi uz istovremeni razvoj neutrofilne leukocitoze, povećanje sadržaja eritrocita.

S produljenom primjenom, glukokortikoidi suzbijaju funkciju hipotalamus-hipofiza-nadbubrežne žlijezde.

Glukokortikoidi se razlikuju po djelovanju, farmakokinetičkim parametrima (stupanj apsorpcije, T 1/2 itd.), načinima primjene.

Sistemski glukokortikoidi mogu se podijeliti u nekoliko skupina.

Prema porijeklu dijele se na:

Prirodni (hidrokortizon, kortizon);

Sintetski (prednizolon, metilprednizolon, prednizon, triamcinolon, deksametazon, betametazon).

Prema trajanju djelovanja glukokortikoide za sustavnu primjenu možemo podijeliti u tri skupine (u zagradama - biološki (iz tkiva) poluživot (T 1/2 biol.):

Glukokortikoidi kratkog djelovanja (T 1/2 biol. - 8-12 sati): hidrokortizon, kortizon;

Glukokortikoidi srednjeg djelovanja (T 1/2 biol. - 18-36 sati): prednizolon, prednizon, metilprednizolon;

Glukokortikoidi dugog djelovanja (T 1/2 biol. - 36-54 h): triamcinolon, deksametazon, betametazon.

Trajanje djelovanja glukokortikoida ovisi o putu/mjestu primjene, topljivosti oblika doziranja (mazipredon je oblik prednizolona topiv u vodi) i primijenjenoj dozi. Nakon oralne ili intravenske primjene, trajanje djelovanja ovisi o T 1/2 biol., kod intramuskularne injekcije - o topljivosti oblika lijeka i T 1/2 biol., nakon lokalnih injekcija - o topljivosti oblika lijeka i uvod u specifičnu rutu / mjesto.

Kada se uzimaju oralno, glukokortikoidi se brzo i gotovo potpuno apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Cmax u krvi se bilježi nakon 0,5-1,5 sati.Glukokortikoidi se u krvi vežu na transkortin (alfa 1-globulin koji veže kortikosteroid) i albumin, a prirodni glukokortikoidi se vežu na proteine ​​90-97%, sintetski 40-60 % . Glukokortikoidi dobro prodiru kroz histohematske barijere, uklj. kroz BBB, prolaze kroz placentu. Fluorirani derivati ​​(uključujući deksametazon, betametazon, triamcinolon) lošije prolaze kroz histohematske barijere. Glukokortikoidi se podvrgavaju biotransformaciji u jetri uz stvaranje neaktivnih metabolita (glukuronida ili sulfata), koji se uglavnom izlučuju putem bubrega. prirodni pripravci metaboliziraju se brže od sintetskih i imaju kraći poluživot.

Moderni glukokortikoidi su skupina lijekova koji se široko koriste u kliničkoj praksi, uklj. u reumatologiji, pulmologiji, endokrinologiji, dermatologiji, oftalmologiji, otorinolaringologiji.

Glavne indikacije za primjenu glukokortikoida su kolagenoze, reumatizam, reumatoidni artritis, bronhijalna astma, akutna limfoblastna i mijeloična leukemija, infektivna mononukleoza, ekcem i dr. kožne bolesti, razne alergijske bolesti. Za liječenje atopijskog autoimune bolesti glukokortikoidi su osnovni uzročnici bolesti. Glukokortikoidi se također koriste za hemolitičku anemiju, glomerulonefritis, akutni pankreatitis, virusni hepatitis te bolesti dišnog sustava (KOPB u akutnoj fazi, akutni respiratorni distres sindrom i dr.). U vezi s učinkom protiv šoka, glukokortikoidi se propisuju za prevenciju i liječenje šoka (posttraumatski, kirurški, toksični, anafilaktički, opeklinski, kardiogeni itd.).

Imunosupresivni učinak glukokortikoida omogućuje njihovu primjenu u transplantaciji organa i tkiva za suzbijanje reakcije odbacivanja, kao i kod raznih autoimunih bolesti.

Glavno načelo terapije glukokortikoidima je postići maksimum terapeutski učinak u minimalnim dozama. Režim doziranja odabire se strogo individualno, u većoj mjeri ovisno o prirodi bolesti, stanju bolesnika i odgovoru na liječenje, nego o dobi ili tjelesnoj težini.

Pri propisivanju glukokortikoida potrebno je voditi računa o njihovim ekvivalentnim dozama: prema protuupalnom učinku 5 mg prednizolona odgovara 25 mg kortizona, 20 mg hidrokortizona, 4 mg metilprednizolona, ​​4 mg triamcinolona, ​​0,75 mg prednizolona. mg deksametazona, 0,75 mg betametazona.

Postoje 3 vrste glukokortikoidne terapije: supstitucijska, supresivna, farmakodinamička.

Nadomjesna terapija glukokortikoidi su neophodni za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde. U ovoj vrsti terapije koriste se fiziološke doze glukokortikoida, u stresnim situacijama (npr. operacija, trauma, akutna bolest) doze se povećavaju 2-5 puta. Pri propisivanju treba voditi računa o dnevnom cirkadijalnom ritmu endogenog lučenja glukokortikoida: u 6-8 sati ujutro propisuje se veći dio (ili sva) doza. Na kronična insuficijencija kore nadbubrežne žlijezde (Addisonova bolest) glukokortikoidi se mogu koristiti tijekom cijelog života.

Supresivna terapija glukokortikoidi se koriste za adrenogenitalni sindrom - kongenitalnu disfunkciju kore nadbubrežne žlijezde u djece. Istodobno se glukokortikoidi koriste u farmakološkim (suprafiziološkim) dozama, što dovodi do supresije izlučivanja ACTH od strane hipofize i posljedičnog smanjenja povećanog izlučivanja androgena od strane nadbubrežnih žlijezda. Najveći dio (2/3) doze daje se noću kako bi se spriječio maksimum oslobađanja ACTH, prema principu negativne povratne sprege.

Farmakodinamička terapija najčešće se koristi, uklj. u liječenju upalnih i alergijskih bolesti.

Postoji nekoliko vrsta farmakodinamičke terapije: intenzivna, ograničavajuća, dugotrajna.

Intenzivna farmakodinamička terapija: koriste se u akutnim stanjima opasnim po život, glukokortikoidi se primjenjuju intravenski, počevši od velikih doza (5 mg / kg - dan); nakon što pacijent izađe iz akutnog stanja (1-2 dana), glukokortikoidi se otkazuju odmah, istovremeno.

Ograničavajuća farmakodinamička terapija: propisano za subakutne i kronične procese, uklj. upalni (sistemski eritematozni lupus, sistemska sklerodermija, reumatska polimijalgija, teška bronhijalna astma, hemolitička anemija, akutna leukemija i tako dalje.). Trajanje terapije je obično nekoliko mjeseci, glukokortikoidi se koriste u dozama većim od fizioloških (2-5 mg / kg / dan), uzimajući u obzir cirkadijalni ritam.

Kako bi se smanjio inhibicijski učinak glukokortikoida na hipotalamo-hipofizno-nadbubrežni sustav, predložene su različite sheme intermitentne primjene glukokortikoida:

- alternativna terapija- koristiti glukokortikoide kratkog / srednjeg djelovanja (prednizolon, metilprednizolon), jednom, ujutro (oko 8 sati), svakih 48 sati;

- isprekidani krug- glukokortikoidi se propisuju u kratkim tečajevima (3-4 dana) s 4-dnevnim pauzama između tečajeva;

-pulsna terapija- brza intravenska primjena velike doze lijeka (najmanje 1 g) - za hitnu terapiju. Lijek izbora za pulsnu terapiju je metilprednizolon (bolje od ostalih ulazi u upaljena tkiva i rjeđe uzrokuje nuspojave).

Dugotrajna farmakodinamička terapija: koristi se u liječenju kroničnih bolesti. Glukokortikoidi se propisuju oralno, doze su veće od fizioloških (2,5-10 mg / dan), terapija se propisuje nekoliko godina, ukidanje glukokortikoida ovom vrstom terapije provodi se vrlo sporo.

