Сколько живут с промиелоцитарный лейкоз. Острый лейкоз крови, острая лейкемия: что это такое, лечение, симптомы, причины, признаки. Терапевтическая тактика в ходе поддерживающего лечения

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается довольно редко, чаще в детском возрасте до 1 года или у взрослого населения в 40-45лет на фоне после геморрагического синдрома ДВС, когда наблюдается накопление лейкоцитарного зернистого субстрата в крови в виде крупных зернистых клеток, расположенных пучками.

Если не принимать срочные меры, то больном грозит смерть. Заболеваемость пришла к нам из Латинской Америки и даже проведение химиотерапии не может предупредить от риска развития рецидивов. Наблюдается некая трансформация белых стволовых клеток в промиелоциты, количество же кровяных телец — тромбоцитов резко сокращается.

Острый промиелоцитарный лейкоз — у больного выявляется тромбоцитопения, анемия, выработка же тромбоцитов в костном мозге снижена, и они уже не в силах вырабатывать здоровые красные кровяные клетки в нужном объеме. В ходе проведения диагностики повышен уровень лейкоцитов и занижен уровень белых телец. Развивается лейкопения.

Как протекает болезнь

Течение болезни при промиелоцитарном лейкозе стремительное. У больного наблюдается:

• слабость;
• анемия;
• усталость;
• затрудненное дыхание;
• лихорадка;
• кровотечение из десен, носа;
• усиление менструальных кровотечений у женщин
• снижение свертываемости крови;
• повышение температуры;
• лихорадочное состояние;
• прекращение выработки нормальных и белых кровяных телец;
• увеличение селезенки в размерах;
• геморрагия;
• токсикоз при наличии цитоплазматических гранулах в клетках;
• переизбыток тромбопластина в крови;
• диссеминированная свертываемость крови;
• болезненность в животе, хотя лимфоузлы и печень остаются в норме.

Именно низкий уровень тромбоцитов способен привести к кровоизлиянию и сильным кровотечениям даже при незначительных повреждениях на коже. На фоне ослабленного иммунитета больные не устойчивы перед натиском инфекции.

Как проводится диагностика

Изучению подлежит анализ крови. При промиелоцитарном лейкозе выявляется явно выраженная анемия, тромбоцитопения, нетипичные бластные клетки в костном мозге или из крови на периферии. Промиелоциты гликемические и бластомы начинают быстро накапливаться в крови.

Для постановки точного диагноза проводится:

• миелограмма с целью оценки содержания тромбоцитов в %;
• химическое исследование с целью выявления миелопероксидазы/
• общий анализ крови для подсчета формулы содержания бластных клеток в процентном соотношении;
• коагулограмма;
• биохимический анализ крови как основной показатель для дачи оценки состояния печени, почек, электролитов;
• исследование крови на ликвор для предупреждения развития геморрагического синдрома в дальнейшем и назначения эффективного лечения с целью контроля за токсичностью вводимых препаратов;
• рентгенография грудной клетки и области брюшной полости
• МРТ головного мозга.

Кроме того, пациенты подлежат обследованию у невропатолога, отоларинголога, окулиста для подтверждения (опровержения) диагноза, назначения последующего комплексного лечения.

Как болезнь лечится

При выявлении диагноза — ОПЛ меры должны быть предприняты в комплексе. Неотложно проводится коагулопатия для поддержания фибриногена и тромбоцитарного уровня в норме.

Терапия направлена на остановку кровотечения, устранение развития геморрагических осложнений, в частности тромбоцитопении. Незамедлительно назначаются эффективные антифибринолитики, в частности Дексаметазон (20мг в сутки) даже без подтверждения точного диагноза. За больными ведется постоянный мониторинг при выявлении цитогенетических молекулярно-генетических признаков. Состояние отслеживается на мониторе во избежание появления сильного лихорадочного состояния.

Рекомендуется срочное проведение цитостатической терапии совместно при резком ухудшении состояния больного, когда налицо угроза жизни при развитии синдрома ригидного, неизбежно приводящего к гибели цитостатиков.

В данном случае назначается Гепарин, Криопреципитат, замороженная плазма для повышения свертываемости крови. Добиться ремиссии удается, но при присоединении угрожающих жизни ретиноидного и ДВС синдрома происходит массовый выброс в кровь прокрагулянтов и лейкозных бластных клеток. Состояние больного становится критическим, картина крови не так страшна — появляется одышка, признаки перикардита, артериальной гипотонии, лихорадки. В срочном порядке назначаются:

• цитостатики во избежание развития лейкоцитоза и его последствий;
• третиноин для снижения летального исхода и развития ретиноидного синдрома.

Какой прогноз

Считанные недели остается жить больному при промиелоцитарном лейкозе, если не принять срочных мер по лечению. Прогноз – плохой. Только лишь при использовании современных протоколов в терапии врачам удается добиться некоторых улучшений и устойчивой ремиссии в 90% случаев.

Сегодня доступны эффективные препараты при лечении, но данная форма лейкемии – тяжелейшая. При непринятии мер по проведению укоренной терапии смерть может наступить в течение суток, и исход очевиден.

Главное, чтобы была в нужный момент в наличии ретиноевая кислота или ретиноид, эффективный препарат, позволяющий снизить риск наступления внезапной смерти. Это одна из тяжелых форм лейкоза, и прогноз неутешительный.

Информативное видео

Острый промиелоцетарный лейкоз относится к опухолевым заболеваниям кровеносной системы и является разновидностью миелоидного лейкоза (ОМЛ). Был описан в 1957 г. и заслужил плохую репутацию. Но современная медицина позволяет жить с таким заболеванием: 12 лет без рецидива. При стандартном проявлении, успешность лечения составляет более 70%, что превышает средний процент благоприятного исхода среди патологий данной группы.

Синтез белых клеток (гранулоцитов) – это процесс, включающий 4 стадии созревания. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) начинается, когда созревающие клетки достигают второго этапа, становятся промиелоцитами и перестают развиваться. Это видно на фото.

1. Снижение содержания в крови эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов.
2. Замена костного мозга быстро развивающейся опухолью.

Единственной причиной такого поведения организма, медики считают хромосомную транслокацию. В группе риска находятся представители латиноамериканской и южно-европейской расы.

• алкилирующими агентами;
• ингибиторами топоизомеразы II;
• атрациклинами.

Неконтролируемое размножение незрелых клеток вызвано перестройкой 15 и 17-ой хромосом. Мутация происходит с участием рецептора ретиноевой кислоты и гена, ответственного за деление промиелоцитов. В результате образуется новый ген, который не реагирует на ретиноевую кислоту.

Заболевание характеризуется рядом других генетических изменений, возникающих вследствие описанных нарушений. Эти мутации не влияют на курс оздоровления и смертность.

ОПЛ выявляется у детей и взрослых.

• 0-17 лет – заболевают 3-4%;
• 10-20 лет – количество постепенно возрастает и останавливается на 5%;
• 20-60 лет – до 10%;
• старше 60 лет – вероятность развития опухоли резко падает.

Ребёнок до 10 лет практически не подвержен развитию опухоли данного вида. Наиболее часто заболевают люди в возрасте 38-40 лет. В Азии распространённость заболевания достигает 69%. Среди жителей Латинской Америки – 73%. Предполагается, что это обусловлено генетическими особенностями рас.