Deksametazon i betametazon se ne koriste za dugotrajnu terapiju, budući da uz najjače i najdulje protuupalno djelovanje u usporedbi s drugim glukokortikoidima uzrokuju i najizraženije nuspojave, uklj. inhibicijski učinak na limfno tkivo i kortikotropnu funkciju hipofize.

Tijekom liječenja moguće je prelaziti s jedne vrste terapije na drugu.

Glukokortikoidi se primjenjuju oralno, parenteralno, intra- i periartikularno, inhalacijski, intranazalno, retro- i parabulbarno, u obliku kapi za oči i uši, izvana u obliku masti, krema, losiona itd.

Primjerice, kod reumatskih bolesti glukokortikoidi se koriste za sustavnu, lokalnu ili lokalnu (intraartikularnu, periartikularnu, vanjsku) terapiju. Kod bronhoopstruktivnih bolesti od posebne su važnosti inhalacijski glukokortikoidi.

Glukokortikoidi su učinkovita terapeutska sredstva u mnogim slučajevima. No, mora se uzeti u obzir da mogu izazvati niz nuspojava, uključujući Itsenko-Cushingov kompleks simptoma (zadržavanje natrija i vode u tijelu uz moguću pojavu edema, gubitak kalija, povišen krvni tlak), hiperglikemiju. do dijabetes(steroidni dijabetes), usporavanje procesa regeneracije tkiva, pogoršanje peptički ulkusželudac i duodenum, ulceracija probavnog trakta, perforacija neprepoznatog ulkusa, hemoragični pankreatitis, smanjena otpornost organizma na infekcije, hiperkoagulabilnost s rizikom od tromboze, akne, mjesečevo lice, pretilost, poremećaji menstrualnog ciklusa i dr. Pri uzimanju glukokortikoida dolazi do pojačanog izlučivanja kalcija i osteoporoze (s produljenom primjenom glukokortikoida u dozama većim od 7,5 mg/dan - u ekvivalentu prednizolona - može se razviti osteoporoza dugih kostiju). Prevencija steroidne osteoporoze provodi se pripravcima kalcija i vitamina D od trenutka početka uzimanja glukokortikoida. Najviše izražene promjene u mišićno-koštanom sustavu zabilježeni su u prvih 6 mjeseci liječenja. Jedna od opasnih komplikacija je aseptična nekroza kosti, pa je potrebno upozoriti bolesnika na mogućnost njezina razvoja i pojavu „novih“ bolova, osobito u ramenu, kuku i zglobovi koljena, potrebno je isključiti aseptičnu nekrozu kosti. Glukokortikoidi uzrokuju promjene u krvi: limfopeniju, monocitopeniju, eozinopeniju, smanjenje broja bazofila u perifernoj krvi, razvoj neutrofilne leukocitoze, povećanje sadržaja crvenih krvnih stanica. Također može biti nervozan i mentalni poremećaji: nesanica, agitacija (s razvojem psihoze u nekim slučajevima), epileptiformne konvulzije, euforija.

S produljenom primjenom glukokortikoida treba uzeti u obzir vjerojatnu inhibiciju funkcije kore nadbubrežne žlijezde (atrofija nije isključena) uz supresiju biosinteze hormona. Uvođenje kortikotropina istodobno s glukokortikoidima sprječava atrofiju nadbubrežnih žlijezda.

Frekvencija i snaga nuspojave izazvan glukokortikoidima može se izraziti kao različitim stupnjevima. Nuspojave, u pravilu, manifestacija su stvarnog glukokortikoidnog djelovanja ovih lijekova, ali do stupnja koji premašuje fiziološku normu. S pravilnim odabirom doze, poštivanjem potrebnih mjera opreza, stalnim praćenjem tijeka liječenja, učestalost nuspojava može se značajno smanjiti.

Kako bi se spriječile nuspojave povezane s primjenom glukokortikoida, potrebno je, osobito kod dugotrajnog liječenja, pažljivo pratiti dinamiku rasta i razvoja djece, povremeno obaviti oftalmološki pregled (za otkrivanje glaukoma, katarakte i dr.), redovito kontrolirati funkciju hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava, sadržaj glukoze u krvi i urinu (osobito u bolesnika sa šećernom bolešću), kontrolirati krvni tlak, EKG, sastav elektrolita u krvi, kontrolirati stanje gastrointestinalnog trakta, mišićno-koštanog sustava sustava, kontrolirati razvoj zaraznih komplikacija itd.

Većina komplikacija u liječenju glukokortikoidima je izlječiva i nestaje nakon povlačenja lijeka. Nepovratne nuspojave glukokortikoida uključuju zastoj u rastu kod djece (javlja se kod liječenja glukokortikoidima dulje od 1,5 godine), subkapsularnu kataraktu (razvija se u prisutnosti obiteljske predispozicije), steroidni dijabetes.

Nagli prekid uzimanja glukokortikoida može uzrokovati egzacerbaciju procesa - apstinencijski sindrom, osobito kada se prekine dugotrajna terapija. U tom smislu, liječenje treba završiti postupnim smanjenjem doze. Ozbiljnost apstinencijskog sindroma ovisi o stupnju očuvanosti funkcije kore nadbubrežne žlijezde. U blažim slučajevima sindrom ustezanja očituje se groznicom, mialgijom, artralgijom i malaksalošću. U teškim slučajevima, osobito kod jakog stresa, može se razviti Addisonova kriza (popraćena povraćanjem, kolapsom, konvulzijama).

U vezi s nuspojavama, glukokortikoidi se koriste samo ako postoje jasne indikacije i pod strogim liječničkim nadzorom. Kontraindikacije za imenovanje glukokortikoida su relativne. U hitnim slučajevima jedina kontraindikacija za kratkotrajnu sustavnu primjenu glukokortikoida je preosjetljivost. U drugim slučajevima, pri planiranju dugotrajne terapije, treba uzeti u obzir kontraindikacije.

Terapeutske i toksične učinke glukokortikoida smanjuju induktori mikrosomalnih jetrenih enzima, pojačani estrogenima i oralnim kontraceptivima. Glikozidi digitalisa, diuretici (uzrokuju nedostatak kalija), amfotericin B, inhibitori karboanhidraze povećavaju vjerojatnost aritmija i hipokalijemije. Alkohol i nesteroidni protuupalni lijekovi povećavaju rizik od erozivnih i ulcerativnih lezija ili krvarenja u gastrointestinalnom traktu. Imunosupresivi povećavaju mogućnost razvoja infekcija. Glukokortikoidi oslabljuju hipoglikemijsko djelovanje antidijabetika i inzulina, natrijuretika i diuretika - diuretika, antikoagulansa i fibrinolitika - derivata kumarina i indandiona, heparina, streptokinaze i urokinaze, djelovanje cjepiva (zbog smanjenja proizvodnje protutijela), smanjuju koncentraciju salicilata, meksiletina u krvi. Pri primjeni prednizolona i paracetamola povećava se rizik od hepatotoksičnosti.

Poznato je pet lijekova koji suzbijaju izlučivanje kortikosteroida iz kore nadbubrežne žlijezde. (inhibitori sinteze i djelovanja kortikosteroida): mitotan, metirapon, aminoglutetimid, ketokonazol, trilostan. Aminoglutetimid, metirapon i ketokonazol inhibiraju sintezu steroidnih hormona zbog inhibicije hidroksilaza (izoenzima citokroma P450) uključenih u biosintezu. Sva tri lijeka imaju specifičnost, tk. djeluju na različite hidroksilaze. Ovi lijekovi mogu uzrokovati akutnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, pa ih treba koristiti u strogo određenim dozama i uz pažljivo praćenje stanja hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava bolesnika.

Aminoglutetimid inhibira 20,22-desmolazu, koja katalizira početni (ograničavajući) stadij steroidogeneze – pretvorbu kolesterola u pregnenolon. Kao rezultat toga, proizvodnja svih steroidnih hormona je poremećena. Osim toga, aminoglutetimid inhibira 11-beta-hidroksilazu kao i aromatazu. Aminoglutetimid se koristi za liječenje Cushingovog sindroma uzrokovanog nereguliranim prekomjernim lučenjem kortizola zbog tumora kore nadbubrežne žlijezde ili ektopične proizvodnje ACTH. Sposobnost aminoglutetimida da inhibira aromatazu koristi se u liječenju tumora ovisnih o hormonima kao što su rak prostate, rak dojke.

Ketokonazol se uglavnom koristi kao antifungalno sredstvo. Međutim, u višim dozama inhibira nekoliko enzima citokroma P450 uključenih u steroidogenezu, uključujući. 17-alfa-hidroksilaze, kao i 20,22-desmolaze, te na taj način blokira steroidogenezu u svim tkivima. Prema nekim podacima, ketokonazol je najučinkovitiji inhibitor steroidogeneze u Cushingovoj bolesti. Međutim, izvedivost primjene ketokonazola u slučaju prekomjerne proizvodnje steroidnih hormona zahtijeva daljnje istraživanje.

Aminoglutetimid, ketokonazol i metirapon koriste se za dijagnosticiranje i liječenje nadbubrežne hiperplazije.

Do antagonisti glukokortikoidnih receptora odnosi se na mifepriston. Mifepriston je antagonist progesteronskih receptora, u velikim dozama blokira glukokortikoidne receptore, sprječava inhibiciju hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava (mehanizmom negativne povratne sprege) i dovodi do sekundarnog povećanja izlučivanja ACTH i kortizola.

Jedno od najvažnijih područja kliničke primjene glukokortikoida je patologija. raznih odjela dišni put.

Indikacije za termin sistemski glukokortikoidi u respiratornim bolestima su bronhijalna astma, KOPB u akutnoj fazi, teška upala pluća, intersticijska bolest pluća, akutni respiratorni distres sindrom.

Nakon sistemskih glukokortikoida (oralnih i injekcijski oblici), odmah su korišteni za liječenje teških Bronhijalna astma. Unatoč dobrom terapijskom učinku, primjena glukokortikoida u bronhijalnoj astmi bila je ograničena razvojem komplikacija - steroidni vaskulitis, sistemska osteoporoza i šećerna bolest (steroidni melitus). Lokalni oblici glukokortikoida počeli su se koristiti u kliničkoj praksi tek nešto kasnije - 70-ih godina prošlog stoljeća. XX. stoljeća. Objava uspješne primjene prvog topikalnog glukokortikoida, beklometazona (beclomethasone dipropionate), za liječenje alergijskog rinitisa datira iz 1971. Godine 1972. pojavio se izvještaj o uporabi lokalnog oblika beklometazona za liječenje bronhijalne astme. .

Inhalacijski glukokortikoidi osnovni su lijekovi u liječenju svih patogenetskih varijanti perzistentne bronhalne astme, koriste se u srednje teškoj i teškoj KOPB (sa spirografski potvrđenim odgovorom na liječenje).

Inhalacijski glukokortikoidi uključuju beklometazon, budezonid, flutikazon, mometazon, triamcinolon. Inhalacijski glukokortikoidi razlikuju se od sistemskih glukokortikoida po farmakološkim svojstvima: visok afinitet za GC receptore (djeluju u minimalnim dozama), jak lokalni protuupalni učinak, niska sistemska bioraspoloživost (oralna, plućna), brza inaktivacija, kratki T 1/2 iz krvi. Inhalacijski glukokortikoidi inhibiraju sve faze upale u bronhima i smanjuju njihovu povećanu reaktivnost. Vrlo je važna njihova sposobnost snižavanja bronhalne sekrecije (smanjenje volumena traheobronhalnog sekreta) i potenciranje djelovanja beta 2-adrenergičkih agonista. Primjenom inhalacijskih oblika glukokortikoida može se smanjiti potreba za glukokortikoidima u obliku tableta. Važna karakteristika inhalacijskih glukokortikoida je terapijski indeks – omjer lokalnog protuupalnog djelovanja i sistemskog djelovanja. Od inhalacijskih glukokortikoida budezonid ima najpovoljniji terapijski indeks.

Jedan od čimbenika koji određuju učinkovitost i sigurnost inhalacijskih glukokortikoida su sustavi za njihovu dostavu u respiratorni trakt. Trenutno se u tu svrhu koriste inhalatori s dozom i prahom (turbuhaler, itd.), Nebulizatori.

Na pravi izbor sustavi i tehnike inhalacije sistemske nuspojave inhalacijskih glukokortikoida su beznačajne zbog niske bioraspoloživosti i brze metaboličke aktivacije ovih lijekova u jetri. Treba imati na umu da se svi postojeći inhalacijski glukokortikoidi donekle apsorbiraju u plućima. Lokalne nuspojave inhalacijskih glukokortikoida, osobito kod produljene primjene, su pojava orofaringealne kandidijaze (u 5-25% bolesnika), rjeđe - ezofagealne kandidijaze, disfonije (u 30-58% bolesnika), kašlja.

Dokazano je da inhalacijski glukokortikoidi i dugodjelujući beta-agonisti (salmeterol, formoterol) imaju sinergistički učinak. To je zbog stimulacije biosinteze beta 2-adrenergičkih receptora i povećanja njihove osjetljivosti na agoniste pod utjecajem glukokortikoida. S tim u vezi, kombinirani lijekovi namijenjeni dugotrajnoj terapiji, ali ne i za ublažavanje napada, učinkoviti su u liječenju bronhijalne astme, na primjer, fiksna kombinacija salmeterol / flutikazon ili formoterol / budezonid.

Inhalacije s glukokortikoidima kontraindicirane su kod gljivičnih infekcija dišni put, tuberkuloza, trudnoća.

Trenutno za intranazalni primjene u kliničkoj praksi koriste beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon, mometazon furoat. Osim toga, oblici doziranja u obliku nazalnih aerosola postoje za flunisolid i triamcinolon, ali se trenutno ne koriste u Rusiji.

Nazalni oblici glukokortikoida učinkoviti su u liječenju neinfektivnih upalnih procesa u nosnoj šupljini, rinitisu, uklj. medicinsko, profesionalno, sezonsko (povremeno) i cjelogodišnje (trajno) alergijski rinitis, kako bi se spriječilo ponovno stvaranje polipa u nosnoj šupljini nakon njihovog uklanjanja. Topikalne glukokortikoide karakterizira relativno kasni početak djelovanja (12-24 sata), spor razvoj učinka - manifestira se do 3. dana, doseže maksimum 5-7. dana, ponekad nakon nekoliko tjedana. Mometazon počinje djelovati najbrže (12 sati).

Suvremeni intranazalni glukokortikoidi dobro se podnose, a pri primjeni u preporučenim sistemskim dozama (dio doze apsorbira se iz nosne sluznice i ulazi u sustavnu cirkulaciju) učinci su minimalni. Među lokalnim nuspojavama u 2-10% pacijenata na početku liječenja zabilježeno je krvarenje iz nosa, suhoća i peckanje u nosu, kihanje i svrbež. Možda su te nuspojave posljedica iritirajućeg učinka pogonskog goriva. Opisani su izolirani slučajevi perforacije nosnog septuma uz primjenu intranazalnih glukokortikoida.

Intranazalna primjena glukokortikoida je kontraindicirana u hemoragijska dijateza, kao i s ponovljenim krvarenjem iz nosa u povijesti.

Stoga se glukokortikoidi (sistemski, inhalacijski, nazalni) široko koriste u pulmologiji i otorinolaringologiji. To je zbog sposobnosti glukokortikoida da zaustave glavne simptome bolesti ENT i dišnih organa, au slučaju dugotrajnog tijeka procesa, značajno produžuju interiktalno razdoblje. Očita prednost primjene topikalnih oblika doziranja glukokortikoida je mogućnost minimiziranja sistemskih nuspojava, čime se povećava učinkovitost i sigurnost terapije.