Риск возникновения промиелоцитарного лейкоза в результате химиотерапии составляет 1,7-5,8%. Чаще избыток промиелоцитов фиксируется после рака молочной железы.

Симптомы

ОПЛ характеризуется скоротечностью. Симптоматика сводится к проявлениям недостатка нормальных кровяных телец и анемии.

1. Образуются кровотечения и кровоподтёки из носа, дёсен, в местах незначительного повреждения кожи. Увеличивается менструальное кровотечение у женщин. Образуются синяки.
2. Слабость, быстрая утомляемость, одышка, затруднение дыхания.
3. Возможно возникновение инфекционных заболеваний из-за сниженного количества лейкоцитов.

Внутренние органы сохраняют привычную величину. Наиболее опасным симптомом является синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС).

ДВС характеризуется внутренними кровоизлияниями из-за разрушения стенок сосудов (геморрагический синдром). Этот процесс происходит при ОПЛ быстрее, чем при ОМЛ. Требуется начать лечение до его появления, чтобы не допустить гибели больного.

Используется комплекс методов для диагностирования ОПЛ.

1. Общий клинический анализ крови. Выявляется количество лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина. По формуле определяется содержание незрелых клеток.
2. Миелограмма – анализ не менее 10 мазков костного мозга.
3. Анализ Ликвора – определение цвета костномозговой жидкости. Проводится только при отсутствии кровоизлияний.
4. До начала оздоровительных курсов необходимо провести УЗИ брюшной полости, рентгенографию, эхокардиографию и электрокардиограмму.

Дополнительно могут быть назначены компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга (КТ или МРТ). На основании всех анализов устанавливается форма проявления (по величине гранул промиелоцитов) ОПЛ и группа риска (по количеству лейкоцитов до начала терапии).

Для постановки диагноза потребуется молекулярно-генетический анализ. С его помощью выявляется мутирующий транскрипт или транслокация. Без данной процедуры диагноз считается неподтверждённым.

Оптимальный курс оздоровления включает транс-ретиноевую кислоту (ATRA). Вещество участвует в сложном процессе взаимодействия хромосом с белками, запускает определённые генные процессы. Результатом становится самоуничтожение лейкозных клеток.

Но продолжительность эффекта при воздействии одной только кислотой крайне мала.

Поэтому её применяют в комплексе по одной из схем:

1. ATRA + триоксид мышьяка – считается самой эффективной схемой, и включена в стандарт с 2013 года. При таком курсе, онкологи стараются не применять химиотерапию. Исключением могут стать частные случаи и рецидивы. Триоксид мышьяка менее токсичен, что даёт однозначное преимущество перед химиопрепаратами.
2. ATRA + монотерапия атрациклином. Методика считалась стандартной до 2013 г. Сейчас используется в случае невозможности проведения предыдущей.

Воздействие транс-ретиноевой кислоты на организм уникально. Фактически она просто нормализует нарушенные процессы. Но от побочных эффектов это вещество не страхует.

На фоне приёма ATRA развивается ряд несущественных патологий. Все они являются следствием гипервитаминоза витамина А. Также кислота часто вызывает приступы ДВС. Это требует немедленных действий со стороны врача.

Консолидационная программа

Поддержку ремиссии осуществляют в течение 2 лет.

• меркаптопурин;
• метотрескат.

На базе исследований, проведённых в европейских странах и США, можно сделать вывод, что после установления ремиссии пациенты нуждаются в поддерживающей терапии. По Р.Ф. точной статистики заболеваемости нет. Общая численность лейкозов составляет порядка 5 тысяч случаев в год.

Триоксид мышьяка

Исторические сведения указывают на применение этого вещества в качестве яда и лекарственного средства. С начала прошлого века проводились успешные исследования в терапии сифилиса. Десятки лет используется в стоматологии. Первые упоминания о лечении им онкологии относятся к 70 годам ХХ века.

Наиболее значимыми являются американские и китайские исследования в лечении второй линии ОПЛ.

1. Китай. 90% случаев вторичных очагов было ликвидировано исключительно мышьяком. У 14 из 15 пациентов наблюдалось полное выздоровление после нескольких рецидивов.
2. США. У 6 из 7 больных отмечена полная ремиссия на молекулярном уровне. Однако изначально обследовалось 10 человек, 3 из которых внезапно скончались. Авторы отмечают, что это могло быть вызвано расовой генетикой или увеличенной дозой препарата.

В целом триоксид оценивается медиками положительно. Выявляются ATRA-подобные побочные эффекты, которые успешно ликвидируются. Отзывы соотечественников о препаратах, используемых в лечении ОПЛ, практически отсутствуют. Это связано с низкой заболеваемостью в России, а также использованием в стационарах.

Низкая токсичность триоксида мышьяка и естественность процессов при приёме ATRA дают надежду на применение при других формах рака. Проводятся исследования действия этих веществ на различные опухоли.

Промиелоцитарный лейкоз – редкое заболевание, которое поддаётся успешному лечению, хорошо прогнозируется. Однако существуют высокие риски его быстрого развития и внезапного летального исхода. При появлении первых симптомов необходимо обратиться к врачу.

М.А.Волкова, А.Д.Ширин, Д.Ш.Османов, М.А.Френкель

НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина, Москва

Острый промиелоцитарный лейкоз – ОПЛ (М3 по FAB-классификации) – довольно редкий вариант острого лейкоза, на его долю приходится не более 10% среди всех острых нелимфобластных лейкозов. Яркая клиническая картина и морфологические особенности заболевания позволили Hillestad еще в 1957 г., задолго до создания FAB-классификации, выделить его в качестве отдельной формы острого лейкоза .
Существуют два основных морфологических варианта ОПЛ. При типичном М3, на долю которого приходится 75–85% всех случаев, лейкемические клетки имеют характерную морфологию – лопастное моноцитоидное ядро, обильную вишнево-фиолетовую зернистость в цитоплазме, нередко накладывающуюся на ядро, большое количество палочек Ауэра, лежащих пучками. В 15–25% случаев встречается так называемый вариантный М3 (M3v – variant) с нетипичной морфологией лейкемических клеток, при котором зернистость в цитоплазме представлена очень мелкими гранулами, различимыми только при электронной микроскопии, ядро бобовидное или двулопастное, палочек Ауэра немного и они не образуют пучков. Такая морфология нередко является причиной трудностей, а иногда и ошибок в диагнозе.
Для типичного ОПЛ характерно низкое количество лейкоцитов – менее 510 9 /л, а нередко – менее 110 9 /л, в то время как при вариантном М3, как правило, наблюдается высокий лейкоцитоз – 2010 9 /л – 20010 9 /л.
В 80% при вариантном М3 обнаруживается экспрессия лейкемическими клетками одновременно антигенов CD34 и CD2, при типичном ОПЛ патологические клетки либо не экспрессируют указанных антигенов, либо экспрессируют лишь один из них .
Костный мозг при ОПЛ может быть гипер-, нормо- или гипоклеточным. Процент патологических клеток в костном мозге обычно высок, в крови большое их количество появляется только при высоком лейкоцитозе.
Экстрамедуллярные очаги для ОПЛ нехарактерны, но в последнее время отмечено учащение случаев поражения центральной нервной системы. В этой связи ставится вопрос о возможной роли полностью транс-ретиноевой кислоты (all trans retinoic acid – ATRA) в развитии этого осложнения, поскольку в процессе вызываемой ATRA дифференцировки и созревания лейкемических клеток наблюдается увеличение их миграционных свойств и усиление экспрессии молекул адгезии на их поверхности .
Наиболее ярким клиническим симптомом ОПЛ является геморрагический диатез, который наблюдается к моменту установления диагноза у 90% больных и без соответствующей терапии очень часто осложняется кровоизлияниями в головной мозг, которые, по данным разных авторов, являются причиной смерти 8–47% больных .
В патогенезе геморрагического синдрома при ОПЛ главную роль играют внутрисосудистая коагуляция, повышенный фибринолиз и тромбоцитопения. При разрушении промиелоцитов в кровь выбрасывается большое количество протеолитических ферментов – процесс, образно называемый "протеолитическим взрывом". Поступление в кровь эластазы, активаторов плазминогена, лизосомальных ферментов и стимуляторов агрегации тромбоцитов вызывает коагуляцию и способствует повышению в крови уровня цитокинов и фактора некроза опухоли, которые оказывают повреждающее действие на эндотелий сосудов, что в свою очередь способствует образованию микротромбов. Развивается процесс диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), наиболее грозный симптом ОПЛ.
Возникающий вследствие появления тромбов вторичный фибринолиз вызывает потребление фибриногена и других факторов свертывания, что одновременно с тромбоцитопенией, обусловленной как самим лейкозным процессом, так и потреблением тромбоцитов при образовании микротромбов, ведет к развитию выраженной кровоточивости, нередко с желудочно-кишечными, профузными маточными, носовыми кровотечениями и внутричерепными кровоизлияниями . Нередко геморрагический диатез резко усиливается с началом цитостатической терапии, вызывающей гибель лейкемических клеток, поэтому до открытия лечебного действия полностью транс-ретиноевой кислоты лечение ОПЛ рекомендовалось начинать с введения гепарина для предотвращения внутрисосудистого свертывания крови, переливания свежезамороженной плазмы и тромбоцитов еще до назначения цитостатических препаратов.
До появления в лечебном арсенале антрациклиновых антибиотиков жизнь больного ОПЛ исчислялаcь днями, в лучшем случае 2–3 нед. Появление в терапии острых лейкозов даунорубицина, а вскоре после этого и цитозин-арабинозида перевело ОПЛ из рязряда наиболее неблагоприятных в группу прогностически благоприятных как по числу получаемых ремиссий, так и по их продолжительности: от 60 до 80% полных ремиссий с 5-летней выживаемостью 35–45% больных .
Современный этап терапии ОПЛ связан с расшифровкой молекулярно-генетических изменений гена рецептора ретиноевой кислоты в кроветворных клетках миелоидного ряда, возникающих при ОПЛ и лежащих в основе патогенеза заболевания. В 70-х годах в результате работ J.Rowley было показано, что при ОПЛ всегда обнаруживается потеря части длинного плеча хромосомы 17 и что в подавляющем большинстве случаев это связано с наличием реципрокной транслокации между длинными плечами хромосом 15 и 17 . К настоящему времени подтверждено, что изменения хромосомы 17 имеются практически у всех больных ОПЛ. Транслокация (15; 17) встречается примерно у 90% больных, в остальных случаях чаще всего выявляется транслокация (11; 17), реже – (5; 17). Примерно у трети больных ОПЛ обнаруживаются сложные хромосомные аберрации с участием хромосом 15, 17 и еще одной или нескольких хромосом. Иногда в транслокации (15; 17) участвует измененная хромосома 17, чаще всего в виде изохромосомы . В тех довольно редких наблюдениях, когда обычными цитогенетическими методами не удается выявить характерных хромосомных перестроек, они обнаруживаются с помощью метода FISH или полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (RT-PCR), позволяющей определить наличие соответствующего транскрипта, например PML-RARa, образующегося при t (15; 17).
В 1987 г. было установлено, что на длинном плече хромосомы 17 (17q21) располагается ген, кодирующий один из рецепторов ретиноевой кислоты – RARa . Этот рецептор является членом семейства рецепторов, связывающих ретиноиды с ДНК клетки. Ретиноиды – производные витамина А – играют важнейшую роль в организме человека и животных: они участвуют в регуляции функции зрения, необходимы для развития эмбриона, регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток миелоидного ряда. Недостаточное поступление ретиноидов в клетку нарушает ее созревание, возможность выполнить свою функцию и подвергнуться естественной клеточной смерти (апоптозу), что ведет к накоплению в костном мозге незрелых клеток миелоидного ряда. Ретиноиды также подавляют ангиогенез, индуцируемый клетками опухоли. Когда витамин А попадает в организм, он подвергается метаболизму в печени, превращаясь в полностью транс-ретиноевую кислоту, которая при дальнейшем метаболизме превращается в 9-цис-, 11-цис- и 13-цис-ретиноевые кислоты. Эти кислоты связываются ретиноевыми рецепторами и проводятся затем в ядро клетки, обеспечивая регуляцию сигнала дифференцировки и созревания. В плазме здорового человека полностью транс-ретиноевая кислота находится в связанном с белками состоянии, ее концентрация составляет 10-9 моль/л.
При любой из транслокаций, характерных для ОПЛ, образуется слитный ген с участием гена рецептора ретиноевой кислоты RARa, расположенного на длинном плече хромосомы 17, и гена, локализованного на хромосоме, участвующей в произошедшей транслокации. Гены, с которыми при соответствующих транслокациях связывается ген RARa, являются регуляторами важнейших этапов роста, дифференцировки и пролиферации клеток.
При транслокации (15; 17) происходит слияние части гена RARa с частью расположенного на длинном плече хромосомы 15 гена PML и образуется слитный ген PML-RARa. Ген PML (promyelocytic leukemia gene, названный так потому, что был впервые обнаружен у больных ОПЛ) экспрессирован во всех изученных клеточных линиях, он является индуктором клеточной дифференцировки и супрессором клеточного роста. ОПЛ с транслокацией (15; 17) относится либо к типичному М3, либо к М3v.
В случаях ОПЛ с транслокацией (5; 17) образуется слитный ген NPM-RARa. Ген NPM, расположенный на длинном плече хромосомы 5 (nucleophosmin gene), – ядерный фосфопротеин, являющийся частью транспортной системы клетки. Он регулирует связь ядерного хроматина с другими ядерными субстанциями. ОПЛ с t(5;17) морфологически атипичен – нет обилия палочек Ауэра, гранул меньше, ядро часто округлое, а не двулопастное. Этот вариант ОПЛ напоминает М2. До сих пор описаны единичные наблюдения ОПЛ с указанной транслокацией .