Godine 1952. Sulzberger i Witten prvi su izvijestili o uspješnoj uporabi 2,5% hidrokortizonske masti za lokalno liječenje dermatoze. Prirodni hidrokortizon je povijesno prvi glukokortikoid korišten u dermatološkoj praksi, a kasnije je postao standard za usporedbu jačine različitih glukokortikoida. Hidrokortizon, međutim, nije dovoljno učinkovit, osobito kod teških dermatoza, zbog relativno slabog vezanja na steroidne receptore stanica kože i sporog prodiranja kroz epidermu.

Kasnije su glukokortikoidi naširoko korišteni u dermatologija za liječenje raznih kožnih bolesti neinfektivne prirode: atopijski dermatitis, psorijaza, ekcem, lichen planus i druge dermatoze. Imaju lokalni protuupalni, antialergijski učinak, uklanjaju svrbež (upotreba za svrbež je opravdana samo ako je uzrokovana upalnim procesom).

Lokalni glukokortikoidi se međusobno razlikuju po kemijska struktura, kao i snagu lokalnog protuupalnog djelovanja.

Stvaranje halogeniranih spojeva (uključivanje halogena - fluora ili klora u molekulu) omogućilo je povećanje protuupalnog učinka i smanjenje sistemskih nuspojava kod lokalne primjene zbog manje apsorpcije lijekova. Spojevi koji u svojoj strukturi sadrže dva atoma fluora karakteriziraju najnižu apsorpciju kada se nanose na kožu - flumetazon, fluocinolon acetonid itd.

Prema europskoj klasifikaciji (Niedner, Schopf, 1993) postoje 4 klase prema potencijalnoj aktivnosti lokalnih steroida:

Slab (klasa I) - hidrokortizon 0,1-1%, prednizolon 0,5%, fluocinolon acetonid 0,0025%;

Srednje jakosti (klasa II) - alklometazon 0,05%, betametazon valerat 0,025%, triamcinolon acetonid 0,02%, 0,05%, fluocinolon acetonid 0,00625% itd.;

Strong (klasa III) - betametazonvalerat 0,1%, betametazondipropionat 0,025%, 0,05%, hidrokortizonbutirat 0,1%, metilprednizolon aceponat 0,1%, mometazonfuroat 0,1%, triamcinolon acetonid 0,025%, 0,1%, flutikazon 0,05%, fluocinolon acetonid 0,025% itd.

Vrlo jak (III klasa) - klobetazol propionat 0,05%, itd.

Zajedno s povećanjem terapijskog učinka pri primjeni fluoriranih glukokortikoida, povećava se i učestalost nuspojava. Najčešće lokalne nuspojave kod primjene jakih glukokortikoida su atrofija kože, teleangiektazije, steroidne akne, strije i infekcije kože. Vjerojatnost razvoja lokalnih i sustavnih nuspojava povećava se primjenom na velikim površinama i dugotrajnom primjenom glukokortikoida. Zbog razvoja nuspojava ograničena je primjena glukokortikoida koji sadrže fluor ako je potrebna dugotrajna primjena, kao iu pedijatrijskoj praksi.

Posljednjih godina modificiranjem molekule steroida dobiveni su lokalni glukokortikoidi nove generacije koji ne sadrže atome fluora, ali se odlikuju visokom učinkovitošću i dobrim sigurnosnim profilom (npr. mometazon u obliku furoata, sintetski steroid koji se počeo proizvoditi 1987. u SAD-u, metilprednizolon aceponat, koji se u praksi koristi od 1994.).

Terapeutski učinak topikalnih glukokortikoida također ovisi o korištenom obliku doziranja. Glukokortikoidi za lokalnu primjenu u dermatologiji dostupni su u obliku masti, krema, gelova, emulzija, losiona itd. Sposobnost prodiranja u kožu (dubina prodiranja) smanjuje se sljedećim redom: masna mast> mast> krema> losion ( emulzija). Kod kronične suhe kože otežan je prodor glukokortikoida u epidermis i dermis; vlaženje stratum corneuma epidermisa bazom od masti povećava prodiranje lijekova u kožu nekoliko puta. Na akutni procesi s izraženim plačem, svrhovitije je propisati losione, emulzije.

Budući da lokalni glukokortikoidi smanjuju otpornost kože i sluznice, što može dovesti do razvoja superinfekcije, u slučaju sekundarne infekcije savjetuje se kombinirati u jednom oblik doziranja glukokortikoid s antibiotikom, na primjer, Diprogent krema i mast (betametazon + gentamicin), aerosoli oxycort (hidrokortizon + oksitetraciklin) i Polcortolone TS (triamcinolon + tetraciklin) itd., ili s antibakterijskim i antifungalnim sredstvom, na primjer Akriderm GK ( betametazon + klotrimazol + gentamicin).

Lokalni glukokortikoidi koriste se u liječenju komplikacija kronične venske insuficijencije (CVI), kao što su trofički poremećaji kože, varikozni ekcem, hemosideroza, kontaktni dermatitis itd. Njihova uporaba je zbog supresije upalnih i toksično-alergijskih reakcija u mekim tkivima. koji se javljaju u teškim oblicima CVI. U nekim slučajevima, lokalni glukokortikoidi se koriste za suzbijanje vaskularnih reakcija koje se javljaju tijekom flebosklerozirajućeg liječenja. Najčešće se za to koriste masti i gelovi koji sadrže hidrokortizon, prednizolon, betametazon, triamcinolon, fluocinolon acetonid, mometazon furoat itd.

Primjena glukokortikoida u oftalmologija na temelju njihovog lokalnog protuupalnog, antialergijskog, antipruritskog djelovanja. Indikacije za imenovanje glukokortikoida su upalne bolesti oka neinfektivne etiologije, uklj. nakon ozljeda i operacija - iritis, iridociklitis, skleritis, keratitis, uveitis itd. U tu svrhu koriste se hidrokortizon, betametazon, dezonid, triamcinolon itd. Najpoželjnija je uporaba lokalnih oblika ( kapi za oči ili suspenzija, masti), u teškim slučajevima - subkonjunktivne injekcije. Kod sustavne (parenteralne, oralne) primjene glukokortikoida u oftalmologiji treba biti svjestan visoke vjerojatnosti (75%) razvoja steroidne katarakte uz svakodnevnu višemjesečnu primjenu prednizolona u dozi većoj od 15 mg (kao i ekvivalenta). doze drugih lijekova), dok se rizik povećava s produljenjem trajanja liječenja.

Glukokortikoidi su kontraindicirani u akutnoj zarazne bolesti oko. Po potrebi, npr. kod bakterijskih infekcija, koriste se kombinirani pripravci koji sadrže antibiotike, kao što su Garazon kapi za oči/uho (betametazon + gentamicin) ili Sofradex (deksametazon + framicetin + gramicidin) itd. Kombinirani pripravci koji uključuju HA i antibiotici se široko koriste u oftalmologiji i otorinolaringološki praksa. U oftalmologiji - za liječenje upalnih i alergijskih bolesti oka u prisutnosti popratnih ili suspektnih bakterijska infekcija, na primjer, s nekim vrstama konjunktivitisa, u postoperativnom razdoblju. U otorinolaringologiji - s vanjskim otitisom; rinitis kompliciran sekundarnom infekcijom itd. Treba imati na umu da se ista boca lijeka ne preporučuje za liječenje upale srednjeg uha, rinitisa i očnih bolesti kako bi se izbjeglo širenje infekcije.

Pripreme

Pripreme - 2564 ; Trgovačka imena - 209 ; Aktivni sastojci - 27

Prvi lokalni inhalacijski glukokortikosteroid nastao je tek 30 godina nakon otkrića samih glukokortikosteroida. Ovaj lijek bio je dobro poznati beklometazon dipropionat. Godine 1971. uspješno se koristi za liječenje alergijskog rinitisa, a 1972. godine za liječenje bronhijalne astme. Nakon toga su stvoreni drugi inhalirani hormoni. Trenutno su lokalni glukokortikosteroidi, zbog svog izraženog protuupalnog antialergijskog učinka i niske sistemske aktivnosti, postali lijekovi prve linije u osnovna terapija bronhijalna astma - glavni tretman usmjeren na postizanje kontrole nad bolešću.

Od sistemskih se razlikuju ne samo po načinu primjene, već i po nizu svojstava: lipofilnosti, malom postotku apsorpcije u krv, brzoj inaktivaciji i kratkom poluživotu iz krvne plazme. Visoka učinkovitost omogućuje njihovu primjenu u vrlo malim dozama, mjerenim u mikrogramima, a samo mali dio inhalirane doze apsorbira se u krv i ima sistemski učinak. U tom slučaju lijek se brzo inaktivira, što dodatno smanjuje mogućnost sistemskih komplikacija. Zbog ovih svojstava učestalost i težina nuspojava, čak i kod dugotrajnog liječenja topikalnim glukokortikosteroidima, višestruko su manji nego kod sistemskih hormona.

Međutim, mnogi pacijenti, pa čak i neki liječnici, na inhalacijske hormone prenose strahove koje im je izazvala sustavna hormonska terapija, a također brkaju pojmove "dugoročne terapije održavanja za kontrolu bolesti" i "ovisnosti o drogama". Ponekad to dovodi do nerazumnog odbijanja potrebnog liječenja ili do kasnog početka. adekvatnu terapiju, što može dovesti do nekontroliranog tijeka bronhijalne astme i razvoja komplikacija opasnih po život, a njihovo liječenje će zahtijevati upotrebu sistemskih hormona, čije nuspojave izazivaju razumnu zabrinutost. Osim toga, studije su pokazale da što je liječenje astme ranije započeto, to je učinkovitije, to je manje terapije potrebno za postizanje kontrole bolesti.

Dugi nekontrolirani tijek astme također dovodi do razvoja sklerotičnih procesa u bronhijalnom stablu, što može uzrokovati dodavanje ireverzibilne bronhijalne opstrukcije. Da bi se to izbjeglo, također je potrebna rana terapija inhalacijskim hormonima, koji ne samo da smanjuju aktivnost upale u bronhalnom stablu, već i suzbijaju proliferaciju i aktivnost fibroblasta, sprječavajući razvoj sklerotičnih procesa.

Dugotrajna primjena inhalacijskih glukokortikosteroida u liječenju bronhijalne astme normalizira plućnu funkciju, smanjuje fluktuacije vršnog ekspiratornog protoka, sprječava smanjenje osjetljivosti na beta-2-agoniste, poboljšava kvalitetu života, smanjuje učestalost egzacerbacija i hospitalizacija, te sprječava razvoj ireverzibilne bronhijalne opstrukcije. Zbog toga se smatraju lijekovima prve linije u liječenju perzistentne bronhijalne astme bilo koje težine, počevši od blage.

© Nadežda Knyazheskaya

Princely N.P., Chuchalin A.G.

Trenutno Bronhijalna astma(BA) smatra se posebnim kroničnim upalna bolest dišnog trakta s progresivnim tijekom ove upale bez posebne terapije. Postoji dovoljan broj različitih lijekova koji se mogu učinkovito nositi s ovom upalom. Osnova terapije za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa su IKS, koji se trebaju koristiti kod perzistentne astme bilo koje težine.

Pozadina

Jedno od najznačajnijih dostignuća medicine u dvadesetom stoljeću bilo je uvođenje klinička praksa glukokortikosteroidni lijekovi (GCS). Ova skupina lijekova također je široko korištena u pulmologiji.

GCS su sintetizirani kasnih 40-ih godina prošlog stoljeća i u početku su postojali isključivo u obliku sistemskih lijekova (oralni i injekcijski oblici). Gotovo odmah počela je njihova primjena u liječenju teških oblika bronhijalne astme, no unatoč pozitivnom odgovoru na terapiju, njihova je primjena bila ograničena teškim sistemskim nuspojavama: razvojem steroidnog vaskulitisa, sistemske osteoporoze, steroidima induciranog dijabetesa melitusa, Itsenko-Cushingov sindrom itd. .d. Stoga su liječnici i pacijenti smatrali imenovanje GCS-a ekstremnom mjerom, "terapijom očaja". Pokušaji primjene inhalacijskih sistemskih kortikosteroida bili su neuspješni, jer su bez obzira na način primjene ovih lijekova njihove sistemske komplikacije postojale, a terapijski učinak bio je minimalan. Dakle, nije moguće niti razmišljati o primjeni sistemskih glukokortikosteroida putem nebulizatora.

I premda se gotovo odmah nakon stvaranja sustavnog GCS-a postavilo pitanje razvoja topikalnih oblika, ali trebalo je gotovo 30 godina da se riješi ovaj problem. Prva objava o uspješnoj primjeni topikalnih steroida datira iz 1971. godine i odnosila se na primjenu beklometazondipropionata u liječenju alergijskog rinitisa, a 1972. godine ovaj je lijek uspješno korišten u liječenju bronhijalne astme.

Trenutno se ICS smatraju lijekovima prve linije u liječenju bronhijalne astme. Što je veća težina bronhijalne astme, treba koristiti veće doze inhalacijskih steroida. Niz studija pokazalo je da su pacijenti koji su započeli liječenje ICS-om unutar 2 godine od početka bolesti pokazali značajne prednosti u poboljšanju kontrole simptoma astme u usporedbi s onima koji su započeli liječenje ICS-om više od 5 godina nakon početka bolesti.

Inhalacijski kortikosteroidi su osnovni, odnosno glavni lijekovi u liječenju svih patogenetskih varijanti bronhijalne astme (BA) perzistentnog tijeka, počevši od blagi stupanj gravitacija.

Lokalni oblici praktički su sigurni i ne uzrokuju sustavne komplikacije čak ni uz dugotrajnu primjenu u visokim dozama.

Nepravodobna i neadekvatna terapija ICS-om može dovesti ne samo do nekontroliranog tijeka astme, već i do razvoja po život opasnih stanja koja zahtijevaju imenovanje mnogo ozbiljnijih sustavnih lijekova. steroidna terapija. Zauzvrat, dugotrajna sustavna terapija steroidima, čak iu malim dozama, može stvoriti jatrogene bolesti. Treba imati na umu da lijekove za kontrolu bolesti (osnovnu terapiju) treba primjenjivati ​​svakodnevno i dugotrajno. Stoga je glavni zahtjev za njih da moraju biti ne samo učinkoviti, već prije svega sigurni.

Protuupalni učinak ICS-a povezan je s njihovim inhibicijskim učinkom na upalne stanice i njihove medijatore, uključujući proizvodnju citokina, ometanje metabolizma arahidonske kiseline i sintezu leukotriena i prostaglandina, smanjenje mikrovaskularne propusnosti, sprječavanje izravnog migracija i aktivacija upalnih stanica, te povećanje osjetljivosti receptora glatkih mišića. ICS povećavaju sintezu protuupalnih proteina (lipokortin-1), povećavaju apoptozu i smanjuju broj eozinofila inhibicijom interleukina-5. Tako inhalacijski kortikosteroidi dovode do stabilizacije staničnih membrana, smanjuju vaskularnu propusnost, poboljšavaju funkciju α-receptora kako sintetiziranjem novih tako i povećanjem njihove osjetljivosti te stimuliraju epitelne stanice.

IKS se razlikuju od sistemskih glukokortikosteroida po svojoj farmakološka svojstva: lipofilnost, brza inaktivacija, kratko poluvijek u plazmi. Važno je uzeti u obzir da je liječenje ICS-a lokalno (topikalno), što daje izražene protuupalne učinke izravno u bronhijalnom stablu s minimalnim sistemskim manifestacijama. Količina ICS-a koja se isporučuje u respiratorni trakt ovisit će o nominalnoj dozi lijeka, vrsti inhalatora, prisutnosti ili odsutnosti potisnog plina i tehnici inhalacije.

ICS uključuje beklometazon dipropionat (BDP), budezonid (BUD), flutikazon propionat (FP), mometazon furoat (MF). Dostupni su u obliku doziranih aerosola, suhog praha, kao i otopina za upotrebu u nebulizatorima (Pulmicort).