Транслокация (11; 17) бывает в двух вариантах – t (11; 17) (q13q21) и t (11; 17) (q23q21). На длинном плече хромосомы 11 в районе q13 расположен ген NUMA – nuclear matrix mitotic apparatus protein . Этот ген участвует в заключительной фазе митоза и в формировании ядра дочерних клеток. При t (11; 17)(q13q21) образуется слитный ген NUMA–RARa. ОПЛ с такой транслокацией описан в 1996 г. у 6-летнего мальчика. Морфологически сходен с обычным ОПЛ .
На длинном плече хромосомы 11 в районе q23 расположен ген РLZF – promyelocytic leukemia zink finger gene. Этот ген экспрессирован во многих тканях, особенно в центральной нервной системе и гемопоэтических предшественниках, подавляет клеточный рост, ингибирует миелоидную дифференцировку, способствует длительной жизни клеток, путем увеличения экспрессии ВСL-2. При t (11; 17)(q23q21) образуется слитный ген PLZF–RARa. Морфологически ОПЛ с такой транслокацией атипичен – гранулы редки, палочки Ауэра не располагаются пучками, ядро бобовидное, а не двулопастное (морфологически – нечто среднее между вариантами М2 и М3). Диагноз базируется почти исключительно на данных цитогенетического исследования. Для этого варианта характерна экспрессия на патологических клетках антигена CD56 .
Недавно описан еще один ген, STAT5b, локализованный в районе q21 хромосомы 17, который также может образовывать слитный ген с геном RARa в случаях с участием в транслокации измененной хромосомы 17 .
В естественном состоянии RARa находится в связи с его супрессорами, высвобождаясь при контакте с поступающими в организм ретиноидами. При образовании слитного гена его связь с супрессорами оказывается значительно более прочной, чем связь неизмененного RARa, и не разрывается под влиянием физиологических доз полностью транс-ретиноевой кислоты. В результате происходит блокирование передачи сигнала транскрипции от чувствительных к ретиноидам элементов клетки к ее ядру. При приеме производных ретинола – цис-ретиноевых кислот или полностью транс-ретиноевой кислоты – создается более высокая их концентрация в крови, в результате чего этот блок ликвидируется и нормальная передача сигнала восстанавливается. Сейчас уже изучено 100 генов, которые активируются, и 69, которые репрессируются под влиянием ATRA .
Применение полностью транс-ретиноевой кислоты, ознаменовавшее новую эру в терапии ОПЛ, не было случайным счастливым открытием. Еще с конца 70-х годов велись работы по изучению влияния ретиноидов на опухолевые клетки и была показана способность 13-цис-ретиноевой и полностью транс-ретиноевой кислот подавлять рост и вызывать дифференцировку клеток в культурах клеточных линий от больных ОПЛ . Затем были опубликованы несколько сообщений о применении 13-цис-ретиноевой кислоты для лечения ОПЛ с неубедительными результатами и, наконец, в 1986 г. в Китае с успехом впервые была применена полностью транс-ретиноевая кислота для лечения 6 больных ОПЛ . В 1988 г. те же авторы опубликовали сообщение о лечении ATRA уже 24 больных ОПЛ. У всех были получены полные ремиссии . После этого сообщения применение ATRA стало быстро распространяться во всех странах мира.
К настоящему времени лечение полностью транс-ретиноевой кислотой получили сотни больных ОПЛ, определены оптимальная суточная доза и необходимая длительность терапии, эффективность при различных вариантах ОПЛ, побочные эффекты, возникающие при применении ATRA, и средства их устранения. Лабораторные исследования показали, что при культивировании лейкозных клеток больных ОПЛ в присутствии полностью транс-ретиноевой кислоты при концентрации 10 -6 –10 -7 моль/л происходит дифференцировка и созревание этих клеток. В организме человека такая концентрация ATRA достигается приемом 45 мг/м 2 .
Начавшиеся после первых сообщений об эффективности полностью транс-ретиноевой кислоты клинические исследования подтвердили, что назначение 45 мг/м2 ATRA в день в течение 45–90 дней позволяет получить ремиссию у 95% больных. Вскоре было установлено, что ATRA высокоэффективна в лечении больных ОПЛ с t(15; 17) и формированием химерного гена PML-RARa, в случаях с t(5; 17), при которой образуется ген NPM-RARAa и при t(11; 17)(q13q21), результатом которой является появление слитного гена NUMA – RARa. В то же время она не эффективна при ОПЛ с t(11; 17) (q23q21), результатом которой является образование гена PLZF–RARa. Клетки больных с этим вариантом ОПЛ в культуре могли дифференцироваться только при концентрациях ATRA, высокотоксичных для человека.
В результате клинических исследований было установлено, что на эффективность терапии влияет количество лейкоцитов до лечения. Количество лейкоцитов более 510 9 /л в момент установления диагноза считается плохим прогностическим признаком – процент ремиссий при этой форме такой же, как и при ОПЛ с низким количеством лейкоцитов, но частота тяжелых осложнений при использовании полностью транс-ретиноевой кислоты (развитие ATRA-синдрома) и частота рецидивов выше.
Накопленный опыт по использованию ATRA в терапии ОПЛ показал, что ее применение не вызывает усиления геморрагического диатеза, которое в прежние годы очень часто осложняло проведение цитостатической терапии. Лечение ATRA не сопровождается и периодом цитостатической аплазии костного мозга, поскольку механизм вызываемой ATRA ремиссии – это индукция дифференцировки и созревания патологических клеток. В пользу такого механизма действия свидетельствует выявление в периоде становления ремиссии в крови и костном мозге больных фенотипически необычных клеток, экспрессирующих одновременно антигены зрелых и незрелых гранулоцитов, а также обнаружение палочек Ауэра и t(15; 17) в морфологически зрелых гранулоцитах . Применение ATRA, однако, сопровождается рядом побочных эффектов, некоторые из них являются тяжелыми и опасными, но в большинстве случаев устраняются достаточно простыми методами. У ряда больных, особенно в случаях с начальным лейкоцитозом развивается симптомокомплекс, получивший название синдрома ретиноевой кислоты, или ATRA-синдрома. Начальными симптомами являются быстрое нарастание числа лейкоцитов и подъем температуры тела до 37,5–38,5оС. Нередко одновременно появляются сухость кожи, слизистых, головная боль. Если не назначается немедленное лечение, развивается дыхательная недостаточность (легочный дистресс-синдром), может появиться выпот в плевральных полостях и полости перикарда, в легочной ткани образуются инфильтраты из созревающих нейтрофилов, может присоединиться почечная недостаточность, гипотензия. Причинами развития этого синдрома, по всей вероятности, являются высвобождение вазоактивных цитокинов, усиление миграционных свойств созревающих гранулоцитов и увеличение экспрессии молекул адгезии на их поверхности . Без лечения может наступить летальный исход, в то же время назначение дексаметазона по 10 мг внутривенно 2 раза в сутки при первых признаках этого синдрома (повышение температуры тела и быстрое увеличение количества лейкоцитов) снимает все симптомы. Цитостатическая терапия также подавляет проявления ATRA-синдрома, если она назначается одновременно или через 3–4 дня после начала лечения ATRA, развития синдрома ретиноевой кислоты, как правило, не отмечается.
Вскоре после первых успехов в лечении ОПЛ полностью транс-ретиноевой кислотой, выяснилось, что средняя продолжительность ремиссии без применения химиотерапии составляет 3–3,5 мес даже при продолжении приема ATRA . Это привело к постепенной разработке современных комбинированных программ терапии, включающих ATRA и цитостатические препараты, в первую очередь антрациклины, для индукции ремиссии, обязательный этап консолидации ремиссии и поддерживающую терапию цитостатическими препаратами и периодическими курсами ATRA.