Značajke budezonida kao inhalacijskog glukokortikosteroida

Od svih inhalacijskih glukokortikoida, budezonid ima najpovoljniji terapeutski indeks zbog visokog afiniteta za glukokortikoidne receptore i ubrzanog metabolizma nakon sistemske apsorpcije u plućima i crijevima. Posebnosti budezonida među ostalim lijekovima u ovoj skupini su: srednja lipofilnost, dugo kašnjenje u tkivima zbog konjugacije s masnim kiselinama i visoke aktivnosti protiv kortikosteroidnog receptora. Kombinacija ovih svojstava određuje iznimno visoku učinkovitost i sigurnost budezonida u nizu drugih ICS. Budezonid je nešto manje lipofilan u usporedbi s drugim modernim ICS, kao što su flutikazon i mometazon. Niža lipofilnost omogućuje budesonidu da prodre u sloj sluzi koji prekriva sluznicu brže i učinkovitije od lipofilnijih lijekova. Ova vrlo važna značajka ovaj lijek uvelike određuje njegovu kliničku učinkovitost. Pretpostavlja se da je niža lipofilnost BUD-a temelj veće učinkovitosti BUD-a u usporedbi s FP-om kada se koristi u obliku vodene suspenzije kod alergijskog rinitisa. Kada uđe u stanicu, budezonid stvara estere (konjugate) s dugolančanim masnim kiselinama, poput oleinske i niza drugih. Lipofilnost takvih konjugata je vrlo visoka, zbog čega se BUD može dugo zadržati u tkivima.

Budezonid je ICS za koji je dokazano da je jednokratna doza. Čimbenik koji doprinosi učinkovitosti primjene budezonida jednom dnevno je zadržavanje budezonida u respiratornom traktu stvaranjem unutarstaničnog depoa zbog reverzibilne esterifikacije (stvaranje estera masnih kiselina). Budezonid može stvarati konjugate unutar stanica (esteri na poziciji 21) s dugolančanim masnim kiselinama (oleinska, stearinska, palmitinska, palmitoleinska). Ovi konjugati se odlikuju izuzetno visokom lipofilnošću, koja je znatno viša nego kod ostalih ICS. Utvrđeno je da intenzitet stvaranja BUD estera nije isti u različitim tkivima. Na intramuskularna injekcija lijeka u štakora oko 10% lijeka se esterificira u mišićnom tkivu, a 30-40% u plućnom tkivu. Istodobno, s intratrahealnom primjenom, najmanje 70% BUD-a je esterificirano, a njegovi esteri se ne otkrivaju u plazmi. Dakle, BUD ima izraženu selektivnost za plućno tkivo. Smanjenjem koncentracije slobodnog budezonida u stanici aktiviraju se unutarstanične lipaze, a budezonid oslobođen iz estera ponovno se veže na GK receptor. Sličan mehanizam nije karakterističan za druge glukokortikoide i doprinosi produljenju protuupalnog učinka.

Nekoliko je studija pokazalo da unutarstanično skladištenje može biti važnije u smislu aktivnosti lijeka nego afinitet receptora. Pokazalo se da se BUD zadržava u tkivu traheje i glavnih bronha štakora puno dulje nego AF. Treba napomenuti da je konjugacija s dugolančanim masnim kiselinama jedinstvena značajka BUD-a, koja stvara unutarstanični depo lijeka i osigurava njegov dugoročni učinak (do 24 sata).

Osim toga, BUD ima visok afinitet za kortikosteroidni receptor i lokalnu kortikosteroidnu aktivnost koja premašuje učinak "starih" pripravaka beklometazona (uključujući njegov aktivni metabolit B17MP), flunisolida i triamcinolona te je usporediv s djelovanjem AF-a.

Kortikosteroidno djelovanje BUD-a praktički se ne razlikuje od djelovanja AF-a u širokom rasponu koncentracija. Dakle, BUD objedinjuje sva potrebna svojstva inhalacijskog kortikosteroida koja osiguravaju kliničku učinkovitost ove skupine lijekova: zahvaljujući umjerenoj lipofilnosti, brzo prodire u sluznicu; zbog konjugacije s masnim kiselinama, dugo se zadržava u plućnom tkivu; dok lijek ima izrazito visoku kortikosteroidnu aktivnost.

Kada se koriste inhalacijski kortikosteroidi, postoje neke brige vezane uz potencijalnu sposobnost tih lijekova da imaju sistemski učinak. Općenito, sustavna aktivnost ICS-a ovisi o njihovoj sistemskoj bioraspoloživosti, lipofilnosti i volumenu distribucije, kao i o stupnju vezanja lijeka na proteine ​​krvi. Budezonid ima jedinstvenu kombinaciju ovih svojstava koja ga čine najsigurnijim poznatim lijekom.

Podaci o sustavnom učinku ICS vrlo su kontradiktorni. Sistemska bioraspoloživost sastoji se od oralne i plućne. Oralna dostupnost ovisi o apsorpciji u gastrointestinalni trakt te o težini učinka "prvog prolaska" kroz jetru, zbog čega već neaktivni metaboliti ulaze u sistemsku cirkulaciju (s izuzetkom beklometazon 17-monopropionata, aktivnog metabolita beklometazondipropionata). Plućna bioraspoloživost ovisi o postotku lijeka u plućima (koji ovisi o vrsti inhalatora koji se koristi), prisutnosti ili odsutnosti nosača (najbolje rezultate imaju inhalatori koji ne sadrže freon), te o apsorpciji lijeka. u respiratornom traktu.

Ukupna sistemska bioraspoloživost ICS-a određena je udjelom lijeka koji je u sustavnu cirkulaciju ušao s površine sluznice bronha, te dijelom unesenog udjela koji nije metaboliziran tijekom prvog prolaska kroz jetru (oralna bioraspoloživost). U prosjeku, oko 10-50% lijeka ima svoj terapeutski učinak u plućima i zatim ulazi u sistemsku cirkulaciju u aktivnom stanju. Ovaj udio u potpunosti ovisi o učinkovitosti plućne isporuke. 50-90% lijeka se proguta, a konačna sistemska bioraspoloživost ove frakcije određena je intenzitetom naknadnog metabolizma u jetri. BUD je među lijekovima s najnižom oralnom bioraspoloživošću.

Za većinu bolesnika dovoljno je koristiti niske ili srednje doze ICS-a za postizanje kontrole bronhijalne astme, budući da je krivulja doza-učinak prilično ravna za pokazatelje kao što su simptomi bolesti, parametri respiratorne funkcije i hiperreaktivnost dišnih putova. Prelazak na visoke i ultravisoke doze ne poboljšava značajno kontrolu astme, ali povećava rizik od nuspojava. Međutim, postoji jasan odnos između doze ICS-a i prevencije teških egzacerbacija bronhijalne astme. Stoga je u nekih bolesnika s teškom astmom poželjna dugotrajna primjena visokih doza glukokortikosteroida, što omogućuje smanjenje ili ukidanje doze oralnih kortikosteroida (ili izbjegavanje njihove dugotrajne primjene). U isto vrijeme, sigurnosni profil visokih doza ICS-a očito je povoljniji od profila oralnih kortikosteroida.

Sljedeće svojstvo koje određuje sigurnost budezonida je njegova srednja lipofilnost i volumen distribucije. Visoko lipofilne formulacije imaju veliki volumen distribucije. To znači da veliki udio medicinski proizvod može imati sistemski učinak, što znači da je manje lijeka u cirkulaciji i dostupno za pretvorbu u neaktivne metabolite. BUD ima srednju lipofilnost i relativno mali volumen distribucije u usporedbi s BDP-om i FP-om, što svakako utječe na sigurnosni profil ovog inhalacijskog kortikosteroida. Lipofilnost također utječe na potencijalnu sposobnost lijeka da ima sistemski učinak. Lipofilnije lijekove karakterizira značajan volumen distribucije, što teoretski može biti popraćeno nešto većim rizikom od sistemskih nuspojava. Što je veći volumen distribucije, to bolji lijek prodire u tkiva i u stanice, ima duži poluživot. Drugim riječima, ICS s većom lipofilnošću općenito će biti učinkovitiji (posebno za inhalacijsku upotrebu), ali može imati lošiji sigurnosni profil.