В большом рандомизированном исследовании, предпринятом Европейской группой по изучению и лечению ОПЛ и включавшем 413 больных, было показано, что частота ремиссий одинакова при использовании для индукции ремиссии только ATRA и ATRA в сочетании с химиотерапией (95 и 94% соответственно), но частота рецидивов на протяжении 2 лет наблюдения была достоверно выше в группе, получавшей химиотерапию после ATRA (16% при последовательном применении препаратов, 6% – при одновременном). Кроме того, у половины больных, получавших для индукции ремиссии только ATRA, развился ретиноидный синдром различной степени тяжести, потребовавший назначения химиотерапии и дексаметазона и ставший причиной смерти 5 больных, в то время как в группе получавших химиотерапию с 3–4-го дня после начала терапии ATRA, тяжелых проявлений ретиноидного синдрома не было. Дальнейшая рандомизация при назначении поддерживающего лечения также показала явные преимущества сочетания ATRA с химиотерапией: в течение 2 лет рецидивы развились у 25% больных, получавших только химиотерапию, у 13,5% получавших только ATRA и у 7% получавших сочетанное лечение . Эти данные подтверждены результатами Итальянской и Испанской кооперативных групп, в которых, кроме того, показано отсутствие принципиальной разницы в результатах при проведении консолидации только антрациклинами (в их исследованиях это были идарубицин и митоксантрон) или антрациклинами в сочетании с цитозин-арабинозидом. При индукции ремиссии сочетанием ATRA и идарубицина, проведении консолидации и затем в течение 2 лет поддерживающей терапии метотрексатом и 6-меркаптопурином с периодическим добавлением ATRA 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 90% в группе больных, получавших консолидацию антрациклинами в сочетании с цитозин-арабинозидом, и 86% в группе, где консолидации проводилась только антрациклинами .
Недавно в клиническую практику стала входить липосомальная форма полностью транс-ретиноевой кислоты, которая вводится внутривенно. Лечение большой группы больных показало хорошие результаты: полные ремиссии получены у 91% первичных и у 69% больных с рецидивом ОПЛ .
С 1986 г. наряду с ATRA впервые тоже в Китае для терапии ОПЛ стал применяться триоксид мышьяка – As2O3. Недавно опубликованные результаты лечения большой группы больных показали его высокую эффективность: 81% полных ремиссий в группе больных детей, у 2/3 которых был рецидив ОПЛ; 65% больных прожили без рецидива 7 лет, 5 из них родили здоровых детей . Cочетание ATRA и триоксида мышьяка у взрослых больных с повторными рецидивами ОПЛ позволило получить 65% полных ремиссий и у 53% больных – 7-летнюю безрецидивную выживаемость . В Европе к настоящему времени имеются данные о лечении As2O3 лишь небольшого числа больных. В последнее время появились сообщения о кардиотоксичности препарата и даже о внезапной остановке сердца у 3 пациентов во время лечения As2O3 .
Попытки лечения триоксидом мышьяка больных с t(11; 17) (q23q21)-геном PLZF–RARa оказались столь же безуспешными, как и лечение этого варианта ОПЛ полностью транс-ретиноевой кислотой. В то же время комбинация ATRA с химиотерапией и, как показали некоторые наблюдения, с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором может привести к достижению ремиссии и при этом варианте ОПЛ .
Успехи современной терапии ОПЛ – получение ремиссий, в том числе молекулярных, и долгосрочной выживаемости у 80–90% больных позволяют говорить о принципиальной излечимости этого варианта лейкоза. В настоящее время аллогенная трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток для этих больных считается показанной только во второй или последующих ремиссиях.
Возможность достижения ремиссии без тяжелого периода цитостатической миелосупрессии и связанной с нею опасности инфекционных и геморрагических осложнений позволили проводить полноценное лечение больным любого возраста. В опубликованных наблюдениях упоминаются больные старше 70 и даже 80 лет, которым удалось провести лечение в полном объеме и получить длительную ремиссию. Приводим собственное наблюдение.
Больная Т., 77 лет, поступила в отделение химиотерапии гемобластозов РОНЦ РАМН 10 февраля 2000 г. с жалобами на выраженную слабость, кровоточивость десен и образование "синяков" на коже конечностей. Указанные жалобы появились, постепенно усиливаясь, за 2 нед до поступления в клинику. В анализе крови, сделанном в поликлинике, обнаружены анемия и лейкопения. Накануне госпитализации у больной был обморок. При осмотре отмечались бледность кожных покровов, умеренная одышка, тахикардия до 100 ударов в 1 мин, точечные и отдельные сливные геморрагии на коже ног и рук. Периферические лимфоузлы, печень, селезенка не пальпировались. Анализ крови 11 февраля: гемоглобин – 71 г/л, эритроциты – 2,5.1012/л, лейкоциты – 0,4110 9 /л, тромбоциты – 1010 9 /л. Миелограмма 11 февраля: костный мозг умеренно клеточный, 90,2% составляют бластные клетки, преимущественно мезо- и микроформы с неправильными очертаниями цитоплазмы, перекрученными лопастными ядрами. В цитоплазме определяется грубая азурофильная зернистость, палочки Ауэра расположены одиночно и пучками. Эритроидный и гранулоцитарный ростки резко угнетены, мегакариоциты – единичные в препарате. При цитохимическом исследовании реакции на пероксидазу и судан черный резко положительны в 100% клеток, PAS-вещество определяется в диффузной форме в 100% клеток, реакция на неспецифическую эстеразу отрицательна. Был диагностирован острый промиелоцитарный лейкоз – М3.
В тот же день больной начата терапия ATRA (препарат "Весаноид" фармацевтической компании “Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд.”) по 45 мг/м2 (70мг) в день, трансфузии эритроцитной массы и тромбоцитов. Уже на следующий день прекратились десневые кровотечения и быстро стали исчезать кожные геморрагии. На третий день лечения 14 февраля количество лейкоцитов возросло до 2,1410 9 /л, тромбоцитов – до 6110 9 /л, 15 февраля – лейкоцитов 4,5510 9 /л, тромбоцитов 11610 9 /л.
При стандартном цитогенетическом исследовании (лаборатория цитогенетики РОНЦ) хромосомных аберраций не выявлено, однако характерная картина крови, морфологические особенности бластных клеток, типичные для М3 варианта острого лейкоза, и выраженный эффект весаноида с быстрым увеличением количества лейкоцитов не вызывали сомнений в правильности диагноза. Было предпринято цитогенетическое исследование методом FISH (лаборатория цитогенетики ГНЦ РАМН), при котором обнаружена t(15; 17).
На третий день лечения весаноидом у больной появились одышка и мелкопузырчатые хрипы в легких без рентгенологических изменений. Несмотря на отсутствие температурной реакции, учитывая быстрое увеличение количества лейкоцитов, указанные симптомы были расценены как начало ретиноидного синдрома, и назначена терапия дексаметазоном по 10 мг 2 раза в день внутривенно. В течение 3 дней одышка постепенно прекратилась, и дексаметазон был отменен. С 16 по 22 февраля одновременно с приемом весаноида больной был проведен курс лечения рубомицином по 50 мг/м2 (80 мг) в день 1–3-й дни и цитозин-арабинозидом по 100 мг/м2 в день 1–7-й дни. Лечение перенесла удовлетворительно, но 27 февраля появилась продуктивная мелкоточечная красноватая сыпь на конечностях, заставившая прервать прием весаноида и возобновить лечение дексаметазоном, которое привело к исчезновению сыпи в течение 3 дней. После периода цитостатической панцитопении в миелограмме 6 марта обнаружено при умеренно клеточном костном мозге 2,4% бластных клеток.
Таким образом, в результате лечения ATRA и единственного курса химиотерапии "3 + 7" у больной достигнута полная ремиссия.
Учитывая кратковременность лечения весаноидом, препарат был назначен вновь при проведении курса консолидации ремиссии.
Консолидация проведена по схеме "2 + 5" теми же препаратами в тех же суточных дозировках, что и индукционный курс терапии. После окончания курса консолидации в соответствии с Европейским протоколом, предусматривающим проведение лишь одного консолидационного курса для больных старше 65 лет, больная получает поддерживающее лечение: 6 меркаптопурин по 90 мг/м2 в день, метотрексат по 15 мг/м2 1 раз в неделю и каждые 3 мес весаноид по 45 мг/м2 в день в течение 2 нед. В период приема весаноида больная получает цитостатические препараты в полных дозах, в остальное время в связи с развивающейся в той или иной степени лейко- и тромбоцитопенией дозы препаратов нередко приходится уменьшать. Несмотря на это, ремиссия сохраняется к настоящему времени на протяжении года (в миелограмме при клеточном костном мозге 0,8–1,2% бластных клеток), больная активна, охотно двигается, выполняет домашнюю работу, выходит из дома и даже танцует (в 78 лет!).
Этот пример убедительно демонстрирует возможности современной терапии ОПЛ при ее правильном и своевременном проведении. Полностью транс-ретиноевая кислота дает возможность быстро ликвидировать проявления и опасность развития ДВС-синдрома, на ее фоне удовлетворительно переносится цитостатическая терапия, в том числе больными пожилого возраста, ее применение в период поддерживающего лечения помогает сохранить ремиссию даже при вынужденном уменьшении доз цитостатических препаратов.
ОПЛ – первый из острых лейкозов, при котором расшифровка патогенеза заболевания привела к созданию патогенетической дифференцирующей терапии, радикально изменившей судьбу больных. Возможно, создание именно такой терапии явится следующим шагом в лечении других вариантов острых лейкозов.