Izvan povezanosti s masnim kiselinama, BUD ima najnižu lipofilnost među trenutno korištenim ICS-om i stoga ima manji volumen izvanplućne distribucije. Tome također pridonosi blaga esterifikacija lijeka u mišićnom tkivu (što određuje značajan udio sistemske distribucije lijeka u tijelu) i odsutnost lipofilnih estera u sistemskoj cirkulaciji. Uzimajući u obzir da udio slobodnog BUD-a koji nije vezan na proteine ​​plazme, kao i mnogi drugi ICS, neznatno prelazi 10%, a poluvrijeme života je samo 2,8 sati, može se pretpostaviti da će potencijalno sustavno djelovanje ovog lijeka biti biti vrlo mali. Ovo vjerojatno objašnjava manji učinak BUD-a na sintezu kortizola u usporedbi s više lipofilnim lijekovima (kada se koriste u visokim dozama). Budezonid je jedini inhalacijski CS čija je učinkovitost i sigurnost potvrđena u značajnom broju studija u djece u dobi od 6 mjeseci i starije.

Treća komponenta koja lijeku osigurava nisku sistemsku aktivnost je stupanj vezanja na proteine ​​plazme. BUD se odnosi na IGCS s najvišim stupnjem povezanosti, ne razlikuje se od BDP, MF i FP.

Dakle, BUD karakterizira visoka kortikosteroidna aktivnost, dugotrajno djelovanje, što osigurava njegovu kliničku učinkovitost, kao i niska sistemska bioraspoloživost i sistemsko djelovanje, što ovaj inhalacijski kortikosteroid čini jednim od najsigurnijih.

Također treba napomenuti da je BUD jedini lijek u ovoj skupini za koji nema dokaza o riziku primjene tijekom trudnoće (razina dokaza B) i prema FDA (US Food and Drug Administration) klasifikaciji.

Kao što znate, pri registraciji bilo kojeg novog lijeka, FDA dodjeljuje određenu kategoriju rizika za korištenje ovog lijeka kod trudnica. Određivanje kategorije temelji se na podacima iz studija teratogenosti na životinjama i informacijama o prethodnoj uporabi u trudnica.

U uputama za budezonid (oblici za inhalaciju i intranazalnu primjenu) pod različitim trgovačkim nazivima koji su službeno registrirani u Sjedinjenim Državama, navedena je ista kategorija uporabe tijekom trudnoće. Osim toga, sve se upute odnose na rezultate istih studija u trudnica provedenih u Švedskoj, uzimajući u obzir podatke prema kojima je budezonid dodijeljen kategoriji B.

Znanstvenici iz Švedske su tijekom istraživanja prikupili podatke o tijeku trudnoće i njenom ishodu kod pacijentica koje su uzimale inhalacijski budezonid. Podaci su uneseni u poseban švedski medicinski registar rođenih, gdje se bilježe gotovo sve trudnoće u Švedskoj.

Dakle, budezonid ima sljedeća svojstva:

učinkovitost: kontrola simptoma astme u većine bolesnika;

dobar sigurnosni profil, nema sistemskih učinaka pri terapijskim dozama;

brzo nakupljanje u sluznicama dišnog trakta i brzi početak protuupalnog učinka;

trajanje djelovanja do 24 sata;

ne utječe na konačni rast s produljenom uporabom u djece, mineralizacija kostiju, katarakta, ne uzrokuje angiopatiju;

dopuštena je primjena u trudnica - ne uzrokuje povećanje broja fetalnih anomalija;

dobra tolerancija; osigurava visoku usklađenost.

Bez sumnje, bolesnici s perzistentnom astmom trebaju koristiti odgovarajuće doze inhalacijskih kortikosteroida za postizanje protuupalnog učinka. Ali treba napomenuti da je za ICS posebno važno točno i ispravno izvođenje respiratornog manevra (kao ni za jedan drugi inhalacijski lijek) kako bi se osiguralo potrebno taloženje lijeka u plućima.

Inhalacijski način primjene lijeka glavni je kod bronhijalne astme, jer učinkovito stvara visoke koncentracije lijeka u respiratornom traktu i minimizira sustavne nuspojave. Postoje različite vrste sustava za isporuku: inhalatori s doziranim aerosolom, inhalatori za prah, nebulizatori.

Sama riječ "nebulizator" (od latinskog "nebula" - magla, oblak), prvi put je korištena 1874. godine za označavanje uređaja koji "tekuću tvar pretvara u aerosol u medicinske svrhe". Naravno, moderni raspršivači razlikuju se od svojih povijesnih prethodnika po dizajnu, tehničkim karakteristikama, dimenzijama itd., ali princip rada ostaje isti: transformacija tekućeg lijeka u terapeutski aerosol s određenim karakteristikama.

Apsolutne indikacije za terapiju nebulizatorom (prema Muers M.F.) su: nemogućnost dostave lijeka u respiratorni trakt bilo kojom drugom vrstom inhalatora; potreba za isporukom lijeka u alveole; stanje bolesnika, koje ne dopušta primjenu druge vrste inhalacijske terapije. Nebulizatori su jedini način da se isporuče neki lijekovi: inhalatori s odmjerenim dozama jednostavno ne postoje za antibiotike i mukolitike. Inhalaciona terapija za djecu mlađu od 2 godine bez upotrebe nebulizatora teško je provesti.

Dakle, možemo razlikovati nekoliko kategorija pacijenata za koje je terapija nebulizatorom najbolje rješenje:

osobe s intelektualnim teškoćama

osobe sa smanjenim reakcijama

bolesnika u stanju egzacerbacije BA i KOPB-a

neki stariji pacijenti

Mjesto Pulmicort suspenzije za nebulizatore u liječenju bronhijalne astme

Osnovna terapija u slučaju neučinkovitosti drugih oblika inhalacijske glukokortikosteroidne terapije ili nemogućnosti primjene drugih oblika isporuke, uključujući bazičnu terapiju za djecu mlađu od 2 godine.

Su suspenzija Pulmicorta može se koristiti kod djece prvih godina života. Sigurnost Pulmicorta za djecu sastoji se od nekoliko komponenti: niska plućna bioraspoloživost, zadržavanje lijeka u tkivima bronha u esterificiranom obliku itd. Kod odraslih je protok zraka koji nastaje udisanjem znatno veći od protoka koji stvara nebulizator. Adolescenti imaju manji disajni volumen od odraslih, stoga, budući da protok raspršivača ostaje isti, djeca dobivaju koncentriraniju otopinu pri udisanju od odraslih. Ali u isto vrijeme, nakon imenovanja u obliku inhalacija u krvi odraslih i djece različite dobi Pulmicort se nalazi u istim koncentracijama, iako je omjer uzete doze i tjelesne težine kod djece u dobi od 2-3 godine nekoliko puta veći nego kod odraslih. Ova jedinstvena značajka dostupna je samo za Pulmicort, budući da se, bez obzira na početnu koncentraciju, većina lijeka "zadržava" u plućima i ne ulazi u krvotok. Stoga je Pulmicort suspenzija ne samo sigurna za djecu, već je još sigurnija za djecu nego kod odraslih.

Učinkovitost i sigurnost Pulmicort suspenzije potvrđena je brojnim studijama provedenim u raznim dobne skupine, u rasponu od neonatalnog razdoblja i vrlo rane dobi (ovo je većina studija) do adolescencije i starije adolescencije. Učinkovitost i sigurnost Pulmicort suspenzije za terapiju nebulizatorom procijenjena je u skupinama djece s perzistentnom bronhalnom astmom različite težine, kao iu egzacerbacijama bolesti. Stoga je Pulmicort, suspenzija za nebulizator, jedan od najproučavanijih lijekova za osnovnu terapiju koji se koriste u pedijatriji.

Korištenje Pulmicort suspenzije pomoću nebulizatora popraćeno je značajnim smanjenjem potrebe za hitnim lijekovima, pozitivan utjecaj funkcija pluća i stope egzacerbacija.

Također je utvrđeno da je kod liječenja Pulmicort suspenzijom, u usporedbi s placebom, značajno manji broj djece trebao dodatnu primjenu sistemskih kortikosteroida.

Pulmicort suspenzija za nebulizator također se dokazala kao sredstvo za početak terapije kod djece s bronhijalnom astmom, počevši od dobi od 6 mjeseci.

Ublažavanje egzacerbacija bronhijalne astme kao alternativa imenovanju sistemskih steroida, au nekim slučajevima i zajedničko imenovanje suspenzije Pulmicorta i sistemskih steroida.

Utvrđeno je da je primjena visoke doze Pulmicort suspenzije ekvivalentna primjeni prednizolona u egzacerbacijama astme i KOPB-a. Istodobno, iste promjene u funkciji pluća uočene su i nakon 24 i 48 sati terapije.

Studije su također otkrile da je primjena inhalacijskih kortikosteroida, uključujući Pulmicort suspenziju, popraćena značajno višim FEV1 u usporedbi s primjenom prednizolona već 6 sati nakon početka liječenja.

Štoviše, pokazalo se da tijekom egzacerbacija KOPB-a ili astme u odraslih bolesnika, dodatak sistemskog kortikosteroida terapiji Pulmicort suspenzijom nije popraćen dodatnim učinkom. Istodobno, monoterapija suspenzijom Pulmicorta također se nije razlikovala od one sa sistemskim kortikosteroidom. Istraživanja su pokazala da je primjena Pulmicort suspenzije u egzacerbacijama KOPB-a popraćena značajnim i klinički značajnim (više od 100 ml) povećanjem FEV1.

Uspoređujući učinkovitost Pulmicort suspenzije s prednizolonom u bolesnika s egzacerbacijom KOPB-a, utvrđeno je da ovaj inhalacijski kortikosteroid nije inferioran sistemskim lijekovima.

Primjena terapije nebulizatorom suspenzije Pulmicort u odraslih s egzacerbacijama bronhijalne astme i KOPB-a nije bila popraćena promjenama u sintezi kortizola i metabolizmu kalcija. Dok primjena prednizolona, ​​iako nije klinički učinkovitija, dovodi do izraženog smanjenja sinteze endogenih kortikosteroida, smanjenja razine serumskog osteokalcina i povećanja izlučivanja kalcija urinom.

Dakle, primjena nebulizatorske terapije suspenzijom Pulmicort u egzacerbacijama BA i KOPB-a u odraslih popraćena je brzim i klinički značajnim poboljšanjem plućne funkcije, općenito ima učinkovitost usporedivu s učinkom sistemskih kortikosteroida, za razliku od kojih ne dovodi do supresije nadbubrežne funkcije i promjena u metabolizmu kalcija.

Osnovna terapija za smanjenje doze sistemskih steroida.

Primjena terapije visokim dozama raspršivača s suspenzijom Pulmicort omogućuje učinkovito poništavanje sistemskih kortikosteroida u bolesnika čija astma zahtijeva njihovu redovitu primjenu. Utvrđeno je da je tijekom terapije suspenzijom Pulmicorta u dozi od 1 mg dva puta dnevno moguće učinkovito smanjiti dozu sistemskog kortikosteroida uz održavanje razine kontrole astme. Visoka učinkovitost terapije nebulizatorom s inhalacijskim kortikosteroidom omogućuje, nakon 2 mjeseca primjene, smanjenje doze sistemskih glukokortikosteroida bez pogoršanja funkcije pluća.

Smanjenje doze sistemskog kortikosteroida u pozadini uporabe suspenzije budezonida popraćeno je prevencijom egzacerbacija. Pokazalo se da su u usporedbi s primjenom placeba, pacijenti koji su koristili suspenziju Pulmicort imali upola manji rizik od razvoja egzacerbacija kada se smanjila doza sistemskog lijeka.

Također je utvrđeno da se ukidanjem sistemskih kortikosteroida tijekom terapije Pulmicort suspenzijom tijekom 1 godine obnavlja ne samo osnovna sinteza kortizola, već i funkcija nadbubrežnih žlijezda i njihova sposobnost da pruže "stresnu" sistemsku aktivnost kortikosteroida. normalizirao.

Stoga primjena nebulizirane terapije Pulmicort suspenzijom u odraslih može učinkovito i brzo smanjiti dozu sistemskih kortikosteroida uz održavanje osnovne plućne funkcije, poboljšanje simptoma i smanjenje učestalosti egzacerbacija u usporedbi s placebom. Ovaj pristup je također popraćen smanjenjem učestalosti nuspojava sistemskih kortikosteroida i ponovnim uspostavljanjem funkcije nadbubrežne žlijezde.

Književnost
1. Avdeev S.N., Zhestkov A.V., Leshchenko I.V. Nebulizirani budezonid u teškim egzacerbacijama astme: usporedba sa sistemskim steroidima. Multicentrično randomizirano kontrolirano ispitivanje // Pulmonologija. 2006. br. 4. S. 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I., Peredelskaya O.A., Morozova N.V., Makolkin V.I. Terapija nebulizatorom s bronhodilatatorima i suspenzijom pulmicorta u liječenju teške egzacerbacije bronhijalne astme // Pulmonologija. 2003. br. 6. S. 75-83.
3. Tsoi A.N., Arzhakova L.S., Arkhipov V.V. Farmakodinamika i klinička učinkovitost inhalacijskih glukokortikosteroida u bolesnika s egzacerbacijom bronhalne astme. Pulmologija 2002;- №3. - S. 88.
4. Tsoi A.N. Usporedna farmakokinetika inhalacijskih glukokortikoida. Alergologija 1999.; 3:25-33
5. Tsoi A.N. Inhalacijski glukokortikoidi: učinkovitost i sigurnost. RMJ 2001.; 9:182-185
6 Barnes P.J. Inhalacijski glukokortikoidi za astmu. N. engl. Med. 1995; 332: 868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Uloga intracelularne esterifikacije u doziranju budezonida jednom dnevno i selektivnosti dišnih putova // Clin Ther. - 2003. - Vol. 25.-P. C28-41.
8. Boorsma M. i sur. Procjena relativne sistemske jačine inhaliranog flutikazona i budezonida // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9(7). - Str. 1427-1432. Grimfeld A. i sur. Dugotrajna studija nebuliziranog budezonida u male djece s umjerenom do teškom astmom // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7.-P. 27S.
9. Kodeks saveznih propisa - Naslov 21 - Hrana i lijekovi 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Budezonid jednom dnevno kod blage astme. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. i sur. Sistemski učinci inhaliranog flutikazon propionata i budezonida kod odraslih pacijenata s astmom // Am. J. Respir. krit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - Str. 157-161.
11. FDA radna skupina za označavanje trudnoće http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Inhalacijski kortikosteroidi se preporučuju uz preventivna svrha u bolesnika s perzistentnom bronhijalnom astmom, počevši s blagom težinom. Inhalacijski steroidi imaju malo ili nimalo sistemskih učinaka u usporedbi sa sistemskim steroidima, ali se visoke doze inhalacijskih steroida trebaju primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika s rizikom od razvoja glaukoma i katarakte.

U odmjerenim dozama inhalacijskih kortikosteroida 1. i 2. generacije ne izazivaju supresiju kore nadbubrežne žlijezde, a također ne utječu na metabolizam kostiju, međutim, kada se propisuju djeci, preporučuje se kontrolirati rast djeteta. Lijekovi III generacije mogu se propisivati ​​djeci od navršene 1 godine upravo zato što imaju minimalni koeficijent sistemske bioraspoloživosti. Inhalacijski kortikosteroidi moraju se koristiti redovito kako bi se postigao trajan učinak. Smanjenje simptoma astme obično se postiže 3-7. dana terapije. Ako je potrebno, istodobno imenovanje |1r-agonista i inhalacijskih steroida za bolji prodor potonjih u dišne ​​putove)