Литература:

1. Hillestad I.K. Acute promyelocytic leukemia. Acta Med Scand 1957; 159: 189–94.
2. Specchia G., Mestice A., Carluccio P. et al. Biological features of CD34+ CD2+ acute promyelocytic leukemia. Blood 2000; 96: abstr 495.
3. Warrell R.P., De The H., Wang Z.-Y., Degos L. Acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 1993; 329:177–89.
4. Kantarjan H.M., Keating M.J., Walters R.S. et al. Acute promyelocytic leukemia: MD Anderson Hospital experience. Am J Med 1986; 80: 789–97.
5. Cunningham I., Gee T.S., Reich L.M. et al. Acute promyelocytic leukemia: treatment results during a decade at Memorial Hospital. Blood 1989; 73: 1116–22.
6. Rodeghiero F., Avvisati G., Castaman G. et al. Early deaths and anti-hemorrhagic treatment in acute promyelоcytic leukemia: a GINEMA retrospective study in 268 consecutive patients. Blood 1990; 75: 2112–27.
7. Gouault-Heilmann M., Chardon E., Sultan C. et al. The procoagulant factor of leukemic promyelocytes. Br J Haemat 1975; 30: 151–8.
8. Tallman M.S., Kwaan H.C. Reassessing the hemostatic disorder associated with acute promyelocytic leukemia. Blood 1992; 79: 543–53.
9. Mayer R.J., Schiffer C.A., Peterson B.A. et al. Intensive postremission therapy in adults with acute nonlymphocytic leukemia, a progress report from the CALGB. Semin Oncol 1987;14 (Suppl 1): 25–31.
10. Head D.R., Kopesky K., Hewlett J. et al. Survival with cytotoxic therapy in acute promyelocytic leukemia: a SWOG report. Blood 1991; 78 (Suppl): abstr 268a.
11. Golomb H.M., Rowley J., Vardiman J. et al. Partial deletion of long arm of chromosome 17: a specific abnormality in acute promyelocytic leukemia? Arch Intern Med 1976; 136: 825–8.
12. Rowley J., Golomb H.M., Dougherty C. 15/17 translocation: a consistent chromosomal change in acute promyelocytic leukemia. Lancet 1977; 1: 549–50.
13. Grimwade D., Biondi A., Mozziconacci M.-J. et al. Characterization of acute promyelocytic leukemia cases lacking the classic t (15; 17): results of the European Working Party. Blood 2000; 96: 1297–308.
14. Mattei M.G., Petkovich M., Mattei J.F. et al. Mapping of the human retinoic acid receptor to the q21 band of chromosome 17. Hum Genet 1988; 80: 186–8.
15. Sainty D., Liso V., Head D. et al. A new morphologic classification system for acute promyelocytic leukemia distinguishes cases with underlying PLZF/RARA gene rearrangements. Blood 2000; 96: 1287–96.
16. Wells R.A., Hummel J.L., De Koven A .et al. A new variant translocation in acute promyelocytic leukemia. Leukemia 1996; 10: 735–41.
17. Arnould C., Philippe C., Bourdon V. et al. The signal transducer and activator of transcription STAT5b gene is a new partner of retinoic acid receptor a in acute promyelocytic-like leukemia. Hum Mol Genet 1999; 8: 1741–9.
18. Liu T., Zhang J., Tao J. et al. Gene expression networks underlying retinoic acid-induced differentiation of acute promyelocytic leukemia cells. Blood 2000; 96: 1496–504.
19. Breitman T.R., Selonick S.E., Collins S.J. Induction of differentiation of the human promyelocytic leukemia cell line by retinoic acid. Proc Nati Acad Sci USA 1980; 77: 2936–40.
20. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. All-trans-retinoic acid with or without low dose cytosine arabinoside in acute promyelocytic leukemia: report of 6 cases. Chin Med J 1987; 100: 949–53.
21. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. Use of all-trans-retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 1988; 72: 567–72.
22. Elliott S., Taylor K., White S. et al. Proof of differentiative mode of action of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia using X-linked clonal analysis. Blood 1992; 79: 1916–9.
23. Frankel S.R., Eardley A., Lauwers G. et al. The "retinoic acid syndrome" in acute promyelocytic leukemia. Ann Intern Med 1992; 117: 292–6.
24. Warrel R.P., Frankel S.P., Millet W.H. et al. All-trans retinoic acid for remission induction of acute promyelocytic leukemia: results of New York study. Blood 1992; 80 (Suppl), abstr 360a.
25. Fenaux P., Chastang C., Chevret S. et al. A randomized comparison of all trans-retinoic acid followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 1999; 94: 1192–200.
26. Sanz M., Lo Coco F., Martin G. et al. Definition of relapse risk and rile of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 2000; 96: 1247–53.
27. Douer D., Santillana S., Adamson P. et al. Efficaсy of intravenous liposomal all-trans-retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 2000; 96: 722a–3a.
28. Jun M., Guoqiang X., Guang Y. et al. Clinical observation of As2O3 safety in the treatment of pediatric patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 2000; 96 (11): abstr 3119.
29. Jun M., Jiwei L. Clinical study on ATRA plus As2O3 in the treatment of refractory acute promyelocytic leukemia. Ibid. abstr 3120.
30. Ohnishi K., Yoshida H., Takeshita A. et al. Arsenic trioxide therapy induces prolongation of the QT interval and ventricular tachycardia in acute promyelocytic leukemia. Ibid. abstr 3125.
31. Westervelt P., Brown R., Adkins D. et al. Sudden death among acute promyelocytic leukemia patients treated with arsenic trioxide. Ibid. abstr 3127.
32. Jansen J.H., Ridder M.C., Geertsma W.M. et al. Complete remission of t(11;17) positive acute promyelocytic leukemia induced by all-trans-retinoic acid and granulocyte colony-stimulating factor. Blood 1999; 94: 39–45.

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) до недавнего времени считался наиболее неблагоприятным вариантом острого миелоидного (ОМЛ): ранняя летальность составляла 20-30%. Важность быстрой диагностики острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) обусловлена его ассоциацией с синдромом ДВС, часто приводящим к внутричерепным кровоизлияниям на фоне проведения цитостатической терапии.

Применение транс-ретиноевой кислоты (all-trans-retinoic acid, ATRA) - пример использования первого дифференцирующего агента, эффективного при лечении злокачественных заболеваний. В отличие от цитостатических препаратов, ATRA индуцирует пролиферацию патологического клона, его созревание и конечную дифференцировку. При этом полная ремиссия (ПР) достигается у 90-95% больных, причем дифференцирующая терапия лишена побочных эффектов, свойственных химиотерапии (прежде всего не развивается аплазия кроветворения).

Стабилизация и улучшение состояния пациентов достигается в течение нескольких дней. Биологический эффект ATRA не ограничивается de novo острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ); при использовании препарата у больных с рецидивом заболевания после проведения химиотерапии полной ремиссии (ПР) достигается в 85-90% случаев.

Несмотря на очевидные преимущества , терапия ATRA не лишена потенциальных осложнений. У 10% больных может развиться летальный исход вследствие тромботических осложнений и развития так называемого синдрома ретиноевой кислоты, в 25% случаев возникают острый респираторный дистресс-синдром или эндотоксический шок. Для синдрома ретиноевой кислоты характерны лихорадка, одышка, появление периферических отеков с увеличением массы тела, плеврального и перикардиального выпота; гипотензия, иногда развивается почечная недостаточность.

При отсутствии лечения осложнение всегда фатально. С целью профилактики и лечения используются короткие курсы глюкокортикостероидов в высоких дозах (дексаметазон по 10 мг дважды в сутки в течение 3 и более дней).

Монотерапия ATRA не является достаточной: у большинства больных на фоне продолжающегося лечения персистирует молекулярный маркер болезни PML/RAR-a, и в течение нескольких месяцев развивается рецидив заболевания. В связи с этим на фоне индукции или в раннем постиндукционном периоде применяется химиотерапия, обычно комбинация антрациклинового антибиотика и цитарабина.

В последние годы для индукции ремиссии часто используется идарубицин в комбинации с ATRA. Больные, получающие длительную поддерживающую терапию в виде химиотерапии или альтернирующей терапии ATRA в сочетании с цитостатическими препаратами, имеют более высокую длительную безрецидивную выживаемость. Это является принципиальным отличием от других форм ОМЛ, при которых проведение поддерживающей терапии после интенсивной консолидации обычно не улучшает показатели выживаемости.

Несмотря на впечатляющие результаты , достигнутые после введения в практику ATRA, у 40% больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) развивается рецидив. Достижение второй полной ремиссии (ПР) у таких пациентов, так же как и при других вариантах ОМЛ, является сложной задачей. При раннем рецидиве (в течение 6-12 месяцев) больные, как правило, резистентны к ретиноидам. При достижении второй полной ремиссии (ПР) единственным шансом на излечение может быть интенсификация в виде аллогенной или аутологичной миелотрансплантации.

Внедрение в клиническую практику ATRA настолько улучшило результаты терапии, что в последние годы острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) расценивается как наиболее прогностически благоприятный вариант острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) (при комбинации ATRA и химиотерапии 5-летняя безрецидивная выживаемость достигает 50-60%).

Острый лейкоз промиелоцитарного подтип острого миелолейкоза (ОМЛ), рак из крови и костного мозга. Он также известен как острый лейкоз progranulocytic; APL; ОМЛ с Т (15, 17) (q22; q12), PML-РАРА и варианты; FAB подтип M3 и М3 вариант.

В APL, есть ненормальное накопление незрелых гранулоцитов называется промиелоциты. Заболевание характеризуется хромосомной транслокации с участием рецептора ретиноевой кислоты альфа(RARα или РАРА) гена и единственно от других форм борьбы с отмыванием денег в его способности реагировать на все транс-ретиноевой кислоты (ATRA) терапии.

Острый промиелоцитарный лейкемии был впервые характеризуется в 1957 году. В 1950-1970-х годов APL была 100% смертность и не было никакого эффективного лечения. Никто не знал, как рак образуется.

Что провоцирует / Причины Острого промиелоцитарного лейкоза:

Острый лейкоз промиелоцитарного представляет 5-8% ОМЛ у взрослых.Средний возраст составляет примерно 40 лет, что значительно моложе других подтипов ОМЛ (70 лет). Без надлежащего лечения и лекарства, APL приводит к летальному исходу. Заболеваемость повышается у пациентов возникла в странах Латинской Америки.

APL имеет высокий уровень рецидива с обычнойхимиотерапией.

Нормальный дифференциациибелых клеток кровив костном мозге начинается с несколькими мощными hematopietic стволовых клеток (ГСК).Несколькотранскрипциитаких факторов, как PU.1 и С / Е. Б. белка альфа были выявлены чрезвычайно важное значение вбелых кровяных клетокпроцесс дифференциации.HSC порождаетлимфоидных(В-клетки и Т-клетки нашейиммунной системы) клеточной линии и миелоидных клеточных линий.Миелоидных клеточных линий у гранул в ихцитоплазме, и они называются гранулоцитов и играют важную роль в борьбе с инфекциями.

Накопление промиелоциты в костном мозге результатов в сокращении производства нормальныхкрасных кровяных клетокитромбоцитов, в результате чегоанемияитромбоцитопения.Костный мозг не в состоянии производить здоровых красных кровяных клеток. Либолейкопения(низкое содержание белых телец) илилейкоцитоз(высокое количество лейкоцитов) может наблюдаться в периферической крови.

Патогенез (что происходит?) во время Острого промиелоцитарного лейкоза:

Острый промиелоцитарный лейкемии характеризуется хромосомной транслокации с участиемретиноевой кислоты рецептора альфа-гена нахромосоме 17(RARα). В 95% случаев APL, ретиноевой кислоты рецептор-альфа(RARα) гена нахромосоме 17участвует в взаимные транслокации спромиелоцитарного ген лейкемии(PML) нахромосоме 15, транслокация обозначается как T (15; 17) (q22 ; q12). RAR рецепторов зависит отретиноевой кислотыдля регуляции транскрипции.

Четыре других перестановок гена были описаны в сплавленияRARα APL впромиелоцитарного пальцем цинка лейкемии(PLZF), нуклеофозмина(НПМ), ядерного матрикса связаны(NUMA), илипреобразователь сигнала и активатор транскрипции 5б(STAT5B) генов. Все эти перестановки ATRA-чувствительной, за исключением PLZF / RARα, который устойчив к ATRA.

Слияние PML и RAR создает гибридный белок с измененными функциями. Этот гибридный белок связывается с повышенным сродством к сайтам на ДНК клетки, блокируя транскрипцию и дифференциации гранулоциты. Это достигается путем усиления взаимодействия ядерных совместно репрессор (NCOR) молекулы и гистондеацетилазы (HDACL).Хотя хромосомные транслокации с участиемRARα Считается, что исходное событие, дополнительных мутаций, необходимых для развития лейкемии.

APL наиболее различимы черта настоящего явной коагулопатии (ДВС) на момент постановки диагноза. Геморрагический диатез связано с расширенной фибринолитической активности в связи с аннексина II гиперэкспрессия и экспрессия тканевого фактора аномальным промиелоциты.

Hypergranular форме APL особенностипедик клетки. Этот термин применяется к этим бластных клеток из-за наличия многочисленныхстержней Auerвцитоплазме. Накопление этих стержней Ауэр дает появление хвороста, из которых клетки получают свое имя.

Симптомы Острого промиелоцитарного лейкоза:

Симптомы включают в себя:

• Усталость, слабость, одышка (отанемии)-снижение нормальныхкрасных кровяных клетокпроизводства или отсутствия там.
• Легко синяки и кровотечения (от тромбоцитопении икоагулопатии), который вызывает свертывание крови
• Лихорадка и инфекции (из-за отсутствия нормальных белых клеток крови)
• Увеличение селезенки может вызвать незначительные неприятные ощущения в животе

Кроме того, острый лейкоз промиелоцитарного часто ассоциируется с кровотечения, вызванныедиссеминированного внутрисосудистого свертывания(ДВС). Он характеризуется быстрым ростом незрелыхбелых кровяных клетокв результате быстрого прогрессированиязлокачественныхклеток и толпы костного мозга. Это приведет к очень низкимкрасных кровяных клеток(анемия) и низкие тромбоциты, которые могут привести к серьезным кровотечением.

Диагностика Острого промиелоцитарного лейкоза:

Острый лейкоз промиелоцитарного можно отличить от других видов борьбы с отмыванием денег на основе морфологического изучениякостного мозгаили биопсии, а также установить характерные перестановки.Для постановки окончательного диагноза необходимо тестирование дляPML / слияния геновRARα. Это может быть сделано путемполимеразной цепной реакции(ПЦР),люминесцентные в гибридизация(FISH), или обычныйцитогенетикипериферической крови или костного мозга. Эта мутация включает транслокации хромосом долго руку от 15 до 17.

RARα является членом ядерного семейство рецепторов, его лиганд,ретиноевой кислотыявляется одной из формвитамина Аи действует как регулятор транскрипции ДНК на нескольких сайтах.

Мониторинг рецидивов с использованием ПЦР тесты дляPML / стенограмма RARα позволяет раннего повторного лечения которых успешно во многих случаях.

Лечение Острого промиелоцитарного лейкоза:

Эффективно лечение рубомицином либо рубомицином в комбинации с цитозаром, проведение которого в полной дозе возможно при уменьшении кровоизлияний и повышении уровня тромбоцитов.

При остром промиелоцитарном лейкозе врачу следует иметь в виду частоту ДВС-синдрома, существование в связи с ним тримбоцитопении потребления, необходимость использования контрикала, гепарина, свежезамороженной плазмы для подавления ДВС-синдрома.

Поскольку нередко при этой форме острого лейкоза наблюдается глубокая нейтропения, больного госпитализируют в палату-изолятор. В первые дни наблюдения за таким больным, если нет тромбоцитной массы, для снижения кровоизлияний используют большие дозы преднизолона, препятствующего выходу протеолитических ферментов из клеток, и контрикал по 80 000-100 000 ЕД несколько раз в сутки внутривенно капельно как антипротеолитическое средство и средство, помогающее поддерживать нормальную гемодинамику, что необходимо в случаях тяжелой интоксикации. ДВС-синдром требует применения гепарина по 1000-2000 ЕД каждые 2-4 ч внутривенно. Кровотечения, обусловленные ДВС-синдромом, останавливает наряду с большими дозами контрикала игепарина переливание больших количеств свежезамороженной плазмы - 600 мл и более одномоментно струйно.

Переливания тромбоцитной массы по 2-4 дозы 2-3 раза в неделю - мероприятие, необходимое для достаточной цитостатическои терапии как при промиелоцитарном, так и при других формах лейкоза с глубокой тромбоцитопенией (ниже 20 Ч 103 в 1 мкл). При повышении уровня тромбоцитов применение рубомицина или рубомицина с цитозаром в комбинации «5 + 2» или «7 + 3» становится менее опасным. Рубомицин в этих курсах вводят в суммарной дозе 120-200 мг на курс за 3-5 дней. При отсутствии тромбоцитной массы приходится вводить рубомицин в малых дозах (20-40 мг в день), добавляя преднизолон, переливая контрикал; можно использовать 6-меркаптопурин в сочетании с преднизолоном и винкристином, но достижение ремиссии становится существенно менее вероятным.

Переливания эритроцитной массы или отстоя цельной крови при остром промиелоцитарном лейкозе производят лишь по жизненным показаниям (появление гемодинамических нарушений); они возможны лишь после подавления геморрагического синдрома, так как усиливают ДВС-синдром. При остром промиелоцитарном лейкозе цитостатические препараты, ведущие к ликвидации лейкемических клеток, являются основным средством стойкого подавления ДВС-синдрома.

Плохие результаты дает цитостатическая терапия при острых нелимфобластных лейкозах, которые какое-то время текут с относительно невысоким процентом бластов в костном мозге, но с парциальной цитопенией или с панцитопенией, а именно те формы, которые по классификации относят к так называемой миелопоэтической дисплазии. На стадии невысокого бластоза и в период лейкемизации процесса он, как правило, не контролируется цитостатиками, назначаемыми в комбинации или по отдельности. Процент улучшений при этих формах острого лейкоза - не более 20%.

Лишь в 10% случаев удается достичь улучшения при так называемых вторичных острых нелимфобластных лейкозах, развивающихся у лиц, лечившихся цитостатиками и облучением или только цитостатиками от лимфогранулематоза, рака и других заболеваний. Такие улучшения короткие и продолжаются примерно 3 месяца.

Малопроцентная форма острого лейкоза не требует активного лечения цитостатическими препаратами. Лечение ограничивается назначением небольших доз стероидных гормонов (20 мг/сут), или подключением на 10-14 дней каждого месяца к этому лечению небольших доз 6-меркаптопурина (100 мг), если он не вызывает нарастания нейтропении, или небольших доз цитозара (10 мг/сут). Чаще всего такие больные нуждаются в поддержании показателей красной крови, гемоглобина приблизительно на уровне 8,3 г/л с помощью повторных переливаний эритроцитной массы (лучше замороженной).